PL197620B1

PL197620B1 - Sposób ilościowej oceny reakcji w fazie stałej

Info

Publication number: PL197620B1
Application number: PL341357A
Authority: PL
Inventors: Vasant K. Nagulapalli; Edward Orton; John E. Airey; Paul H. Krolikowski
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2008-04-30
Also published as: PL341357A1; BG104614A; JP2003522934A; IL136718A0; ATE364837T1; WO1999031491A1; HUP0200726A2; MXPA00006050A; ES2288310T3; DE69837936T2; AU2556999A; CN1284165A; AU748529B2; BR9813701A; EP1044364B1; EP1044364B8; AU748529C; CA2315152A1; EP1044364A1; CN1205468C

Abstract

1. Sposób ilo sciowej oceny reakcji w fazie sta lej, znamienny tym, ze: (a) zapocz atkowuje si e reakcj e w fazie sta lej pomi edzy sk ladnikiem reakcji w fazie sta lej zawie- rajacym fluor o wzorze w którym oznacza sta ly no snik, zawierajacy jeden lub wi ecej atomów fluoru, jako wzorzec we- wn etrzny; L jest nieobecne lub oznacza grup e lacz ac a ewentualnie zawieraj ac a jeden lub wi ecej atomów fluoru, i B oznacza grup e funkcyjn a odpowiedni a do reakcji z reagentem zawieraj acym lub nie zawiera- j acym fluoru do wytworzenia produktu reakcji w fazie sta lej zawieraj acego fluor, (a) reagentem zawieraj acym lub nie zawieraj acym fluoru do wytworzenia zawierajacego fluor produktu reakcji w fazie sta lej, (b) pobiera si e próbk e mieszaniny reakcyjnej w okre slonym przedziale czasu i uzyskuje widmo 19 F NMR próbki i (c) porównuje si e na podstawie widma 19 F NMR rezonans 19 F produktu reakcji w fazie sta lej za- wierajacego fluor z rezonansem 19 F wzorca wewn etrznego. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób ilościowej oceny reakcji w fazie stałej obejmujący zastosowanie ¹⁹F NMR do monitorowania i ilościowej oceny reakcji.

Techniki syntetyczne w fazie stałej, w których reagent unieruchamia się na substancji polimerycznej, obojętnej wobec reagentów i stosowanych warunków reakcji, jak również nierozpuszczalnej w stosowanym ośrodku, są ważnymi narzędziami syntetycznymi do wytwarzania amidów i peptydów, jak również do przeprowadzania różnych przekształceń grup funkcyjnych. Do syntezy peptydu w fazie stałej, opis wielu technik można znaleźć w J.M. Stewart i J.D. Young, Solid-phase Peptide Synthesis, wydanie 2, Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984); J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, tom 2, str. 46, Academic Press (New York), 1973; i E. Atherton i R.C. Shep-pard, Solid-phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press przy Oxford University Press (Oxford, 1989). W celu zastosowania metodologii fazy stałej w wytwarzaniu cząsteczek niepeptydowych patrz Leznoff, C.C., Acc. Chem. Res., 1978, 11, 327-333. W celu zastosowania reagentów polimerycznych w przekształceniach grup funkcyjnych patrz A. Akelah i D.C. Shefrington, Application of Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem Rev., 1981, 81, 557-587 i W. T. Ford i E. C. Blossey, Polymer Supported Reagents, Polymer Supported Catalysts, and Polymer Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed., Academic Press, Inc., 193-212 (1987). W celu zastosowania polimerycznych reagentów w reakcjach utleniania patrz J. M. J. Frechet i in., J. Org. Chem., 1978, 43, 2618 i G. Cainelli i in., J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 6737. W celu zastosowania reagentów polimerycznych w reakcjach chlorowcowania patrz J. M. J. Frechet i in., J. Macromol. Sci. Chem., 1977, A-11, 507 i D. C. Sherrington i in., Eur. Polim. J., 1977, 13, 73. W celu zastosowania reagentów polimerycznych w reakcjach epoksydowania patrz J. M. J. Frechet i in., Macromolecules, 1975, 8, 130 i C. R. Harrizon i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun.,1974, 1009. W celu zastosowania reagentów polimerycznych w reakcjach acylowania patrz M. B. Shambhu i in., Tet. Lett., 1973, 1627 i M. B. Shambhu i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, 619. W celu zastosowania reagentów polimerycznych w reakcjach Wittig' a patrz S. V. McKinley i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun.,1972, 134.

Polimeryczne reagenty znalazły również powszechne zastosowanie w syntezie kombinatorycznej i do wytwarzania biblioteki kombinatorycznej. Patrz F. Balkenhohl i in., Angew. Chenz Int. Ed Engl.,1996, 35, 2288-2337 i L.A. Thompson i in., Chem Rev., 1996, 96, S55-600.

Jednakże, analityczna metodologia monitoringu i ilościowej oceny reakcji z zastosowaniem polimerycznych reagentów nie jest tak rozwinięta, jak same techniki fazy stałej. Na ogół, próbki odrywa się od stałego nośnika i analizuje typowymi technikami, takimi jak TLC, IR i ¹H NMR. Usunięcie próbek ze stałego nośnika jest czasochłonne i może prowadzić do zmiany produktu reakcji. Zatem, analityczne metody oceny ilościowej i monitorowanie wzajemnych przekształceń grup funkcyjnych próbek związanych na żywicy są kluczem do kontynuacji rozwijania technik syntetycznych w fazie stałej.

Doniesienia o postępach badań dotyczących analizy związanych na żywicy próbek z zastosowaniem fluorowego NMR obejmują zastosowanie ¹⁹F NMR do charakteryzowania produktów uzyskanych z wiązania aromatycznych związków zawierających fluor do żywicy TentaGel (Svensson i in., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 7649); zastosowanie ¹⁹F NMR i ¹⁹F NMR z wirowaniem pod magicznym kątem do monitorowania podstawienia nukleofilowego atomu fluoru w 4-fluoro-3-nitro>benzamidzie związanym do żywicy Rink (Shapiro i in., Tetrahedron Letr., 1996, 37, 4671); zastosowanie fluorowanych analogów kwasu p-hydroksymetylobenzoesowego, kwasu 3-[4-(hydroksymetylofenylo)]-alkanokarboksylowy i kwasu 4-(hydroksymetylo)fenoksyoctowego do monitorowania syntezy w fazie stałej z zastosowaniem ¹⁹F NMR w fazie żelowej (Svensson i in., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7193-7196); i sposób oceny ilościowej obciążenia żywicy z zastosowaniem ¹⁹F NMR w fazie żelowej (Stones i in., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4875-4878).

Wynalazek dotyczy sposobów monitorowania i oceny ilościowej reakcji w fazie stałej z zastosowaniem reagentów syntezy w fazie stałej, do których trwale wprowadzono jeden lub więcej atomów fluoru, jako wzorzec wewnętrzny, co tym samym umożliwia bezpośrednią ocenę ilościową i monitorowanie obciążenia żywicy i późniejszych reakcji w fazie stałej metodą ¹⁹F NMR, bez potrzeby dalszej obróbki próbki analitycznej, w tym dodawania wzorca zewnętrznego lub poddawania próbki dodatkowym reakcjom mającym na celu wprowadzenie atomu fluoru.

Sposób ilościowej oceny reakcji w fazie stałej według wynalazku charakteryzuje się tym, że:

PL 197 620 B1 (a) zapoczątkowuje się reakcję w fazie stałej pomiędzy składnikiem reakcji w fazie stałej zawierającym fluor o wzorze

w którym

oznacza stały nośnik, zawierający jeden lub więcej atomów fluoru, jako wzorzec wewnętrzny;

L jest nieobecne lub oznacza grupę łączącą ewentualnie zawierającą jeden lub więcej atomów fluoru, i

B oznacza grupę funkcyjną odpowiednią do reakcji z reagentem zawierającym lub nie zawierającym fluoru do wytworzenia produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor, a reagentem zawierającym lub nie zawierającym fluoru do wytworzenia zawierającego fluor produktu reakcji w fazie stałej , (b) ppoierasię próóbęmieszzninyreekccjnejw określonym przzedialecczss i uzzssujewidmo l9F NMR próbki i (c) ppoT^nnj^ s is n n p pOstawiewidmo ^{1 9}F NNIM reeznyny^{1 9}F proOuZtuzeekęjiw faaiestałajzzn wierającego fluor z rezonansem ¹⁹F wzorca wewnętrznego.

Widma ¹⁹F NMR otrzymuje się korzystnie z zastosowaniem techniki wirowania pod magicznym kątem.

Korzystnie, w składniku stałym reakcji

L oznacza grupę łączącą o wzorze

A oznacza wiązanie chemiczne lub jest wybrany spośród

-C(O)-, -YC(O)-, -SO2-, -NR⁷SC>2-, -CHR⁷-, -CHR⁷Y- i -CHR⁷YC(O) (CH2)m-, lub gdy B oznacza fluorowiec, NHP, OW lub SO2Z;

D oznacza CH lub N;

P oznacza H lub grupę zabezpieczającą grupę aminową;

W o^znac^za H, NHP^, NPR^9, NR¹°C(O)Cl, C(O)R^9, C⁽O⁾NR¹⁰R^11, C(O)OR^9, SO.-R⁹ l^ub C⁽O⁾imidazol-1-il;

^γ oznacza -^O- ^lu^b -^nr8-^;

Z o^znac^za Cl, OH, OR^s l^ub NR⁹R^12;

R¹ oznacza F, lub gdy jeden spośród R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ i R¹⁹ oznacza F, R¹ oznacza H, alkil, alkoksyl, fluorowiec, CN lub NO2;

r2, R³ i R⁴ oznaczają niezależnie H, alkil, alkoksyl, fluorowiec, CN lub NO2;

R⁵ i R⁶ oznaczają niezależnie H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak alkil, alkoksyl, fluorowiec, nitryl i -NO2 ;

lub jeden spośród r\r2 i R⁴, razem z jednym spośród R⁵ i r6 i atomami węgla do których są przyłączone, tworzą strukturę pierścienia tak, że L oznacza grupę o wzorze

PL 197 620 B1

R⁷ i R⁸ oznaczają niezależnie H lub niższy alkil;

R⁹ i R¹³ oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub aromatyczną;

R i R oznaczają niezależnie H, grupę alifatyczną lub aromatyczną; ^r12 oznacza -C^h2^r13; ^{r14, r15, r16, r17, r18, r19, r20, r21, r22 i r23} s^ą niezateżnie w^ybrane z ^gru^py o^bejmuj^ącej H al· kil, alkoksyl, fluorowiec, -CN i -NO₂;

m oznacza 0 lub 1 i p oznacza 0, 1 lub 2.

Korzystnie R¹, R², r3 i R⁴ oznaczają F; i jeden spośród r5 i r6 oznacza H i drugi spośród r5 i r6 oznacza H lub 2,4-dimetoksyfenyl, B oznacza F, OW lub SO2Z, a A oznacza fenylen, -C(O)-, -YC(O)-, ^-SO^ ^-NR⁷SO^2- lrib ^-CHR⁷O^-.

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazek został przedstawiony na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia Widmo F MAS NMR kwasu 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroksybenzoesowego, fig. 2 przedstawia widmo F MAS NMR 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylokopolimero(styren1%-diwinylobenzen)-żywicy, fig. 3 przedstawia widmo F MAS NMR mieszaniny 3-fluorobenzamidu i 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy, fig. 4 przedstawia widmo F MAS NMR mieszaniny produktu uzyskanej ze sprzężenia aminometylo-żywicy i kwasu 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroksybenzoesowego w obecności DIC i DMAP. Figura 4 wskazuje linie rezonansowe F dla 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy przy około -146 i -164 ppm. Ponadto, widmo F zawiera także linie rezonansowe przy około -140, -144 i -153 ppm odpowiadające nieoczekiwanemu produktowi ubocznemu, uzyskanemu w wyniku sprzęgania 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy z drugą cząsteczką kwasu 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroksybenzoesowego, z wytworzeniem estru. Figura 4 ilustruje przydatność opisanego tu sposobu wykrywania i monitorowania powstawania niepożądanego produktu ubocznego, co tym samym umożliwia rozwinięcie metodologii syntetycznej w celu maksymalizacji powstawania pożądanej 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylokopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy.

Figura 5 przedstawia widmo F MAS NMR 4-[1-(4-trifluorometylofenylo)-2,5-dimetylopirolo-4-oilo]-oksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy, a fig. 6 przedstawia widmo F MAS NMR mieszaniny reakcyjnej składającej się z 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1 %-diwinylobenzen)-żywicy, kwasu 1 -(4-trifluorometylofenylo)-2,5-pirole-4-karboksylowego (5 równoważników), 4-dimetyloaminopirydyny (1,5 równoważnika) i diizopropylokarbodiimidu (5 równoważników) wykonane po 5 minutach, 50 minutach i 100 minutach. Widmo po 5 minutach wskazuje linie rezonansowe F przy około -153 i -172 ppm odpowiadające liniom rezonansowym F 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy. Po 50 minutach, linie rezonansowe F występują przy około -153 i około -172 ppm, co odpowiada 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylokopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy, i przy około -147 i -158 ppm, co odpowiada 4-1-(4-trifluorometylofenylo)-2,5-dimetylopirolo-4-oil]oksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylokopolimero(styren-1%-diwinylo-benzen)-żywicy. Widmo po 100 minutach składa się w przeważającej mierze z linii rezonansowych F przy -147 i -158 ppm, co wskazuje, że w zasadzie całość wyjściowej 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy przekształcono w produkt 4-[1-(4-trifluorometylofenylo)-2,5-dimetylopirolo-4-oil]oksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicę.

Następujące terminy użyte powyżej i w dalszej części opisu wynalazku, jeśli nie w wskazano tego inaczej, mają następujące znaczenia:

PL 197 620 B1 „Stały nośnik” oznacza substrat, który jest obojętny wobec opisanych tu reagentów i warunków reakcji, jak również jest w zasadzie nierozpuszczalny w stosowanym ośrodku. Reprezentatywne stałe nośniki obejmują substancje nieorganiczne takie jak ziemia okrzemkowa, żel krzemionkowy i szkło o kontrolowanej porowatości; organiczne polimery obejmujące polistyren, w tym 1-2% kopolimer styren-diwinylobenzen (postać żelowa) i 20-40% kopolimer styren-diwinylobenzen (postać makroporowata), polipropylen, poli(glikol etylenowy), poliakrylamid, celuloza itp.; i złożone nieorganiczne/polimeryczne kompozycje takie jak poliakrylamid osadzony na podłożu z cząstek ziemi okrzemkowej. Patrz J.M. Stewart i J.D. Young, Solid-phase Peptid Synthesis, wydanie 2, Pierce Chemiczn Co. (Chicago, IL, 1984).

Ponadto, „stały nośnik” obejmuje opisany powyżej stały nośnik unieruchomiony na drugim obojętnym nośniku, takim jak szpilki, opisane w Technical Manual, Multipin™ SPOC, Chiron Technologies (1995) i załączonych do niego odsyłaczach literaturowych, składające się z odłączalnej polietylenowej lub polipropylenowej główki szczepionej kopolimerem metakrylanowym z aminowymi grupami funkcyjnymi i obojętnej podpórki.

Ponadto, „stały nośnik” obejmuje polimeryczne nośniki takie jak nośniki z poli(glikolu etylenowego) opisane przez Janda i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 64 19-6423 (1995) i S. Brenner, WO95/16918, które są rozpuszczalne w wielu rozpuszczalnikach, ale można je wytrącić przez dodanie rozpuszczalnika strącającego.

„Łącznik” i „grupa łącząca” oznaczają grupę poprzez którą grupy funkcyjne odpowiednie do reakcji z reagentem zawierającym fluor mogą być kowalencyjnie związane ze stałym nośnikiem. Grupa łącząca jest w zasadzie obojętna wobec opisanych tu reagentów i warunków reakcji.

„Produkt reakcji w fazie stałej zawierający fluor” oznacza produkt otrzymany na drodze reakcji pomiędzy składnikiem reakcji w fazie stałej i reagentem, przy czym stały produkt reakcji zawierający fluor zawiera co najmniej jeden atom fluoru. Produkt reakcji w fazie stałej zawierający fluor wytwarza się metodą poddania zdefiniowanego tu składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor reakcji z reagentem zawierającym fluor, lub na drodze reakcji składnika reakcji w fazie stałej z reagentem zawierającym fluor. Produkt reakcji w fazie stałej zawierający fluor może zawierać grupy funkcyjne odpowiednie do następnych reakcji w fazie stałej, w tym przypadku następne reakcje w fazie stałej można ocenić ilościowo, stosując opisane tu metody.

„Składnik reakcji w fazie stałej” oznacza zdefiniowany tu stały nośnik, który obejmuje wiele miejsc reaktywnych zawierających grupy funkcyjne odpowiednie do reakcji z reagentem, z wytworzeniem produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor.

„Składnik reakcji w fazie stałej zawierający fluor” oznacza zdefiniowany tu składnik reakcji w fazie stałej, który zawiera przynajmniej jeden atom fluoru.

„Reagent” oznacza związek zawierający grupy funkcyjne odpowiednie do tworzenia wiązania kowalencyjnego ze składnikiem reakcji w fazie stałej, z wytworzeniem produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor. Oprócz grup funkcyjnych odpowiednich do tworzenia wiązania kowalencyjnego ze składnikiem reakcji w fazie stałej, reagent może zawierać co najmniej jedną dodatkową grupę funkcyjną odpowiednią do reakcji z dodatkowymi reagentami, przyłączonymi do stałego nośnika. Grupa funkcyjna może być zabezpieczona odpowiednią grupą zabezpieczającą tak, aby zapobiec zakłóceniom powstawania wiązania ze składnikiem reakcji w fazie stałej.

„Reagent zawierający fluor” oznacza zdefiniowany tu reagent, który zawiera co najmniej jeden atom fluoru, oprócz grup funkcyjnych odpowiednich do tworzenia wiązania kowalencyjnego ze składnikiem reakcji w fazie stałej tak, aby reakcja reagenta zawierającego fluor ze składnikiem reakcji w fazie stałej lub składnikiem reakcji zawierającym fluor dała w efekcie produkt reakcji w fazie stałej zawierający fluor, w którym co najmniej jeden atom fluoru wprowadzono do produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor poprzez reagent zawierający fluor.

„Obciążenie żywicy” oznacza część miejsc reaktywnych na składniku reakcji w fazie stałej, które reagują z reagentem zawierającym fluor, z wytworzeniem produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor (tj., część miejsc reaktywnych które są „obciążone” reagentem zawierającym fluor).

„Wzorzec” odnosi się do samodzielnej jednostki zawierającej fluor, która w połączeniu ze znaną ilością produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor, umożliwia ocenę ilościową powstawania produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor przez porównanie całki ¹⁹F produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor i całek ¹⁹F wzorca. Wzorzec może być albo „wewnętrzny”, w tym przypadku wzorzec wprowadza się fizycznie w znanej ilości do składnika reakcji w fazie stałej, lub „zewnętrzny”,

PL 197 620 B1 wówczas znaną ilość związku wzorcowego zawierającego fluor dodaje się do próbki produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor.

„Wirowanie pod magicznym kątem” (MAS) jest techniką NMR, w której probówkę testową ustawia się pod określonym kątem w stosunku do pola magnetycznego. Wirowanie pod magicznym kątem stosuje się w NMR w stanie stałym i fazie żelowej w celu usunięcia poszerzenia linii spowodowanego anizotropią przesunięcia chemicznego. „Kąt magiczny” wynosi około 54,7°. W celu ogólnego zapoznania się z MAS NMR, patrz Koenig, J.L., Spectroscopy of Polymers; American Chemical Society, Washington, DC, 1992 i Fitch i in., J. Org. Chem., 1994, 59, 7955, i załączone odsyłacze literaturowe.

„Grupa zabezpieczająca grupę aminową” oznacza łatwo usuwalną grupę, znaną w stanie techniki, służącą do zabezpieczania grupy aminowej przed niepożądaną reakcją podczas procedur syntetycznych, i którą można selektywnie usunąć. Zastosowanie grup N-zabezpieczających w celu zabezpieczenia grup przed niepożądanymi reakcjami podczas syntezy jest dobrze znane w stanie techniki i znanych jest wiele takich grup zabezpieczających. Patrz np. T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, wydanie 2, John Wiley & Sons, New York (1991), zamieszczony tu na zasadzie odsyłacza. Korzystne grupy N-zabezpieczające obejmują acyl, w tym formyl, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, o-nitrofenyloacetyl, o-nitrofenoksyacetyl, trifluoroacetyl, acetoacetyl, 4-chlorobutyryl, izobutyryl, o-nitrocynamoil, pikolinoil, acyloizotiocyjanian, aminokaproil, benzoil itp., i acylooksy, w tym metoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-trimetylosililoetksykarbonyl, winylooksykarbonyl, allilooksykarbonyl, t-butylooksykarbonyl (BOC), 1,1-dimetylopropinylooksykarbonyl, benzylooksykarbonyl (CBZ), p-nitrofenylosulfinyl, p-nitrobenzylooksykarbonyl, 2,4-dichlorobenzylooksykarbonyl, allilooksykarbonyl (Alloc) itp.

„Grupa zabezpieczająca kwas karboksylowy” i „grupa zabezpieczająca grupę kwasową” oznaczają łatwo usuwalną grupę, znaną w stanie techniki służącą do zabezpieczania grupy kwasu karboksylowego (-CO₂H) przed niepożądaną reakcją podczas, syntezy i którą można selektywnie usunąć. Zastosowanie grup zabezpieczających kwas karboksylowy jest dobrze znane i znanych jest wiele takich grup zabezpieczających, patrz np. T.H. Greene i P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organie Synthesis, wydanie 2, John Wiley & Sons, New York (1991), zamieszczony tu na zasadzie odsyłacza. Przykłady grup zabezpieczających kwas karboksylowy obejmują estry takie jak metoksymetyl, metylotiometyl, tetrahydropiranyl, benzylooksymetyl, podstawiony i niepodstawiony fenacyl, 2,2,2-trichloroetyl, tert-butyl, cynamyl, podstawiony i niepodstawiony benzyl, trimetylosilil, allil itp., i amidy i hydrazydy, obejmujące N,N-dimetyl, 7-nitroindolil, hydrazyd, N-fenylohydrazyd itp. Szczególnie korzystne grupy zabezpieczające kwas karboksylowy obejmują tert-butyl i benzyl.

„Grupa zabezpieczająca hydroksyl” oznacza łatwo usuwalną grupę, znaną w stanie techniki, służącą do zabezpieczania grupy hydroksylowej przed niepożądaną reakcją podczas procedur syntez, i którą można selektywnie usunąć. Zastosowanie grup zabezpieczających hydroksyl jest dobrze znane i jest znanych wiele takich grup zabezpieczających, patrz np. T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2, John Wiley & Sons, New York (1991), zamieszczony tu cna zasadzie odsyłacza. Przykłady grup zabezpieczających hydroksyl obejmują etery takie jak metylowy; podstawione etery metylowe takie jak metoksymetylowy (MOM), metylotiometylowy (MTM), 2-metoksyetoksymetylowy (MEM), bis (2-chloroetoksy)metylowy, tetrahydropiranylowy (THP), tetrahydrotiopiranylowy, 4-metoksytetrahydropiranylowy, 4-metoksytetrahydrotiopiranylowy, tetrahydrofuranylowy, tetrahydrotiofuranylowy itp.; podstawione etery etylowe takie jak 1-etoksyetylowy, 1-metylo-1-metoksyetylowy, 2-(fenyloselenylo)etylowy, t-butylowy, allilowy, benzylowy, o-nitrobenzylowy, trifenylometylowy, α-naftylodifenylometylowy, p.-metoksyfenylodifenylometylowy, 9-(9-fenylo-10-okso)antranylowy (tritylon) itp.; etery sililowe takie jak trimetylosililowy (TMS), izopropylodimetylosililowy, t-butylodimetylosililowy (TBDMS), t-butyldifenylosilil, tribenzylosililowy, tri-p-ksylilosililowy, triizopropylosililowy itp.; estry takie jak mrówczan, octan, trichlorooctan, fenoksyoctan, izomaślan, piwalan, adamanian, benzoesan, 2,4,6-trimetylobenzoesan itp.; i węglany takie jak węglan metylu, 2,2,2-trichloro-etylu, aililu, p-nitrofenylu, benzylu, p-nitrobenzylu, tiowęglan S-benzylu itp.

„Aminokwas” oznacza aminokwas wybrany z grupy obejmującej zdefiniowane tu aminokwasy występujące i nie występujące naturalnie.

„Aminokwas występujący naturalnie” oznacza α-aminokwas wybrany z grupy obejmującej takie aminokwasy jak alanina, walina, leucyna, izoleucyna, prolina, fenyloalanina, tryptofan, metionina, glicyna, seryna, treonina, cysteina, tyrozyna, asparagina, glutamina, lizyna, arginina, histydyna, kwas asparaginowy i kwas glutaminowy.

PL 197 620 B1 „Aminokwas nie występujący naturalnie” oznacza aminokwas dla którego nie ma kodonu w kwasie nukleinowym. Przykłady aminokwasów nie występujących naturalnie obejmują, np. D-izomery wskazanych powyżej naturalnych a-aminokwasów; kwas aminomasłowy (Aib), kwas 3-aminoizomasłowy (bAib), norwalina (Nva), β-Ala, kwas 2-aminoadypinowy (Aad), kwas 3-aminoadypinowy (bAad), kwas 2-aminomasłowy (Abu), kwas γ-aminomasłowy (Gaba), kwas 6-aminokapronowy (Acp), kwas 2,4-diaminomasłowy (Dbu), kwas a-aminopimelinowy, trimetylosililo-Ala (TMSA), allo-izoleucyna (alle), norleucyna (Nle), tert-Leu, cytrulina (Cit), ornityna (Orn), kwas 2,2'-diaminopimelinowy (Dpm), kwas 2,3-diaminopropionowy (Dpr), a- lub β-Nal, cykloheksylo-Ala (Cha), hydroksyprolina, sarkozyna (Sar) itp.; cykliczne aminokwasy; N“-alkilowane aminokwasy takie jak N“-metyloglicyna (MeGly), N“-etyloglicyna (EtGly) i N“-etyloasparagina (EtAsn); i aminokwasy, w których atom węgla a posiada dwa podstawniki łańcucha bocznego.

„Aminokwas równoważny” oznacza aminokwas, którym można zastąpić inny aminokwas w peptydach według wynalazku bez jakiejkolwiek znaczącej straty działania. Przy przeprowadzaniu takich zmian, podstawienia podobnych aminokwasów dokonuje się w oparciu o względne podobieństwo podstawników łańcucha bocznego, np. biorąc pod uwagę wymiar, ładunek, hydrofilowość, podatność względem wody i hydrofobowość, które tu opisano.

„Peptyd” i „polipeptyd” oznaczają polimer, w którym monomerami są reszty aminokwasów występujących lub nie występujących naturalnie, połączone poprzez wiązania amidowe. Termin „szkielet peptydowy” oznacza szereg wiązań amidowych poprzez które są połączone reszty aminokwasów. Termin „reszta aminokwasu” oznacza poszczególne jednostki aminokwasów wprowadzone do peptydów lub polipeptydów.

„Alifatyczny” oznacza rodnik powstały z niearomatycznego wiązania C-H przez usunięcie atomu wodoru. Rodnik alifatyczny może być dodatkowo podstawiony przez dodatkowe zdefiniowane tu alifatyczne lub aromatyczne rodniki. Reprezentatywne grupy alifatyczne obejmują alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocyklil, heterocyklenyl, aryloalkenyl, aryloalkilooksyalkil, aryloalkilooksykarbonyloalkil, aryloalkil, aryloalkinyl, aryloalkilooksyalkenyl, heteroaryloalkenyl, heteroaryloalkil, heteroaryloalkilooksyalkenyl, heteroaryloalkilooksyalkil, heteroaryloalkinyl, skondensowany arylocykloalkil, skondensowany heteroarylocykloalkil, skondensowany arylocykloalkenyl, skondensowany heteroarylocykloalkenyl, skondensowany aryloheterocyklil, skondensowany heteroaryloheterocyklil, skondensowany aryloheterocyklenyl, skondensowany heteroaryloheterocyklenyl itp.

„Aromatyczny” oznacza rodnik powstały z aromatycznego wiązania C-H przez usunięcie atomu wodoru. Aromatyczne grupy obejmują zarówno zdefiniowane tu pierścienie arylowe i heteroarylowe. Pierścień arylowy lub heteroarylowy może być dodatkowo podstawiony przez dodatkowe zdefiniowane tu alifatyczne lub aromatyczne rodniki. Reprezentatywne aromatyczne grupy obejmują aryl, skondensowany cykloalkenyloaryl, skondensowany cykloalkiloaryl, skondensowany heterocykliloaryl, skondensowany heterocyklenyloaryl, heteroaryl, skondensowany cykloalkiloheteroaryl, skondensowany cykloalkenyloheteroaryl, skondensowany heterocyklenyloheteroaryl, skondensowany heterocyklilheteroaryl itp.

„Acyl” oznacza grupę H-CO- lub alkil-CO-, w której grupa alkilowa ma opisane tu znaczenie. Korzystne acyle zawierają niższy alkil. Przykładowe grupy acylowe obejmują formyl, acetyl, propanoil, 2-metylopropanoil, butanoli i palmitoil.

„Acylamino” oznacza grupę acyl-NH-, w której acyl ma zdefiniowane tu znaczenie.

„Alkenoil” oznacza grupę alkenyl-CO-, w której alkenyl ma zdefiniowane tu znaczenie.

„Alkenyl” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną alifatyczną grupę węglowodorową o 2 do około 15 atomach węgla, zawierającą co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Korzystne grupy alkenylowe mają 2 do około 12 atomów węgla; korzystniejsze grupy alkenylowe mają 2 do około 4 atomów węgla. Grupa alkenylowa jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej zdefiniowanych tu podstawników grupy alkilowej. Reprezentatywne grupy alkenylowe obejmują etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylobut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cykloheksylobutenyl i decenyl.

„Alkenylen” oznacza dwuwartościową grupę powstałą z prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego zawierającego co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Reprezentatywne alkenyleny obejmują -CH=CH-, -CH₂CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH₂CH=CHCH₂- itp.

„Alkenylooksy” oznacza grupę alkenyl-O-, w której grupa alkenylowa ma opisane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy alkenylooksy obejmują allilooksy lub 3-butenylooksy.

„Alkoksy” oznacza grupę alkil-O-, w której alkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy alkoksylowe obejmują metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, heptoksy itp.

PL 197 620 B1 „Alkoksyalkilenyl” oznacza grupę alkil-O-alkilen-, w której alkil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne grupy alkoksyalkilenylowe obejmują metoksyetyl, etoksymetyl, n-butoksymetyl i cyklopentylometylooksyetyl.

„Alkoksyalkoksy” oznacza grupę alkil-O-alkilen-O-. Reprezentatywne grupy alkoksyalkoksy obejmują metoksymetoksy, metoksyetoksy, etoksyetoksy itp.

„Alkoksykarbonyl” oznacza grupę estrową; tj. grupę alkil-O-CO-, w której alkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy alkoksykarbonylowe obejmują metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butylooksykarbonyl itp.

„Alkoksykarbonyloalkil” oznacza grupę alkil-O-CO-alkilen-, w której alkil i alkilenyl mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne alkoksykarbonyloalkile obejmują metoksykarbonylometyl i etoksykarbonylometyl, metoksykarbonyloetyl itp.

„Alkil” oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona o około 1 do około 20 atomów węgla w łańcuchu. Korzystne grupy alkilowe mają 1 do około 12 atomów węgla w łańcuchu. Rozgałęziony oznacza, że jeden lub więcej niższych grup alkilowych takich jak metyl, etyl lub propyl jest przyłączonych do łańcucha alkilowego. „Niższy alkil” oznacza alikil o około l do około 4 atomów węgla w łańcuchu, który może być prosty lub rozgałęziony. Alkil może być podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników grupy alkilowej”, które mogą być takie same lub różne i obejmują atom chlorowca, cykloalkil, hydroksy, alkoksy, amino, karbamoil, acylamino, aroilamino, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloalkilooksykarbonyl lub heteroaryloalkilooksykarbonyl. Reprezentatywne grupy alkilowe obejmują metyl, trifluorometyl, cyklopropylometyl, cyklopentylometyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, metoksyetyl, karboksymetyl, metoksykarbonyloetyl, benzylooksykarbonylome-tyl, i pirydylometylooksykarbonylometyl.

„Alkilen” oznacza prosty lub rozgałęziony dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy o 1 do około 20 atomach węgla. Alkilen może być podstawiony przez jeden lub więcej zdefiniowanych tu podstawników grupy alkilowej. Korzystne grupy alkilenowe obejmują niższe grupy alkilenowe o 1 do około 4 atomach węgla. Reprezentatywne grupy alkilenowe obejmują metylen, etylen itp.

„Alkilosulfinyl” oznacza grupę alkil-SO-, w której grupa alkilowa ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Korzystne grupy alkilosulfinylowe obejmują te, w których grupa alkilowa oznacza niższy alkil.

„Alkilosulfonyl” oznacza grupę alkil-S°2-, w której grupa alkilowa ma zdefiniowane tu znaczenie. Korzystne grupy alkilosulfonylowe obejmują te, w których grupa alkilowa oznacza niższy alkil.

„Alkilosulfonylokarbamoil” oznacza grupę alkil-SO2-NH-CO-, w której grupa alkilowa ma zdefiniowane tu znaczenie. Korzystne grupy alkilosulfonylkarbamoilowe obejmują te, w których grupa alkilowa oznacza niższy alkil.

„Alkilotio” oznacza grupę alkil-S-, w której grupa alkilowa ma zdefiniowane tu znaczenie. Korzystne grupy alkilotio obejmują te, w których grupa alkilowa oznacza niższy alkil. Reprezentatywne grupy alkilotio obejmują metylotio, etylotio, i-propylotio, heptylotio itp.

„Alkinyl” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną alifatyczną grupę węglowodorową o 2 do około 15 atomach węgla, która zawiera co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel. Korzystne grupy alkinylowe mają 2 do około 12 atomów węgla. Korzystniejsze grupy alkinylowe zawierają 2 do około 4 atomów węgla.

„Niższy alkinyl” oznacza alkinyl o 2 do około 4 atomach węgla. Grupa alkinylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej zdefiniowanych tu podstawników grupy alkilowej. Reprezentatywne grupy alkinylowe obejmują etynyl, propynyl, n-butynyl, 2-butynyl, 3-metylobutynyl, n-pentynyl, heptynyl, oktynyl, decynyl itp.

„Alkinylen” odnosi się do dwuwartościowej grupy powstałej przez usunięcie dwóch atomów wodoru z prostołańcuchowej lub rozgałęzionej acyklicznej grupy węglowodorowej , zawierającej wiązanie potrójne węgiel-węgiel. Reprezentatywne alkinyleny obejmują -C C-, -C C-CH-, -C C-CH(CH₃) - itp.

„Alkinylooksy” oznacza grupę alkinyl-O-, w której grupa alkinylowa ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy alkinylooksy obejmują propynylooksy, 3-butynylooksy itp.

„Alkinylooksyalkil” oznacza grupę alkinyl-O-alkilen-, w której alkinyl i alkilenyl mają zdefiniowane tu znaczenia.

„Amidyno” lub „amidyna” oznacza grupę o wzorze

NR24 —ϋ—nhr25 ^, w ^któr^ym ^r24 oznacza atom wo^doru^; R²⁶°²C-, w której ^r25 oznacza atom wodory alkil, ar^yloa^{lkil l}u^b tietero-arytoa^H; ^r26°-^{; r2}®^c(°)-^; c^yjano^; a^lkil; nrtro^{; l}u^b amⁱno^{, i r25} jes^t w^ybran^yspośród takich jak atom wodoru; alkil; aryloalkil; i heteroaryloalkil.

PL 197 620 B1 „Amino” oznacza grupę o wzorze Y¹-Y²N-, w którym Y¹ i Y² oznaczają niezależnie atom wodoru; acyl; lub alkil, lub γ1 i Y2 razem z atomem N, poprzez który są związane, tworzą 4 do 7 członowy azaheterocyklil. Reprezentatywne grupy aminowe obejmują amino (H²N-), metyloamino, dimetyloamino, dietyloamino itp.

„Aminoalkil” oznacza grupę amino-alkilen-, w której amino i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne grupy aminoalkilowe obejmują aminometyl, aminoetyl, dimetyloaminometyl itp.

„Aryloalkenyl” oznacza grupę arylalkenylen-, w której aryl i alkenylen mają zdefiniowane tu znaczenia. Korzystne aryloalkenyle zawierają niższy alkenylen. Reprezentatywną grupą aryloalkenylową jest 2-fenetenyl.

„Aryloalkilooksy” oznacza grupę aryloalkil-O-, w której aryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy aryloalkilooksy obejmują benzylooksy, naft-1-ylometoksy, naft-2-ylometoksy itp.

„Aryloalkilooksyalkil” oznacza grupę aryloalkilo-O-alkilen-, w której aryloalkil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywną grupą aryloalkilooksyalkilową jest benzylooksyetyl.

„Aryloalkilooksykarbonyl” oznacza grupę aryloalkilo-O-CO- w której aryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywną grupą aryloalkilooksykarbonylową jest benzylooksykarbonyl.

„Aryloalkilooksykarbonyloalkil” oznacza grupę aryloalkilooksykarbonyl-alkilen-, w której aryloalkilooksykarbonyl i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne aryloalkilooksykarbonyloalkile obejmują benzylooksykarbonylometyl, benzylooksykarbonyloetyl.

„Aryloalkil” oznacza grupę aryl-alkilen-, w której aryl i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Korzystne aryloalkile zawierają niższy alkilen. Reprezentatywne grupy aryloalkilowe obejmują benzyl, 2-fenetyl, naftalenometyl itp.

„Aryloalkilooksyalkenyl” oznacza grupę aryloalkil-O-alkenylen-, w której aryloalkil i alkenylen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywną grupą aryloalkilooksyalkenylową jest 3-benzylooksyallil.

„Aryloalkilosulfonyl” oznacza grupę aryloalkil-SO2-, w której aryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie.

„Aryloalkilosulfinyl” oznacza grupę aryloalkilo-SO-, w której aryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie.

„Aryloalkilotio” oznacza grupę aryloalkilo-S-, w której aryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywną grupa aryloalkilotio jest benzylotio.

„Aroil” oznacza grupę aryl-CO-, w której aryl ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne aroile obejmują benzoli, naft-1-oil i naft-2-oil.

„Aryl” oznacza aromatyczny monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy o 6 do około 14 atomach węgla, korzystnie o około 6 do około 10 atomach węgla. Aryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników układu pierścieniowego”, które mogą być takie same lub różne i mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne grupy arylowe obejmują fenyl i naftyl.

„Aryloalkinyl” oznacza grupę aryl-alkinylen-, w której aryl i alkinylen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne grupy aryloalkinylowe obejmują fenyloacetylenyl i 3-fenylobut-2-ynyl.

„Arylodiazo oznacza grupę aryl-N=N-, w której aryl ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy arylodiazo obejmują fenylodiazo i naftylodiazo.

„Arylokarbamoil” oznacza grupę aryl-NHCO-, w której aryl ma zdefiniowane tu znaczenie.

„Karbamyl” oznacza grupę o wzorze yV²NCO-, w którym γ1 i Y2 mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne grupy karbamylowe obejmują karbamyl (H2NCO-), dimetyloaminokarbamoil (Me2NCO-) itp.

„Skondensowany arylocykloalkenyl” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanych tu skondensowanego arylu i cykloalkenylu przez usunięcie atomu wodoru z cykloalkenylu. Korzystne skondensowane arylocykloalkenyle obejmują te, w których aryl oznacza fenyl i cykloalkenyl składa się z około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Skondensowany arylocykloalkenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, przy czym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne skondensowane arylocykloalkenyle obejmują 1,2-dihydronaftylen, inden itp., związane z grupą macierzystą poprzez niearomatyczny atom węgla.

„Skondensowany cykloalkenyloaryl” oznacza rodnik powstały z zdefiniowanego tu skondensowanego arylocykloalkenylu przez usunięcie atomu wodoru z arylu. Reprezentatywne skondensowane cykloalkenyloaryle obejmują opisane tu skondensowane arylocykloalkenyle, z tą różnicą, że związane są z grupą macierzystą poprzez aromatyczny atom węgla.

PL 197 620 B1 „Skondensowany arylocykloalkil” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanych tu skondensowanego arylu i cykloalkilu przez usunięcie atomu wodoru z cykloalkilu. Korzystne skondensowane arylocykloalkile obejmują te, w których aryl oznacza fenyl i cykloalkil składa się z około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Skondensowany arylocykloalkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, przy czym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywny skondensowany arylocykloalkil obejmuje 1,2,3,4-tetrahydronaftyl itp., związany z grupą macierzystą poprzez niearomatyczny atom węgla.

„Skondensowany cykloalkiloaryl” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanego tu skondensowanego arylocykloalkilu przez usunięcie atomu wodoru z arylu. Reprezentatywne skondensowane cykloalkiloaryle obejmują opisane tu dla skondensowanego arylocykloalkilu, z tą różnicą, że związane są z grupą macierzystą poprzez aromatyczny atom węgla.

„Skondensowany aryloheterocyklenyl” oznacza rodnik powstały z zdefiniowanych tu skondensowanego arylu i heterocyklenylu przez usunięcie atomu wodoru z heterocyklenylu. Korzystne skondensowane aryloheterocyklenyle obejmują te, w których aryl oznacza fenyl i heterocyklenyl składa się z około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa lub tia przed grupą heterocyklenylową skondensowanego aryloheterocyklenylu oznacza, że co najmniej odpowiednio atom azotu, tlenu lub siarki występuje jako atom w pierścieniu. Skondensowany aryloheterocyklenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, przy czym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu lub atom siarki grupy heterocyklenylowej skondensowanego aryloheterocyklenylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne skondensowane aryloheterocyklenyle obejmują 3H-indolinyl, 1H-2-oksochinolil, 2H-1-oksoizochinolil, 1,2-dihydrochinolinyl, 3,4-dihydrochinolinyl, 1,2-dihydroizochinolinyl, 3,4-dihydroizochinolinyl itp., związane z grupą macierzystą poprzez niearomatyczny atom węgla.

„Skondensowany heterocyklenylaryl” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanego tu skondensowanego aryloheterocyklenylu przez usunięcie atomu wodoru z arylu. Reprezentatywny skondensowany heterocyklenylaryl ma zdefiniowane tu znaczenie dla skondensowanego aryloheterocyklenylu, z tą różnicą, że związane jest z grupą macierzystą poprzez aromatyczny atom węgla.

„Skondensowany aryloheterocyklil” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanego tu skondensowanego arylu i heterocyklilu przez usunięcie atomu wodoru z heterocyklilu. Korzystne skondensowane aryloheterocyklile obejmują te, w których aryl oznacza fenyl i heterocyklil składa się z około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heterocyklilem oznacza, że co najmniej odpowiednio atom azotu, tlenu lub siarki występuje jako atom w pierścieniu. Skondensowany aryloheterocyklil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, przy czym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu lub atom siarki grupy skondensowanego aryloheterocyklilu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne, korzystne skondensowane aryloheterocykliczne układy pierścieniowe obejmują indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinę, 1H-2,3-dihydroizoindolil, 2,3-dihydrobenzo[f]izoindolil, 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]izochinolinyl itp., związane z grupą macierzystą poprzez niearomatyczny atom węgla.

„Skondensowany heterocyklilaryl” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanego tu skondensowanego aryloheterocyklilu przez usunięcie atomu wodoru z heterocyklilu. Reprezentatywne, korzystne skondensowane aryloheterocykliczne układy pierścieniowe obejmują opisane tu dla skondensowanego aryloheterocyklilu, z tą różnicą, że związane są z grupą macierzystą poprzez aromatyczny atom węgla.

„Karboksy” oznacza grupę HO(O)C- (tj. kwasu karboksylowego).

„Karboksyalkil” oznacza grupę HO(O)C-alkilen-, w której alkilen ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne karboksyalkile obejmują karboksymetyl i karboksyetyl.

„Cykloalkilooksy” oznacza grupę cykloalkilo-O-, w której cykloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy cykloalkilooksy obejmują cyklopentylooksy, cykloheksylooksy itp.

„Cykloalkil oznacza niearomatyczny mono- lub policykliczny układ pierścieniowy o około 3 do około 10 atomach węgla, korzystnie o około 5 do około 10 atomach węgla. Korzystne pierścienie cykloalkilowe zawierają około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Cykloalkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników układu pierścieniowego”, które mogą być takie same lub różne i mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne monocykliczne cykloalkile obejmują cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp. Reprezentatywne policykliczne cykloalkile obejmują 1-dekalin, norbornyl, adamantyl itp.

PL 197 620 B1 „Cykloalkenyl” oznacza niearomatyczny mono- lub policykliczny układ pierścieniowy o około 3 do około 10 atomach węgla, korzystnie o około 5 do około 10 atomach węgla, który zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Korzystne pierścienie cykloalkilenowe zawierają około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Cykloalkenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników układu pierścieniowego”, które mogą być takie same lub różne, i mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne monocykliczne cykloalkenyle obejmują cyklopentenyl, cykloheksenyl, cyklohep-tenyl itp. Reprezentatywnym policyklicznym cykloalkenylem jest norbornylenyl.

„Cykloalkilenyl” oznacza dwuwartościową, nasyconą grupę karbocykliczną o około 4 do około 8 atomach węgla. Korzystne grupy cykloalkilenylowe obejmują 1,2-, 1,3- lub 1,4- cis lub trans-cykloheksanylen.

„Diazo” oznacza dwuwartościowy rodnik -N=N-.

„Etylenyl” oznacza grupę -CH=CH-.

„Chlorowce” lub „atom chlorowca oznacza fluoro, chloro, bromo lub jodo.

„Heteroaryloalkenyl” oznacza grupę heteroaryl-alkenylenyl-, w której heteroaryl i alkenylenyl mają zdefiniowane tu znaczenia. Korzystny heteroaryloalkenyle zawierają niższy alkenylen. Reprezentatywne grupy heteroaryloalkenylowe obejmują 4-pirydylowinyl, tienyloetenyl, pirydyloetenyl, imidazoliloetenyl, pirazynyloetenyl itp.

„Heteroaryloalkil” oznacza grupę heteroaryl-alkilenyl-, w której heteroaryl i alkilenyl mają zdefiniowane tu znaczenia. Korzystne heteroaryloalkile zawierają niższy alkilenyl. Reprezentatywne grupy heteroaryloalkilowe obejmują tienylometyl, pirydylometyl, imidazolilometyl, pirazynylometyl itp.

„Heteroaryloalkilooksy” oznacza grupę heteroaryloalkil-O-, w której heteroaryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywną grupą heteroaryloalkilooksy jest 4-pirydylometylooksy.

„Heteroaryloalkilooksyalkenyl” oznacza grupę heteroaryloalkil-O-alkenylen-, w której heteroaryloalkil i alkenylen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywną grupą heteroaryloalkilooksyalkenylową jest 4-pirydylometylooksy-allil.

„Heteroaryloalkilooksyalkil” oznacza grupę heteroarylo-alkil-O-alkilen-, w której heteroaryloalkil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywną grupą heteroarylo-alkilooksy jest 4-pirydylometylooksyetyl.

„Heteroaryloalkinyl” oznacza grupę heteroaryl-alkinylen-, w której heteroaryl i alkinylen mają zdefiniowane tu znaczenia. Korzystne heteroaryloalkinyle zawierają niższy alkinylen. Reprezentatywne grupy heteroaryloalkinylowe obejmują piryd-3-yloacetyloenyl, chinolin-3-yloacetyloenyl, 4-pirydyloetynyl itp.

„Heteroaroil” oznacza grupę heteroaryl-CO-, w której heteroaryl ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy heteroaroilowe obejmują tiofenoil, nikotynoil, pirolo-2-ylo-karbonyl, pirydynoil itp.

„Heteroaryl” oznacza aromatyczny monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy o około 5 do około 14 atomach w pierścieniu, korzystnie około 5 do około 10 atomach w pierścieniu, w którym jeden lub więcej atomów w układzie pierścieniowym nie oznacza/nie oznaczają atomu węgla, ale np. atom azotu, tlenu lub siarki. Korzystne heteroaryle zawierają około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. „Heteroaryl” może także być podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników układu pierścieniowego”, które mogą być takie same lub różne i mają zdefiniowane tu znaczenia. Przedrostek aza, oksa lub tia przed grupą heteroarylową oznacza, że co najmniej odpowiednio atom azotu, tlenu lub siarki występuje jako atom w pierścieniu. Atom azotu heteroarylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Reprezentatywne heteroaryle obejmują pirazynyl, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, furazanyl, pirolil, pirazolil, triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirydazynyl, chinoksalinyl, ftalazynyl, imidazo[1,2-a]pirydynę, imidazo[2,1-b]tiazolil, benzofurazanyl, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienyl, chinolinyl, imidazolil, tienopirydyl, chinazolinyl, tienopirymidyl, pirolopirydyl, imidazopirydyl, izochinolinyl, benzoazaindolil, 1,2,4-triazynyl.

„Heteroarylodiazo” oznacza grupę heteroaryl-N=N-, w której heteroaryl ma zdefiniowane tu znaczenie.

„Skondensowany heteroarylocykloalkenyl” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanych tu skondensowanego heteroarylu i cykloalkenylu przez usunięcie atomu wodoru z cykloalkenylu. Korzystne skondensowane heteroarylocykloalkenyle obejmują te, w których każdy heteroaryl i cykloalkenyl zawiera około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heteroarylem oznacza, że co najmniej odpowiednio atom azotu, tlenu lub siarki występuje jako atom w pierścieniu. Skondensowany heteroarylocykloalkenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, przy czym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane

PL 197 620 B1 tu znaczenie. Atom azotu heteroarylu skondensowanego heteroarylocykloalkenylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Reprezentatywne skondensowane heteroarylocykloalkenyle obejmują 5,6-dihydrochinolil, 5,6-dihydroizochinolil, 5,6-dihydrochinoksalinyl, 5,6-dihydrochinazolinyl, 4,5-dihydro-1H-benzimidazolil, 4,5-dihydrobenzoksazolil itp., związane z grupą macierzystą poprzez niearomatyczny atom węgla.

„Skondensowany cykloalkenyloheteroaryl” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanego tu skondensowanego heteroarylocykloalkenylu przez usunięcie atomu wodoru z heteroarylu. Reprezentatywne skondensowane cykloalkenyloheteroaryle obejmują opisane tu dla skondensowanego heteroarylocykloalkenylu, z tą różnicą, że związane są z grupą macierzystą poprzez aromatyczny atom węgla.

„Skondensowany heteroarylocykloalkil” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanych tu skondensowanego heteroarylu i cykloalkilu przez usunięcie atomu wodoru z cykloalkilu. Korzystne skondensowane heteroarylocykloalkile obejmują te, w których heteroaryl składa się z około 5 do około 6 atomów w pierścieniu i cykloalkil składa się z około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heteroarylem oznacza, że co najmniej odpowiednio atom azotu, tlenu lub siarki występuje jako atom w pierścieniu. Skondensowany heteroarylocykloalkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, przy czym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu heteroarylu skondensowanego heteroarylocykloalkilu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Reprezentatywne skondensowane heteroarylocykloalkile obejmują 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolil, 5,6,7,8-tetrahydrochinoksalinyl, 5,6,7,8-tetra-hydrochinazolil, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H-benzimidazolil, 4,5,6,7-tetrahydrobenzoksazolil, 1H-4-oksa-1,5-diazanaftalen-2-onyl, 1,3-dihydroimidizolo-[4,5]-pirydyn-2-onyl itp., związane z grupą macierzystą poprzez niearomatyczny atom węgla.

„Skondensowany cykloalkiloheteroaryl” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanego tu skondensowanego heteroarylocykloalkilu przez usunięcie atomu wodoru z heteroarylu. Reprezentatywne skondensowane cykloalkiloheteroaryle obejmują opisane tu dla skondensowanego heteroarylocykloalkilu, z tą różnicą, że związane są z grupą macierzystą poprzez aromatyczny atom węgla.

„Skondensowany heteroaryloheterocyklenyl” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanych tu skondensowanego heteroarylu i heterocyklenylu przez usunięcie atomu wodoru z heterocyklenylu. Korzystne skondensowane heteroaryloheterocyklenyle obejmują te, w których heteroaryl składa się z około 5 do około 6 atomów w pierścieniu i heterocyklenyl składa się z około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heteroarylem lub heterocyklenylem, oznacza że co najmniej odpowiednio atom azotu, tlenu lub siarki występuje jako atom w pierścieniu. Skondensowany heteroaryloheterocyklenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, przy czym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu heteroarylu skondensowanego heteroaryloheterocyklenylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Atom azotu lub atom siarki grupy heterocyklenylowej skondensowanego heteroaryloheterocyklenylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne skondensowane heteroaryloheterocyklenyle obejmują 7,8-dihydro[1,7]naftyrydynyl, 1,2-dihydro[2,7]naftyrydynyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pirydyl, 1,2-dihydro-1,5-naftyrydynyl, 1,2-dihydro-1,6-naftyrydynyl, 1,2-dihydro-1,7-naftyrydynyl, 1,2-dihydro-1,8-naftyrydynyl, 1,2-dihydro-2,6-naftyrydynyl itp., związane są z grupą macierzystą poprzez niearomatyczny atom węgla.

„Skondensowany heterocyklenyloheteroaryl” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanego tu skondensowanego heteroaryloheterocyklenylu przez usunięcie atomu wodoru z heteroarylu. Reprezentatywne skondensowane heterocyklenyloheteroaryle obejmują opisane tu dla skondensowanego heteroaryloheterocyklenylu, z tą różnicą, że związane są z grupą macierzystą poprzez aromatyczny atom węgla.

„Skondensowany heteroaryloheterocyklil” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanych tu skondensowanego heteroarylu i heterocyklilu przez usunięcie atomu wodoru z heterocyklilu. Korzystne skondensowane heteroaryloheterocyklile obejmują te, w których heteroaryl składa się z około 5 do około 6 atomów w pierścieniu i heterocyklil składa się z około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heteroarylem lub heterocyklenylem, oznacza że co najmniej odpowiednio atom azotu, tlenu lub siarki występuje jako atom w pierścieniu. Skondensowany heteroaryloheterocyklil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, przy czym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu grupy heteroarylowej skondensowanego heteroaryloheterocyklilu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Atom azotu lub atom siarki grupy heterocyklicznej skondensowanego heteroaryPL 197 620 B1 loheterocyklilu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne skondensowane heteroaryloheterocyklile obejmują 2,3-dihydro-1H-pirol-[3,4-b]chinolin-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,7]naftyrydyn-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naftyrydyn-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b]indol-2-yl, 2,3,-dihydro-1 H-pirolo[3,4-b]indol-2-yl, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-yl, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino [4,5-b]indol-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro[1,7]-naftyrydynyl, 1,2,3,4-tetrhydro[2,7]naftyrydyl, 2,3-dihydro-[1,4]dioksyno[2,3-b]pirydyl, 2,3-dihydro[1,4]dioksyno[2,3-b]pirydyl,

3.4- dihydro-2H-1-oksa[4,6]diazanaftalenyl, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pirydyl, 6,7-dihydro[5,8]diazanaftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,5]naftyrydydynyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,b]naftyrydydynyl, 1,2,3,4tetrahydro[1,7]naftyrydydynyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,8]naftyrydydynyl, 1,2,3,d-tetrahydro-[2,6]naftyrydydynyl itp., związane z grupą macierzystą poprzez niearomatyczny atom węgla.

„Skondensowany heterocyklilheteroaryl” oznacza rodnik powstały ze zdefiniowanego tu skondensowanego heteroaryloheterocyklilu przez usunięcie atomu wodoru z heteroarylu. Reprezentatywne skondensowane heterocyklilheteroaryle obejmują opisane tu dla skondensowanego heteraryloheterocyklilu, z tą różnicą, że związane są z grupą macierzystą poprzez aromatyczny atom węgla.

„Heteroarylosulfonylkarbamoil” oznacza grupę heteroaryl-SO2-NH-CO-, w której heteroaryl ma zdefiniowane tu znaczenie.

„Heterocyklenyl” oznacza niearomatyczny monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy o około 3 do około 10 atomach w pierścieniu, korzystnie około 5 do około 10 atomach w pierścieniu, przy czym jeden lub więcej atomów w układzie pierścieniowym nie oznacza/nie oznaczają atom/węgla, ale np. atom azotu, tlenu lub siarki, i który zawiera co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel lub wiązanie podwójne węgiel-azot. Korzystne pierścienie heterocyklenylowe zawierają około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heterocyklenylem oznacza, że co najmniej odpowiednio atom azotu, tlenu lub siarki występuje jako atom w pierścieniu. Heterocyklenyl może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, przy czym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu lub atom siarki heterocyklenylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub

5.5- ditlenku. Reprezentatywne monocykliczne grupy azaheterocyklenylowe obejmują 1,2,3,4-tetrahydropirydynę, 1,2-dihydropirydyl, 1,4-dihydropirydyl, 1,2,3,6-tetrahydropirydynę, 1,4,5,6-tetrahydropirymidyna, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pirazolinyl itp. Reprezentatywne grupy oksaheterocyklenylowe obejmują 3,4-dihydro-2H-piran, dihydrofuranyl, fluorodihydrofuranyl itp. Reprezentatywną policykliczną grupą oksaheterocyklenylową jest 7-oksabicyklo-[2,2,1]heptenyl. Reprezentatywne monocykliczne pierścienie tiaheterocyklenylowe obejmują dihydrotiofenyl, dihydrotiopiranyl itp.

„Heterocyklil” oznacza niearomatyczny, nasycony monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy o około 3 do około 10 atomach w pierścieniu, korzystnie około 5 do około 10 atomach w pierścieniu, przy czym jeden lub więcej atomów w układzie pierścieniowym nie oznacza/nie oznaczają atomu węgla, ale np. atom azotu, tlenu lub siarki. Korzystne heterocyklile zawierają około 5 do około 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heterocyklilem oznacza, że co najmniej odpowiednio atom azotu, tlenu lub siarki występuje jako atom w pierścieniu. Heterocyklil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników układu pierścieniowego, które mogą być takie same lub różne i mają zdefiniowane tu znaczenia. Atom azotu lub atom siarki heterocyklilu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne monocykliczne pierścienie heterocyklilowe obejmują piperydyl, pirolidynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidynyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotio-fenylo, tetrahydrotiopiranyl itp.

„Heterocykliloalkil” oznacza grupę heterocyklil-alkilen-, w której heterocyklil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Korzystne heterocykliloalkile zawierają niższy alkilen. Reprezentatywną grupą heteroaryloalkilową jest tetrahydropiranylometyl.

„Heterocykliloalkilooksyalkil” oznacza grupę heterocykliloalkil-O-alkilen, w której heterocykliloalkil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywną grupą heterocykliloalkilooksyalkilową jest tetrahydropiranylometylooksymetyl.

„Heterocyklilooksy” oznacza grupę heterocyklil-O-, w której heterocyklil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy heterocyklilooksy obejmują chinuklidylooksy, pentametylenosulfidooksy, tetrahydropiranylooksy, tetrahydrotiofenylooksy, pirolidynylooksy, tetrahydrofuranylooksy, 7-oksabicyklo[2,2,1]heptanylooksy, hydroksytetrahydropiranylooksy, hydroksy-7-oksabicyklo[2,2,1]-heptanylooksy itp.

PL 197 620 B1 „Hydroksyalkil” oznacza zdefiniowaną tu grupę alkilową podstawioną przez jeden lub więcej grup hydroksy. Korzystne hydroksyalkile zawierają niższy alkil. Reprezentatywne grupy hydroksyalkiIowę obejmują hydroksymetyl i 2-hydroksyetyl.

o „N-henelk” oznacza ^gru^pę =άί— .

„Fenoksy oznacza grupę fenyl-O-, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej zdefiniowanych tu podstawników układu pierścieniowego.

„Fenylen” oznacza grupę -fenyl-, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej zdefiniowanych tu podstawników układu pierścieniowego.

„Fenylotio” oznacza grupę fenylo-S-, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej zdefiniowanych tu podstawników układu pierścieniowego.

„Pirydyloksy” oznacza grupę pirydyl-O-, w której pierścień pirydylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej zdefiniowanych tu podstawników układu pierścieniowego.

„Podstawnik układu pierścieniowego” oznacza przyłączony podstawnik, który ewentualnie zastępuje atom wodoru w aromatycznym lub niearomatycznym układzie pierścieniowym. Podstawniki układu pierścieniowego wybiera się z grupy obejmującej aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, hydroksy, hydroksyalkil, alkoksy, arylooksy, aryloalkoksy, acyl, aroil, atom chlorowca, nitro, cyjano, karboksy, alkoksykarbonyl, arylooksykarbonyl, aryloalkoksykarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, heteroarylosulfonyl, alkilosulfinyl, arylosulfinyl, heteroarylosulfinyl, alkilotio, arylotio, heteroarylotio, aryloalkilotio, heteroaryloalkilotio, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocyklil, heterocyklenyl, arylodiazo, heteroarylodiazo, amidyno, amino, aminoalkil, karbamyl i sulfamyl. Gdy układ pierścieniowy jest nasycony lub częściowo nasycony, „podstawnik układu pierścieniowego” zawiera ponadto metylen (H2O), okso (O=) i tiookso (S=).

„Sulfamyl” oznacza grupę o wzorze Y¹Y²NSO2-, w którym Y¹ i Y² mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne grupy sulfamylowe obejmują aminosulfamoil (H2NSO2-) i dimetyloaminosulfamoil (Me2NSO2-).

W korzystnym aspekcie według wynalazku, widmo F NMR otrzymuje się stosując wirowanie pod magicznym kątem.

W celu obliczenia ilości reagentów do zastosowania w późniejszych reakcjach i w celu optymalizacji ich syntez, konieczne jest określenie obciążenia produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor.

Obciążenie produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor/gram (α) oblicza się ze wzoru α = — · — (wzór Π y^|s M_r ^{v 7} w którym,

I_r = całka odpowiadająca rezonansowi produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor; x = liczba równoważnych atomów F w związku wzorcowym; y = liczba równoważnych atomów F w związku odniesienia;

Is= całka rezonansu wzorca;

Qx = ilość w molach wzorca;

M_r = masa w gramach żywicy.

W innym korzystnym aspekcie wynalazku, reakcję w fazie stałej ocenia się ilościowo stosując wzorzec zewnętrzny.

W celu określenia obciążenia żywicy z zastosowaniem zewnętrznego wzorca, znaną ilość związku wzorcowego zawierającego fluor dodaje się jako zewnętrzny wzorzec do dokładnie określonej ilości produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor, który później spęcznia się w odpowiednim rozpuszczalniku. Odpowiednie związki wzorcowe zawierające fluor obejmują dowolną niereaktywną, rozpuszczalną substancję fluorowaną. Korzystnym związkiem wzorcowym zawierającym fluor jest 3-fluorobenzamid (3FB).

Widmo F tego układu składa się z dobrze rozdzielonych linii rezonansowych odpowiadających związkowi wzorcowemu zawierającemu fluor i składnikowi reakcji w fazie stałej zawierającemu fluor. Proste obliczenia z wykorzystaniem wzoru I i wartości całki dla sygnałów F związku wzorcowego zawierającego fluor i składnika reakcji w fazie stałej zawierający fluor, oraz znanych ilości związku

PL 197 620 B1 wzorcowego zawierającego fluor i składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor występującego w próbce, dają wartość obciążenia żywicy.

Obciążenie składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor/gram (α) określone metodą F NMR z zastosowaniem zewnętrznego wzorca zweryfikowano przez porównanie z pomiarami α z zastosowaniem innych technik, takich jak analiza elementarna.

Reakcję w fazie stałej można także ocenić ilościowo stosując wzorzec wewnętrzny zawierający zdefiniowany tu składnik reakcji w fazie stałej zawierający fluor.

Określanie obciążenia żywicy z zastosowaniem wzorca wewnętrznego przeprowadza się przez porównanie całek rezonansu (linii rezonansowych) F składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor z całkami rezonansu (linii rezonansowych) F produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor.

Korzystnym wzorcem wewnętrznym do zastosowania w sposobie według wynalazku są składniki reakcji w fazie stałej zawierające fluor o wzorze I

L—B

I,

w którym

\__y oznacza stały nośnik ewentualnie zawierający jeden lub więcej atomów fluoru;

L nie występuje lub oznacza grupę łączącą, ewentualnie zawierającą jeden lub więcej atomów fluoru, pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród stałego nośnika i grupa łączącej zawiera co najmniej jeden atom fluoru; i

B oznacza grupę funkcyjną odpowiednią do reakcji z reagentem, z wytworzeniem produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor.

Składniki reakcji w fazie stałej zawierające fluor o wzorze I obejmujące stały nośnik i grupę wiążącą zawierającą fluor wytwarza się przez poddanie zdefiniowanego tu składnika reakcji w fazie stałej reakcji z podjednostką zawierającą fluor.

Podjednostką zawierającą fluor jest związek zawierający co najmniej jeden atom fluoru i zawierający grupy funkcyjne odpowiednie do utworzenia wiązania kowalencyjnego ze składnikiem reakcji w fazie stałej i co najmniej jedną dodatkową grupę funkcyjną odpowiednią do reakcji z reagentem, z wytworzeniem produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor. Dodatkową grupę funkcyjna (grupy funkcyjne) można zabezpieczyć odpowiednią grupą zabezpieczającą tak, aby zapobiec zakłóceniom powstawania wiązania ze składnikiem reakcji w fazie stałej.

Reprezentatywne składniki reakcji w fazie stałej odpowiednie do reakcji z podjednostką zawierającą fluor, z wytworzeniem składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor obejmują polistyren, aminometylopolistyren, żywicę Merrifield (chlorometylenowany polistyren), hydroksymetylo-żywicę, kwasową żywicę Rink (4-benzylooksy-2',4'-dimetoksybenzhydrolo-żywica), żywicę Wang (alkohol p-benzylooksybenzylowy-żywica), żywicę MBHA (p-metylobenzhydryloamino-żywica), żywicę BHA (benzhydryloamino-żywica), żywicę Rink (4-(2',4'-dimetoksyfenylo-Fmoc-aminometylo)-fenoksylo-żywica) itp.

Składniki reakcji w fazie stałej zawierające fluor, w których stały nośnik zawiera jeden lub więcej atomów fluoru opisano tu wzorem II ^FP-^LG-B

II, w którym \___/ oznacza stały nośnik zawierający jeden lub więcej atomów fluoru;

LG nie występuje lub oznacza grupę łączącą ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru; i

Składniki reakcji w fazie stałej zawierające fluor o wzorze II wytwarza się metodą polimeryzacji z zastosowaniem metod znanych w stanie techniki tak, aby do stałego nośnika wprowadzić jeden lub więcej monomerów zawierających fluor. Reprezentatywne monomery zawierające fluor obejmują 4-fluoro-styren, 4-trifluorometylostyren itp.

PL 197 620 B1

Korzystne składniki reakcji w fazie stałej zawierające fluor o wzorze II wytwarza się metodą polimeryzacji mieszaniny 4-fluorostyrenu, 1,4-diwinylobenzenu i chlorku 4-winylo-benzylu.

Innym korzystnym wzorcem wewnętrznym do zastosowania w sposobie według wynalazku jest składnik reakcji w fazie stałej zawierający fluor wytworzony na drodze reakcji ilościowej składnika reakcji w fazie stałej z reagentem zawierającym fluor tak, aby wprowadzić znaną ilość fluoru do składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor.

W korzystnym aspekcie, składnik reakcji w fazie stałej zawierający fluor wytwarza się przez poddanie składnika reakcji w fazie stałej reakcji z około 0,05 do około 0,4 równoważnika molowego reagenta zawierającego fluor.

Reprezentatywne reagenty zawierające fluor odpowiednie do reakcji ze składnikiem reakcji w fazie stałej, z wytworzeniem składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor obejmują takie jak bis(2,2,2-trifluoroetylo)amina, chlorek 3,5-bis(trifluorometylo)benzoilu, chlorek 4-fluorobenzoilu, 4-fluorobenzylooamina, chlorek 4-fluorobenzenosulfonylu, 4-fluorobenzaldehyd, 4-fluorofenylochloromrówczan, 3-fluorofenyloizocyjanian, 4-fluorofenyloizotiocyjanian, bezwodnik trifluorooctowy, bezwodnik trifluorometanosulfonowy, 4-(trifluorometylo)benzyloamina, bromek 4-(trifluorometylo)benzylu, 4-(trifluorometylo)fenylohydrazyna, 4-(trifluorometylo)fenyloizocyjanian, 4-(trifluorometylo)tiofenol, 1 H,1 H,2H,2H-perfluorodecyldimetylochlorosilan, chlorek 2,2,2-trifluoroetanosulfonylu, 2,2,2,-trifluoroetanol, 4-fluorofenol, kwas 4-fluorobenzoesowy, 1,2-epoksy-3-fluoropropan, 4-fluoro-4-hydroksybenzofenon, kwas 2-fluoro-4-hydroksybenzoesowy, alkohol 2-fluoro-4-hydroksybenzylowy, chlorek 2-fluoro-4-hydroksybenzylu itp. Korzystnym reagentem zawierającym fluor jest 4-fluorofenol.

Reprezentatywne składniki reakcji w fazie stałej odpowiednie do reakcji z reagentem zawierającym fluor, z wytworzeniem składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor obejmują polistyren, aminometylopolistyren, żywicę Merrifield (chlorometylenowany polistyren), hydroksymetylo-żywicę, kwasową żywicę Rink (4-benzylooksy-2',4'-dimetoksybenzhydrolo-żywica), żywicę Wang (alkohol p-benzylooksybenzylowy-żywica), żywicę MBHA (p-metylobenzhydryloamino-żywica), żywicę BHA (benzhydryloamino-żywica), żywicę Rink (4-(2',4'-dimetoksyfenylo-Fmoc-aminometylo)-fenoksylo-żywica) itp. Korzystnym składnikiem reakcji w fazie stałej jest żywica Merrifield.

Korzystniejsze składniki reakcji w fazie stałej zawierające fluor do zastosowania jako wzorce wewnętrzne zgodnie ze sposobem według wynalazku opisane są wzorem III

III, w którym oznacza a stały nośnik;

L oznacza grupę o wzorze ;

A oznacza wiązanie lub jest wybrany spośród

PL 197 620 B1

-C(O)-, -YC(O)-, -SO,-, -NR⁷SO2-, -CHR⁷-, -CHR⁷'Y- i -CHR⁷YC(O) (CN2)m-;

B oznacza atom fluorowca, NHP, OW lub SO2Z;

D oznacza CH lub N;

P oznacza H lub grupę zabezpieczającą grupę aminową;

W o^znac^za H^-NHP^, NPR⁹ NC⁽O⁾Ch C⁽O)R⁹ C⁽O⁾NR¹⁰R¹1 C⁽O)OR⁹ SO²R⁹ Ub C⁽O^)-imida^zol^-1-il; ^Y oznacza -^O- Ulb -^nr8-^;

Z o^znac^za C OH OR,, Ub NR⁹R¹² *16 1 7 18 19 1

R oznacza F, lub gdy jeden spośród R , R , R i R oznaczaF, R oznacza H, alkU, alkoksyl, atom fluorowca, CN lub NO2;

lub jeden spośród R¹ ,R² i R⁴, razem z jednym spośród r5 i r6 i atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą strukturę pierścienia tak, że L oznacza grupę o wzorze

R⁷ i r8 oznaczają niezależnie H lub niższy alkil;

R⁹ i R¹³ oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub aromatyczną;

R'o i R oznaczają niezależnie H, grupę alifatyczną lub aromatyczną; ^r12 oznacza -c^H2r13;

R¹4 R¹⁵ R¹⁶ R¹7 R¹⁸ R¹⁹ R²⁰ R²1 R²2 i R²³s^ą nie^zależnie ^wybrane s^pośród takich ^jak H alkil, alkoksyl, atom chlorowca, -CN i -NO2;

m oznacza 0 lub 1; i p oznacza 0, 1 lub 2.

Wytwarzanie składników reakcji w fazie stałej o wzorze III zawierających fluor, do zastosowania zgodnie ze sposobem według wynalazku, przedstawiono poniżej w Schematach 1-10. Wytwarzanie i zastosowanie składników reakcji w fazie stałej o wzorze III, zawierających fluor, gdzie B oznacza ONHP lub ONPR9 w wytwarzaniu aldehydu, ketonu, oksymu, aminy i związków kwasu hydroksamowego ujawniono w opisie patentowym nr PCT/US97/23920.

Wytwarzanie i zastosowanie składników reakcji w fazie stałej o wzorze III, zawierających fluor, ^gd^zie B o^znac^za OW lub SO^ ^w którym W o^znac^za H^-NC⁽O⁾Ch C⁽O)R⁹ C⁽O⁾NR¹⁰R^11, C⁽O)OR⁹SO2R9 lub C(O)-imidazol-1-il w wytwarzaniu amidów, peptydów, kwasów hydroksamowych, amin, uretanów, węglanów, karbaminianów, sulfonamidów i α-podstawionych związków karbonylowych ujawniono w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 60/090558, złożonym 24 czerwca 1998.

Wytwarzanie składnika reakcji w fazie stałej o wzorze

przedstawiono w Schemacie 1.

PL 197 620 B1

Według powyższego Schematu 1, amino-żywicę I lub hydroksy-żywicę 4 sprzęga się z pochodną kwasu 4-hydroksyfluoro-benzoesowego 2 w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, DMF, DMSO lub THF, z wytworzeniem 4-hydroksylowego składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 3 lub 4-hydroksy-fluorobenzoilooksy-żywicy 5. Czasy sprzęgania wynoszą od około 2 do około 24 godzin, zależnie od sprzęganych amino-żywicy i pochodnej kwasu 4-hydroksyfluoro-benzoesowego, środka aktywującego, rozpuszczalnika i temperatury. Sprzęganie przeprowadza się w temperaturze od około -10°C do około 50°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia. Grupę kwasu karboksylowego aktywuje się z zastosowaniem odpowiedniego środka aktywującego, takiego jak chloromrówczan izopropylu w obecności N-metylopiperydyny, diizopropylokarbodiimid (DIC) w obecności 1-hydroksy-benzotriazolu (HOBT), diizopropylokarbodiimid (DIC) w obecności 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP), chlorek bis (2-okso-3-oksazofidynyl)-fosfoniowy (BOP-Cl) w obecności trietyloaminy, tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra-metylouroniowy (TBTU) w obecności diizopropyloetyloaminy, N-hydroksysukcynoimid w obecności N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) itp.

Korzystną amino-żywicą 1 do wytwarzania 4-hydroksy-fluorobenzamido-żywic według wynalazku jest aminometylopolistyren. Zależnie od wymiaru cząstek, (75-250 mesh), aminometylopolistyren ma obciążenie w zakresie odpowiednio od około 0,5 do około 1,2 mmol/g i od około 0,1 do około 0,5 mmol/g. Korzystny jest aminometylopolistyren o wymiarze cząstek 75 mesh.

Korzystną hydroksy-żywicą 4 jest hydroksymetylo-żywica.

W korzystnym sposobie wytwarzania 4-hydroksyfluoro-benzamido-żywicy 3, mieszaninę pochodnej kwasu 4-hydroksyfluorobenzoesowego 2, aminometylopolistyrenu, diizopropylo-karbodiimidu (DIC) i 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) w bezwodnym DMF miesza się w przybliżeniu w temperaturze otoczenia przez około 18 godzin. 4-hydroksyfluorobenzamido-żywicę 3 następnie przesącza się, przemywa jednym lub więcej rozpuszczalnikami i osusza.

Wytwarzanie składnika reakcji w fazie stałej o wzorze

w którym D, p, R², R³ i R⁴ mają zdefiniowane tu znaczenia przedstawiono w Schemacie 2.

PL 197 620 B1

Jak przedstawiono powyżej w Schemacie 2, sprzęganie azacykloalkilo-żywicy 6 z kwasem 4-hydroksyfluorobenzoesowym 2 daje 4-hydroksyfluorobenzoilo-azacykloalkilo-żywicę 7. Sprzęganie przeprowadza się stosując reagenty i warunki opisane powyżej w Schemacie 1. Korzystną azacykloalkilo-żywicą jest (piperydynometylo)polistyren, wskazany tu jako

Wytwarzanie składnika reakcji w fazie stałej o wzorze

w którym A oznacza -C (O)- i B oznacza F, OH, SO, H lub SO2Cl przedstawiono w Schemacie 3.

Jak przedstawiono w Schemacie 3, acylowanie Friedel-Crafts'a polistyrenu z zastosowaniem pochodnej chlorku 4-fluorofluorobenzoilu 8, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak FeCh, SnCl lub AlCl3, w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, daje 4-fluorofluorobenzoilo-żywicę 9. Reakcja związku 9 z wodorotlenkiem daje 4-hydroksyfluorobenzoilo-żywicę 10.

W korzystnym aspekcie, polistyren acyluje się stosując pochodną chlorku 4-fluorofluorobenzoilu 8 w obecności AlCh, w nitrobenzenie, z wytworzeniem 4-fluorofluorobenzoilo-żywicy 9. Mieszaninę 9 w mieszaninie woda/cykloheksan traktuje się wodorotlenkiem sodu i wodorosiarczanem tetrabutyloamoniowym zgodnie z procedurą według Feldman' a i in., J. Org. Chem., 56 (26), 7350-7354 (1991), z wytworzeniem 4-hydroksy-fluorobenzoilo-żywicy 10.

Reakcja 4-hydroksyfluorobenzoilo-żywicy 10 z równoważnikiem SO3- takim jak pirosiarczyn potasu, w obecności zasady, w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dichloroetan lub chloroform, zapewnia żywicę z kwasem fluorobenzoilo-4-sulfonowym 11. Reprezentatywne zasady obejmują takie jak diizopropyloetyloamina, pirydyna, trietyloamina, N-metylopiperydyna itp. Reakcja żywicy z kwasem fluorobenzoilo-4-sulfonowym 11 z chlorkiem kwasowym, takim jak kwas chlorosulfonowy, chlorek tionylu, chlorek oksalilu itp., w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, daje żywicę z chlorkiem 5,6-trifluorobenzoilo-4-sulfonylu 12.

PL 197 620 B1

Wytwarzanie składnika reakcji w fazie stałej o wzorze, w którym B oznacza F lub OH, przedstawiono w Schemacie 4.

Jak przedstawiono w Schemacie 4, reakcja amino-żywicy 1 z chlorkiem 4-hydroksyfluorofenylosulfonylu 13 w obecności zasady, takiej jak N-metylomorfolina, pirydyna, kolidyna, trietyloamina lub diizopropyloetyloamina w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, dichloroetan, dioksan, THF lub DMF, daje 4-hydroksyfluorofenylosulfonamido-żywicę 14. Reakcja korzystnie prowadzi się w dichlorometanie w obecności kolidyny.

Alternatywnie, amino-żywicę 1 poddaje się reakcji z chlorkiem 4-fluorofluorofenylosulfonylu 15, jak to opisano powyżej, z wytworzeniem 4-fluorofluorofenylosulfonamido-żywicy 16, którą przekształca się do pożądanej 4-hydroksy-fluorofenylosulfonamido-żywicy 14, jak to opisano powyżej w Schemacie 3.

Wytwarzanie składnika reakcji w fazie stałej o wzorze

w którym B oznacza F, OH, SO3H lub SO2C przedstawiono w Schemacie 5.

PL 197 620 B1

Jak przedstawiono w Schemacie 5, bromowanie polistyrenu, np. z zastosowaniem Br₂ w obecności FeCl3, Tl(OAc)3 lub BF3 daje bromowaną polistyreno-żywicę 17. Wymiana metal-atom chlorowca, np. z zastosowaniem odczynnika alkilolitowego, takiego jak n-butylolit w benzenie lub TMEDA; dodanie trimetyloboranu; i obróbka kwasowa daje żywicę z kwasem polistyrylo-boronowym 18. Sprzęganie związku 18 z halogenkiem fluorofenylu 19, z zastosowaniem warunków Suzuki (katalityczna ilość Pd(0), warunki zasadowe; patrz Frenette i in., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9177 i Brown i in., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 6331), daje 4-fluorofluorofenylo-polistyreno-żywicę 20. Konwersję związku 20 w 4-hydroksyfluorofenylo-polistyreno-żywicę 21, polistyreno-żywicę z kwasem fluorofenylo-4-sulfonowym 22 lub polistyreno-żywicę z chlorkiem fluorofenylo-4-sulfonylu 23 przeprowadza się tak, jak to opisano powyżej w Schemacie 3.

Wytwarzanie składnika reakcji w fazie stałej o wzorze

w którym B oznacza F lub OH, przedstawiono w Schemacie 6.

PL 197 620 B1

Jak przedstawiono w powyższym Schemacie 6, reakcja tiopolistyrenu z trifluorofenylobenzenem 24 umożliwia powstanie difluorofenylotio-polistyreno-żywicy 25. Reakcja korzystnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, dioksan, DMF lub DMSO, w obecności zasady, korzystnie katalitycznej ilości pirydyny lub N-metylomorfoliny. Konwersję związku 25 w 4-hydroksyfluorofenylotio-polistyreno-żywicę 26 przeprowadza się tak, jak to opisano powyżej w Schemacie 3. Utlenianie związku 26, np. z zastosowaniem kwasu m-chloronadbenzoesowego (MCPBA), daje 4-hydroksyfluorofenylosulfonylo-polistyreno-żywicę 27.

Wytwarzanie składnika reakcji w fazie stałej o wzorze L i P mają zdefiniowane tu znaczenia, przedstawiono w Schemacie 7.

(31), w którym

L—O—NHP

Według powyższego Schematu 7, polimeryczną hydroksy-żywicę 28 przekształca się w polimeryczną N-hydroksyftalimido-żywicę 29 metodą sprzęgania z N-hydroksyftalimidem w warunkach Mitsunobu (Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1); przez konwersję grupy hydroksylowej do grupy opuszczającej, takiej jak mezylanowa, a następnie stosują podstawienie nukleofilowe N-hydroksyftalimidem; lub na drodze reakcji polimerycznej hydroksy-żywicy z N-hydroksyftalimidem w obecności kwasu, takiego jak kwas benzenosulfonowy. Usunięcie grupy ftalimidowej z zastosowaniem technik powszechnie znanych takich jak traktowanie związku 29 hydrazyną, lub korzystnie metyloaminą, daje składnik reakcji w fazie stałej zawierający fluor 30, w którym P oznacza H.

Np. sprzęganie związku 28 z N-hydroksyftalimidem przeprowadza się w obecności diizopropyloazodikarboksylanu i trifenylofosfiny w DMF. Grupę zabezpieczającą ftalimid następnie usuwa się metodą metyloaminolizy w THF w temperaturze około 40°C.

Wprowadzenie grupy zabezpieczającej grupę aminową, takiej jak benzyl, z zastosowaniem reagentów i warunków reakcji powszechnie znanych w stanie techniki, daje składnik reakcji w fazie stałej zawierający fluor 31, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową.

W niektórych przypadkach, próba wprowadzenia pewnych grup zabezpieczających aminę do składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 30 dała w rezultacie podwójne zabezpieczenie atomu N. Korzystnie, można uniknąć podwójnego zabezpieczenia przez selektywne pojedyncze

PL 197 620 B1 zabezpieczenie związku 30 grupą zabezpieczającą P', z wytworzeniem mono-N-zabezpieczonego składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 32, a następnie wprowadzając grupę zabezpieczającą P, z wytworzeniem N,N-di-zabezpieczonego składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 33 i selektywne usuwając P'. Korzystną grupą zabezpieczającą P' jest allilooksykarbonyl, który selektywnie odłącza się, stosując Pd(0) w obecności dodatkowych grup zabezpieczających.

Alternatywny sposób otrzymywania składnika reakcji w fazie stałej 31 przedstawiono w Schemacie 8.

Według powyższego Schematu 8, składnik reakcji w fazie stałej 30 sprzęga się z a N,N-dizabezpieczoną hydroksylaminą 34, w której P i P' oznaczają grupy zabezpieczające aminę, z wytworzeniem N,N-di-zabezpieczonego składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 35. Grupę zabezpieczającą grupę aminową P' następnie selektywnie usuwa się, z wytworzeniem N-zabezpieczonego składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 31.

W korzystnym rozwiązaniu syntezy opisanej w Schemacie 8, P oznacza benzyl i P' oznacza allilooksykarbonyl. Selektywne usunięcie allilooksykarbonylowej grupy zabezpieczającej przeprowadza się traktując tetrakis(trifenylofosfino)palladem(0).

N,N-di-zabezpieczoną hydroksyloaminę 34 wytwarza się przez kolejne wprowadzenie grup zabezpieczających P i P' do O-zabezpieczonej hydroksylaminy o wzorze H2NOP², w którym P²oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl. Korzystną grupą zabezpieczającą hydroksyl jest alkil. Grupy zabezpieczające aminę P i P' następnie wprowadza się stosując reagenty i warunki reakcji dobrze znane w dziedzinie syntezy organicznej. Np. reakcja O-tert-butylhydroksylaminy z allilooksychloromrówcza-nem daje N-allilooksykarbonylo-O-tert-butylohydroksyloaminę, którą następnie poddaje się reakcji z bromkiem benzylu, z wytworzeniem N-benzylo-N-allilooksykarbonylo-O-tertbutylohydroksyloaminy. Traktowanie N-benzylo-N-allilooksy-karbonylo-O-tert-butylohydroksyloaminy kwasem trifluorooctowym daje N-benzylo-N-allilooksykarbonylohydroksyloaminę.

Wytwarzanie składnika reakcji w fazie stałej o wzorze

przedstawiono w Schemacie 9.

PL 197 620 B1

Według powyższego Schemat 9, polimeryczną chlorometylo-żywicę, taką jak chlorometylopolistyren (36, Merrifieldo-żywica) poddaje się reakcji z kwasem 4-hydroksyfluorobenzoesowym 37 w obecności zasady, z wytworzeniem 4-karboksy-fluorofenoksymetylo-żywicy 38. Redukcja grupy karboksylowej, np. z zastosowaniem LiAlH4, wodorku diizobutyloglinu lub BH3- THF daje 4-hydroksymetylofluorofenoksymetylo-żywicę 39. Konwersja związku 39 do hydroksyftalimido-żywicy 40, a następnie usunięcie grupy ftalimidowej tak, jak to opisano powyżej w Schemacie 7, daje składnik reakcji w fazie stałej zawierający fluor 41.

Wytwarzanie związku reakcji w fazie stałej o wzorze

przedstawiono w Schemacie 10.

Schemat 10

PL 197 620 B1

Według powyższego Schematu 10, polimeryczną chlorometylo-żywicę 36 poddaje się reakcji z ketonem 42 w obecności zasady tak, jak to opisano powyżej w Schemacie 9, z wytworzeniem 4-(2' ,4'-dimetoksyfenylokarbonylo)-fluorofenoksymetylo-żywicy 43. Redukcja karbonylu, np. z zastosowaniem LiBH4, daje 4-(hydroksymetylo-2' ,4'-dimetoksyfenylo)-fluorofenoksymetylo-żywicę 44. Konwersja związku 44 do hydroksyftalimido-żywicy 45, a następnie usunięcie grupy ftalimidowej tak, jak to opisano powyżej w Schemacie 7, daje składnik reakcji w fazie stałej 46.

Jeszcze korzystniejsze składniki reakcji w fazie stałej, do zastosowania zgodnie ze sposobem według wynalazku, odpowiadają wzorowi II, w którym R¹, R², R³ i r4 oznaczają F; i jeden spośród R⁵i R⁶ oznacza H i drugi spośród r5 i R⁶ oznacza H lub 2,4-dimetoksyfenyl.

Inne jeszcze korzystniejsze składniki reakcji w fazie stałej, do zastosowania zgodnie ze sposobem według wynalazku, odpowiadają wzorowi II, w którym r\ r2, r3 i r4 oznaczają F; i jeden spośród r5 i r6 oznacza H i drugi spośród r5 i r6 oznacza H lub 2,4-dimetoksyfenyl; i B oznacza F, OW lub SO2Z.

Inne jeszcze korzystniejsze składniki reakcji w fazie stałej, do zastosowania zgodnie ze sposobem według wynalazku, odpowiadają wzorowi II, w którym R1 r2, r3 i r4 oznaczają F; i jeden spośród r5 i r6 oznacza H i drugi spośród r5 i r6 oznacza H lub 2,4-dimetoksyfenyl; B oznacza F, OW lub SO₂Z^; i A o^znac^za fenylem -C(OE -YC(OE -SO^ ^-NR⁷SO₂ ^- l^ub ^-CHR⁷O^-.

Reprezentatywne jeszcze korzystniejsze składniki reakcji w fazie stałej obejmują, ale nie ograniczają się do nich, takie jak:

4-karboksy-2,3,5,6-tetrafluorOfenoksymetylo-kopolimerO(styren-1%-diwinylobenzen)-żywica, oznaczona tu jako

4-(O-metylohydroksylamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywica, oznaczona tu jako

4-(2' ,4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksylamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywica, oznaczona tu jako

4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

PL 197 620 B1 polistyreno-żywica z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorobenzamido-metylo-4-sulfonowym, oznaczona tu jako

polistyreno-żywica z chlorkiem 2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-4-sulfonylu, oznaczona tu jako

4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzoilooksymetylo-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

polistyreno-żywica z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorobenzoilooksy-metylo-4-sulfonowym, oznaczona tu jako

polistyreno-żywica z chlorkiem 2,3,5,6-tetrafluorobenzoilo-oksymetylo-4-sulfonylu, oznaczona tu jako

4-hydroksy-2,3,5,6-pentafluorobenzoilo-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

polistyreno-żywica z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorobenzoilo 4-sulfonowym, oznaczona tu jako

PL 197 620 B1 polistyreno-żywica z chlorkiem 2,3,5,6-tetrafluorobenzoilo-4-sulfonylu, oznaczona tu jako

4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorofenylosulfonamidometylo-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

polistyreno-żywica z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorofenylosulfonamidometylo-4-sulfonowym, oznaczona tu jako

polistyreno-żywica z chlorkiem 2,3,5,6-tetrafluorofenylosulfonamidometylo-4-sulfonylu, oznaczona tu jako

N-(4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzoilo)-piperydynometylo-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

N-(kwas 2,3,5,6-tetrafluorobenzoilo-4-sulfonowy)-piperydynometylo-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

PL 197 620 B1

N-(chlorek 2,3,5,6-tetrafluorobenzoilo-4-sulfonylu)-piperydynometylo-4-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

N-(4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorofenylosulfonylo)-piperydynometylo-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

N-((kwas 2,3,5,6-tetrafluorofenylo-4-sulfonowy)sulfonylo)-piperydynometylo-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

N-((chlorek 2,3,5,6-tetrafluorofenylo-4-sulfonylu)sulfonylo)-piperydynometylo-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

polistyreno-żywica z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorofenylo-4-sulfonowy, oznaczona tu jako

PL 197 620 B1 polistyreno-żywica z chlorkiem 2,3,5,6-tetrafluorofenylo-4-sulfonylu, oznaczona tu jako

4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorofenylosulfonylo-polistyreno-żywica, oznaczona tu jako

polistyreno-żywica z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorofenylosulfonylo-4-sulfonowym, oznaczona tu jako

polistyreno-żywica z chlorkiem 2,3,5,6-tetrafluorofenylosulfonylo-4-sulfonylu, oznaczona tu jako

Jeszcze korzystniejsze składniki reakcji w fazie stałej, do zastosowania zgodnie ze sposobem według wynalazku, odpowiadają wzorowi I, w którym R¹, R², R³ i R⁴ oznaczają F; jeden spośród R⁵i R⁶ oznacza H i drugi spośród r5 i R⁶ oznacza 2,4-dimetoksyfenyl; i A oznacza fenylen, -C(O)-, -YC(O)-, -SOr, ^-NR⁷SO^2- lub ^-CHR⁷O^-.

Reprezentatywne korzystniejsze składniki reakcji w fazie stałej obejmują takie jak:

4-karboksy-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywica,

4-(O-metylohydroksylamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-kopolimero (styren-1%-diwinylobenzen)-żywica,

4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksylamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-kopolimero (styren-1%-diwinylobenzen)-żywica,

4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-polistyreno-żywica, polistyreno-żywica z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorobenzamido-metylo-4-sulfonowym, polistyreno-żywica z chlorkiem 2,3,5,6-tetrafluorobenz-amidometylo-4-sulfonylu, 4-hydroksy-2,3,5,6-pentafluorobenzoilo-polistyreno-żywica, polistyreno-żywica z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorobenzoilo-4-sulfonowym,

PL 197 620 B1 polistyreno-żywica z chlorkiem 2,3,5,6-tetrafluorobenzoilo-4-sulfonylu, 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorofenylosulfonamidometylo-polistyreno-żywica, polistyreno-żywica z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorofenylosulfonamidometylo-4-sulfonowym i polistyreno-żywica z chlorkiem 2,3,5,6-tetrafluorofenylo-sulfonamidometylo-4-sulfonylu. Szczególnie korzystnym składnikiem reakcji w fazie stałej jest 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-polistyreno-żywica.

Zastosowanie ¹⁹F NMR do oceny ilościowej i monitorowania wytwarzania aktywowanego estru produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor, o wzorze

przedstawiono w Schemacie 11.

Schemat 11

Jak przedstawiono w powyższym Schemacie 11, pierwszy etap wytwarzania aktywowanego estru składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor, obejmuje nasycenie aminometylo-żywica 1 pochodną kwasu 4-hydroksyfluorobenzoesowego 2 tak, jak to opisano powyżej w Schemacie 1. Poziom obciążenia żywicy dla amino-żywicy 1 określa się tak, jak to opisano powyżej .

Drugi etap wytwarzania aktywowanego estru składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 36, obejmuje sprzęganie składnika 4-hydroksylowego reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 3 z kwasem karboksylowym o wzorze Czasy sprzęgania wynoszą od około 2 do około 24 godzin, zależnie od własności 4-hydroksylowego składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 3, kwasu karboksylowego R⁹CO2H, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i środka aktywującego. Sprzęganie korzystnie przeprowadza się z zastosowaniem diizopropylokarbodiimidu (DIC), w obecności katalitycznej ilości 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen, dichlorometan, dichloroetan, dioksan, THF lub DMF, w przybliżeniu w temperaturze otoczenia, przez około 18 godzin. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest bezwodny DMF. Aktywowany ester składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 36 następnie przemywa się odpowiednim organicznym rozpuszczalnikiem lub rozpuszczalnikami w celu usunięcia nadmiaru reagentów.

Opisana powyżej reakcja sprzęgania daje przesunięcie w dół pola linii rezonansowych ¹⁹F w aktywowanym estrze składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 36 w stosunku do 4-hydroksylowego aktywowanego estru składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 3. W konsekwencji, obciążenie kwasu karboksylowego R9CO2H można określić przez porównanie względnych wartości całki linii rezonansowych ¹⁹F odpowiadających aktywowanemu estrowi i grupom fenolowym. Te pomiary są niezależne od ilości żywicy i łącznej objętości próbki.

PL 197 620 B1

W podobny sposób, następne reakcje przeprowadzone na aktywowanym estrze składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 36 można ocenić ilościowo stosując opisane powyżej techniki. Np. aktywowany ester składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 36 można odłączyć z aminą o wzorze HNR²⁴R²5, w którym R²⁴ i R²5 oznaczają H, grupę alifatyczną lub aromatyczną, z wytworzeniem amidu o wzorze 37 z równoczesnym odzyskiem 4-hydroksylowego aktywowanego estru składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 3, jak to przedstawiono w Schemacie 12.

Schemat 12

Reakcję przedstawioną powyżej w Schemacie 12 ocenia się ilościowo przez porównanie względnych wartości całki linii rezonansowych ¹⁹F odpowiadających aktywowanemu estrowi składnika reakcji w fazie stałej zawierającego fluor 36 i 4-hydroksylowemu składnikowi reakcji w fazie stałej zawierającemu fluor 3.

W podobny sposób, można monitorować postęp w czasie reakcji w fazie stałej przez periodyczne wykonywanie widma ¹⁹F NMR mieszaniny reakcyjnej i monitorowanie zanikania linii rezonansowych ¹⁹F odpowiadających składnikowi reakcji w fazie stałej zawierającemu fluor.

Techniki syntetyczne w fazie stałej znajdują szerokie zastosowanie w wytwarzaniu peptydów. Synteza peptydu na stałych nośnikach na ogół wymaga rozbudowywania peptydu od końca karboksylowego lub C-końca, w którym C-końcowy aminokwas z zabezpieczoną grupą α-aminową jest przyłączony do polimeru w fazie stałej.

Następnie grupę N-zabezpieczającą odłącza się i kolejny aminokwas, także N-zabezpieczony, sprzęga się przez wiązanie peptydowe z grupą α-aminową aminokwasu przyłączonego do stałego nośnika, jak to opisano powyżej. Cykl odbezpieczania poprzedniego aminokwasu i sprzęgania następnego aminokwasu powtarza się aż do uzyskania kompletnego peptydu. Jakiekolwiek reaktywne łańcuchy boczne aminokwasów zabezpiecza się grupami chemicznymi, nie ulegającymi sprzęganiu i reakcji N“-odbezpieczania, ale które można usunąć na zakończenie syntezy.

Wydajność dowolnych reakcji sprzęgania stosowanych w opisanej powyżej syntezie peptydu określano, jak dotąd, odłączając próbkę peptydu od żywicy, oczyszczając peptyd i obliczając wydajność. Stosując opisaną tu metodologię ¹⁹F NMR, wydajność określa się po prostu przez porównanie linii rezonansowych ¹⁹F substancji peptydu wyjściowego i produktu związanego na żywicy, na każdym etapie syntezy.

Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie odpowiednie kombinacje przedstawionych tu poszczególnych i korzystnych ugrupowań.

Powyższy opis stanie się bardziej zrozumiały w odniesieniu do poniższych przykładów, które zamieszczono celem ilustracji, i które nie ograniczają zakresu wynalazku.

Fluorowy NMR

Jeśli nie wskazanego tego inaczej, doświadczenia ¹⁹F NMR prowadzi się na spektrometrze Varian Unityplus, pracującym przy częstotliwości 470,228 MHz. ¹H nanosondę dostrojono do częstotliwości ¹⁹F. Typowo, widma uzyskuje się w sekwencji (przerwa-impuls-zapis) powtarzanej dla nt przebiegów przejściowych. Typowa szerokość widma wynosi 100000 Hz i przesunięcia chemiczne odnoszą się do CFCl3, z zastosowaniem częstotliwości nadajnika. Widma uzyskuje się z zastosowaniem nanosondy, w której próbka zorientowana jest pod magicznym kątem (54,7 stopnia) w stosunku do pola magnetycznego i wiruje z prędkością 1000-1500 Hz. Próbki przygotowuje się spęczniając dokładnie odważoną 2-3 mg próbkę produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor z około 40 μ l deuterowanego dimetyloformamidu (DMF). Gdy do analizy stosuje się wzorzec zewnętrzny, typowo dodaje się go najpierw do suchego produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor znajdującego się w probówce testowej. Wzorcem zewnętrznym jest korzystnie 3-fluorobenzamid, w tym przypadku, 20 gl 0,125 M roztworu 3-fluorobenzamidu w deuterowanym DMF dodaje się do suchej żywicy umieszczonej w probówce testowej.

PL 197 620 B1

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy.

Do mieszanej zawiesiny aminometylopolistyrenu (0,82 mmol/g, 800 g, 656 mmol) w DMF (8 l) dodaje się roztwór kwasu 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroksybenzoesowego (234 g, 984 mmol) w DMF (1 l), roztwór 1-hydroksybenzotriazolu (133 g, 984 mmol) w DMF (250 ml) i diizopropylokarbodiimid 20 (124 g, 984 mmol), i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie przesącza się i żywicę przemywa DMF (1 x 1 l; 5 x 2 l), THF (3 x 2 l; 2 x 3 l) i CH_;Cl· (3 x 3 l). Żywicę następnie osusza się na powietrzu na płytkach przez 2 dni.

Żywicę (995 g) następnie dodaje się do mieszaniny piperydyny (125 ml) i DMF (6 l). DMF (2 l) dodaje się w celu ułatwienia mieszania i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę, a następnie przesącza się i żywicę przemywa się DMF (10 x 5000 ml) i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem.

Żywicę następnie zawiesza się w DMF (4 l) i dodaje się roztwór 2M HCl (750 ml) w DMF (2 l) i mieszaninę miesza się przez 0,5 godziny. Żywicę następnie przesącza się, przemywa DMF (10 l) i THF (10 l) i osusza przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy.

Do mieszaniny kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy (100-200 mesh, 10 g) i chlorku pentafluorobenzoilu (25 g) w nitrobenzenie (250 ml) dodaje się AlCh (1,0 M w nitrobenzenie, 38 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie wylewa się do mieszaniny DMF (30 ml), stężonego HCL (20 ml) i lodu (80 g). Mieszaninę miesza się przez 20 minut, przesącza i żywicę przemywa się DMF-H2O 3:1 aż do odbarwienia popłuczyn. Żywicę następnie przemywa się ciepłym DMF i mieszaniną dichlorometan-metanol 2:1 (6x) i osusza ^po^d zmnⁱejszon^ym ctóntoNem. ¹®^F NIMR δ -^146,5 (^2F) -¹⁵⁷ (^1FŁ -^165,5 (^2F).

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie 4-hydroksy-2,3,5,6-pentafluorobenzoilo-kopolimero (styren-1%-diwinylobenzen)żywicy.

Tytułową żywicę wytwarza się, traktując mieszaninę 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilokopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy w mieszaninie woda/cykloheksan wodorotlenkiem sodu i wodorosiarczanem tetrabutylamoniowym tak, jak to opisał Feldman i in., J. Org. Chem., 56 (26), 7350-7354 (1991).

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorobenzoilo-4-sulfonowym.

Mieszaninę 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy (325 mg), uzyskanej według przykładu 2, dichlorometanu (3 ml), H2O (1 ml), trietyloaminy (1,2 ml) i pirosiarczynu potasu (560 mg) miesza się przez 3 dni. Żywicę następnie przemywa się dichlorometanem (6x) i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, ¹⁹F NMR δ -142 (2F), -147 (2F).

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy z chlorkiem 2,3,5,6-tetrafluorobenzoilo-4-sulfonylu.

Kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicę z kwasem 2,3,5,6-tetrafluorobenzeno-4-sulfonowym (300 mg), uzyskaną według przykładu 4, spęcznia się w tetrachlorku węgla (3 ml) i dodaje kwas chlorosulfonowy (1 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 24 godziny i następnie reakcję zatrzymuje się, dodając kwas octowy. Żywicę odsącza się, przemywa dichlorometanem (6x) i eterem (4 razy) i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. ¹⁹F NMR δ -142 (2F), -146,5 (2F).

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie 2,3,4,5,6-pentafluorofenylosulfonamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywica.

Aminometylopolistyren (1 g, 1,2 mmol) spęcznia się w dichlorometanie dodaje się i 2,4,6-kolidynę (0,475 ml, 3,6 mmol) i chlorek 2,3,4,5,6-pentafluorofenylosulfonylu (1,44 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 godzin i żywicę odsącza się, przemywa dichlorometanem (6x) i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.

P r z y k ł a d 7

Wytwarzanie 4-hydroksy-2,3,5,6-pentafluoiOfenylosulfonamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy.

PL 197 620 B1

Tytułową żywicę wytwarza się zgodnie ze sposobem według przykładu 3, z tą różnicą, że stosuje się 2,3,4,5,6-pentafluorofenylosulfonamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicę, uzyskaną według przykładu 6, zamiast 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy.

P r z y k ł a d 8

4-karboksy-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywica.

Żywicę Merrifield (2 mmol/g, 600 mg, 1,2 mmol) spęcznia się w bezwodnym DMF (20 ml). Po dodaniu uwodnionego kwasu 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroksybenzoesowego (2,28 g, 10 mmol) i węglanu cezu (3,26 g, 10 mmol), mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 85°C przez 12 godzin, delikatnie mieszając. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i 4-karboksy-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)żywicę przemywa się DMF (5x), 20% wodnym DMF (5x), THF (5x) i dichlorometanem, i osusza przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. IR (mikroskop, cm¹) : ¹⁶⁴⁰ (^C=O) ^{; 1}®^F N^MR (nanosonrto) -^144,4 -^{160,2 pp}m.

P r z y k ł a d 9

Określanie obciążenia aminometylo-żywicy kwasem 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroksybenzoesow^ym (^TFP) z zastosowanym ^{19f nmr}.

Obciążenie 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy określa się uzyskując widmo ¹⁹F NMR próbki składającej się z mieszaniny 3-fluorobenzamidu i 4-hydroksy-2,3,5,6-tetraflLiorobenzamidometylo-kopoiimero(styren-1%-diwinylobenzen)żywicy. Po wyznaczeniu całek linii rezonansowych ¹⁹F odpowiadających 3-fluorobenzamidowi i 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy następnie oblicza się obciążenie żywicy, stosując wzór I.

Widmo ¹⁹F NMR uzyskuje się w temperaturze otoczenia na spektrometrze Varian UnityPlus pracującym przy 470,23 MHz. Spektrometr jest wyposażony w pojedynczą cewkową nanosondę protonową zwojową przestrojoną na ¹⁹F. Próbkę przygotowuje się odważając dokładnie 2-4 mg żywicy do probówki testowej. Do odważonej żywicy dodaje się 20 μΙ 0,125 M roztworu 3-fluorobenzamidu w d7-dimetyloformamidzie (Cambridge Isotopes), a następnie probówkę testową dopełnia się 7-dimetyloformamidem (łączna objętość rozpuszczalnika wynosi w przybliżeniu 40 μ).

Obciążenie 4 próbek 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy, przygotowanych z zastosowaniem warunków sprzęgania omówionych poniżej, określone metodą ¹⁹F NMR i metodą analizy przez spalanie, przedstawiono w tabeli 1. Jak wskazano w tabeli 1, obciążenia żywicy określone metodą ¹⁹F NMR i obciążenia żywicy określone metodą analizy przez spalanie są całkowicie zgodne.

T a b e l a 1

Określanie obciążenia aminometylo-żywicy kwasem 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroksybenzoesowym (TFP) z zastosowaniem 19 F NMR.

Próbka	Warunki sprzęgania	Obciążenie żywicy (mmol TFP/g żywicy)
¹⁹f NMR	Analiza przez spalanie
1	Początkowe obciążenie aminometylo-żywicy 0,82 mmol/g	0,83	0,87
2	Jak w przykładzie 1; początkowe obciążenie aminometylo-żywicy 0,39 mmol/g	0,27	0,28
3	Jak w przykładzie 1; początkowe obciążenie aminometylo-żywicy 0,47 mmol/g	0,35	0,35
4	Jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że użyto 20% HCl w DMF zamiast 2N HCl/DMF; początkowe obciążenie aminometylo-żywicy 0,47 mmol/g	0,35	0,38

P r z y k ł a d 10

Ogólna metoda wytwarzania aktywowanych estrów 2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylokopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy.

4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafiuorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicę (0,47 mmol/g, 0,5 g) odważa się do każdej z 40 20 ml probówek Jones' a ustawionych na stojakach do

PL 197 620 B1 probówek testowych i do każdej probówki dodaje się DMF (4 ml), diizopropylokarbodiimid (DIC; 0,186 ml, 5 równoważników) i 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP; 43 mg, 1,5 równoważnika (1 ml roztwór podstawowy uzyskany przez rozpuszczenie 1720 mg DMAP w 40 ml DMF)). Dodaje się sprzęgany kwas karboksylowy (5 równoważników) i stojak do probówek testowych wytrząsa się przez noc w temperaturze otoczenia. Stojak do probówek testowych usuwa się z wytrząsarki, próbki żywicy przesącza się w dwu partiach po 20. Próbki żywicy przemywa się DMF (5 x 5 ml), THF (5 x 5 ml) i CH2CI2 (5x5 ml) i osusza przez noc w temperaturze 35°C.

P r z y k ł a d 11

Monitorowanie otrzymywania 4-[1-(4-trifluorometylofenylo)-2,5-dimetylopirolo-4-oilo]oksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen) z zastosowaniem ¹⁹F NMr.

Sprzęganie 4-hydroksy-2,3,5,6ttetrafluorobenzamidometylo-kopoiimero(styren11%-diwinylobenzen)-żywicy i kwasu 1-(4-trifluorometylofenylo)-2,5-pirole-4-karboksylowego, z zastosowaniem procedury według przykładu 10, monitoruje się z zastosowaniem ¹⁹F NMR, pobierając próbki mieszaniny reakcyjnej po wybranych okresach czasu i uzyskując widmo ¹⁹F NMR próbek. Wraz z postępem reakcji, linie rezonansowe ¹⁹F odpowiadające wyjściowej 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylokopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy były zastępowane przez linie rezonansowe ¹⁹F odpowiadające produktowi 4-[1-(4-trifluorometylofenylo)-2,5-dimetylopirolo-4-oil)oksy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy. Widmo ¹⁹F NMR otrzymane przy 5, 50 i 100 minutach przedstawiono w fig. 7. Jak pokazano w fig. 7, mieszanina reakcyjna całkowicie składała się z wyjściowej żywicy po 5 minutach; zawierała w przybliżeniu równe ilości wyjściowej żywicy i żywicy z aktywowanym estrem po 50 minutach; i prawie całkowicie z żywicy z aktywowanym estrem po 100 minutach. Dokładną ocenę ilościową postępu reakcji po danym okresie czasu otrzymuje się całkując powierzchnię pod liniami rezonansowymi ¹⁹F dla wyjściowej żywicy i żywicy z aktywowanym estrem.

P r z y k ł a d 12

Ogólna metoda odłączania aktywowanych estrów 2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywica z zastosowaniem amin.

Wymaganą ilość aktywowanych estrów 2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometylo-kopolimero(styren-1%-diwinylobenzen)-żywicy umieszcza się w odpowiednim naczyniu tj. 96-studzienkowych płytkach; kolbach reakcyjnych; probówkach testowych itp.

Roztwór podstawowy w DMF pożądanej aminy wytwarza się w odpowiednim pojemniku. Dowolnym, odpowiednim przyrządem, tj. pipetą lub urządzeniem automatycznym, roztwór podstawowy aminy przenosi się ilościowo do naczyń reakcyjnych zawierających żywicę. Aminę zazwyczaj stosuje się w ilości 0,8 równoważnika żywicy (w mmolach). Mieszaninę w naczyniach reakcyjnych następnie miesza się przez około 3 dni, a następnie usuwa się przez odpipetowanie lub zastosowanie urządzeń automatycznych, w celu przesączenia przez dowolne, odpowiednie urządzenie, takie jak rury filtracyjne Jones'a lub płaska membrana Polifiltronics. Te metody umożliwiają zatrzymanie wolnej żywicy w urządzeniu filtracyjnym, jednocześnie umożliwiają przepuszczenie ciekłej mieszaniny do naczynia zbierającego, takiego jak probówka testowa lub 96-studzienkowa płytka. Przesącz następnie zatęża się do suchej masy, stosując dowolne, odpowiednie urządzenie, takie jak wyparka Turbovac, Savant lub Genevac. Ten sposób zapewnia otrzymanie pożądanego związku w postaci amidu w formie odpowiedniej do próby biologicznej. W przypadku aminy, która może być N-zabezpieczona jako Boc itp., lub zawiera grupy estru t-butylowego, które można usunąć, traktując końcowy zabezpieczony amid mieszaniną kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu, w obecności śladowych ilości wody.

P r z y k ł a d 13

Wytwarzanie stałego nośnika zawierającego fluor.

Cylindryczne naczynie reakcyjne o objętości 1 l napełnia się 450 ml wody dejonizowanej, 4,5 g poliwinylopirolidonu i 0,5 g azoizobutyronitrylu. Kolbę dobrze przepłukuje się gazowym azotem. Mieszaninę miesza się przez 30 minut przy 200 obrotach/minutę, stosując mieszadło Teflon, następnie dodaje się styren (24 ml), 4-fluorostyren (11,4 ml), 1,4-diwinylobenzen (0,6 ml) i chlorek 4-winylobenzylu (13,8 ml). Mieszaninę następnie miesza się przy 305 obrotach/minutę, w temperaturze pokojowej, przez 1 godzinę, a następnie ogrzewa w temperaturze 80°C przez 18 godzin, w celu zakończenia reakcji polimeryzacji. Po oziębieniu, żywicę przemywa się wodą (1,5 l), metanolem (1,0 l) i dimetyloformamidem (2 x 500 ml), przed osuszeniem pod zmniejszonym ciśnieniem. Analiza elementarna u^kła^du ^poHmer-żywⁱca: ^7,41% ^{c| i 3,22}% ^F. Wdmo ^{|R ży}wⁱc^y: ¹²⁶⁶ cm^-1 (wa^ha^dłow^y -c^h2^c|) ^{i 1223}cm1 (rozciągający C-F).

PL 197 620 B1

P r z y k ł a d 14

Wytwarzanie stałego nośnika zawierającego fluor metodą modyfikacji uprzednio utworzonej żywicy.

Żywicę Merrifield (2 mmol/g, 1,0 g, 2,0 mmol) spęcznia się w bezwodnym dimetyloformamidzie (25 ml). Dodaje się roztwór 4-fluorofenolu (0,7 mmol, 78 mg) i wodorotlenku sodu (0,75 mmol, 0,75 ml 1,0 N roztworu wodnego) w 3 ml dimetylosulfotlenku i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 30 godzin, delikatnie mieszając. Po oziębieniu, żywicę przemywa się kolejno dimetyloformamidem (2 x 25 ml), 2% wodnym HCl w dimetyloformamidzie (1 ml w 9 ml dimetyloformamidu; 25 ml), dimetyloformamidem (2 x 25 ml) i na koniec CHC) (2 x 25 ml). Produkt osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie przechowuje przed zastosowaniem w temperaturze -5°C.

Claims

1. Sposób ilościowej oceny reakcji w fazie stałej, znamienny tym, że:

(a) zapoczątkowuje się reakcję w fazie stałej pomiędzy składnikiem reakcji w fazie stałej zawierającym fluor o wzorze w którym oznacza stały nośnik, zawierający jeden lub więcej atomów fluoru, jako wzorzec wewnętrzny;

B oznacza grupę funkcyjną odpowiednią do reakcji z reagentem zawierającym lub nie zawierającym fluoru do wytworzenia produktu reakcji w fazie stałej zawierającego fluor, (a) reagentem zawierającym lub nie zawierającym fluoru do wytworzenia zawierającego fluor produktu reakcji w fazie stałej, (b) ppoierasię próóbę mieszzniny reekcyjnejw określonym przzedialecczss i uzyskujewidmo ¹⁹F NMR ^próbki i (c) ppkównujesięny pρ0stawiewidmo^{1 s}9 NNIM reezkynn^{1 s}9 proOuZrureekęji w faaiestałejzzn wierającego fluor z rezonansem ¹⁹F wzorca wewnętrznego.

2. Ss^posó weełuu pzntrzi 1, uznmieeny tym, Pż widmm NMR ρtrzymoje uię u pzntokzwaniem techniki wirowania pod kątem magicznym.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że

L oznacza grupę o wzorze ;

A oznacza wiązanie chemiczne lub jest wybrany spośród

-C (O)-, -YC(O)-, -SO2-, -NR⁷SO2-, -CHR⁷-, -CHR⁷Y- i -CHR⁷YC(O) (CH)m-, lub gdy B oznacza fluorowiec, NHP, OW lub SO2Z;

D oznacza CH lub N;

PL 197 620 B1

P oznacza H lub grupę zabezpieczającą grupę aminową;

W ^oznacza H, NHP, NPR⁹, NR¹⁰C(O)Cl, C(O)R⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, C(O)OR⁹, SO₂R⁹ l^ub C(O)imidazol-1-il;

Y oznacza -^O- ^lu^b -^nr8-^;

Z ^oznacza Cl, OH OR_a l^ub NR⁹R^12;

R¹ oznacza F, lub gdy jeden spośród R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ i R¹⁹ oznacza F, R¹ oznacza H,- alkil, alkoksyl, fluorowiec, CN lub NO2;

r5 i R⁶ oznaczają niezależnie H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez jeden, lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak alkil, alkoksyl, fluorowiec, nitryl i -NO2;

lub jeden spośród R1 ,R² i r4, razem z jednym spośród r5 i R6i atomami węgla do których są przyłączone, tworzą strukturę pierścienia tak, że L oznacza grupę o wzorze

R⁷ i r8 oznaczają niezależnie H lub niższy alkil;

R⁹ i R¹³ oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub aromatyczną;

R i R oznaczają niezależnie H, grupę alifatyczną lub aromatyczną; ^r12 oznacza -c^H2r13; ^{r14 r}E ^{r16 r17 r}E ^rE ^{r20 r2}\ ^{r22 i r23} s^ą nieza^nie w^ybrane z ^gru^py o^bejmuj^ącej H al· kil, alkoksyl, fluorowiec, -CN i -NO2;

m oznacza 0 lub 1 i p oznacza 0, 1 lub 2.

4. SSpsóóweeługgzstrz. 3 ,znamiennytym, ż ż^r1, R², R³i ^r4o onaaczjąF; ; jeednn ppśróóR⁵i r6 oznacza H i drugi spośród r5 i r6 oznacza H lub 2,4-dimetoksyfenyl.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że B oznacza F, OW lub SO2Z.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że A oznacza fenylen, -C(O)-, -YC(O)-, -SO2-, ^-NR⁷SO^2- l^ub ^-CHR⁷O^-.