JP2003518109A

JP2003518109A - トリプターゼ阻害剤

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Publication number: JP2003518109A
Application number: JP2001547079A
Authority: JP
Inventors: ベーアトーマス; シュタードゥルヴィーザーヨーゼフ; ウルリヒヴォルフ−リューディガー; ドミニクアンドレアス; ブントシューダニエラ; ツェッヒカール; ゾンマーホフクリスティアン; マーティントーマス
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-16
Publication date: 2003-06-03
Also published as: EP1244643A1; PT1244643E; DE60011677T2; ES2222259T3; WO2001046168A1; AU783217B2; DK1244643T3; EP1244643B1; CA2392121A1; AU2166901A; TR200402322T4; SI1244643T1; ATE269313T1; US7015325B2; US20030083344A1; DE60011677D1

Abstract

(57)【要約】Ｍ、Ａ１、ＡＺ、Ｋ１及びＫ２が明細書中に示された意味を有している式（Ｉ）の化合物は、新規の活性トリプターゼ阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の適用分野本発明は、医薬を製造するために製薬工業において使用される新規トリプター
ゼ阻害剤に関する。

【０００２】公知の技術的背景国際出願WO95/32945、WO96/09297、WO98/04537、WO99/12918、WO99/24395、WO
99/24407及びWO99/40073には、トリプターゼ阻害剤としての使用のための低分子
量の二価化合物が記載されている。

【０００３】発明の開示ところで、以下により詳細に記載されている式Ｉの化合物は、意外で特に有利
な性質を有することが見出された。

【０００４】本発明は、式Ｉ

【０００５】

【化７】

【０００６】｛式中、Mは、以下の式

【０００７】

【化８】

【０００８】の中心の構成単位であり、ｎは１又は２であり、Ｕ１及びＵ２は同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ_２−］、エチレン［−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、トリメチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、テトラメ
チレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］又はイソプロピリデン［−Ｃ（
ＣＨ_３）_２−］であり、Ａ１は−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、Ａ２は−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、Ａ３及びＡ４は同一か又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ _２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは１、２、３又は４であり、ｍは１、２、３又は４であり、Ａ５及びＡ６は同一か又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｂ１及びＢ２は同一か又は異なり、かつ１−４Ｃ−アルキレン、１，４−シクロ
ヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−フェニレン、１，３−フェニ
レン、１，４−ピペラジニレン又は１，４−ピペリジニレンであり、Ｋ１は−Ｂ３−Ｘ１、−Ｂ３−Ｙ１又は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２は−Ｂ４−Ｘ２、−Ｂ４−Ｙ２又は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３及びＢ４は同一か又は異なり、かつ結合又は１−４Ｃ−アルキレンであり、Ｂ５及びＢ６は同一か又は異なり、かつ結合又は１−２Ｃ−アルキレンであり、Ｘ１及びＸ２は同一か又は異なり、かつアミノ、アミノカルボニル又はアミジノ
であり、Ｙ１及びＹ２はイミダゾル−１−イルであり、Ｚ１及びＺ２は同一か又は異なり、かつ５，２−ピリジニレン、６−メチル−５
，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３，
６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロ
ヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつその際、末端窒素原子の間の直線ルート(direct route)上に２０〜４５個の
結合が存在しなければならない｝で示される化合物、前記化合物の塩並びに窒素
含有のヘテロアリール、ヘテロアリーレン及びヘテロシクロアルキレンのＮ−オ
キシド及びその塩を提供し、その際、変数Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｂ１、Ｂ２
、Ｂ３、Ｂ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１又はＸ２の意味のために、２つのヘテロ原子の
直接結合がある全ての上記化合物を除くものとする。

【０００９】１−４Ｃ−アルキレンは、直鎖又は分枝の１−４Ｃ−アルキレン基を表し、例
えばメチレン［−ＣＨ_２−］、エチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、トリメチレン
［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、テトラメチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２ −ＣＨ_２−］、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）
−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−］、２，２−ジ
メチルエチレン［−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−］、イソプロピリデン［−Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_２−］又は１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−］基を表す
。

【００１０】定義により、基Ｚ１及びＺ２は、それぞれ基Ｂ３とＢ５の間（−Ｂ３−Ｚ１−
Ｂ５−）及びＢ４とＢ６の間（−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−）に位置される。従って、
一例として挙げられた二価の基中で（例えば３，６−インドリレン）、一番目の
数は、それぞれ基Ｂ３及びＢ４への結合点を指し、かつ二番目の数は、それぞれ
基Ｂ５及びＢ６への結合点を指す。

【００１１】本出願に関連して、“末端窒素原子”という語は、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２
で示された基中のそのつど窒素原子を意味する。

【００１２】基Ｘ１又はＸ２が１個の窒素原子のみを有する場合には、この窒素原子は末端
窒素原子である。

【００１３】基Ｘ１又はＸ２が多数の窒素原子を有する場合には、基Ｂ３（Ｂ５）又はＢ４
（Ｂ６）への結合がそれにより確立される原子から最も遠い窒素原子が末端窒素
原子である。

【００１４】基Ｙ１又はＹ２が１個の環窒素原子のみを有する場合には、この環窒素原子は
末端窒素原子である。

【００１５】基Ｙ１又はＹ２が多数の環窒素原子を有する場合には、基Ｂ３又はＢ４への結
合がそれにより確立される原子から最も遠い環窒素原子が末端窒素原子である。

【００１６】本発明によれば、Ｘ１（Ｙ１）又はＸ２（Ｙ２）として定義された基中の末端
窒素原子として作用する窒素原子の間の直線ルートは、末端窒素原子の間のでき
るだけ短いつながりを表す結合を数えることにより得られる結合の数であると考
える。

【００１７】次の例は、２つの末端窒素原子の間の直線ルート上の結合の数を決定するのを
説明することになる：

【００１８】

【化９】

【００１９】ここで、直線ルートは、３５個の結合を含む。

【００２０】式Ｉの化合物に適している塩は全ての酸付加塩である。特に、薬学に通常使用
される無機酸及び有機酸の薬剤学的に認容性の塩が挙げられうる。適しているも
のは、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、
Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸
、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸
、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水に不溶性の酸
付加塩であり、その際、塩は、塩製造において−一塩基酸又は多塩基酸のどちら
が関係しているかに応じて及びどの塩が望ましいかに応じて−等モルの定量比で
か又はそれとは異なる比で使用される。

【００２１】処理生成物として、例えば工業規模の本発明による化合物の製造において、最
初に得られることができる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によ
り薬理学的に認容性の塩へと変換される。

【００２２】本発明による化合物並びにその塩が、例えばそれらが結晶形で単離される場合
に変化する量の溶剤を含有していてよいことは当業者に公知である。従って本発
明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び殊に全ての水和物、並びに式Ｉの化合
物の塩の全ての溶媒和物及び殊に全ての水和物も包含する。

【００２３】強調されるべき式Ｉの化合物は、Ｍが以下の式

【００２４】

【化１０】

【００２５】の中心の構成単位であり、ｎが１又は２であり、Ｕ１及びＵ２が同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ_２−］、エチレン［−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、トリメチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、テトラメ
チレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］又はイソプロピリデン［−Ｃ（
ＣＨ_３）_２−］であり、Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、Ａ３及びＡ４が同一か又は異なり、かつ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒが１又は２であり、ｍが２であり、Ａ５及びＡ６が同一か又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ１及びＢ２が同一か又は異なり、かつ１−４Ｃ−アルキレン、１，４−シクロ
ヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−フェニレン、１，３−フェニ
レン、１，４−ピペラジニレン又は１，４−ピペリジニレンであり、Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３及びＢ４が同一か又は異なり、かつ結合又は１−２Ｃ−アルキレンであり、Ｂ５及びＢ６が同一か又は異なり、かつ結合又は１−２Ｃ−アルキレンであり、Ｘ１及びＸ２が同一か又は異なり、かつアミノ又はアミジノであり、Ｚ１及びＺ２が同一か又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレ
ン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつその際、末端窒素原子の間の直線ルート上に２０〜４５個の結合が存在しな
ければならないような化合物及び前記化合物の塩並びに窒素含有のヘテロシクロ
アルキレンのＮ−オキシド及びその塩であり、但し、変数Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ
６、Ｂ１又はＢ２の意味のために、２つのヘテロ原子の直接結合がある全ての上
記化合物を除くものとする。

【００２６】特に強調されるべき式Ｉの化合物は、Ｍが以下の式

【００２７】

【化１１】

【００２８】の中心の構成単位でありｎが１又は２であり、Ｕ１及びＵ２が同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ_２−］、テトラメチレ
ン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］又はイソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ _３）_２−］であり、Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、Ａ３及びＡ４が同一か又は異なり、かつ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍが２であり、Ａ５及びＡ６が同一か又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ１及びＢ２が同一か又は異なり、かつエチレン又は１，４−ピペラジニレンで
あり、Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３及びＢ４が同一か又は異なり、かつ結合又はメチレンであり、Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、Ｚ１及びＺ２が同一か又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレ
ン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつその際、末端窒素原子の間の直線ルート上に２０〜４５個の結合が存在しな
ければならないような化合物及び前記化合物の塩並びに窒素含有のヘテロシクロ
アルキレンのＮ−オキシド及びその塩であり、但し、変数Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ
６、Ｂ１又はＢ２の意味のために、２つのヘテロ原子の直接結合がある全ての上
記化合物を除くものとする。

【００２９】特に強調されるべき式Ｉの化合物の一実施態様は、Mが以下の式

【００３０】

【化１２】

【００３１】の中心の構成単位であり、ｎが１又は２であり、Ｕ１及びＵ２が同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ_２−］又はイソプロピ
リデン［−Ｃ（ＣＨ_３）_２−］であり、Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、Ａ３及びＡ４が同一か又は異なり、かつ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍが２であり、Ａ５及びＡ６が同一か又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ１及びＢ２が同一か又は異なり、かつエチレン又は１，４−ピペラジニレンで
あり、Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつ結合又はメチレンであり、Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、Ｚ１及びＺ２が同一か又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレ
ン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつその際、末端窒素原子の間の直線ルート上に２０〜４５個の結合が存在しな
ければならないような化合物及び前記化合物の塩並びに窒素含有のヘテロシクロ
アルキレンのＮ−オキシド及びその塩であり、但し、変数Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ
６、Ｂ１又はＢ２の意味のために、２つのヘテロ原子の直接結合がある全ての上
記化合物を除くものとする。

【００３２】上記の実施態様の式Ｉの好ましい化合物は、１，４−ビス−［４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル
）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２−ブチ
ン、１，４−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２−ブチン、１，４−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２−ブチン、及び１，６−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシ］−２，４−ヘキサジイン、及び前記化合物の塩、そのＮ−オキシド及びその塩である。

【００３３】式Ｉの更に好ましい化合物は、Mが以下の式

【００３４】

【化１３】

【００３５】の中心の構成単位であり、ｎが１又は２であり、Ｕ１及びＵ２が同一であり、かつメチレン［−ＣＨ_２−］又はテトラメチレン［
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］であり、Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、Ａ３及びＡ４が同一であり、かつ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍが２であり、Ａ５及びＡ６が同一であり、かつ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｂ１及びＢ２が同一であり、かつ１，４−ピペラジニレンであり、Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつ結合又はメチレンであり、Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、Ｚ１及びＺ２は同一であり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン又は
１，４−シクロヘキシレンであり、かつその際、末端窒素原子の間の直線ルート上に２０〜４５個の結合が存在しな
ければならないような化合物及び前記化合物の塩である。

【００３６】式Ｉの殊に好ましい化合物は、次のものである：１，４−ビス−［４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル
）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２−ブチ
ン、１，４−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２−ブチン、１，４−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２−ブチン、１，６−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシ］−２，４−ヘキサジイン、１，１２−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−
ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］−５，７−ドデカジイン、１，１２−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−
ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］−５，７−ドデカジイン、及び１，６−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシ］−２，４−ヘキサジイン、及び前記化合物の塩。

【００３７】式Ｉの化合物は、大多数の構成単位（Ｍ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ
６、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及び
Ｚ２）から構成される。原則として、それらは、これらの構成単位で開始して合
成されることができる。式Ｉの化合物が、大部分対称的に構成される場合には、
合成を中心の構成単位Ｍで開始するのが望ましいのに対して、主として非対称の
式Ｉの化合物の場合には、末端基Ｋ１又はＫ２の１つで開始する合成が有利であ
りうる。

【００３８】本発明による式Ｉの化合物を合成するのに適している出発物質は、例えば、２
−ブチン−１，４−ジオール、２，４−ヘキサジイン−１，６−ジオール、２，
５−ジメチル−３−ヘキシン−２，５−ジオール、２，７−ジメチル−３，５−
オクタジイン−２，７−ジオール又はドデカ−５，７−ジイン−１，１２−ジオ
ールである。

【００３９】ここで、構成単位は、当業者に本質的に公知である、常に同じパターンを用い
て結合される。

【００４０】式Ｉの化合物が、構成単位ずつか、又は幾つかの個々の構成単位からなる相対
的に大きいフラグメントを最初に構成することにより、合成されることができ、
ついでこれが一緒になって完全な分子が得られることは、当業者に公知である。

【００４１】式Ｉの化合物の個々の構成単位が想定しうる意味のために、エーテル［−Ｏ−
］、エステル［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］、ケト［−Ｃ（Ｏ）−］、アミド［−Ｃ（Ｏ
）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−］、カルバメート［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］、カルバミド［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］又はカー
ボネート［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］橋が式Ｉの化合物中に存在する。

【００４２】そのような橋をどのようにして製造するかは当業者に本質的に公知であり；そ
れらの製造に適している方法及び出発物質は、例えば、March, Advanced Organi
c Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 第3版, 1985, John Wile
y & Sonsに記載されている。

【００４３】エーテル橋は、例えば、Williamsonの方法により製造されることができる。

【００４４】エステル橋を製造するための大多数の公知の方法がある。ここで挙げられうる
一例は、好ましくは触媒としてＨ_２ＳＯ_４又はｐ−トルエンスルホン酸を用いる
か；又は脱水剤、例えば、モレキュラーシーブ又はカルボジイミドを添加しなが
らの、酸とアルコールとの反応である。更に、塩化アシルとアルコールとの反応
がここで挙げられうる。

【００４５】ケト橋は、例えば、相対的に大きな構成単位、例えば、カルボン酸誘導体の成
分として導入されることができる。

【００４６】また、アミド橋を製造するために大多数の公知の方法がある。ここで挙げられ
うる一例は、塩化アシルと第一アミン又は第二アミンとの反応である。更にまた
、ペプチド化学について発展してきている全ての方法が参照される。

【００４７】カルバメート橋は、例えば、クロロホルメートとアミンとを反応させることに
より製造されることができる。クロロホルメートはそれらとして、アルコール及
びホスゲンから合成されることができる。カルバメート橋を構成するための別の
一変法は、アルコールをイソシアネートに添加することである。カルバメート橋
に類似して、カーボネート橋を、クロロホルメートから出発して、アルコール（
アミンの代わりに）との反応により製造することが可能である。

【００４８】カルバミド橋は、例えば、イソシアネートとアミンとを反応させることにより
製造されることができる。

【００４９】式Ｉの化合物の製造は、例示的な方法で以下の反応スキームを用いて示されう
る。反応スキームＩは例示的な化合物１、２及び３の製造を示す。反応スキーム
２は例示的な化合物４及び７の製造を示す。反応スキーム３は例示的な化合物５
及び６の製造を示す。式Ｉの他の化合物は、類似にか又は当業者に本質的に公知
の上記の方法を用いることにより製造されることができる。

【００５０】

【化１４】

【００５１】

【化１５】

【００５２】

【化１６】

【００５３】式Ｉの化合物を、誘導体化により式Ｉの他の化合物に変換することも可能であ
る。従って、例えば、窒素含有のヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシ
クロアルキル又はヘテロシクロアルキレン構成単位を有する式Ｉの化合物は、酸
化により相応するＮ−オキシドにより変換されてよい。

【００５４】Ｎ−酸化は、同様に当業者に公知である方法で、例えば、室温で、メタノール
中の過酸化水素又はジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて
、実施される。どの反応条件が、方法を実施するための特別な場合に必要とされ
るかは、その専門知識のために当業者に公知である。

【００５５】出発物質又は中間体に関して多数の反応性中心がある場合には、反応を所望の
反応中心で特異的に進行させるために、１つ又はそれ以上の反応性中心を一時的
に保護基によりブロックすることが必要でありうることは、更に当業者に公知で
ある。大多数の証明された保護基の使用の詳細な記述は、例えば、T. W. Greene
, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中に見
出される。

【００５６】本発明による物質の単離及び精製は、本質的に公知の方法で、例えば減圧下で
の溶剤の留去及び適している溶剤からの生じる残留物の再結晶によるか又は常用
の精製方法の１つ、例えば、適している担持材料上のカラムクロマトグラフィー
にかけることにより実施される。

【００５７】塩は、遊離化合物を、所望の酸又は塩基を含有するか又はついで所望の酸又は
塩基が添加される適している溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチ
ルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はク
ロロホルム、又は低分子量脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパ
ノール）中に溶解させることにより得られる。塩は、ろ過、再沈殿、付加塩のた
めの非溶剤での沈殿によるか又は溶剤を蒸発させることにより得られる。得られ
た塩は、アルカリ化によるか又は酸性化により遊離化合物に変換されてよく、こ
れはそしてまた塩に変換されてよい。このようにして、薬理学的に非認容性の塩
は、薬理学的に認容性の塩に変換されることができる。

【００５８】以下の例は、本発明をより詳細に説明するのに役立つが、これにより制限され
ることはない。同様に、製造が明確に掲載されていない式Ｉの別の化合物は、類
似の方法でか又は当業者に本質的によく知られている方法で常用の処理技術を用
いて製造されることができる。

【００５９】次の例において、略符号ＲＴは室温を表し、hは時間を表し、min.は分を表し
、m.p.は融点を表し、ＥＤＣはＮ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エ
チルカルボジイミドを表し、かつＨＯＢＴは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾールを表し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し、かつＭＳは質量分析
法を表す。一例として挙げられた化合物及びその塩は、本発明の好ましい主題で
ある。

【００６０】実施例最終生成物：一般的手順ジオキサン(4ml)中の当該のBoc-保護された二価化合物（Ａ４〜Ａ７、Ａ１１
〜Ａ１３；1.0mmol）の溶液を、ジオキサン（４ｍｌ、１８．０mmol）中のＨＣ
ｌの飽和溶液と混合し、かつＲＴで4h撹拌する。生じる沈殿をＮ_２雰囲気下に濾
別し、かつ最初にジオキサン（２×５ｍｌ）及びついでジエチルエーテル（３×
５ｍｌ）で洗浄する。減圧下に乾燥することにより、無色固体として表題化合物
（最終生成物１〜７）が得られる。

【００６１】１．１，４−ビス−［４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２
−ブチン二塩酸塩ＭＳ：計算値：Ｃ_３４Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_８（６７６．３）、実測値：［ＭＨ^＋］６７
７．３２．１，４−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−
１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２−ブチン二
塩酸塩ＭＳ：計算値：Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_８Ｏ_８（７２２．２）、実測値：［ＭＨ^＋］７２
３．２３．１，４−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−
１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２−ブチン二
塩酸塩ＭＳ：計算値：Ｃ_３６Ｈ_５０Ｎ_８Ｏ_８（７２２．２）、実測値：［ＭＨ^＋］７２
３．２４．１，６−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−
１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］−２，４−ヘキサジイン二塩酸塩ＭＳ：計算値：Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_６（６５８．１）、実測値：［ＭＨ^＋］６５
９．１５．１，１２−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）
−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］−５，７−ドデカジイン二塩酸塩ＭＳ：計算値：Ｃ_４０Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_６（７４２．２）、実測値：［ＭＨ^＋］７４
３．２６．１，１２−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）
−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］−５，７−ドデカジイン二塩酸塩ＭＳ：計算値：Ｃ_４０Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_６（７４２．２）、実測値：［ＭＨ^＋］７４
３．２７．１，６−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−
１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］−２，４−ヘキサジイン二塩酸塩ＭＳ：計算値：Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_６（６５８．１）、実測値：［ＭＨ^＋］６５
９．１出発物質：Ａ１．トランス−４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル−１−ピペラジンＲＴで、４−｛１−［トランス−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（出
発物質Ａ８、０．４ｇ、０．８７mmol）をＭｅＯＨ(20ml)中に溶解させ、かつパ
ラジウム−オン−炭素（１０％Ｐｄ、０．２ｇ）と混合する。水素の雰囲気下及
びＲＴで、混合物を循環水素化装置中で3h撹拌する。均一変換(TLC)後、触媒を
濾別し、かつ溶液を減圧下に濃縮する。これにより表題化合物(0.28g)が無色固
体として得られる。任意の更なる精製なしで、化合物を次の段階に使用すること
ができた。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（
９：１）］、Ｒ_ｆ＝０．１０。

【００６２】Ａ２．４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニ
ル−１−ピペラジンメタノール１．０ｌ中の１−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメ
チル）ベンジルアミノカルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル41.7g(
86.4mmol)（出発物質Ａ９）を、パラジウム／炭素（５％）上で４ｈ水素化する
。触媒を濾別し、かつ溶剤を除去し、その際、表題化合物３０．３ｇが無色の油
状物として得られる。

【００６３】Ａ３．３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミノカルボニ
ル−１−ピペラジンメタノール400ml中の４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル
）ベンジルアミノカルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル13.77g(2
8.5mmol)（出発物質Ａ１０）を、パラジウム／炭素（１０％）上で4h水素化する
。触媒を濾別し、かつ溶剤を除去し、その際、表題化合物１０．３５ｇが固体油
状物として得られる。

【００６４】出発物質Ａ４〜Ａ６のための一般的手順Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４８６ｍｇ、３．０mmol）を、無水ＣＨ _２Ｃｌ_２(5ml)中の１，４−ビス−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ブチン（
１８７ｍｇ、１．０mmol）の溶液に添加し、かつ混合物をＲＴで0.5h撹拌する。
反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２(5ml)で希釈し、かつ半不飽和ＮａＣｌ水溶液(10ml)で
抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下に濃縮する。
生じる残留物を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(5ml)中に取り、当該のBoc-保護された化合
物（Ａ１〜Ａ３、2.2mmol）を添加し、かつ混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応
溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２(5ml)で希釈し、かつ半不飽和ＮａＣｌ水溶液(10ml)で抽出
する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別しかつ減圧下に濃縮する。更なる
精製を、メタノール／ジエチルエーテルを用いる再結晶により実施する。表題化
合物（Ａ４〜Ａ６）が無色固体として得られる。

【００６５】Ａ４．１，４−ビス−［４−（トランス−４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−エ
チル−２−オキシ］−２−ブチンＭＳ：計算値：Ｃ_４４Ｈ_７２Ｎ_６Ｏ_１２（８７６．０）、実測値：［ＭＨ^＋］８
７７．０；［ＭＮａ^＋］９４５．３Ａ５．１，４−ビス−［４−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
ベンジルアミノカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシエチル
−２−オキシ］−２−ブチンＭＳ：計算値：Ｃ_４６Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_１２（９２２．１）、実測値：［ＭＨ^＋］９
２３．０；［ＭＮａ^＋］９４５．３Ａ６．１，４−ビス−［４−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベ
ンジルアミノカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−
２−オキシ］−２−ブチンＭＳ：計算値：Ｃ_４６Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_１２（９２２．１）、実測値：［ＭＨ^＋］９
２３．０；［ＭＮａ^＋］９４５．３Ａ７．１，６−ビス−［４−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
ベンジルアミノカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］−２
，４−ヘキサジインＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（６６０ｍｇ、4.08mmol）を無水ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２(5ml)中の２，４−ヘキサジイン−１，６−ジオール（１５０ｍｇ、1.36mmo
l）の溶液に添加し、かつ混合物を室温で0.5h撹拌する。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ
_２(5ml)で希釈し、かつ半不飽和ＮａＣｌ水溶液(10ml)で抽出する。有機相をＭ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別しかつ減圧下に濃縮する。生じる残留物を、無水Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２(5ml)中に取り、４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベン
ジルアミノカルボニル−１−ピペラジン（Ａ２、１．０４ｇ、3.0mmol）を添加
し、かつ混合物を室温で一晩撹拌する。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２(5ml)で希釈し
、かつ半不飽和ＮａＣｌ水溶液(10ml)で抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾別しかつ減圧下に濃縮する。更なる精製を、メタノール／ジエチルエー
テルを用いる再結晶により実施する。これにより無色固体として表題化合物(0.3
0g)が得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トルエン／アセト
ン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．４８。

【００６６】ＭＳ：計算値：Ｃ_４４Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_１０（８５８．０）、実測値：［ＭＨ^＋］８
５８．９；［ＭＮａ^＋］８８１．２Ａ８．４−｛１−［トランス−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）シクロヘキシル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルＨＯＢＴ（０．１６ｇ、１．２mmol）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(9ml)及びＥｔ_３
Ｎ(0.96ml)中のトランス−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノメチル）
シクロヘキサンカルボン酸（０．４０ｇ、１．５５mmol）及びベンジルオキシカ
ルボニル−１−ピペラジン（０．３４ｇ、１．５５mmol）の溶液に添加し、かつ
混合物をＲＴで20min撹拌する。ついでＥＤＣ（０．２３ｇ、１．２mmol）を添
加し、かつ混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２(15ml)で希釈
し、かつ半不飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(15ml)で抽出し（２×）、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾別しかつ減圧下に濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフ
ィー［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１）］による更なる精製により、無色粉末
として表題化合物(0.71g)が得られる。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、
［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１）］、Ｒ_ｆ＝０．２４。

【００６７】Ａ９．４−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミ
ノカルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル０℃で、ジクロロメタン150ml中の４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
メチル）ベンジルアミン25.0g(106mmol)を、ジクロロメタン200ml中のクロロギ
酸４−ニトロフェニル22.4g(111mmol)の溶液に滴加し、かつ混合物を10min撹拌
する。ついでトリエチルアミン15.6ml(111mmol)を滴加し、かつ混合物をＲＴで1
.5h撹拌する。０℃で、最初にジクロロメタン80ml中のピペラジン−１−カルボ
ン酸ベンジル24.5g(111mmol)及びついでトリエチルアミン15.6ml(111mmol)を引
き続き滴加する。混合物をＲＴで16h撹拌する。ついで反応混合物から溶剤を除
去し、かつ粗生成物をシリカゲル（トルエン／酢酸エチル＝１：１）上のクロマ
トグラフィーにかける。ジイソプロピルエーテルからの結晶化により、m.p.108-
112℃の無色固体として表題化合物41.7gが得られる。

【００６８】Ａ１０．４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルア
ミノカルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル０℃で、ジクロロメタン200ml中の３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
メチル）ベンジルアミン10.0g(42.3mmol)を、ジクロロメタン200ml中のクロロギ
酸４−ニトロフェニル8.95g(44.4mmol)の溶液に滴加し、かつ混合物を60min撹拌
する。ついでジクロロメタン50ml中のトリエチルアミン6.2g(44.4mmol)を滴加し
、かつ混合物をＲＴで1.5h撹拌する。０℃で、最初にジクロロメタン100ml中の
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル9.8g(44.4mmol)及びついでジクロロメタン
50ml中のトリエチルアミン6.2g(44.4mmol)を引き続き滴加する。混合物をＲＴで
16h撹拌する。ついで反応混合物から溶剤を除去し、かつ粗生成物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけ（トルエン／酢酸エチル＝１：１）、その際、表
題化合物13.77gがm.p.128℃の無色固体として得られる。

【００６９】Ａ１１．１，１２−ビス−［４−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルベンジルアミノカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］
−５，７−ドデカジインＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３７０ｍｇ、２．３１mmol）を、無水Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２(4ml)中の５，７−ドデカジイン−１，１２−ジオール（１５０ｍｇ
、０．７７mmol）の溶液に添加し、かつ混合物を室温で0.5h撹拌する。反応溶液
をＣＨ_２Ｃｌ_２(5ml)で希釈し、かつ半不飽和ＮａＣｌ水溶液(10ml)で抽出する
。有機相を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別しかつ減圧下に濃縮する。生じる残
留物を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(4ml)中に取り、４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチルベンジルアミノカルボニル−１−ピペラジン（Ａ２、５９０ｍｇ、１
．７０mmol）を添加し、かつ混合物を室温で一晩撹拌する。反応溶液をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２(4ml)で希釈し、かつ半不飽和ＮａＣｌ水溶液(10ml)で抽出する。有機相を
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別しかつ減圧下に濃縮する。更なる精製を、メタノ
ール／ジエチルエーテルを用いる再結晶により実施する。これにより無色固体と
して表題化合物(0.39g)が得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、
［トルエン／アセトン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．７１。

【００７０】ＭＳ：計算値：Ｃ_５０Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_１０（９４２．０）、実測値：［ＭＨ^＋］９
４３．１；［ＭＮａ^＋］９６５．３Ａ１２．１，１２−ビス−［４−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チルベンジルアミノカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］
−５，７−ドデカジインＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３７０ｍｇ、２．３１mmol）を、無水Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２(4ml)中の５，７−ドデカジイン−１，１２−ジオール(１５０ｍｇ、
０．７７mmol）の溶液に添加し、かつ混合物を室温で0.5h撹拌する。反応溶液を
ＣＨ_２Ｃｌ_２(5ml)で希釈し、かつ半不飽和ＮａＣｌ水溶液(10ml)で抽出する。
有機相をＭｇＳＯ_４を上で乾燥させ、濾別しかつ減圧下に濃縮する。生じる残留
物を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(4ml)中に取り、３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルベンジルアミノカルボニル−１−ピペラジン（Ａ３、５９０ｍｇ、1.70
mmol）を添加し、かつ混合物を室温で一晩撹拌する。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２(4
ml)で希釈し、かつ半不飽和ＮａＣｌ水溶液(10ml)で抽出する。有機相をＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾別しかつ減圧下に濃縮する。更なる精製を、メタノール／
ジエチルエーテルを用いる再結晶により実施する。これにより無色固体として表
題化合物(0.37g)が得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トル
エン／アセトン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．６８。

【００７１】ＭＳ：計算値：Ｃ_５０Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_１０（９４２．０）、実測値：［ＭＨ^＋］９
４３．１；［ＭＮａ^＋］９６５．３Ａ１３．１，６−ビス−［４−（３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンジルアミノカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］−
２，４−ヘキサジインＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（６６０ｍｇ、4.08mmol）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(5ml)中の２，４−ヘキサジイン−１，６−ジオール（１５０ｍｇ、1.36m
mol）の溶液に添加し、かつ混合物を室温で0.5h撹拌する。反応溶液をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２(5ml)で希釈し、かつ半不飽和ＮａＣｌ水溶液(10ml)で抽出する。有機相を
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾別しかつ減圧下に濃縮する。生じる残留物を、無水
ＣＨ_２Ｃｌ_２(5ml)中に取り、3−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベン
ジルアミノカルボニル−1−ピペラジン（Ａ３、１．０４ｇ、３．０mmol）を添
加し、かつ混合物を室温で一晩撹拌する。反応溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２(5ml)で希釈
し、かつ半不飽和ＮａＣｌ水溶液(10ml)で抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾別しかつ減圧下に濃縮する。更なる精製を、メタノール／ジエチルエ
ーテルを用いる再結晶により実施する。これにより無色固体として表題化合物(0
.47g)が得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トルエン／アセ
トン（７：３）］、Ｒ_ｆ＝０．４７。

【００７２】ＭＳ：計算値：Ｃ_４４Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_１０（８５８．０）、実測値：［ＭＨ^＋］８
５８．９；［ＭＮａ^＋］８８１．２商業的有用性トリプターゼ阻害剤として、本発明による化合物は、この化合物を商業的に有
用にする有用な薬理学的性質を有する。ヒトトリプターゼは、ヒトのマスト細胞
中の主タンパク質であるセリンプロテアーゼである。トリプターゼは、８つの密
接に関連した酵素（α１、α２、β１ａ、β１ｂ、β２、β３、mMCP−7−like
−1、mMCP−7−like−2；配列同一性８５〜９９％）を含む(Miller他, J. Clin.
Invest. 84 (1989) 1188-1195; Miller他, J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-8
70; Vanderslice他, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990) 3811-3815; Pall
aoro他, J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355-3362参照)。しかしながら、β−トリ
プターゼのみ(Schwartz他, J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702-2710; Sakai他,
J. Clin. Invest. 97 (1996) 988-995)が細胞内で活性化され、かつ触媒活性形
で分泌顆粒中に貯蔵される。他の公知のセリンプロテアーゼ、例えば、トリプシ
ン又はキモトリプシンと比較して、トリプターゼは、幾らかの特別な性質を有す
る(Schwartz他, Methods Enzymol. 244, (1994), 88-100; G. H. Caughey, “Ma
st cell proteases in immunology and biology”, Marcel Dekker, Inc., New
York, 1995)。ヒト組織からのトリプターゼは、タンパク質分解活性であるため
にヘパリン又は他のプロテオグリカンにより安定化されなければならない非共有
結合した四量体構造を有する。他の炎症性メディエーター、例えば、ヒスタミン
及びプロテオグリカンと一緒に、トリプターゼは、ヒトのマスト細胞が活性化さ
れる場合に放出される。このために、トリプターゼは、多数の疾患において、殊
にアレルギー性及び炎症性の疾患において、第一にそのような疾患におけるマス
ト細胞の重要性のため及び第二に増大したトリプターゼ濃度がこの種類の多数の
疾患で観察されたため、役割を演じていると思われる。従って、トリプターゼは
、とりわけ、次の疾病と関連している：多様な原因の急性及び慢性の（殊に炎症
性及びアレルゲン誘発性の）気道疾患（例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎
、気管支喘息、ＣＯＰＤ）；間質性肺疾患；上部気道（咽頭、鼻）及び隣接領域
（例えば副鼻腔、結膜）のアレルギー性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性
結膜炎及びアレルギー性鼻炎；関節炎型の疾患（例えば慢性関節リウマチ）；自
己免疫疾患、例えば多発性硬化症；更に歯周炎、アナフィラキシー、間質性膀胱
炎、皮膚炎、乾癬、硬皮症／全身性硬化症、炎症性胃腸疾患（クローン病、炎症
性腸疾患）等。殊に、トリプターゼは、喘息の病因に直接関係しているように思
われる(Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16 (1997), 621-628; R. Ta
naka, “The role of tryptase in allergic inflammation”in: Protease Inhi
bitors, IBC Library Series, 1979, Chapter 3.3.1-3.3.23)。

【００７３】本発明の更なる主題は、疾病、殊に挙げられた疾病の処置及び／又は予防にお
ける使用のための本発明による化合物に関する。

【００７４】本発明は同様に、挙げられた疾病の処置及び／又は予防に使用される医薬を製
造するための本発明による化合物の使用に関する。

【００７５】本発明による１つ又はそれ以上の化合物を含有する、挙げられた疾病の処置及
び／又は予防のための医薬は、更に本発明の主題である。

【００７６】医薬は、本質的に公知でありかつ当業者にはよく知られている方法により製造
される。医薬として、本発明による化合物（＝活性化合物）は、それ自体、又は
好ましくは適している薬剤学的賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、
カプセル、坐剤、パッチ、乳濁液、懸濁液、ゲル又は溶液の形で使用され、その
際、活性化合物含量は有利に０．１〜９５％である。

【００７７】当業者には、その専門知識に基づいて所望の薬剤学的製剤に適している賦形剤
がよく知られている。溶剤、ゲル生成剤、軟膏基材及び他の活性化合物賦形剤に
加えて、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤又は浸透促進
剤を使用することも可能である。

【００７８】気道の疾患の処置のため、本発明による化合物は、好ましくは吸入によっても
投与される。このためには、それらは直接に粉末として（好ましくは超微粉砕さ
れた形で）か又はそれらを含む溶液又は懸濁液の噴霧化により投与される。調製
及び投与形に関して、例えば、欧州特許163965における詳細が参照される。

【００７９】皮膚病の処置のために、本発明による化合物は、殊に、局所投与に適している
それらの医薬の形で使用される。医薬の製造のために、本発明による化合物（＝
活性化合物）は、好ましくは適している薬剤学的賦形剤と混合されかつ更に加工
されて、適している薬剤学的製剤が得られる。挙げられうる適している薬剤学的
製剤は、例えば、粉末、乳濁液、懸濁液、スプレー、油、軟膏、油脂性軟膏、ク
リーム、ペースト、ゲル又は溶液である。

【００８０】本発明による医薬は、本質的に公知の方法により製造される。全身療法（経口
又は静脈内）の場合の活性化合物の用量は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である
。

【００８１】生物学的検査マスト細胞トリプターゼの文書で証明された病態生理学的作用は、プロテアー
ゼの酵素力により直接に引き起こされる。従って、その作用は、トリプターゼの
酵素力を阻害する阻害剤により低下されるか又はブロックされる。標的プロテア
ーゼに対する可逆阻害剤の親和性に適している１つの手段は、酵素−阻害剤複合
体の平衡解離定数Ｋ_ｉである。このＫ_ｉ値は、色素原ペプチド−ｐ−ニトロアニ
リド基質又は蛍光原ペプチド−アミノメチルクマリン基質のトリプターゼ−誘発
された開裂に関する阻害剤の作用を介して決定されることができる。

【００８２】方法論トリプターゼ−阻害剤複合体の解離定数は、平衡条件下に、Biethの一般的提
案(Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of p
rotease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16: 183-195, 1980)及
びSommerhoff他の方法(Sommerhoff CP他, A Kazal-type inhibitor of human ma
st cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, c
haracterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375: 68
5-694, 1994)に従って決定される。

【００８３】ヒトトリプターゼを、肺組織から単離するか又は組換えにより調製し；滴定に
より測定されるプロテアーゼの比活性は、通常、理論値の８５％よりも大きい。
プロテアーゼを安定化するためのヘパリン（０．１〜５０μｇ／ｍｌ）の存在で
、一定量のトリプターゼを、増加する量の阻害剤でインキュベートする。反応パ
ートナー間の平衡が形成された後、残留する酵素力を、ペプチド−ｐ−ニトロア
ニリド基質ｔｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ａｒｇ−ｐＮＡの添加後に測定し、かつ後
者の開裂を４０５ｎｍで３min監視する。その代わりに、残留する酵素力を、蛍
光原基質を用いて決定することもできる。見かけの解離定数Ｋ_ｉａｐｐ（即ち基
質の存在で）は、引き続き、可逆阻害剤の一般等式(Morrison JF, Kinetics of
the reversible inhibition of enzyme-catalyzed reactions by tight-binding
inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269-286, 1969)に対して酵素速度
を、非線形回帰：Ｖ_Ｉ／Ｖ_０＝１-{Ｅ_ｔ＋Ｉ_ｔ＋Ｋ_ｉａｐｐ-[(Ｅ_ｔ＋Ｉ_ｔ＋Ｋ_ｉａｐｐ)^２-４Ｅ
_ｔＩ_ｔ]^１／２}／２Ｅ_ｔを用いて適応させることにより決定される。Ｖ_Ｉ及びＶ_０は、それぞれ、阻害剤
の存在及び不在での速度、及びＥ_ｔ及びＩ_ｔは、それぞれトリプターゼ及び阻害
剤濃度である。

【００８４】本発明による化合物について測定された見かけの解離定数は、以下の第Ａ表に
示されており、ここで化合物の番号は例中の化合物の番号に相当する。

【００８５】第Ａ表ヒトトリプターゼの阻害

【００８６】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 17/00 17/00 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ヴォルフ−リューディガーウルリヒドイツ連邦共和国コンスタンツアルペンシュトラーセ２ (72)発明者アンドレアスドミニクドイツ連邦共和国アレンスバッハエンゲルベルト−ヴェルティン−ヴェーク１ (72)発明者ダニエラブントシュードイツ連邦共和国コンスタンツライングートシュトラーセ 17 (72)発明者カールツェッヒドイツ連邦共和国コンスタンツアムグッケンビュール 17 (72)発明者クリスティアンゾンマーホフドイツ連邦共和国ミュンヘントーマスシュトラーセ７ (72)発明者トーマスマーティンドイツ連邦共和国コンスタンツザンクト−マーティンス−ヴェーク 13 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 NA14 ZA01 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB01 ZB08 ZB13 ZB15 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】｛式中、Mは以下の式【化２】で示される中心の構成単位であり、ｎは１又は２であり、Ｕ１及びＵ２は同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ_２−］、エチレン［−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、トリメチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、テトラメ
チレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］又はイソプロピリデン［−Ｃ（
ＣＨ_３）_２−］であり、Ａ１は−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、Ａ２は−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、Ａ３及びＡ４は同一か又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２） _ｒ −Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは１、２、３又は４であり、ｍは１、２、３又は４であり、Ａ５及びＡ６は同一か又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｂ１及びＢ２は同一か又は異なり、かつ１−４Ｃ−アルキレン、１，４−シクロ
ヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−フェニレン、１，３−フェニ
レン、１，４−ピペラジニレン又は１，４−ピペリジニレンであり、Ｋ１は−Ｂ３−Ｘ１、−Ｂ３−Ｙ１又は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２は−Ｂ４−Ｘ２、−Ｂ４−Ｙ２又は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３及びＢ４は同一か又は異なり、かつ結合又は１−４Ｃ−アルキレンであり、Ｂ５及びＢ６は同一か又は異なり、かつ結合又は１−２Ｃ−アルキレンであり、Ｘ１及びＸ２は同一か又は異なり、かつアミノ、アミノカルボニル又はアミジノ
であり、Ｙ１及びＹ２はイミダゾル−１−イルであり、Ｚ１及びＺ２は同一か又は異なり、かつ５，２−ピリジニレン、６−メチル−５
，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３，
６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロ
ヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつその際、末端窒素原子の間の直線ルート上に２０〜４５個の結合が存在しな
ければならない｝で示される化合物、前記化合物の塩並びに窒素含有のヘテロア
リール、ヘテロアリーレン及びヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド及びその
塩、但し、変数Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｚ１、Ｚ２
、Ｘ１又はＸ２の意味のために、２つのヘテロ原子の直接結合がある全ての上記
化合物を除くものとする。
【請求項２】Ｍが以下の式【化３】の中心の構成単位であり、ｎが１又は２であり、Ｕ１及びＵ２が同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ_２−］、エチレン［−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、トリメチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、テトラメ
チレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］又はイソプロピリデン［−Ｃ（
ＣＨ_３）_２−］であり、Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、Ａ３及びＡ４が同一か又は異なり、かつ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒが１又は２であり、ｍが２であり、Ａ５及びＡ６が同一か又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ１及びＢ２が同一か又は異なり、かつ１−４Ｃ−アルキレン、１，４−シクロ
ヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−フェニレン、１，３−フェニ
レン、１，４−ピペラジニレン又は１，４−ピペリジニレンであり、Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３及びＢ４が同一か又は異なり、かつ結合又は１−２Ｃ−アルキレンであり、Ｂ５及びＢ６が同一か又は異なり、かつ結合又は１−２Ｃ−アルキレンであり、Ｘ１及びＸ２が同一か又は異なり、かつアミノ又はアミジノであり、Ｚ１及びＺ２が同一か又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレ
ン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつその際、末端窒素原子の間の直線ルート上に２０〜４５個の結合が存在しな
ければならない、請求項１記載の式Ｉの化合物及び前記化合物の塩並びに窒素含
有のヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド及びその塩、但し、変数Ａ３、Ａ４
、Ａ５、Ａ６、Ｂ１又はＢ２の意味のために、２つのヘテロ原子の直接結合があ
る全ての上記化合物を除くものとする。
【請求項３】Ｍが以下の式【化４】の中心の構成単位であり、ｎが１又は２であり、Ｕ１及びＵ２が同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ_２−］、テトラメチレ
ン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］又はイソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ _３）_２−］であり、Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、Ａ３及びＡ４が同一か又は異なり、かつ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍが２であり、Ａ５及びＡ６が同一か又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ１及びＢ２が同一か又は異なり、かつエチレン又は１，４−ピペラジニレンで
あり、Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３及びＢ４が同一か又は異なり、かつ結合又はメチレンであり、Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、Ｚ１及びＺ２が同一か又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレ
ン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつその際、末端窒素原子の間の直線ルート上に２０〜４５個の結合が存在しな
ければならない、請求項１記載の式Ｉの化合物及び前記化合物の塩並びに窒素含
有のヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド及びその塩、但し、変数Ａ３、Ａ４
、Ａ５、Ａ６、Ｂ１又はＢ２の意味のために、２つのヘテロ原子の直接結合があ
る全ての上記化合物を除くものとする。
【請求項４】Ｍが以下の式【化５】の中心の構成単位であり、ｎが１又は２であり、Ｕ１及びＵ２が同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ_２−］又はイソプロピ
リデン［−Ｃ（ＣＨ_３）_２−］であり、Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、Ａ３及びＡ４が同一か又は異なり、かつ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍが２であり、Ａ５及びＡ６が同一か又は異なり、かつ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ１及びＢ２が同一か又は異なり、かつエチレン又は１，４−ピペラジニレンで
あり、Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつ結合又はメチレンであり、Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、Ｚ１及びＺ２が同一か又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレ
ン又は１，４−シクロヘキシレンであり、かつその際、末端窒素原子の間の直線ルート上に２０〜４５個の結合が存在しな
ければならない、請求項１記載の式Ｉの化合物及び前記化合物の塩並びに窒素含
有のヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド及びその塩、但し、変数Ａ３、Ａ４
、Ａ５、Ａ６、Ｂ１又はＢ２の意味のために、２つのヘテロ原子の直接結合があ
る全ての上記化合物を除くものとする。
【請求項５】 Mが以下の式【化６】の中心の構成単位であり、ｎが１又は２であり、Ｕ１及びＵ２が同一であり、かつメチレン［−ＣＨ_２−］又はテトラメチレン［
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］であり、Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、Ａ３及びＡ４が同一であり、かつ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍが２であり、Ａ５及びＡ６が同一であり、かつ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｂ１及びＢ２が同一であり、かつ１，４−ピペラジニレンであり、Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつ結合又はメチレンであり、Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、Ｚ１及びＺ２が同一であり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン又は
１，４−シクロヘキシレンであり、かつその際、末端窒素原子の間の直線ルート上に２０〜４５個の結合が存在しな
ければならない、請求項１記載の式Ｉの化合物及び前記化合物の塩。
【請求項６】次の化学的呼称：１，４−ビス−［４−（トランス−４−ア
ミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−１−ピペラジニルカルボニル−１−オ
キシエチル−２−オキシ］−２−ブチン、１，４−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２−ブチン、１，４−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシエチル−２−オキシ］−２−ブチン、１，６−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシ］−２，４−ヘキサジイン、１，１２−ビス−［４−（４−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−
ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］−５，７−ドデカジイン、１，１２−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−
ピペラジニルカルボニル−１−オキシ］−５，７−ドデカジイン及び１，６−ビス−［４−（３−アミノメチルベンジルアミノカルボニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル−１−オキシ］−２，４−ヘキサジインである、請求項１記載の式Ｉの化合物及び前記化合物の塩。
【請求項７】疾病の処置のための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】請求項１記載の式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物を常用の薬
剤学的助剤及び／又は賦形剤と一緒に含んでいる、医薬。
【請求項９】気道疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項１記
載の式Ｉの化合物の使用。