JP2003516526A

JP2003516526A - 抗体親和性に基づいて狼瘡を処置する方法およびスクリーニング方法ならびにその使用のための組成物

Info

Publication number: JP2003516526A
Application number: JP2001543157A
Authority: JP
Inventors: マシューディー．リニック，; パトリシアエイ．マクニーリー，
Original assignee: La Jolla Pharmaceutical Co
Current assignee: La Jolla Pharmaceutical Co
Priority date: 1999-11-28
Filing date: 2000-11-28
Publication date: 2003-05-13
Also published as: AU3970201A; HK1045944A1; WO2001041813A3; NO20022441D0; EP1233791A2; US7081242B1; KR20020059808A; CA2391944A1; US20060142229A1; WO2001041813A2; NO20022441L; AU783282B2; CN1399562A; CN101422614A; AU783282C; MXPA02005236A

Abstract

(57)【要約】本発明は、抗体親和性の測定に基づいて、狼瘡についての処置に適した個体を同定する方法、および狼瘡についての処置をモニターする方法、ならびに抗体親和性の測定に基づいて狼瘡を処置する方法を提供する。抗体親和性の測定に基づいた狼瘡についての処置は結合体の投与を伴い、その結合体は、非免疫原性の結合価プラットフォーム分子、および患者由来の抗ＤＮＡ抗体に結合する少なくとも２つの二本鎖ＤＮＡエピトープ（例えば、ＤＮＡ分子）を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（関連出願）本願は、１９９９年１１月２８日に出願された米国仮出願第６０／１６７の７
１６号の優先権を主張し、これは、その全体が参考として援用される。

【０００２】（技術分野）本発明は、狼瘡のような抗体媒介性病状の分野に関する。より詳細には、本発
明は、個体（および処置のために選択する個体）を、抗体親和性に基づく狼瘡の
に対して処置する方法に関する。

【０００３】（背景技術）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、多数の核抗原（二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤ
ＮＡ）を含む）に対する抗体産生により特徴付けられる自己免疫疾患である。Ｄ
ＮＡと反応する自己抗体は、ＳＬＥの病理学において役割を果たすと考えられ、
そしてループス腎炎と近密に関する。例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏら（１９８２）
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：１９６０−１９６５；Ｆｏｓｔｅｒら（１９９３
）Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６９：４９４−５０７；ｔｅｒＢｏｒｇら（１９９
０）ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．３３：６３４−６４３；Ｂｏｏｔｓｍａ
ら（１９９５）Ｌａｎｃｅｔ３４５：１５９５−１５９９を参照のこと。

【０００４】合成二本鎖オリゴヌクレオチド（ｄｓＯＮ）は、抗ｄｓＤＮＡ抗体と交差反応
することが示されている（米国特許第５，２７６，０１３号）。非免疫原性担体
（これはまた、プラットフォームと称する）と結合するｄｓＯＮの使用は、ＳＬ
Ｅの処置のための処置的アプローチとして提案される。例えば、ポリ（エチレン
グリコール）結合価プラットフォームに付着される４つのｄｓＯＤＮで構成され
るテトラキス結合体（ＬＪＰ２４９）は、免疫化マウスのモデル系における寛容
を実証するために用いられた（Ｊｏｎｅｓら（１９９４）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａ
ｔｅＣｈｅｍ．５：３９０−３９９）。ＬＪＰ３９４（プラットフォームに付着される４つのｄｓＯＤＮで構成される
４価の結合体）は、腎疾患の進行を遅延し、そしてＢＸＳＢループス腎炎モデル
実験マウスの生存を延長することが示された（Ｐｌｕｎｋｅｔｔら（１９９５）
Ｌｕｐｕｓ４：Ｓ９９；Ｃｏｕｔｔｓら（１９９６）Ｌｕｐｕｓ５：１５８
−１５９）。ＬＪＰ３９４はまた、ＳＬＥを有するヒト患者において、より低い
抗ｄｓＤＮＡ抗体が示されている（Ｗｅｉｓｍａｎ（１９９７）Ｊ．Ｒｈｅｕｍ
ａｔｏｌ．２４：３１４−３１８）。

【０００５】他の文献は、ＳＬＥの処置に使用され得る方法を記載し、これは、Ｂ細胞の寛
容を誘導することにより循環する抗体のレベルを減少する方法を含み、米国特許
第５，２７６，０１３号；第５，３９１，７８５号；第５，７８６，５１２号；
第５，７２６，３２９号；第５，５５２，３９１号；第５，２６８，４５４号；
第５，６０６，０４７号；第５，６３３，３９５号；第５，１６２，５１５号；
米国出願番号０８／１１８、０５５号（米国特許第６，０６０，０５６号）；米
国出願番号６０／０８８，６５６および６０／１０３，０８８号（米国出願番号
０９／３２８，１９９およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／１３１９４）を
含むが制限されない。

【０００６】全体的なＳＬＥの患者の予後は改善するが、処置レジメンは理想のものではな
く、ループス腎炎は、比較的乏しい全般の生存に関連しつづける（Ｓｅｌｅｚｎ
ｉｃｋら（１９９１）Ｓｅｍｉｎ．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．２１：７
３−８０）。

【０００７】必要とされることは、改善されたＳＬＥの処置方法、および所定の処置に著し
く応答し得る患者を同定する改善された方法である。

【０００８】本明細書中に引用される全ての参考文献は、それら全体が参考として本明細書
によって援用される。

【０００９】（発明の開示）本発明は、個体由来の抗体（すなわち、狼瘡と関する抗体、すなわち、抗−ｄ
ｓＤＮＡ抗体）の初期親和性の評価に基づいた狼瘡の免疫寛容処置に関する方法
を提供する。本発明はまた、抗体親和性を評価することに基づいた処置に適した
（または適していない）個体を同定する方法、および（もしあれば）処置を受け
る際の親和性の変化の評価に基づく処置方法を提供する。

【００１０】従って、１つの局面において、本発明は、個体のＳＬＥ（ループス腎炎を含む
）を処置する方法を提供し、この方法は、結合体の個体への投与を包含し、この
結合体は、（ａ）非免疫原性結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）２つ以
上の二本鎖ＤＮＡエピトープ（好ましくはポリヌクレオチド（二本鎖ＤＮＡに特
異的に結合するこの個体由来の抗体に特異的に結合するもの））を含み、ここで
、この個体由来の抗体に対するエピトープ（好ましくはポリヌクレオチド）の親
和性は、処置を受ける個体を選択するための基礎として使用される。他の実施形
態において、本発明は、個体のＳＬＥを処置する方法を提供し、この方法は、結
合体のこの個体への投与を包含し、この結合体は、（ａ）非免疫原性結合価プラ
ットフォーム分子、および（ｂ）２つ以上の二本鎖ＤＮＡエピトープ（好ましく
はポリヌクレオチド（二本鎖ＤＮＡに特異的に結合するこの個体由来の抗体に特
異的に結合するもの））を含み、ここで、この個体由来の抗体に対するエピトー
プ（好ましくはポリヌクレオチド）の親和性は、処置を受け続ける個体を選択す
るための基礎として使用される。

【００１１】処置の指標に適した個体を選択するための基礎として親和性を使用する場合、
本明細書において記載される処置方法は、通常、ｄｓＤＮＡエピトープに対する
（個体の抗二本鎖ＤＮＡ抗体）抗体親和性の測定を必要とする。

【００１２】別の局面において、本発明は、個体において全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）を処
置する方法を提供し、この方法は、結合体の個体への投与を包含し、この結合体
は、（ａ）非免疫原性結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）２つ以上のポ
リヌクレオチド（二本鎖ＤＮＡに特異的に結合するこの個体由来の抗体に特異的
に結合するポリヌクレオチド）を含み、二本鎖ＤＮＡ配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、これから本質的になるか、または
これからなり、ここで、処置開始前または処置開始の際のこの個体由来の抗体に
関するポリヌクレオチドについての見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）またはその
機能的等価量は、１ｍｌ中に約１．０ｍｇのＩｇＧ未満であり、ここで、このＫ _D ’値（またはその機能的等価量）は、処置を受ける個体を選択するための基礎
として使用される。

【００１３】いくつかの実施形態において、その処置方法はまた、選択工程を包含し、この
選択工程は、処置開始前に、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合するこの個体由来の抗
体に関する、結合体中に含まれるエピトープ（好ましくはポリヌクレオチド）に
ついての見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）（またはその機能的等価量）を評価す
る工程を包含し、この結合体は、（ａ）非免疫原性結合価プラットフォーム分子
、および（ｂ）二本鎖ＤＮＡに特異的に結合するこの個体由来の抗体に特異的に
結合する２つ以上のｄｓＤＮＡエピトープを含み、ここで、この個体はこの処置
を受けるように、このＫ_D’（またはその機能的等価量）が、１ｍｌ中に約１．
０ｍｇのＩｇＧ未満である場合、選択される。他方、処置での使用が意図される
ｄｓＤＮＡエピトープのいずれかに適用し得るより低いＫ_D’値は、本明細書に
記載されるような、所定の患者群に対する百分位数の順位と同様に記載される。
好ましくは、ｄｓＤＮＡエピトープがポリヌクレオチドであり、このポリヌクレ
オチドとして好ましくは、二本鎖ＤＮＡ配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、これから本質的になるか、またはこれからなる
。

【００１４】別の局面において、本発明は、個体においてＳＬＥを処置する方法を提供し、
この方法は、：（ａ）処置に使用されるｄｓＤＮＡエピトープに関するこの個体
由来の抗二本鎖ＤＮＡ抗体の親和性を評価すること（ここで、この個体は、この
抗体の親和性に基づいた処置について選択される）；および（ｂ）（ａ）非免疫
原性結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）２つ以上のｄｓＤＮＡエピトー
プを含む結合体を選択個体へ投与すること、を包含する。

【００１５】別の局面において、本発明は、個体においてループス腎炎を処置する方法を提
供し、この方法は、結合体のこの個体への投与を含み、この結合体は、（ａ）非
免疫原性結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）２つ以上のポリヌクレオチ
ド（二本鎖ＤＮＡに特異的に結合するこの個体由来の抗体に特異的に結合するポ
リヌクレオチド）を含み、このポリヌクレオチドは、二本鎖ＤＮＡ配列５’−Ｇ
ＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、本質的になるか、ま
たはこれからなり、ここで、処置開始前または処置開始の際のこの個体由来の抗
体に関する結合体中のポリヌクレオチドについての見かけの平衡解離定数（Ｋ_D
’）（またはその機能的等価量）は、１ｍｌ中に約１．０ｍｇのＩｇＧ未満であ
り、ここで、このＫ_D’値（またはその機能的等価量）は、処置を受ける個体を
選択するための基礎として使用される。

【００１６】別の局面において、本発明は、個体においてＳＬＥを処置する方法を提供し、
この方法は、：（ａ）二本鎖ＤＮＡに特異的に結合するこの個体由来の抗体に関
する結合体中または結合体のｄｓＤＮＡエピトープに対する見かけの平衡解離定
数（Ｋ_D’）を処置開始前または処置開始の際に評価すること（この結合体は、
（ａ）非免疫原性結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）二本鎖ＤＮＡに特
異的に結合するこの個体由来の抗体に特異的に結合する２つ以上のエピトープを
含む）、ならびに、（ｂ）このＫ_D’値を増加するために十分な量でこの結合体
をこの個体に投与することを包含し、ここで、Ｋ_D’が処置開始前または処置の
際のＫ_D’に比べて少なくとも約２０％増加する場合、処置が継続される。他の
実施形態において、処置方法は、（例えば、増加されたＫ_D’により反映される
ような）親和性測定により反映されるようなこの親和性を（好ましくは、少なく
とも約２０％であるが、所望され得るより多くの変化で）減少するために十分な
量で、本明細書に記載される結合体（単数または複数）のいずれかを投与するこ
と包含する。

【００１７】別の局面において、本発明は、個体においてループス腎炎を処置する方法を提
供し、この方法は、結合体のこの個体への投与を含み、この結合体は、（ａ）非
免疫原性結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）二本鎖ＤＮＡに特異的に結
合するこの個体由来の抗体に特異的に結合する２つ以上のｄｓＤＮＡエピトープ
を含む。いくつかの実施形態において、抗体親和性は、本明細書に記載されるよ
うに評価される。いくつかの実施形態において、結合体を、抗体親和性を減少す
るために十分な量で投与する。

【００１８】別の局面において、本発明は、ＳＬＥの処置に関して適切であり得る個体を同
定する方法を提供し、この処置は結合体の投与を含み、この結合体は、（ａ）非
免疫原性結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）２つ以上のポリヌクレオチ
ド（二本鎖ＤＮＡに特異的に結合するこの個体由来の抗体に特異的に結合するポ
リヌクレオチド）を含み、このポリヌクレオチドは、ｄｓＤＮＡ配列５’−ＧＴ
ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、これから本質的になる
か、またはこれからなり、この方法は、結合体中で使用されるポリヌクレオチド
、および処置開始前または処置開始の際のこの個体由来の抗二本鎖ＤＮＡ抗体に
対する見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）またはその機能的等価量を測定すること
を含み、ここで、個体は、１ｍｌ中に約１．０ｍｇ未満のＩｇＧＫ_D’またはそ
の機能的等価量により同定される。

【００１９】別の局面において、本発明は、ＳＬＥの処置に関して適切であり得ない個体を
同定する方法を提供し、この処置は結合体の投与を含み、この結合体は、（ａ）
非免疫原性結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）２つ以上のポリヌクレオ
チド（二本鎖ＤＮＡに特異的に結合するこの個体由来の抗体に特異的に結合する
ポリヌクレオチド）を含み、このポリヌクレオチドは、ｄｓＤＮＡ配列５’−Ｇ
ＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、これから本質的にな
るか、またはこれからなり、この方法は、結合体中のポリヌクレオチド、および
処置開始前または処置開始の際のこの個体由来の抗二本鎖ＤＮＡ抗体に対する見
かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）またはその機能的等価量を測定することを含み、
ここで、個体は、１ｍｌ中に約１．０ｍｇより多くのＩｇＧのＫ_D’またはその
機能的等価量により同定される。

【００２０】別の局面において、本発明は、個体におけるＳＬＥの処置をモニターする方法
を提供し、この処置は結合体の投与を含み、この結合体は、（ａ）非免疫原性結
合価プラットフォーム分子、および（ｂ）二本鎖ＤＮＡに特異的に結合するこの
個体由来の抗体に特異的に結合する２つ以上のｄｓＤＮＡエピトープ（好ましく
はポリヌクレオチド）を含み、この方法は、ｄｓＤＮＡエピトープ（好ましくは
、この結合体のポリヌクレオチドおよびこの個体由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体のポリ
ヌクレオチド（単数または複数））に対する親和性を測定することを包含する。
いくつかの局面において、見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）を測定する。

【００２１】別の局面において、本発明は、分子（例えば、ポリヌクレオチド）を含むキッ
トを提供し、この分子は、適切なパッケージ中の抗二本鎖ＤＮＡ抗体に結合する
エピトープを含み、このパッケージは、好ましくは、さらにこのエピトープに対
する個体由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体の親和性を測定することに関する説明書、を包
含する。

【００２２】別の局面において、本発明は、キットを提供し、そのキットは、（１）（ａ）
非免疫原性結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）二本鎖ＤＮＡに特異的に
結合するこの個体由来の抗体に特異的に結合する２つ以上のポリヌクレオチドを
含む結合体；ならびに（２）個体由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体に対する結合体の親和
性を検出するためにこの結合体を使用することに関する説明書を備える。

【００２３】（発明を実施するための様式）本発明者らは、ループスを病む個体由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体の、エピトープ（
処置のための基礎（ｂａｓｉｓ）であるかまたは基礎として使用されるエピトー
プ）に対する平均的な親和性が、結合体の投与により免疫寛容を誘導するために
設計される処置の予測的な効力であることを発見しており、この結合体は、エピ
トープを含む少なくとも２つの分子を含む。ループス患者におけるこのような処
置に付随する臨床データの本発明者らの評価に基づいて、本発明者らは、以下の
ことを発見している：（ａ）処置に使用されるＤＮＡエピトープに対する初期の
抗体親和性は、抗体の親和性の減少、ならびに症状の軽減、および抗ｄｓＤＮＡ
抗体の量（力価）の減少という点から、処置に対する応答性の程度を予想し得、
より高い親和性の抗体をもつ患者が、処置に対するより良い応答者である；（ｂ
）処置に使用されるＤＮＡエピトープに対する初期の抗体親和性は、症状の軽減
という点から有効性の程度を予想し得、高い親和性の抗体をもつ患者は、より低
い親和性の抗体をもつ患者（または処置を受けていない高い親和性抗体をもつ患
者）と比べて症状の減少を示す；（ｃ）処置に使われるＤＮＡエピトープに対す
る抗体親和性の変化は、症状の軽減という点から有効性の程度を予想し得、親和
性の不可欠な変化（減少）を表す患者は、この不可欠な変化を示さない患者に比
べて症状の軽減が示す。対照的に、先の報告では、この結合体のポリヌクレオチ
ドエピトープに対する患者の抗ｄｓＤＮＡ抗体の親和性の報告と対照的に、本明
細書中に記載される結合体（ＬＪＰ３９４）の投与の際の抗ｄｓＤＮＡ抗体の力
価（すなわち、ｄｓＤＮＡに対する結合により示されるような抗ｄｓＤＮＡ抗体
のレベル）の測定を開示した。このことは、。本発明者らの見解において、これ
らの最初に報告された力価または力価の変化はどちらも、予測的な臨床結果では
なかった。

【００２４】従って、本発明は、処置方法および本明細書中に記載される処置に対して適切
な個体を同定する方法を提供し、この処置は、個体由来の抗体のエピトープに対
する親和性の評価を必要とし、このエピトープは、本明細書に記載されるような
免疫寛容の治療の基礎であるか、基礎になっているか、そして／または基礎にな
り得る。

【００２５】（一般的な技術）本発明の実行は、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学
、生化学、および免疫学の従来技術を、別の指示が無い限り、使用し、これは、
当業者である。このような技術は、文献、例えば、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏ
ｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏ
ｋら，１９８９）ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ；Ｏｌｉ
ｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，編，１９
８４）；ＡｎｉｍａｌＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ
，編，１９８７）；ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ＆Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌ
ｌ，編）；ＧｅｎｅＴｒａｎｓｆｅｒＶｅｃｔｏｒｓｆｏｒＭａｍｍａ
ｌｉａｎＣｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ＆Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，編，１９
８７）；ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢ
ｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら，編，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ
ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅＣｈａｉｎＲｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら，編，
１９９４）；ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら，編，１９９１）およびＳｈｏｒｔＰｒｏｔｏ
ｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（ＷｉｌｅｙおよびＳｏ
ｎｓ、１９９９）において十分に説明される。

【００２６】（定義）本明細書中に記載される処置において使用されるべき、または使用されている
エピトープについての個体由来の抗体の「親和性」とは、当該分野で十分理解さ
れている用語であって、エピトープに抗体が結合する程度または強度を意味する
。親和性は、当該分野で公知の多くの方法（平衡解離定数（Ｋ_DまたはＫ_d）、見
かけの平衡解離定数（Ｋ_D’またはＫ_d’）、およびＩＣ₅₀（競合アッセイにおい
て５０％阻害を達するに必要とされる量；本明細書中では「Ｉ₅₀」と互換）を含
むがこれらに限定されない）で、測定され、そして／または表現され得る。本発
明の目的のためには、親和性は、あるエピトープに結合する抗体の所定の集団に
ついての平均親和性であると理解される。本明細書中で、１ｍｌ当たりのｍｇ
ＩｇＧまたはｍｇ／ｍｌとして報告されるＫ_D’値は、（血漿も使用し得るが）
１ｍｌの血清当たりのｍｇＩｇを示す。

【００２７】抗体親和性を、本明細書中に記載の処置方法を施行のため、または本明細書中
に記載の処置方法のために選択するための「基礎として使用される」場合は、抗
体親和性は、処置の前および／またはその間に測定され、その得られた値は、臨
床医により、次のいずれかを評価することに使用される：（ａ）個体が最初に処
置を受けることが適切である可能性；（ｂ）個体が最初に処置を受けることが不
適切である可能性；（ｃ）処置に対する応答性；（ｄ）個体が処置を受ける続け
ることが適切である可能性；（ｅ）個体が処置を受け続けることが不適切である
可能性；（ｆ）投薬の調節；（ｇ）臨床上有益である確率の予測。当業者に十分
理解されているように、臨床設定における抗体親和性測定は、このパラメータが
本明細書中に記載の処置の施行を開始、継続、調節および／または中止するため
の基礎として使用されたことの明示である。

【００２８】「処置の開始前または処置の開始の際」に測定された抗体親和性は、個体が本
明細書中に記載の処置様式の最初の施行を受ける前、および／または個体が本明
細書中に記載の処置様式の最初の施行を受けた、少なくとも約４週間以内、好ま
しくは少なくとも約２週間以内、好ましくは少なくとも約１週間以内、好ましく
は少なくとも約５日以内、好ましくは少なくとも約３日以内、好ましくは少なく
とも約２日以内、好ましくは少なくとも約１日以内に、その個体において測定さ
れた抗体親和性である。

【００２９】「集団」とは、抗体媒介性の病状を伴う個体群である。所定の集団（これは、
その文脈に依存して、メンバー数に関して変化し得る）について、抗体親和性は
ある範囲（すなわち、最大親和性と最小親和性）にわたって変化する。

【００３０】「適切であり得る」個体（これは、本明細書中に記載の処置に「適切である」
個体を含む）は、前述の処置の施行から利益を得ない可能性より、得る可能性が
高い個体である。逆に、「適切ではないかもしれない」または「不適切であり得
る」個体（本明細書中に記載の処置に「不適切である」個体を含む）は、前述の
処置の施行から利益を得る可能性より得ない可能性が高い個体である。

【００３１】本明細書中で用いる場合、「処置」とは、有益な結果または所望の結果（臨床
的結果を含み、これが好ましい）を得るためのアプローチである。本発明の目的
のためには、有益または所望の臨床的結果は、以下に挙げる１つ以上を含むがこ
れらに限定されない：症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患が安定した（すなわ
ち、悪化していない）状態、疾患の拡散（すなわち、転移）の防止、疾患の発生
または再発の防止、疾患進行の遅延または鈍化、疾患状態の改善、寛解（部分的
または全体にかかわらず）、疾患および／または症状の発生率の減少。狼瘡の処
置は、以下に挙げる任意の狼瘡の局面を含むが、これに限定されない：ループス
腎炎（これは、慢性炎症性の腎臓疾患である）。ループス腎炎の間、「発赤」が
生じ得る。「発赤」は、活性、一般には炎症活性の増大をいう。活性が腎臓にあ
る場合、発赤は、腎発赤と呼ぶ。「腎発赤」は、以下を含むが、これに限定され
ない因子を評価することにより、同定され得る：蛋白尿レベル、血尿レベル、お
よび血清クレアチニンレベル。ループス腎炎の症状がない場合、ループス腎炎の
処置を施行し得、このような処置は（「処置」の定義が指摘するように）、発赤
の発生率を減少させる。また、「処置」は、ループス腎炎のような狼瘡の任意の
局面の病理的な結果の軽減を包含する。

【００３２】本明細書中で、「ＳＬＥ発赤」はＳＬＥを患った患者で起こる発赤（すなわち
、急性の臨床的事象）をいうために使用される。ＳＬＥ発赤は、以下を含むが、
それらに限定されない種々の主要な器官に存在し得る：腎臓、脳、肺、心臓、肝
臓、および皮膚。ＳＬＥ発赤は、腎発赤を含む。

【００３３】本明細書中で使用される場合、「高用量のコルチコステロイドおよび／または
シクロホスファミド」または「ＨＤＣＣ」は、単独でまたはシクロホスファミド
を伴う、増加した投薬量のコルチコステロイドでの介入をいう。高用量は、一般
にコルチコステロイドについていう。このような介入は、一般的に発赤時または
急性エピソード時に行われる。一般に、例えば、増加した投薬量は少なくとも１
５ｍｇ／日であり、そして２０ｍｇ／日より多くあり得る。標準的な臨床プロト
コルを用いて、ＨＤＣＣは投与され得る。臨床医は患者をモニターし得、ＨＤＣ
Ｃ処置が必要とされる時期を、以下に含むが、それらに限定されない因子の評価
により決定し得る：蛋白尿レベル、血尿レベル、および血清クレアチニンレベル
。一般に、腎発赤を経験する患者はＨＤＣＣ処置を受けるが、この処置は狼瘡の
他の局面に対しても使用される。

【００３４】Ｋ_D’の「等価量」もしくは「機能的等価量」、Ｋ_D’の数値は、これもまた親
和性を反映するパラメータまたはパラメータの数値である。例えば、Ｋ_D’の等
価量は、ＩＣ₅₀である。別の例としては、０．５というＫ_D’の等価な値は、こ
れらが全く同じまたはほぼ同じ親和性を反映する場合、２００のＩＣ₅₀である。
このような等価量の決定は、当該分野の技術範囲内であり、このような等価量お
よびそれらの決定は、本発明に包含される。一般に、Ｋ_D’の言及は、Ｋ_D’の機
能的な等価量の言及を包含する。

【００３５】本明細書中で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別
段の指摘がない限り、複数形のその指示物を包含する。例えば、「抗体」という
表現は、一個以上の抗体を包含する。

【００３６】「エピトープ」とは、当該分野で十分理解される用語であり、そして抗体への
特異的な結合を示す任意の化学的部分を意味する。「エピトープ」はまた、抗原
を含み得る。この抗原は、エピトープを含む部分または分子であり、したがって
この抗原も抗体に特異的に結合する。

【００３７】「二本鎖ＤＮＡエピトープ」または「ｄｓＤＮＡエピトープ」は、抗二本鎖Ｄ
ＮＡ抗体に特異的な結合を示す化学的部位であり、したがってそのようなエピト
ープを含む分子を包含する。本発明の結合体に適切な二本鎖ＤＮＡエピトープの
さらなる議論は、以下に記載する。用語「エピトープ」は、また、二本鎖ＤＮＡ
自体の模倣物を包含し、これは以下に記載する。

【００３８】抗体に「特異的に結合する」エピトープは、当該分野で十分に理解される用語
であり、そしてそのような特異的結合を決定するための方法もまた、当該分野で
周知である。ある分子が、代わりの細胞またはの物質と反応または会合するより
も、特定の細胞または物質と、より頻繁に、より迅速に、より長い持続時間で、
そして／またはより強い親和性で反応または会合する場合、その分子は、「特異
的結合」を示すといわれる。ある抗体が、他の物質に結合するより、より強い親
和性、アビディティで、より容易に、そして／またはより長いで持続期間で結合
する場合、その抗体は、標的に「特異的に結合する」。

【００３９】本明細書中で互換可能に使用さる「抗二本鎖ＤＮＡ抗体」または「抗ｄｓＤＮ
Ａ抗体」または「二本鎖ＤＮＡ抗体」は、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）へ特異的
に結合する任意の抗体である。任意の抗体は、任意のクラスの抗体（例えば、Ｉ
ｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ）を包含し、この抗体はいずれかの特定のクラスで
ある必要はない。本明細書中で提供した「抗体」の定義に明確に示されるように
、「抗二本鎖ＤＮＡ抗体」は、この不可欠な機能的（すなわち、ｄｓＤＮＡへの
特異的な結合）特性を示す任意のフラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメントの
ような可変領域を含むフラグメント）を包含する。下記のように任意の抗二本鎖
ＤＮＡ抗体または機能的フラグメントへの特異的結合で十分であることが理解さ
れる。

【００４０】本明細書中で用いる場合、用語「循環抗二本鎖ＤＮＡ抗体」は、生物学的サン
プル上および／またはその中の二本鎖ＤＮＡエピトープに結合しない、抗二本鎖
ＤＮＡ抗体、すなわち遊離抗体を意図する。

【００４１】「抗体」（複数形と互換的に使用される）は、免疫グロブリン分子であって、
その免疫グロブリン分子の可変領域に位置する、少なくとも１つの抗原認識部位
を通して、炭水化物、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドのような標的に特異
的に結合し得る、免疫グロブリン分子である。本明細書で使用される場合、この
用語は、インタクトな抗体だけでなく、そのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ
ａｂ’、Ｆ（ａｂ’）₂、Ｆｖ）、単鎖（ＳｃＦｖ）、それらの変異体、抗体部
分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、および、必要とされる特異性の抗原認識
部位を含む、免疫グロブリン分子の他の任意の改変構造も包含する。

【００４２】用語「ポリヌクレオチド」および「核酸」は、本明細書中で互換可能に使用さ
れ、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかの、任意の長
さのヌクレオチドのポリマー形態をいう。これらの用語は、一本鎖、二本鎖ある
いは三本鎖のＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ−ＲＮＡハイブ
リッドあるいは、プリン塩基およびピリミジン塩基、または他の天然の塩基、化
学的、生化学的に改変されたか、非天然の、もしくは誘導体化されたヌクレオチ
ド塩基を含むポリマーを包含する。本発明の目的のためには、別段指摘しなけれ
ば、本明細書中で提示される配列は、二本鎖配列を意味する。例えば、二本鎖配
列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、この配列
から本質的になるか、または、この配列からなるポリヌクレオチドは、その相補
的なポリヌクレオチド配列、詳しくは配列３’−ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡ−５’を包む。本明細書中に記載の二本鎖ポリヌクレオチド配列は
、また、本明細書中に記載の改変体を包含すると理解される。ポリヌクレオチド
の骨格は、糖およびリン酸基（ＲＮＡまたはＤＮＡに代表的に見出され得るよう
に）、または改変もしくは置換された糖もしくはリン酸基を含み得る。あるいは
、ポリヌクレオチドの骨格は、ホスホルアミデートのような合成サブユニットの
ポリマーを含み得、従ってオリゴデオキシヌクレオシドホスホルアミデート（Ｐ
−ＮＨ２）または、混合ホスホルアミデート−ホスホジエステルオリゴマーであ
り得る。ホスホロチオエート結合は、ホスホジエステル結合の代わりに使用され
得る。さらに、二本鎖ポリヌクレオチドは、その相補鎖の合成および適切な条件
下でのそれら鎖のアニーリング、またはＤＮＡポリメラーゼおよび適切なプライ
マーを用いる、相補鎖のデノボ合成のいずれかによる化学合成の一本鎖ポリヌク
レオチド生成物から得られ得る。

【００４３】以下はポリヌクレオチドの限定的でない例である：遺伝子または遺伝子フラグ
メント、エキソン、イントロン、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、リボザイム、
ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分岐ポリヌクレオチド、プラスミド、ベク
ター、任意配列の単離ＤＮＡ、任意配列の単離ＲＮＡ、核酸プローブ、およびプ
ライマー。本発明の目的のためには、ポリヌクレオチドは、一般に、約１ｋｂ未
満の単離されたポリヌクレオチドであり、好ましくは約５００塩基対（ｂｐ）未
満であり、好ましくは約２５０ｂｐ未満であり、好ましくは約１００ｂｐ未満で
あり、好ましくは約５０ｂｐ未満である。しかし、任意のサイズまたは配置のポ
リヌクレオチドは、個体由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体へ不可欠な結合を示す限り、使
用され得ると理解される。さらに、そのポリヌクレオチド以外の異なるポリヌク
レオチド（例えば、サイズおよび／または配列に関して）は、両ポリヌクレオチ
ドが、個体由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体に対し等価な（可換な）結合親和性を示す限
り、処置に用いられるべきであるか、用いられたか、または用いられると理解さ
れる。換言すると、非同一ポリヌクレオチドが、親和性の決定および処置に関し
て使用され得る。

【００４４】好ましくは、ポリヌクレオチドはＤＮＡである。本明細書中で使用される場合
は、「ＤＮＡ」は、塩基Ａ、Ｔ、ＣおよびＧのみならず、それらのアナログまた
はこれらの塩基の改変形態（例えば、メチル化ヌクレオチド）、ヌクレオチド間
改変（例えば、非荷電結合およびチオエート）、糖アナログの使用、ならびに改
変され、そして／または代替の骨格構造（例えば、ポリアミド）も包含する。

【００４５】「天然に存在する」とは、炭水化物、ポリヌクレオチド配列またはポリペプチ
ド配列のような内因性の化学的部分をいう（すなわち、天然に見出されるもの）
。天然に存在する部分のプロセシングは、１つ以上の工程で行なわれ得、そして
これらの用語は、プロセシングの全ての段階を含む。逆に、「天然に存在しない
」部分は、組換えポリヌクレオチド配列および天然に存在しない炭水化物のよう
な、他の全ての部分（すなわち、天然に生じないもの）をいう。

【００４６】本明細書中で使用される場合、用語「免疫原」は、動物に注入されたとき、体
液性免疫応答を誘起する化学的実質を意味する。免疫原はＢ細胞エピトープおよ
びＴ細胞エピトープの両方を有する。

【００４７】本明細書で使用される場合、用語、免疫原の「アナログ」（「模倣物」とも呼
ばれる）とは、その免疫原が特異的に結合する抗体に特異的に結合する、生物学
的または化学的化合物を意味する。したがって、「二本鎖ＤＮＡエピトープ」は
、天然に存在する二本鎖ＤＮＡの模倣物を包含する。「アナログ」または「模倣
物」は、二本鎖ＤＮＡと、エピトープまたは結合特異性を共有する。アナログは
、不可欠な結合特性を示す、任意の化学物質であり得、したがって、例えば、単
純なもしくは複雑な、有機もしくは無機分子；ポリペプチド；ポリヌクレオチド
；炭水化物；脂質；リポ多糖；リポタンパク質；または上記の任意の組み合わせ
であり得、この組み合わせは、以下を含むがこれらに限定されない：ポリヌクレ
オチド含有ポリペプチド；グリコシル化ポリペプチド；および糖脂質。用語「ア
ナログ」は、用語「ミモトープ」を含む。「ミモトープ」当該分野で周知の用語
である。

【００４８】「個体」とは、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
哺乳動物は、家畜、競技用動物、愛玩動物、霊長類、マウスおよびラットを含む
が、これらに限定されない。

【００４９】「Ｔ細胞エピトープ」は、成分またはその部分であって、Ｔ細胞が、その成分
またはその部分に対し抗原特異的な特異的結合部位を有し、その成分または部分
への結合の結果が、Ｔ細胞を活性化する成分またはその部分を意味する。本発明
の実施形態が、Ｔ細胞エピトープを「欠く」として記載される場合、このことは
、Ｔ細胞エピトープが、当該分野において標準的なアッセイを使用して検出可能
でないことを意味すると解釈される。本発明の目的のためには、Ｔ細胞エピトー
プを「欠く」エピトープは、このエピトープが、処置されるべき（すなわち、エ
ピトープ提示結合価プラットホーム分子を受けるべき）個体において、Ｔ細胞活
性化を引き起こすＴ細胞エピトープを欠くことを意味する。例えば、あるエピト
ープは、ある個体またはある個体群に関するＴ細胞エピトープを欠き得るが、他
の個体に関するＴ細胞エピトープを保有し得る可能性が高い。Ｔ細胞エピトープ
の存在を検出する方法は当該分野で公知であり、Ｔ細胞増殖を検出するアッセイ
（例えば、チミジン取込み）を含む。バックグラウンドより上の統計学的に有意
な（すなわち、一般的に、標準的な統計学的方法を使用して、ｐ値が０．０５未
満）チミジン取込みを誘導できない免疫原は、一般的に、Ｔ細胞エピトープを欠
くと考えられるが、定量的なチミジン取込みの量は、試験される免疫原に依存し
て変化し得ることが理解される。一般的には、約２〜３より下（より好ましくは
、約１未満）の刺激指数（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｄｅｘ）は、Ｔ細胞エ
ピトープの欠失を示す。Ｔ細胞エピトープの存在はまた、標準的な方法に従って
Ｔ細胞由来リンホカインの分泌を測定することにより、決定され得る。Ｔ細胞エ
ピトープの位置および含量は、存在する場合、経験的に決定され得る。やがて、
Ｔ細胞エピトープの存在を検出するためのより高感度のアッセイが開発され得る
こと、およびＴ細胞エピトープを欠くことの特定は、使用される検出システムの
タイプに依存することが理解される。

【００５０】「寛容の誘導」または「免疫寛容の誘導」は、免疫原に対する免疫応答の程度
の減少および／または安定化を意味する。「免疫応答」は体液性および／または
細胞性であり得、当該分野で公知の標準的なアッセイを使用して測定され得る。
本発明の目的のためには、免疫応答は、一般的に、抗二本鎖ＤＮＡ抗体の存在お
よび／またはレベルによって影響される。定量的には、この減少（抗体の産生お
よび／またはレベルの減少より測定される）は、少なくとも約１５％、好ましく
は少なくとも約２５％、より好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少
なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約９０％、さらになお好ましくは
少なくとも約９５％、そして最も好ましくは、１００％である。寛容は抗原特異
的であり、そして本発明の目的のためには、抗二本鎖ＤＮＡ抗体を有する個体に
適用すると理解される。「寛容を誘導する」とは、また、抗体レベルの増大速度
を鈍化および／または遅延することを包含する。

【００５１】本明細書中で使用する場合、用語「Ｂ細胞のアネルギー」は、抗体を産生し、
分泌するためには、Ｔ細胞を必要とするＢ細胞の非応答性を意図し、未熟および
／または成熟Ｂ細胞のクローン除去および／またはＢ細胞の抗体産生不能を含む
がこれらに限定されない。「非応答性」は、免疫原に対する体液性応答の治療的
に効果的な減少を意味する。定量的には、この減少（抗体産生の減少により測定
される）は、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、そして最も好ま
しくは、１００％である。

【００５２】「有効量」（狼瘡的なまたは抗体媒介性病状に関して用いられる場合）は、臨
床的な結果を含む有益な結果または所望する結果をもたらすに十分な量である。
有効量は、１回以上の投与により投与され得る。本発明の目的のためには、本明
細書に記載の結合体（または結合体を含む組成物）の有効量は、好ましくは寛容
（特に、抗二本鎖ＤＮＡ抗体に関する）の誘導により、抗二本鎖ＤＮＡ抗体の循
環レベルを減少させるのに十分な、量である。処置に関して、本明細書に記載の
結合体（または、結合体を含む組成物）の「有効量」とは、全身性エリテマトー
デス（ＳＬＥ）（ＳＬＥに起因する腎臓の進行性炎症性変性（すなわちループス
腎炎）を含む）を緩和、改善、安定化、逆転、予防、またはその進行の鈍化もし
くは遅延に十分な量である。

【００５３】生化学反応において、任意の２つ以上の成分の間で形成された「安定な複合体
」は、二重体（ｄｕｐｌｅｘ）または複合体であって、その二重体または複合体
形成とそれに続く検出（任意の洗浄工程または合間に起こり得る他の操作を含む
）との間残存するに、十分に長時間持続する二重体または複合体をいう。

【００５４】「単離した」または「精製した」ポリペプチドまたはポリヌクレオチドとは、
天然ではそれが結合している物質を、実質的に含まないポリペプチドまたはポリ
ヌクレオチドである。実質的に含まないとは、天然ではそれが結合している物質
の、少なくとも５０％。好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくと
も８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、を含まないこと意味してい
る。

【００５５】本明細書で使用される場合、「結合価プラットホーム（ｖａｌｅｎｃｙｐｌ
ａｔｆｏｒｍ）分子」とは、不連続な数のエピトープおよび／またはエピトープ
模倣物の付着を可能にする部位を含む非免疫原性分子を意味する。結合体または
結合価プラットホーム分子の「結合価」は、二本鎖ＤＮＡエピトープに対する１
分子当たりの付着部位の数を示す。あるいは、結合体の結合価は、結合価プラッ
トホーム分子に対する二本鎖ＤＮＡエピトープの比（絶対値または平均にかかわ
らず）である。

【００５６】結合価プラットホーム分子を記載するために使用される場合、「非免疫原性」
は、個体に単独で投与された場合に、結合価プラットホーム分子が免疫応答（す
なわち、Ｔ細胞応答および／またはＢ細胞応答）を誘発できず、そして／または
十分な免疫応答を誘発できないことを意味する。受容可能な免疫応答の程度は、
結合価プラットホーム分子が使用される状況に依存し、そして経験的に決定され
得る。

【００５７】結合価プラットホーム分子と「結合体化された」エピトープは、共有結合相互
作用および／または非共有結合相互作用のいずれかによって、その結合価プラッ
トホームに付着したエピトープである。

【００５８】「エピトープ提示結合価プラットホーム分子」は、付着したか、または結合し
たエピトープを含み、そのうちの少なくともいくつかは（そのうちの少なくとも
、２つは）目的の抗体に結合し得る、結合価プラットホーム分子である。

【００５９】「生物学的サンプル」は、個体から得られる様々なサンプルのタイプを包含し
、診断アッセイまたはモニタリングアッセイに使用され得る。この定義は、血液
および生物起源の他の液体サンプル、生検標本もしくは組織培養株またはそれら
に由来する細胞ならびにこれらの子孫のような固体組織サンプルを包含する。こ
の定義はまた、これらの獲得後、任意の方法（例えば、試薬による処理、可溶化
あるいはタンパク質またはポリヌクレオチドのような特定の成分の富化）で操作
されたサンプルを包含する。用語「生物学的サンプル」は、臨床サンプルを包含
し、また培養中の細胞、細胞上清、細胞溶解物、血清、血漿、生物学的液体およ
び組織サンプルを包含する。

【００６０】「〜と併せて（ｉｎｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎｗｉｔｈ）」とは、ある処置
様式を、別の処置様式に加えて、施行すること（例えば、コルチコステロイドシ
クロホスファミド免疫抑制薬の投与（または他の免疫抑制療法の施行）に加え、
同じ個体に本明細書中に記載の結合体の投与）をいう。従って、「〜と併せて」
とは、個体への他の処置様式の送達前、送達中、または送達後に、ある処置様式
を施行することを言う。

【００６１】「抗体媒介性病状」は、抗体（一般には自己抗原に対する）の不適切な産生に
関する免疫応答障害である。抗原媒介性病状は、以下を含むがこれに限定されな
い：狼瘡；抗体媒介性血栓症および血小板減少症；抗リン脂質症候群；重症筋無
力症。免疫応答障害は状況依存的であるので、本発明の目的のためには、「抗体
媒介性病状」はまた、移植拒絶（特に、異種移植）（ここでは、免疫応答は、外
来の移植組織を保持しようとする試みに関しては不適切である）および妊娠にお
けるＲｈに基く拒絶を包含する。

【００６２】「処置を受ける」とは、最初の処置および／または継続中の処置を包含する。

【００６３】「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）を意
味する。

【００６４】（狼瘡の処置の方法および狼瘡の処置に適切な個体の抗体親和性の評価に基づ
く同定の方法）本明細書中に記載される方法は、個体からの抗体親和性を評価することを必要
とし、ここで前記個体は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有しているか、ま
たは有している疑いがある。この発明の目的のため、（ａ）問題の親和性は個体
の抗体、すなわち個体から得られる抗体に関係している；（ｂ）親和性が測定さ
れるための抗体は、抗体媒介性病状、すなわち全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ
）と関する、および／または関与する抗体である；および（ｃ）目的の結合は、
本明細書中で記載されているように、提案処置で使われるべきエピトープ（すな
わちｄｓＤＮＡエピトープ）と共に、抗体（単数または複数）に結合するエピト
ープに対する抗体の結合である。

【００６５】本発明は（ａ）初期の抗体親和性（すなわち、処置の開始以前または開始時の
抗体親和性）の評価に基づく、個体の処置の方法；（ｂ）抗体親和性の変化（あ
るとすれば）（すなわち、（ｉ）処置の開始以前または開始時の抗体親和性と（
ｉｉ）親和性における変化（あるとすれば）を顕在化させるのに十分な期間の処
置の後の抗体親和性との比較）の評価に基づく、個体の処置の方法；（ｃ）初期
の抗体親和性の評価に基づいて、本明細書中で記載される処置（単数または複数
）を受けるのに適切であり得る個体（または、代替的に、本明細書中で記載され
る処置（単数または複数）を受けるのに不適切であり得る個体）をスクリーニン
グする方法；（ｄ）抗体親和性における変化（あるとすれば）の評価に基づいて
、本明細書中で記載される処置（単数または複数）を受けるのに適切であり得る
個体（または、代替的に、本明細書中で記載される処置（単数または複数）を受
けるのに不適切であり得る個体）をスクリーニングする方法；（ｅ）抗体親和性
の評価に基づいて、本明細書中で記載される処置（単数または複数）をモニター
する方法、を提供する。

【００６６】本明細書中で記載される方法に関して、スクリーニング方法（すなわち、個体
が処置に対して適切または不適切であると同定する方法）は、処置の方法と関係
無く実行され得、そしてそれ自体は処置の方法と区別される。本明細書中で記載
されるスクリーニング方法は、医師以外の当業者によって、当該分野の装置およ
び／または技術を用いて実行され得る。

【００６７】親和性の評価に関するスクリーニング、処置、モニタリング、または任意の別
の方法であろうと、Ｋ_D’を使うかまたはＫ_D’に関する本発明の全ての実施形態
について、他の等価な値が測定され得、および使用され得、そして本発明に包含
されることが理解される。例えば、以下で考察されるように、個体由来の抗体の
、処置に対して使用されるエピトープ（本発明の関連において、二本鎖ＤＮＡエ
ピトープ）に対する親和性を測定（および表現）し得る当該分野で公知の多数の
方法がある。Ｋ_D’はこれらのパラメータの１つであり、そして本発明中では、
等価なパラメータが測定および使用され得る。さらに、本明細書中で報告される
Ｋ_D’カットオフ値（ｃｕｔ−ｏｆｆｖａｌｕｅ）に関して、この研究結果の
基本は、１週間に約一度、約１００ｍｇのＬＪＰ３９４結合体を投与することで
あった。

【００６８】（処置の方法）従って、本発明は、個体のＳＬＥを処置する方法を提供し、この方法は、（ａ
）非免疫原性の結合価プラットフォーム分子（ｖａｌｅｎｃｙｐｌａｔｆｏｒ
ｍｍｏｌｅｃｕｌｅ）および（ｂ）２つ以上のｄｓＤＮＡエピトープ（例えば
、ｄｓＤＮＡエピトープを含む２つ以上の分子で、好ましくは、二本鎖ＤＮＡに
特異的に結合する個体由来の抗体に対して、特異的に結合するポリヌクレオチド
である）を含む結合体を個体に投与することを包含し、そこで、エピトープ（好
ましくは、個体からの抗体に対する（結合体の）ポリヌクレオチド）の親和性は
、処置を受けるための個体の選択に対する基礎として使われる。他の実施形態に
おいて、本発明は、個体のＳＬＥを処置する方法を提供し、この方法は、（ａ）
非免疫原性の結合価プラットフォーム分子および（ｂ）２つ以上のｄｓＤＮＡエ
ピトープ（好ましくは、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する個体由来の抗体に対し
て、特異的に結合するポリヌクレオチドである）を含む結合体を個体に投与する
ことを包含し、そこで、エピトープ（好ましくは、個体からの抗体に対する（結
合体の）ポリヌクレオチド）の親和性は、処置を受け続けるように個体を選択す
るための基礎として使われる。親和性の決定の方法は当該分野で公知であり、以
下に述べる。

【００６９】処置前または処置中のいずれかにおける親和性の測定（Ｋ_D’測定または任意
の別の方法のいずれかによって代表される）は、決定的ではないにせよ、このパ
ラメータが処置を受ける（そして／あるいは受け続ける）ための個体の選択に対
する基礎となったことの強い示唆である。したがって、本明細書中で記載する全
ての処置方法に関して、そして「基礎として用いられる」についての定義が示す
ように、他の実施形態は（１）本明細書中で記載されるように親和性を評価、ま
たは測定すること（そして好ましくは、処置を受ける（受け続けることを含んで
いる）のに適切な個体を選択すること）；および（２）本明細書中で記載されて
いるような処置（単数または複数）を施すこと、を含む。本明細書中で記載され
ているように、いくつかの実施形態において、親和性において変化（いくらかで
もあるとすれば）が評価される場合は、１つより多くの測定がなされる。

【００７０】その処置方法における使用のためのｄｓＤＮＡエピトープは本明細書中で記載
される。いくつかの実施形態において、ｄｓＤＮＡエピトープは５’−ＧＴＧＴ
ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’のようなポリヌクレオチドである。親
和性は結合体に用いられるエピトープ（またはエピトープを含む分子もしくは一
部分）を用いて測定され得る；あるいは、親和性が少なくとも結合体に用いられ
るエピトープの親和性に相関関係があり得る限りは、類似する非同一エピトープ
が用いられ得、ゆえに、親和性の有意義な測定が得られ得る。

【００７１】本発明は、（ａ）非免疫原性結合価プラットフォーム分子および（ｂ）個体由
来の抗体（二本鎖ＤＮＡに対して特異的に結合する）に対して特異的に結合する
２つ以上のポリヌクレオチド（このポリヌクレオチドは、二本鎖配列５’−ＧＴ
ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、この配列から本質的に
なるか、またはこれからなる）を含む結合体を個体に対して投与することを包含
する、個体のＳＬＥを処置する方法を提供する。そこで、結合体のポリヌクレオ
チドに対する見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）は、処置の開始以前または開始時
の個体由来の抗体に関して、１ｍｌ当り約１．０ｍｇＩｇＧ未満である。そこ
で、前述したＫ_D’値は処置を受けるための個体の選択のための基礎として用い
られる。他の実施形態において、Ｋ_D’はおよそ以下：０．８；０．７；０．６
；０．５；０．４；０．３；０．２；０．１；０．０９；０．０８；０．０７；
０．０６；０．０５；０．０２５のいずれか未満である。Ｋ_D’についてのこれ
らの値は、Ｋ_D’が評価される、例えば５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴＧＴ−３’に基づく処置が熟慮されているもののような、全ての方法（処
置および／またはスクリーニングを含む）に適用される。いくつかの実施形態に
おいて、Ｋ_D’は１ｍｌ当り約０．８ｍｇＩｇＧ未満である。いくつかの実施
形態において、Ｋ_D’は１ｍｌ当り約０．５ｍｇＩｇＧ未満である。いくつか
の実施形態において、Ｋ_D’は１ｍｌ当り約０．１ｍｇＩｇＧ未満である。Ｋ_D ’を測定する方法を以下に述べる。処置以前または最中のいずれかにおける、Ｋ _D ’測定、または何らかの他の方法のいずれかによって代表される親和性の測定
は、決定的ではないにせよ、このパラメータが処置を受けるための個体の選択に
対する基礎となったことの強い指標である。

【００７２】いくつかの実施形態において、本発明は個体のＳＬＥを処置する方法を提供し
、この方法は、（ａ）処置開始以前または開始時に、二本鎖ＤＮＡに特異的に結
合する個体由来の抗体に関するｄｓＤＮＡエピトープ（ｄｓＤＮＡエピトープを
含む分子を包含する）、好ましくは結合体の内部の、または一部のポリヌクレオ
チド（前述の結合体は（ａ）非免疫原性の結合価プラットフォーム分子および（
ｂ）２つ以上のＤＮＡエピトープ、好ましくはポリヌクレオチド（それらは二本
鎖ＤＮＡに特異的に結合する個体由来の抗体に特異的に結合する）を含み、前記
のポリヌクレオチドは（もしそれが使用されるｄｓＤＮＡエピトープならば）好
ましくは（二本鎖、またはｄｓ）配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ
ＧＴＧＴ−３’を含むか、この配列から本質的になるか、またはこれからなる。
）に対する見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）を評価すること（ここで、Ｋ_D’が１
ｍｌ当り約１．０ｍｇＩｇＧ未満である場合は、個体は処置を受けるように選
択される）；および（ｂ）個体に対して、好ましくはＫ_D’を上昇させるのに十
分な量で、結合体を投与すること、を包含する。他の実施形態において、Ｋ_D’
はおよそ以下：０．８；０．７；０．６；０．５；０．４；０．３；０．２；０
．１；０．０９；０．０８；０．０７；０．０６；０．０５；０．０２５のいず
れか未満である。Ｋ_D’の測定方法は以下で述べる。

【００７３】他の実施形態において、本発明は個体のＳＬＥを処置する方法を提供し、この
方法は、（ａ）処置開始以前または開始時に、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する
個体由来の抗体に関するｄｓＤＮＡエピトープ、好ましくは結合体の内部の、ま
たは一部のポリヌクレオチド（前述の結合体は（ａ）非免疫原性の結合価プラッ
トフォーム分子および（ｂ）２つ以上のエピトープ、好ましくはポリヌクレオチ
ド（それらは二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する個体由来の抗体に特異的に結合す
る）を含み、前記のポリヌクレオチドは（もしそれが使用されるならば）、（ｄ
ｓ）配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、本
質的になるか、またはこれからなる）に対する見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）
を評価すること；および（ｂ）個体に対して、Ｋ_D’を上昇させるのに十分な量
で、結合体を投与することを包含する。ここで、もしＫ_D’が処置開始以前また
は開始時のＫ_D’に比べて、少なくとも約２０％増加する場合、処置は続行され
る。これらの実施形態について、処置の開始後（処置の開始以前または開始時の
Ｋ_D’と比較する目的で）に測定されるＫ_D’は、処置の開始後、少なくとも約４
週間、好ましくは少なくとも約６週間、さらに好ましくは少なくとも約１０週間
、さらに好ましくは少なくとも約１２週間測定される。本発明者らは、処置の集
団に渡る、処置後の抗体親和性における広範囲な変化を観察した（図５）。それ
ゆえ、他の実施形態において、Ｋ_D’が少なくともおよそ以下（処置の開始以前
または開始時のＫ_D’に比べて）：４０％、５０％、７５％、１００％、２００
％、５００％のいずれかだけ上昇する場合は、処置は続行される。Ｋ_D’測定の
方法は以下に述べる。

【００７４】いくつかの実施形態において、結合体は腎炎（ループス腎炎）の発生率または
可能性を減少させるのに十分な量で投与される。本発明者らの観察に基づいて、
ＬＪＰ３９４に関して、この減少に十分な量は、１週間に一度与えられる約１０
０ｍｇである。この量の結合体を受けている患者（約０．８より小さい初期Ｋ_D
’を有していた人）は、この障害が起因する２分の１未満の入院を示した。個々
の患者について、結合体の効果的な量は、その個体の抗体親和性に関連し得、そ
して／またはその抗体親和性の関数であり得、より高い親和性を持つ患者は、よ
り低い用量に対しても応答し得る。逆にいえば、より低い親和性抗体をもつ患者
は、十分により高い用量を与えられる場合に応答し得る。

【００７５】従って、本発明は、個体におけるループス腎炎の処置の方法を提供し、この方
法は、（ａ）非免疫原性の結合価プラットフォーム分子および（ｂ）２つ以上の
ポリヌクレオチド（二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する個体由来の抗体に対して特
異的に結合する）を含む結合体を個体に対して投与することを包含する。前記ポ
リヌクレオチドは（ｄｓ）配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧ
Ｔ−３’を含むか、本質的になるか、またはこれからなる。そこで、結合体のポ
リヌクレオチドに対する見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）は、処置の開始以前ま
たは開始時の個体由来の抗体に関係して、１ｍｌ当り約１．０ｍｇＩｇＧ未満
である。そこで、前述したＫ_D’値は処置を受けるための個体の選択に関する基
礎として用いられる。他の実施形態において、Ｋ_D’はおよそ以下：０．８；０
．７；０．６；０．５；０．４；０．３；０．２；０．１；０．０９；０．０８
；０．０７；０．０６；０．０５；０．０２５のいずれか未満である。Ｋ_D’を
測定する方法は、以下に記載される。処置以前または最中における、Ｋ_D’測定
、または何らかの他の方法のいずれかによって代表される親和性の測定は、決定
的ではないにせよ、このパラメータが処置を受けるための個体の選択に対する基
礎となったことの強い示唆である。

【００７６】いくつかの実施形態において、本明細書中で記載されているような結合体は、
結合体の投与がない場合に別の方法で投与されるコルチコステロイドおよび／ま
たはシクロホスファミド免疫抑制剤治療の投薬量を減少させるのに十分な量で、
投与される。このことは、この型の免疫治療が有害な場合、意義深いことである
。従って、本発明はループス腎炎処置の方法を提供し、そこで、本明細書中で記
載されているような結合体（例えばＬＪＰ３９４）は、結合体を投与しない場合
に用いられるコルチコステロイドまたはシクロホスファミドに比べ、個体に投与
されるコルチコステロイドまたはシクロホスファミドの量を減少させるのに十分
な量で、投与される。いくつかの実施形態において、個体における腎発赤（ｒｅ
ｎａｌｆｌａｒｅｓ）の発生率は減少し、そして結合体はこの減少をもたらす
のに十分な量で投与される。本発明はまた、ＳＬＥ、好ましいことにはループス
腎炎、を処置する方法を提供し、コルチコステロイドおよび／またはシクロホス
ファミドと併せて本明細書中で記載されている（いずれかの）結合体の投与を包
含している。その結合体は、結合体内のエピトープに対する抗体親和性を低下さ
せるのに効果的な量で投与される。好ましくは、結合体はＬＪＰ３９４である。
コルチコステロイドおよび／またはシクロホスファミドを投与する方法は当該分
野で公知である。コルチコステロイドおよび／またはシクロホスファミド治療の
投薬量の減少（それは、これらの薬物の投与への依存性を低下させ、そして実際
にこれらの薬物の投薬を遅延させる）は、例えば、当該分野で公知である長期間
に一般的に与えられる既知および／または確立された投薬量の平均（量および／
または間隔の点から）と比較することによって、評価され得る。

【００７７】（スクリーニングの方法）本発明はまた、抗体親和性に基づいて、本明細書中で記載されているような処
置を受ける（および／または受け続ける）のに適切であり得る個体を同定する方
法、または代替的な実施形態として、本明細書中で記載されているような処置を
受ける（および／または受け続ける）のに不適切であり得る個体を同定する方法
を、提供する。

【００７８】従って、いくらかの実施形態において、本発明は、ＳＬＥに対する処置に適切
であり得る個体を同定する方法を提供する。前記処置は（ａ）非免疫原性の結合
価プラットフォーム分子および（ｂ）２つ以上のｄｓＤＮＡエピトープは（好ま
しくは、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する個体由来の抗体に対して特異的に結合
するポリヌクレオチド）を含む結合体の投与を包含する。（ポリヌクレオチドが
使用される場合、）前記ポリヌクレオチドは（ｄｓ）配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、この配列から本質的になるか、ま
たはこれからなる。この方法は、処置の開始以前または開始時の結合体のポリヌ
クレオチドおよび個体由来の抗二本鎖ＤＮＡ抗体についての見かけの平衡解離定
数（Ｋ_D’）を測定することを包含し、ここで、個体は、１ｍｌ当り約１．０ｍ
ｇＩｇＧ未満のＫ_D’（またはその機能的等価量）によって同定される。他の
実施形態において、Ｋ_D’はおよそ以下：０．８；０．７；０．６；０．５；０
．４；０．３；０．２；０．１；０．０９；０．０８；０．０７；０．０６；０
．０５；０．０２５のいずれか未満である。従って本発明は、処置における使用
について熟慮される多数のｄｓＤＮＡエピトープのいずれかに基づくスクリーニ
ングを提供する。一般的に、より高い親和性「カットオフ」（例えばより低いＫ _D ’値によって示されるような）は、起こりそうな処置の成功に関する、より高
い確実性の度合いを提供する。

【００７９】他の実施形態において、本発明はＳＬＥの処置に対して不適切であり得る個体
を同定するための方法を提供し、前記処置は（ａ）非免疫原性の結合価プラット
フォーム分子および（ｂ）２つ以上のｄｓＤＮＡエピトープ（好ましくは、二本
鎖ＤＮＡに特異的に結合する個体由来の抗体に対して特異的に結合するポリヌク
レオチド（前記ポリヌクレオチドは（もし使われるとすれば）（ｄｓ）配列５’
−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、この配列から本
質的になるか、またはこれからなる））を含む結合体の投与を包含する。前記方
法は、結合体の中の（または一部の）ポリヌクレオチド、および処置の開始以前
または開始時の個体由来の抗二本鎖ＤＮＡ抗体についての見かけの平衡解離定数
（Ｋ_D’）を測定することを包含し、ここで、１ｍｌ当り約１．０ｍｇＩｇＧ
より大きいＫ_D’によって個体は同定される。他の実施形態において、１ｍｌ当
り約０．８ｍｇＩｇＧより大きいＫ_D’によって個体は同定される。範囲とし
て表現する場合には、上限は、約２．０、約３．０、約５．０、約１０、約１５
、約２０を含む任意の数値であり得るが、これに限定されない。

【００８０】本発明はまた個体のＳＬＥに対する処置をモニターする方法を提供する。前記
処置は、（ａ）非免疫原性の結合価プラットフォーム分子および（ｂ）２つ以上
のｄｓＤＮＡエピトープ（好ましくは、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する個体由
来の抗体に対して特異的に結合するポリヌクレオチド）を含む結合体の投与を包
含する。前記方法は、結合体またはｄｓＤＮＡエピトープ（例えばポリヌクレオ
チドといった）および個体由来の抗二本鎖ＤＮＡ抗体の親和性（例えば、見かけ
の平衡解離定数（Ｋ_D’））の測定を包含する。これらの方法に関して、Ｋ_D’の
変化（初期Ｋ_D’と比較して）は一般的に処置が続行され得ること（すなわち、
処置が有効であること）を示唆する。一般的には（必ずしもそうではないが）少
なくとも２から６週間の間隔をあけて測定（単数または複数）を行うと、Ｋ_D’
における変化は少なくとも本明細書に記載する変化のおおよそいずれかであり得
る（一般的には少なくとも約２０％から少なくとも約５００％まで）。任意の２
回の所定の測定（連続的であろうとなかろうと）に渡る変化が用いられ得る。例
えば、２週間目における測定が変化を示さなくても、４週間目における測定との
比較が変化を示す場合、処置の続行が指示され得る。またＫ_D’が変化しない、
または親和性の増加を示す緩やかな変化をする場合、（変化を伴わないものを含
む）このような現象は一時的であり得るので、処置は続行され得る。あるいは、
親和性（例えばＫ_D’）における変化は試験される必要も、調査される必要もな
い。例えば、親和性は測定され、一般的集団からの親和性（例えば、平均親和性
）と比較され得る。従って、処置をモニターする方法に関する実施形態に関して
、たとえ特定の結果（または結果の範囲）が望ましいものであり得、そして使用
され得るとしても、これらの方法が実施されるために特定の結果が観察される必
要はない。

【００８１】いくつかの実施形態において、個体は、集団と比較した親和性の百分位数順位
に基づいて、処置に関する選択をされる。例えば、所定の患者集団に渡る抗体親
和性の範囲があり、そして処置に適切な個体（または逆に、不適切でありそうな
個体）は、この集団に関する抗体親和性の百分位数順位に基づいて、同定され得
る。従って、いくつかの実施形態において、その個体に対する抗体親和性が、集
団における親和性の上位約８０％にある場合には、個体は処置に含まれ、または
処置を受けるのに適していると同定される。（逆にいえば、集団における親和性
の下位約２０％にある場合には、個体は一般的に、処置を受けるのに適していな
い。）他の実施形態において、その個体に対する抗体が、その集団における親和
性の上位約５０％にある場合には、個体は処置に含まれ、または処置を受けるの
に適していると同定される。（逆にいえば、その集団における親和性の下位約５
０％にある場合には、個体は一般的に、処置を受けるのに適していない。）いく
つかの実施形態において、その個体における抗体は上位パーセント：３０％、２
５％、２０％、１０％、５％のおよそいずれかにある。測定された個体の数の点
から見ると、集団はおよそ以下のいずれかであり得る（あるいは、少なくともお
よそ以下のいずれか）：１０，１５，２０，２５，３０，５０，６０，７５，１
００，１２５，１５０，１７５，２００，２２５，２５０，３００，４００，５
００。好ましくは、統計上有意な集団を提供するように、十分な数の個体が測定
され、それは当該分野で公知の方法によって決定され得る。集団の上限は列挙し
たものを含む数のいずれかであり得る。

【００８２】一般的に、抗体親和性の減少の観点から応答を誘発するのに十分な量および十
分な期間の結合体の投与の後に、個体の抗体親和性が結合体の投与以前の抗体親
和性に関して、少なくとも約２０％低下している場合には、個体は本明細書中で
記載する処置を受ける（または、処置を受け続ける）のに適している。たとえば
、抗体親和性における２０％の減少は、初期Ｋ_D’が０．４から０．５のＫ_D’に
変化したことに反映されている。別の実施形態において、個体の抗体親和性は少
なくとも約５０％だけ減少する。別の実施形態において、個体の抗体親和性は少
なくとも約７５％だけ減少する。狼瘡の処置の状況における本発明者らの観察に
基づいて、少なくとも約８週間、好ましくは少なくとも約１０週間、更に好まし
くは少なくとも約１２週間が測定可能な応答の観察に十分な時間であるはずであ
る。この期間にわたる親和性における測定可能な変化がないことは、処置を受け
た個体が、症状の軽減という点では、このような処置からの恩恵を受けていない
ようであるということを示す。

【００８３】一般的に、初期の親和性（すなわち、処置の開始前または処置の開始時に測定
される親和性）と比較して、統計的に有意な変化（減少）がある場合、応答が示
される（そして、それゆえ処置の続行が指示される）。統計的に有意な変化は、
使用される特定のアッセイに依存しており、そしてこの値は一般的に容易に入手
可能である。表面プラスモン共鳴（ｓｕｒｆａｃｅｐｌａｓｍｏｎｒｅｓｏ
ｎａｎｃｅ）を用いたアッセイについては、少なくとも約１５％、好ましくは少
なくとも約２０％、さらに好ましくは少なくとも約２５％、さらに好ましくは少
なくとも約４０％、さらに好ましくは少なくとも約５０％の親和性における減少
は応答性を示し、しかも延長処置が指示される。競争的なＦａｒｒアッセイはに
ついては、親和性における同様の減少が、一般的に適用される。他のアッセイ方
法については、変化はおよそ少なくとも前記の百分率のいずれかであり得、そし
てさらには、およそ少なくとも以下の百分率のいずれかであり得る：７５％、１
００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５
０％、５００％。

【００８４】本発明はまた、抗体の親和性（Ｋ_D’および／またはその等価量によって反映
される）（その親和性は本明細書中で記載した処置を受ける個体の選択に適した
「カットオフ（ｃｕｔ−ｏｆｆ）」値であり得る）を同定する方法を提供する。
本明細書中で提供される実験データから明白であるように、個体の集団は、処置
の開始後の親和性と比較された初期の親和性について評価され得る（親和性にお
ける減少（もしあるならば）によって示される、結合体の十分量および応答（も
しあるならば）を引き起こすのに十分な時間を考慮すれば）。次いで、初期親和
性値（それは（親和性の減少および／または疾患の一時的緩和の点から）応答を
示す）が決定され、そして処置（本明細書に記載のような）を受ける個体の選択
を目的とする指標として、使用され得る。

【００８５】従って、本発明は抗体親和性（それは、抗体媒介性病状（ａｎｔｉｂｏｄｙ−
ｍｅｄｉａｔｅｄｐａｔｈｏｌｏｇｙ）に対する処置の適用（または使用）を
指示し得る）を同定する方法を提供する。前記方法は（ａ）抗体媒介性病状に関
係している、複数の個体からの抗体の親和性を測定する工程（好ましくは、各個
体に対して親和性を測定する工程）であって、前記個体は、抗体媒介性病状を有
し、前記抗体と免疫原のアナログとの間の前記親和性は、抗体媒介性病状に関係
している工程；（ｂ）複数の個体にこのアナログを含む分子を投与する工程；（
ｃ）抗体媒介性病状の程度と初期親和性とを相関づける工程を包含する。一般的
に、親和性と症状の軽減（または別の任意の適切な臨床的終点）との間の正の相
関は、抗体親和性がその処置の適性を予測することを示す。逆に言えば、負の相
関は、その親和性（あるいは一層低い親和性）を有している個体が、処置に不適
切であり得るということを示している。これらの方法について、アナログを有し
ている分子は、本明細書中に記載の任意のプラットフォームであり得る。いくつ
かの実施形態において、アナログは、個体内のＴ細胞を活性化し得る細胞エピト
ープを欠いている。いくつかの実施形態において、相関は、抗体親和性の変化の
程度と疾患の程度との間であり、従って、臨床的に有意な初期の抗体親和性およ
び／または抗体親和性の変化が同定される。

【００８６】（抗体親和性の測定）抗体親和性は、抗体へのＤＮＡエピトープの結合の程度を評価する、当該分野
で公知の方法を使用し測定され得る。一般的に、これらの方法は、競合アッセイ
および非競合アッセイを包含する。ポリヌクレオチドエピトープ（投与されるべ
き結合体において使用される）に関して、親和性は、ポリヌクレオチドのみまた
はポリヌクレオチド含有結合体（ポリヌクレオチドおよび結合体が、等価または
少なくとも変換可能な数値を示す限り）を使用して測定され得る。

【００８７】競合アッセイにおいて、異なる濃度の抗体またはエピトープは、抗体またはエ
ピトープと反応し、そして結果は、一般に、ＩＣ₅₀と命名されている、半分最大
結合に達するために要求される抗体の量について（一般には濃度について）表さ
れ得る。

【００８８】親和性を表す他の簡便な方法は、見かけの平衡解離定数、またはＫ_D’である
。これは、結合体における抗体結合エピト−プに対する抗体の力価−加重平均親
和性を反映している。抗体は、一般に、全血から得られ、血漿、血清によって、
またはＩｇＧ画分として測定され、そしてその結合体に対するこの画分の親和性
が、測定される。ＩｇＧ画分の入手方法は、当該分野で公知であり、そして本明
細書に記載される。親和性を測定する好ましい方法は、実施例に記載されるよう
な表面プラズモン共鳴アッセイに基づいてＫ_D’を測定することである。

【００８９】親和性を測定するための他の方法は、当該分野で公知の方法である、動的な（
すなわち、非平衡）分析である。好ましくは、エピトープからの抗体の解離の割
合（すなわち、オフレート（ｏｆｆｒａｔｅ））が測定される。

【００９０】（処置様式）本発明の目的のために、使用される処理方法は、非免疫原性結合価プラットフ
ォーム分子および少なくとも２つの（すなわち２つ以上の）ｄｓＤＮＡエピトー
プ、好ましくは、個体由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体に結合するポリヌクレオチドを含
む結合体を必要とする。好ましくは、ポリヌクレオチドは、二本鎖ＤＮＡ、好ま
しくは、配列は、５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’であ
る。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、この配列（（ＧＴ）₁₀ ）を含むか、または本質的にこの配列からなる。

【００９１】処置方法のために、結合体は、抗体親和性の減少をもたらす十分な量で、好ま
しくは、狼蒼（特にループス腎炎）に関する１つ以上の症状の減少をもたらす十
分な量で投与される。ＬＪＰ３４では、一般に、この結合体は、週に１度、少な
くとも約５０ｍｇ、好ましくは、少なくとも約１００ｍｇが投与される。しかし
、上記のように投与量は、個体由来の抗体の親和性に依存し変化し得る。

【００９２】（ｄｓＤＮＡエピトープ）本発明の結合体における使用のための二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）エピトープ
は、ｄｓＤＮＡ抗体に特異的に結合する任意の化学的モチーフであり得る。特に
、目的のエピトープは、全身性紅斑性狼蒼に存在する抗ポリヌクレオチド（特に
抗二本鎖ＤＮＡ）抗体を結合するエピトープを含む。一般に、必要ではないが、
使用されるｄｓＤＮＡエピトープは、ポリヌクレオチド、好ましくは、ＤＮＡ（
ＤＮＡアナログを含む）である。

【００９３】適切なエピトープの例としては、狼蒼抗ＤＮＡ抗体に結合するエピトープが挙
げられるが、それに限定されない適切なエピトープの例である（米国特許番号第
５，１６２，５１５号；同第５、３９１、７８５号；同第５、２７６、０１３号
；同第５、７８６、５１２号；同第５、７２６、３２９号；同第５、５５２、３
９１号；同第５、２６８、４５４号；同第５、６３３、３９５号；同第５、６０
６、０４７号を参照のこと）。

【００９４】本発明に従って、抗体に結合するための特徴的なエピトープの適合性は、当該
分野で公知の技術および本明細書中に記載される技術を使用して同定および／ま
たは確認され得る。例えば、小さい薬剤分子のライブラリーから最適なエピトー
プを選択することは、ＳＬＥに対するｄｓＤＮＡエピトープを模倣すると考えら
れ、それぞれの候補が、類似のプラットフォーム分子上に代替的に表示されるプ
ラットフォームのファミリーは構築され得る。次いで、この組成物は、効力につ
いてテストされる。例えば、インビボでの使用について、動物モデルは、所望さ
れない型（例えば、ＢＸＳＢマウスモデルシステム）の循環する抗体が存在する
際に使用される。この動物は、もし、必要であれば、抗体応答を開始するために
適当なエピトープで免疫され得る。次いで、プラットフォーム上にアセンブリさ
れた試験候補は、意図される目的に従って、投与、またはエキソビボでの使用の
どちらかによって、別々の動物を処置するために用いられる。動物は、処置の前
後で採血され、そして血漿中の抗体レベルは、標準的免疫アッセイによって特異
的な抗体について適切であると決定される。次いで、候補の効力は、試験された
エピトープについて抗体特異性を示すように設計された抗体親和性アッセイに従
って評価される。適切な親和性アッセイは、本明細書中に記載される。

【００９５】ポリヌクレオチドは、実施例に記載されるアッセイ、および当該分野で公知の
アッセイによって、目的の抗体を含む抗血清（例えば、ＳＬＥ抗血清）で結合活
性についてスクリーニングされ得る。そのようなアッセイの例は、競合親和性ア
ッセイ（例えば、競合ファー（Ｆａｒｒ）アッセイおよび／または競合ＥＬＩＳ
Ａアッセイ）、ならびに／または、非競合、平衡親和性アッセイ（例えば、本明
細書中に記載されるアッセイに基づいた表面プラズモン共鳴アッセイ（例えば、
ＢＬＡＣＯＲＥ（登録商標）を使用）を含む。

【００９６】結合活性がＩＣ₅₀（半分最大阻害を生じるヌクレオチド中のヌクレオチド濃度
（モル濃度））として表され得る競合ファーアッセイは、模範的なアッセイであ
る。約５００ｎＭ未満、好ましくは、約５０ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有するポリヌク
レオチド２重鎖は、有意な結合活性を有すると考えられ、従って、本発明の結合
体を作製するために有用である。

【００９７】別の適切なアッセイは、本明細書中に記載される非競合、平衡親和性アッセイ
である。この方法では、力価−加重親和性が決定される。

【００９８】本発明の目的のために、１つより多いｄｓＤＮＡエピトープの型が、結合体の
調製において使用され得ることが理解される。あるいは、ｄｓＤＮＡエピト−プ
の１つの型（すなわち、１つの化学種）は使用され得る。ポリヌクレオチド（例
えば、ｄｓＤＮＡ）が使用される場合、一般に、長さは約１０塩基対（ｂｐ）よ
り長く、より好ましくは約１５ｂｐより長く、より好ましくは約２０ｂｐ以上で
ある。一般に、必要ではないが、長さは約１ｋｂ未満、好ましくは、約５００ｂ
ｐ未満、好ましくは１００ｂｐ未満である。

【００９９】（結合価プラットフォーム分子）種々の非免疫原性結合価プラットフォーム分子（「プラットフォーム」とも呼
ばれる）のいずれかが、本発明の結合体において使用され得る。ポリマーのよう
な多くのものが、当該分野において記載されており、および本明細書中に記載さ
れる必要はない。好ましくは、これらの結合体が、（平均に対立するものとして
）正確な結合価を提供される化学的に規定された結合価プラットフォーム分子を
含む。従って、規定された結合価プラットフォームは、規定された構造を持つプ
ラットフォームであり、従って規定された数の吸着点および規定された結合価で
ある。化学的に規定された結合価プラットフォームの特定のクラス、これらの調
製のための方法、それらを含む結合体、本発明における使用に適したそのような
結合体の作製のための方法として、米国特許第５，１６２，５１５号；同第５，
３９１，７８５号；同第５，２７６，０１３号；同第５，７８６，５１２号；同
第５，７２６，３２９号；同第５，２６８，４５４号；同第５，５５２，３９１
号；同第５，６０６，０４７号および同第５，６６３，３９５号、ならびに共有
に係る米国特許出願番号第６０／１１１，６４１号（同第０９／４５７，６０７
号およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２９３３９）ならびに米国特許出願
第６０／１３８，２６０号（同第０９／５９０，５９２号およびＰＣＴ出願番号
ＰＣＴ／ＵＳ００／１５９６８号（これらは、全て本明細書中に参考として援用
される）に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【０１００】プラットフォームは、タンパク質性または非タンパク質性（すなわち、有機）
であり得る。タンパク質性のプラットフォームの例として、アルブミン、ガンマ
グロブリン、免疫グロブリン（ＩｇＧ）、およびオボアルブミンが挙げられるが
、これらに限定されない。Ｂｏｒｅｌら、（１９９０）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ１２６：１５９−１６８；Ｄｕｍａｓら、（１９９５）Ａｒｃｈ．Ｄ
ｅｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２８７：１２３−１２８；Ｂｏｒｅｌら、（１９９５）
Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．ＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ．１０７：２６４−２６７
；Ｂｏｒｅｌら、（１９９６）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７７８：８
０−８７。

【０１０１】本発明において化学的に規定された結合価プラットフォームの結合価は、プラ
ットフォーム分子に加えられた数個の分枝基によって予め決定され得る。適切な
分枝基は、典型的に、ジアミノ酸、トリアミンおよびアミノ二酸から誘導される
。

【０１０２】好ましい結合価プラットフォーム分子は、生物学的に安定化され（すなわち、
これらは、治療効力を与えるために、しばしば、数時間から数日、数ヶ月のイン
ビボ排出半減期を示す）、そして好ましくは、規定された組成物の合成一本鎖か
ら構成される。それらは、一般に、約２００から約２００，０００の、好ましく
は、約２００から約５０，０００（もしくはより少ない、例えば３０，０００）
の範囲の分子量を有する。この発明における結合価プラットフォーム分子の例は
、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−Ｄ−リジン、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）、Ｄ−グルタミ
ン酸およびＤ−リジン（３：２の比で）のようなポリマーである（またはポリマ
ーから構成される）。好ましいポリマーは、約２００から約８，０００の分子量
を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に基づく。本発明の結合体における
使用のための他の適切なプラットフォーム分子は、アルブミンおよびＩｇＧであ
る。

【０１０３】本発明における使用に適切な好ましい結合価プラットフォーム分子は、共有に
係る米国特許第５，５５２，３９１号（本明細書中に参考として援用される）に
開示された化学的に規定され、非ポリマー性の結合価プラットフォーム分子であ
る。本発明における使用に適切した特に好ましい同質な化学的に規定された結合
価プラットフォーム分子は、誘導体化２，２’−エチレンジオキシジエチルアミ
ン（ＥＤＤＡ）およびトリエチレングリコール（ＴＥＧ）である。ＬＪＰ３９４
に関して使用されるＡＨＡＢ−ＴＥＧプラットフォームは、以下に記載される。

【０１０４】ｄｓＤＮＡエピトープについて好ましいプラットフォームは、テトラブロモア
セチル化合物および他の四価および八価の結合価プラットフォーム分子（例えば
、Ｊｏｎｅｓら、（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２１３８−２１４
４；および上記で提供される米国特許参照において記載される結合価プラットフ
ォーム分子）である。

【０１０５】さらに適切な結合価プラットフォーム分子として以下が挙げられるが、これら
に限定されない：テトラアミノベンゼン、ヘプタアミノβシクロデキストリン、
テトラアミノペンタエリスリトール、１，４，８，１１−テトラアザシクロテト
ラデカン（Ｃｙｃｌａｍ）、および１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン（Ｃｙｃｌｅｎ）。

【０１０６】一般に、これらのプラットフォームは、標準的な化学合成技術によって作製さ
れる。ＰＥＧは、誘導化され、そして多価とされねばならない。これは標準的な
技術を使用して達成される。結合体合成に適切ないくつかの基質（例えばＰＥＧ
、アルブミンおよびＩｇＧ）は、市販されている。

【０１０７】本発明の目的のために、結合価プラットフォーム分子は、少なくとも２つ、好
ましくは少なくとも４つ、好ましくは少なくとも６つ、より好ましくは少なくと
も８つ、好ましくは少なくとも１０、好ましくは少なくとも１２の最小結合価を
有する。上限として、結合価は、一般に、１２８未満、好ましくは６４未満、好
ましくは３５未満、好ましくは３０未満、好ましくは２５未満、好ましくは２４
未満、好ましくは２０未満であるが、上限は１２８を超え得る。結合体はまた、
１２８、６４、３５、３０、２５、２４、２０のいずれかの上限を有する、２、
４、６、８、１０、１２、１６のいずれかの下限の範囲の結合価を有し得る。

【０１０８】いくつかの実施形態において、結合価プラットフォーム分子は、カルバミン酸
結合（すなわち、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜）を含む。このようなプラットフォー
ムは、「ＶａｌｅｎｃｙＰｌａｔｆｏｒｍＭｏｌｅｃｕｌｅｓＣｏｍｐｒ
ｉｓｉｎｇＣａｒｂａｍａｔｅＬｉｎｋａｇｅｓ」と表題された共有に係る
特許出願、米国特許出願番号６０／１１１，６４１（米国番号０９／４５７、６
０７およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２９３３９）（本明細書中に参考
として援用される）に記載される。

【０１０９】他の実施形態において、結合価プラットフォームが、使用され得、これは、結
合体化された場合に、平均の結合価（すなわち、これらのプラットフォームは、
それらの結合価に関して、正確には化学的に規定されない）を提供する。このよ
うなプラットフォームの例は、直鎖のＰＥＧ；分枝ＰＥＧ；星形（ｓｔａｒ）Ｐ
ＥＧ；ポリアミノ酸；ポリリジン；タンパク質；アミノ官能化可溶性ポリマーの
ようなポリマーである。

【０１１０】（結合価プラットフォーム分子とｄｓＤＮＡエピトープとの結合体）化学的に規定されたプラットフォーム分子に対する生物学的な分子の結合また
は合成的な分子の結合は、任意の多数の様式でもたらされ得る。代表的には、１
つ以上の架橋剤を含み、および生物学的なまたは合成的な結合価プラットフォー
ム分子上の官能基が挙げられる。結合体の使用され得る標準的な化学反応の例と
して、１）チオール置換；２）チオールマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加；３）
アミノアルキル化；４）ジスルフィド結合形成が挙げられるがそれに限定されな
い。

【０１１１】結合価プラットフォーム分子に結合する合成ポリヌクレオチド二重鎖は、少な
くとも２０ｂｐで、好ましくは２０〜５０ｂｐで構成される。本明細書中に記載
されるポリヌクレオチドは、他に指示がない限りデオキシリボヌクレオチドであ
り、５’から３’方向で記載される。好ましくは、長さに実質的な相同性がある
、すなわち、集団における長さの多様性は、普通、塩基対における平均二重鎖長
の約±２０％、好ましくは±１０％を越えない。それらはまた、ヌクレオチド組
成において好ましい実質的な相同性がある、すなわち、二重鎖の塩基組成および
配列は、二重鎖間で約１０％より多くは、変化しない。最も好ましいことに、二
重鎖は、二重鎖間のヌクレオチド配列において全体的に相同性がある。

【０１１２】円偏向２色性（ＣＤ）スペクトル解析に基づいて、本発明における有用な二重
鎖は、Ｂ−ＤＮＡ型らせん構造と推定される。本発明がこの考えによって制限さ
れることが意図されないこと、および二重鎖は、より確証的な解析において、Ｚ
−ＤＮＡ型らせん構造および／またはＡ−ＤＮＡ型らせん構造であり得ることが
理解され得る。

【０１１３】これらのポリヌクレオチド二重鎖は、ネイティブのＤＮＡから合成され得、ま
たは化学的技術もしくは組換え技術によって合成され得る。天然に存在するか、
または組換え的に作製されたより長い長さのｄｓＤＮＡは、切断（例えば、酵素
学的切断、化学的切断および／または機械的剪断）され得、ならびに所望の長さ
のポリヌクレオチドを得るために分画（例えば、アガロースゲルまたはセファデ
ックス^TMカラム）され得る。

【０１１４】あるいは、長さ約７０塩基までの相補的な一本鎖ポリヌクレオチド鎖の対は、
市販のＤＮＡ合成機を使用することによって素早く調製され、そして従来の手順
によって二重鎖を形成するためにアニールされる。より長い長さの合成ｄｓＤＮ
Ａは、化学的に作製されたより短い鎖の酵素学的な伸長（５’リン酸化それに続
くライゲーション）によって得られ得る。

【０１１５】ポリヌクレオチドはまた、分子クローニングによって作製され得る。例えば、
所望の長さおよび配列のポリヌクレオチドは、上述のように合成される。これら
ポリヌクレオチドは、特定の制限酵素部位の中へのライゲーションのための適切
な終端を持つように設計され得る。これらオリゴマーの多重反復は、多コピー複
製を提供するためにタンデム型に結合され得る。得られた構築物は、標準のクロ
ーニングベクターに挿入され、そしてベクターは、形質転換によって適切な微生
物／細胞に導入される。形質転換体は、標準のマーカーよって同定され、そして
、ＤＮＡ複製を支持する条件下で増殖される。ポリヌクレオチドは、制限酵素処
理および従来のサイズ画分（例えばアガロースゲル、セファデックス^TMカラム）
によって、細胞／微生物の他のＤＮＡから単離され得る。

【０１１６】あるいは、ポリヌクレオチドは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術によっ
て複製され得る。Ｓａｉｋｉら、（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３０：１３５
０−１３５４；Ｓａｉｋｉら、（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３９：４８７−
４９１；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、（１９８９）ｐ１４．１−１４．３５。

【０１１７】ポリヌクレオチドは、それらの抗体結合活性を保存する様式において化学的に
規定された結合価プラットフォーム分子に結合される。例えば、これは、ポリヌ
クレオチド鎖上の予定される部位において結合価プラットフォーム分子をそのポ
リヌクレオチドに結合することによって起こる。その結果、そのポリヌクレオチ
ドが、結合部位から鎖の遊離の（未付着の）末端まで測定すると少なくとも約２
０塩基対のペンダント鎖を形成する。

【０１１８】一つの実施形態において、ポリヌクレオチド二重鎖は、長さにおいて実質的な
相同性があり、そして二重鎖のうちの一鎖は、直接かまたはリンカー分子を介し
てかのどちらかで結合価プラットフォーム分子に結合する。合成ポリヌクレオチ
ドは、結合価プラットフォーム分子に結合する前にリンカー分子に結合し得る。
通常、二重鎖の鎖を含むリンカーは、その末端の一つに結合または近接（すなわ
ち約５塩基対内）する。その結果、各鎖は、鎖の付着部位からリンカー分子まで
を測定すると少なくとも２０塩基対のペンダント鎖を形成する。２番目の鎖は、
二重鎖を形成するために１番目の鎖とアニールされる。従って、本発明における
結合体は、一般に次の式で示され得る。［（ＰＮ）_N−リンカー］_m−結合価プラットフォーム分子ここで、ＰＮは「ｎ」個のヌクレオチドを有する二重鎖ポリヌクレオチドである
、ここでｎは、少なくとも約２０であり、そしてｍは、２〜８である。

【０１１９】一つの実施形態において、結合体のポリヌクレオチドは、リンカー分子に結合
され、またはそれらの末端の一つに近接する。次いで、リンカー分子は、化学的
に規定された結合価プラットフォ−ム分子に結合される。米国特許番号第５，５
５２，３９１号に記載され、そして本明細書中に参照として援用されるように、
本発明における適切なリンカー分子の典型は、６炭素チオール（例えば、ＨＡＤ
）、チオ−６炭素鎖リン酸、およびＨＡＤ_PＳ、チオ−６炭素鎖ホスホロチオエ
ートである。例えば、本発明における化学的に規定された結合価プラットフォー
ム分子は、３，５−ビス−（ヨードアセトアミド）ベンゾイルクロライド（本明
細書中では以下、「ＩＡ−ＤＡＢＡ」）；３−カルボキシプロピオンアミド−Ｎ
，Ｎ−ビス−［（６’−Ｎ’−カルボベンジルオキシアミノヘキシル）アセトア
ミド］４’’−ニトロフェニルエステル（本明細書中では以下、「ＢＡＨＡ」）
；３−カルボキシプロピオンアミド−Ｎ，Ｎ−ビス−［（８’−Ｎ’−カルボベ
ンジルオキソアミノ−３’，６’−ジオキサオクチル）アセトアミド］４’’−
ニトロフェニルエステル（本明細書中では以下、「ＢＡＨＡ_ox」）をアミノ改変
体ＰＥＧと反応させことによって、または、Ｎ，Ｎ−ジ（２−［６’−Ｎ’−カ
ルボベンジルオキシアミノへキサノアミド］エチル）アミン（以後明細書中では
、「ＡＨＡＢ」）とＰＥＧ−ビス−クロロホルメート反応させることによって化
学的に規定された結合価プラットフォーム分子を形成する。

【０１２０】例えば、規定された二重鎖ポリヌクレオチド（ＰＮ）は、約２０の交互性のシ
トシン（Ｃ）ヌクレオチドおよびアデノシン（Ａ）ヌクレオチドからなる一本鎖
を最初に提供することによって、結合価のプラットフォーム分子に結合され得る
。次いで、４つのＣＡ鎖は、（トリエチレングリコールのような）誘導体化され
たプラットフォーム分子上の４つの反応性部位に対する、ＨＡＤのようなリンカ
ーを通じて共有結合的に結合され得る。結合価プラットフォーム分子は、合成さ
れ、ブロモアセチルのような官能基を含む。結合の間、残った官能基は、硫黄に
よって置換される。次いで約２０の交互性のチミジン（Ｔ）ヌクレオチドおよび
グアノシン（Ｇ）ヌクレオチドからなる第二の一本鎖ヌクレオチドは、ＣＡ鎖に
アニールされ、二重鎖ＰＮ結合体（式［（ＰＮ）₂₀−リンカー］₄−結合価プラ
ットフォーム分子）を形成し得る。

【０１２１】あるいは、別の実施形態として、ポリヌクレオチドは、米国特許出願第５、５
５３、３９１号に記載されるように、誘導体化された結合価プラットフォーム分
子上のフリーのアミノ基と、ポリヌクレオチドの鎖の一つの鎖における酸化され
た３’末端リボースを縮合し、次に、付加物を還元状態に供して、モルフォリン
結合を形成することによって、形成されたモルフォリン架橋を介してポリヌクレ
オチドの３’末端に、誘導された結合価プラットフォーム分子を結合し得る。そ
のような結合は、誘導体化されたプラットフォーム分子が、プラットフォーム分
子に結合するべきポリヌクレオチド二重鎖と少なくとも同数のアミノ基を有する
ことを必要とする。そのような結合体の合成は、２つの工程で行なわれる。第１
の工程は、縮合反応／還元反応を介して誘導体化されたプラットフォーム分子に
ポリヌクレオチド二重鎖の一つの鎖を結合する工程である。酸化型の３’末端リ
ボースは、３’末端リボース基を酸化型のリボース基に変換するための過ヨウ素
酸塩で鎖を処理することによって、一本鎖ポリヌクレオチド鎖上に形成される。
次いで２〜８℃、約６．０〜８．０のｐＨで誘導体化されたプラットフォーム分
子の水溶液に一本鎖ヌクレオチドをゆっくりと加える。

【０１２２】全ての結合体ストラテジーにおけるプラットフォーム分子に対するポリヌクレ
オチドのモル比は、正常では、約２：１と約３０：１、通常では、約２：１と約
８：１、および好ましくは、約４：１と約６：１の範囲である。これに関して、
結合体は、高分子（特に、２００，０００より大きい分子量の、繰り返しユニッ
トを有する高分子は、Ｔ−非依存性免疫原であり得る）のような過度な高分子量
を有しないことが好ましい。Ｄｉｎｔｚｉｓら、（１９８３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１３１：２１９６、およびＤｉｎｔｚｉｓら、（１９８９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．１４３：１２３９を参照のこと。縮合反応（通常は２４から４８時間の反
応時間）の間または後に、（シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｃ
ｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）のような）強還元剤は、モルフォリノ基を形
成するために加えられる。次いで、二重鎖の相補鎖を、結合体に加え、そして、
その混合物を、熱し、そしてゆるやかに冷却し、鎖をアニールする。この結合体
を、ゲル浸透クロマトグラフィーによって精製し得る。

【０１２３】リボースストラテジーの代替案は、ポリヌクレオチドにおけるアルデヒド官能
基の形成であり、そしてその上に反応性の官能基を介してプラットフォーム分子
にポリヌクレオチドを結合するこれらの官能基の使用である。長所は、ｇｅｍ
ビシナルジオール（ポリヌクレオチドの３’末端または５’末端に付着する）が
、過ヨウ素酸ナトリウムで酸化され、プラットフォーム分子の機能的なアミノ基
を縮合し得るアルデヒドを産生する事実を持ち得る。ジオールが、環構造（例え
ば、５員環）中にある場合、得られた縮合産物は、窒素を含む複素環である（例
えば、６員環モルフォリンまたはピペリジノ環）。イミノ縮合産物は、適切な還
元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）
による還元によって安定化する。ジオールが、非環式である場合、得られた酸化
産物は、ただ一つのアルデヒドを含み、そして縮合産物は、第二アミンである。

【０１２４】別の手順は、適切なヌクレオチド化学反応（例えば、ホスホロアミダイト反応
）による、ポリヌクレオチドの３’末端か、または５’末端のいずれかにアルキ
ルアミノ部分またはアルキルスルヒドリル部分の導入に関与する。次いで、求核
性基を使用して、アルキルアミン誘導体の場合、大過剰のホモ二官能性の架橋剤
（例えば、ジメチルスベリイミド酸（ｓｕｂｅｒｉｍｉｄａｔｅ））との反応に
、あるいはアルキルスルフヒドリル誘導体について（例えば、ｍ−マレイミドベ
ンゾイル−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル（ＭＢＳ）またはスクシンイ
ミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）のような、大過
剰のヘテロ二官能性の架橋剤との反応に使用され得る。一旦、過度の架橋剤が、
取り除かれると、ポリヌクレオチド誘導体は、プラットフォーム分子上のアミノ
基と反応する。あるいは、スルホニル基は、プラットフォーム上の求電子性中心
（例えば、マレイミド基、またはα−ハロアセチル基、あるいは他の適切なマイ
クル（Ｍｉｃｈａｅｌ）受容体）と反応され得る。

【０１２５】なお別のストラテジーもまた、改変型ヌクレオシドを利用する。適切なデオキ
シヌクレオシド誘導体は、ヌクレオシド内の所望する位置（好ましくは５’末端
または３’末端）に、標準ＤＮＡ合成化学反応によって取り込まれ得る。次に、
これらのヌクレオシド誘導体は、プラットフォーム分子上のアルキルアミノ基に
特異的にかつ直接的に反応し得る。あるいは、上記のジアルデヒド化学（例えば
、アミン触媒β除去）に見られる副反応は、付着すべき鎖の３’末端として適切
なヌクレオシド誘導体を利用することによって回避し得る。この例は、リボース
の５’メチレン伸長である（すなわち、５’ヒドロキシメチル基の代わりに５’
（２−ヒドロキシエチル）基）。代替案は、プラットフォーム分子に付着すべき
ポリヌクレオシドの３’末端ジヌクレオチドのためのホスホネート架橋に、また
はホスフィネート架橋に使用される。

【０１２６】結合体ＬＪＰ３９４、すなわち四価の結合体の合成の記述は、Ｊｏｎｅｓら
（１９９５）および米国特許第５，５５２，３９１号（本明細書中で参考として
援用される）に記載される。ＬＪＰ３９４は、交互に並んだＣおよびＡヌクレオ
チド、すなわち（ＣＡ）₁₀からなる４つの２０マーのオリゴヌクレオチドを含み
、基質に結合し、そして交互に並んだＧおよびＴヌクレオチド、すなわち（ＧＴ
）₁₀オリゴヌクレオチドからなる相補的な２０マーのオリゴヌクレオチドにアニ
ールする。ＬＪＰ３９４で使用された基質分子の結合価はすぐ下に示される。

【０１２７】

【化８】ＰＮ＝（ＣＡ）₁₀・（ＴＧ）₁₀。

【０１２８】（結合体の投与）エピトープ提示結合体の種々の処方物は、投与のために使用され得る。いくつ
かの実施形態において、エピトープ提示結合体はきちんと整えられて投与され得
る。いくつかの実施形態において、組成物には結合体および薬学的に受容可能な
賦形剤を含み、種々の処方物中であり得る。薬学的に受容可能な賦形剤は当該分
野で公知であり、そして薬理学的に有効な物質の投与を容易にする、比較的非活
性な物質である。例えば、賦形剤は形態または粘稠度を付与し得るか、または希
釈剤として作用し得る。適切な賦形剤には、安定化剤、湿潤剤および乳化剤、浸
透圧を変化させる塩、カプセル化剤、緩衝剤、および皮膚透過促進剤が挙げられ
るがこれらに限定されない。賦形剤ならびに、非経口および経口薬物送達のため
の処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ
ｅｎｃｅ第１９版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９５）に記載され
る。

【０１２９】一般的に、これらの組成物は注射による投与（例えば、腹腔内、静脈内、皮下
、筋肉内など）のために処方される。従って、これらの成分は好ましくは、生理
食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液などの薬学的に受容可能なビヒクル
と組み合わせられる。一般的に、結合体は例えば可溶性または浸透圧などの実施
上の、経験的な考慮に起因して、通常は処方物の約０．０１重量％〜１０％重量
を構成する。特定の投与量レジメン、すなわち用量、タイミング、および反復は
、特定の個体およびその個体の病歴に依存する。一般的に、約１μｇ〜約１００
ｍｇ結合体／ｋｇ体重、好ましくは約１００μｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ま
しくは約１５０μｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約２５０μｇ〜約１ｍｇ
結合体／ｋｇ体重が投与される。例えば半減期などの経験的考慮は、一般的に投
与量の決定に寄与する。他の投与量、例えば１週間当たり約５０〜１００ｍｇな
どもまた、本明細書中に記載される。寛容原として使用する場合、結合体は、例
えば、抗体クリアランス（フェレーシス）をもたらすために、毎日投与され、続
いて、より少ない頻度の投与（例えば１週間に２回、１週間に１回、またはもっ
と少ない頻度）を行う。投与の頻度は、治療の経過により決定そして調節され得
、および耐性の維持（すなわち、ｄｓＤＮＡに対する免疫応答の減少または欠失
）に基づく。他の適切な投薬スケジュールは、個体または疾患状態に依存して、
連続注入程度の頻度から毎日、または週に３回の用量、週に１回の用量、または
２〜４週間毎に１回の投与、または１ヶ月に１回の投与またはより少ない頻度の
投薬スケジュールとなり得る。反復投与（通常Ｂ細胞のターンオーバー速度に従
って設定される）は、体液アネルギー状態の達成および／または維持を必要とさ
れ得る。このような反復投与は、一般的に約１μｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の処
置または３０〜６０日毎より多い処置（または抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルの増加が
検出されたときは、より早い処置）を含む。あるいは、組成物の徐放性処方物（
ｓｕｓｔａｉｎｅｄｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｒｅｌｅａｓｅｆｏｒｍｕｌａ
ｔｉｏｎ）は、適切であり得る。徐放を達成するための種々の処方物およびデバ
イスは、当該分野で公知である。

【０１３０】他の処方物には、経口投与に適切なものが含まれ、これらは、結合体が粘膜を
通過することができれば、適切であり得る。同様に、エアロゾル処方物が適切で
あり得る。

【０１３１】他の処方物には、当該分野で公知の適切な送達形態（例えばリポゾームなどの
キャリアを含むがこれだけに限定されない）が挙げられる。Ｍａｈａｔｏら（１
９９７）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ１４：８５３〜８５９を参照のこと。リポソーム
調製物には、サイトフェクチン（ｃｙｔｏｆｅｃｔｉｎ）、多層小胞および単層
小胞が挙げられるがこれだけに限定されない。

【０１３２】いくつかの実施形態において、１つより多い結合体が組成物中に存在し得る。
このような組成物は少なくとも１つの、少なくとも２つの、少なくとも３つの、
少なくとも４つの、少なくとも５つの異なる結合体を含み得る。このような「カ
クテル」は、それらがしばしば当該分野で表示されるように、より広い範囲の個
体の集団の処置において特に有用であり得る。これらはまた、１つだけの（また
はカクテル中よりも少ない）結合体を使用するよりも有用であることにおいて有
用である。

【０１３３】その組成物は、単独で、または本発明の結合体の効果を促進および／または補
充するように作用する薬剤の他の形態（抗ヘルパーＴ細胞処理が含まれるがそれ
だけに限定されない）との組み合わせで投与され得る。そのような処理は通常、
例えばステロイドまたはシクロスポリンのようなＴ細胞を抑制する薬剤を使用す
る。別の薬剤はコルチコステロイドおよび／またはシクロフォスファミド免疫抑
制治療である。

【０１３４】効力の指標の検出および測定は、一般的に抗二本鎖ＤＮＡ抗体の測定および／
またはＳＬＥに関係する臨床的徴候に基づき、これらは当該分野で公知である。

【０１３５】ループス腎炎（腎臓糸球体腎炎または腎臓の炎症）は、腎不全の中で最高段階
の腎機能の進行性の欠損によって特徴付けられている。ループス腎炎は、血尿、
尿排出量の低下、血中尿素窒素レベルの上昇、血清クレアチニンレベルの上昇、
高血圧、およびタンパク尿によって特徴づけられる。従って、これらのパラメー
タは腎臓の変性をモニターする手段としてモニターされる。

【０１３６】（本発明の構成）（抗ｄｓＤＮＡ抗体と結合するエピトープを含むキット）本発明はまた、本明細書で記載される方法で使用するための、抗体親和性（特
に、抗ｄｓＤＮＡ抗体に結合するエピトープの親和性）を測定するキットを提供
する。従って、本発明は、１つ以上のｄｓＤＮＡエピトープ、好ましくは、個体
由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体と結合するエピトープを含むポリヌクレオチド（好まし
くは、二重鎖（ｄｓ）ＤＮＡ分子）（および個体由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体と結合
するエピトープを含むポリヌクレオチド）を含む（すなわち、包含する）キット
を提供する。従って、本キットは１つの分子、または例えば本明細書に記載され
た任意のｄｓＤＮＡエピトープを含む部分が含まれる。１つの実施形態において
、本キットは、５’-ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ-３’配列を有
する（含む）（またあるいは、本質的に本配列を含むか、または本配列からなる
）ポリヌクレオチドを含む。ポリヌクレオチドまたは任意の他の適切なｄｓＤＮ
Ａエピトープを含む本キットは、ポリヌクレオチド（またはｄｓＤＮＡエピトー
プ）に対する個体の抗ｄｓＤＮＡ抗体の親和性を検出するポリヌクレオチドを使
用するための説明書をさらに含む。他の実施形態において、本キットは本明細書
に記載された結合体（結合体に対する個体の抗ｄｓＤＮＡの親和性を検出する結
合体を使用するための説明書とともに）を含む。好ましくは、結合体はＬＪＰ３
９４である。

【０１３７】本キットは、例えば、個体が本結合体での処置に対して適切か、または不適切
かどうかを決定するためにこの個体を試験するため、およびモニター目的で使用
され得る。本キットはまた、親和性のカットオフ値（すなわち、臨床的結果と相
関する親和性値）を決定するために使用され得る。本キットは適切なパッケージ
であり、および、追加成分（例えば、緩衝液、および例えば捕獲試薬、発色試薬
、標識、反応表面、検出の手段、コントロールサンプル、および解説資料などの
抗ｄｓＤＮＡ抗体に対する親和性または結合を決定するための説明書）を任意に
提供し得る。その説明書は、本明細書で記載されるこれらのアッセイを含むがこ
れらに限定されない抗体親和性の、任意の測定のために存在し得る。従って、い
くつかの実施形態において、その説明書は、表面プラズモン共鳴を使用して親和
性を決定するためにある。他の実施形態において、その説明書は、直接結合アッ
セイおよび／またはＦａｒｒアッセイを使用して親和性を決定するためにある。
いくつかの実施形態において、上記に記載される試薬が供給され、例えば経時的
に同じ個体を、または複数の個体を測定することを可能とする、複数回測定が行
われ得る。

【０１３８】一般的に、本キット中のそのｄｓＤＮＡエピトープ、好ましくは本キット中の
ポリヌクレオチド（遊離型か、もしくは、結合体または他のマトリックスに接着
している）は、処置中に存在するか、または使われ得るエピトープを含むか、ま
たあるいはこれからなり、または個体の抗ｄｓＤＮＡ抗体に対して処置に使用さ
れるエピトープとほぼ同じ親和性を持つことが実証された。他の実施形態におい
て、本キットは、ｄｓＤＮＡエピトープの抗ｄｓＤＮＡ抗体に対する親和性が、
例えば５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’のような処置に
おいて使用されるｄｓＤＮＡの、抗ｄｓＤＮＡ抗体に対する親和性を模倣するか
、またあるいはこの親和性と相関し得る、ｄｓＤＮＡエピトープを含む。これら
ｄｓＤＮＡエピトープは、処置において使用されるｄｓＤＮＡエピトープ（例え
ば、ＬＪＰ３９４）の「代理」として、本明細書中に記載される方法で抗体親
和性を評価するときに使用され得る。

【０１３９】例えば、ヒト抗ｄｓＤＮＡ抗体の存在が試験されるときの標識された抗ヒト抗
体（ここで標識は酵素、フルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）、化学発光
物質、放射性同位体、または補酵素である）のような抗体の結合を検出する、任
意の適切な方法が使用され得る（およびキット中に提供され得る）。一般的に、
使用される標識は酵素である。従って、いくつかの実施形態において、本発明の
キットはさらに標識を含む。いくつかの実施形態において、本キット中のポリヌ
クレオチドはビオチンに結合されている。好ましい実施形態において、ｄｓＤＮ
Ａエピトープ（例えばポリヌクレオチド（例えば、２本鎖ＤＮＡ））はビオチン
化される。ビオチン化はまた、市販の試薬（すなわち、Ｐｈａｒｍａｃｉａ；Ｕ
ｐｐｓａｌａ、スウェーデン）を使用することで達成され得る。他の好ましい実
施形態において、ビオチン化ｄｓＤＮＡエピトープは、５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴ
ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含むか、本質的からなるか、またはこれから
なる。

【０１４０】他の実施形態において、本発明は、（ａ）本明細書中に記載される、例えばＬ
ＪＰ３９４などの結合体；および（ｂ）結合体において使用されるポリヌクレ
オチド（または他のｄｓＤＮＡエピトープ）、またあるいは、結合体（または分
子、もしくは結合体において使用されるエピトープを含む部分）において使用さ
れるポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド、を含むキットを提供する。親和
性の測定に使用される場合、結合体および／またはポリヌクレオチドはビオチン
化され得る。いくつかの実施形態において、本キットは結合体を個体に投与する
ための説明書、ならびに、個体における抗体（これは本明細書中に記載されるよ
うにｄｓＤＮＡに結合する）に対する親和性を検出するための、結合体および／
またはポリヌクレオチド（結合体において使用されるポリヌクレオチドを包含す
るポリヌクレオチドを含む）を使用するための説明書を含む。本明細書中で議論
されるように、処置に使用されるべき結合体の組み合わせ、および、ｄｓＤＮＡ
エピトープ、結合活性、もしくは結合体のエピトープを模倣するか、または結合
体のエピトープと相関し得る親和性を含む分子が、本キットで使用される。

【０１４１】他の実施形態において、本発明は、抗体により媒介される病状に関与する抗体
に結合するアナログを含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、本
発明は、抗体により媒介される病状に関与する抗体に結合するエピトープを含む
分子を含むキットを提供する。これらのキットは、また親和性の決定に有用であ
り、適切なパッケージであり、アナログまたはエピトープを含む分子とともに、
抗体により媒介される病状に関与する抗体の親和性を決定するためのキット中の
アナログまたは分子を使用するための説明書を任意に含む。抗リン脂質症候群（
ＡＰＳ）および狼瘡に関与する抗体に結合するペプチドアナログは、国際公開第
ＷＯ９６／４０１９７号およびＷＯ９７／４６２５１号に開示される。β₂
ＧＰＩのドメイン１に対する特異性を有する、抗体により媒介される病状に関与
する抗体に結合するポリペプチドは、共有に係るＵ．Ｓ．Ｓｅｒ．Ｎｏ．０９／
３２８，１９９（ＰＣＴ／ＵＳ９９／１３１９４）に開示される。他のアナログ
およびエピトープを含む分子は当該分野で公知である。別の実施形態において、
このキットは、Ｄ−ガラクトピラノシド、またあるいは、抗αＧａｌ（ガラクト
−スα１，３ガラクトシル）抗体に特異的な結合を示す分子および説明書、なら
びに／または抗体親和性を決定するための試薬を含む。

【０１４２】以下の実施例は、例示するために提供されるが、本発明を限定するためではな
い。

【０１４３】（実施例）（実施例１：ＬＪＰ３９４による、ＤＮＡに対する抗ｄｓＤＮＡ抗体の結合
の阻害）ファー（Ｆａｒｒ）アッセイを使用して、患者中の抗ｄｓＤＮＡ抗体の存在を
決定した後、競合的Ｆａｒｒアッセイを使用して、ＳＬＥ患者由来の血清中に見
出された抗ｄｓＤＮＡ抗体のＬＪＰ３９４に対する親和性を測定した。さらに
、そのアッセイを使用して、ＳＬＥの３つの動物モデル（ＢＸＳＢマウス、ＮＺ
Ｂ×ＮＺＷＦ₁マウス、およびＭＲＬ／ｌｐｒマウス）由来の血清中に見出さ
れた抗ｄｓＤＮＡ抗体の親和性を測定した。

【０１４４】Ｆａｒｒアッセイは、ＳＬＥ患者由来の、またはＳＬＥのマウスモデル由来の
血清中に見出された抗ｄｓＤＮＡ抗体と結合する、¹²⁵Ｉ標識組換えｄｓＤＮＡ
（ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＰｒｏｄｕｃｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｏｓ
Ａｎｇｅｌｓ，ＣＡ）を使用した。抗ｄｓＤＮＡ抗体は、ドナープログラムのボ
ランティアを通じて集められたＳＬＥのドナーの血清サンプルから集められた。
血液サンプルを取り出し、血清を収集し、アリコートを作成し、標識し、次いで
使用まで−７０℃で凍結保存した。このアッセイにおいて、２５μｌの患者の血
清に７５μｌのＴｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、１５０ｍＭＮａＣｌ
ｐＨ７．５、１０％正常ウサギ血清）を添加し、次いで１００μｌの¹²⁵Ｉ標識
組換えｄｓＤＮＡを添加、混合し、３７℃で１時間インキュベートした。既知の
量の抗ｄｓＤＮＡ抗体（較正物質）を含む同様のサンプルを準備し、次いで同じ
時間インキュベートした。５００μｌの７０％飽和硫酸アンモニウムを各チュー
ブに添加、混合し、そして次いで８００×ｇで１５分間遠心分離し、溶液中の抗
体を沈殿させた。上清をデカントし、次いで沈殿産物における放射活性の量を、
ガンマカウンターで放射活性を数えることにより決定した。沈殿物における放射
活性の量は、¹²⁵Ｉ標識組換えｄｓＤＮＡと結合した抗ｄｓＤＮＡ抗体の量と比
例する。抗ｄｓＤＮＡ抗体の既知量の較正物質を用いて標準曲線を作成し、これ
から抗ｄｓＤＮＡ抗体により結合するｄｓＤＮＡの量を計算することができた。

【０１４５】５８人の患者由来の血清サンプルを、上記のＦａｒｒアッセイを使用してｄｓ
ＤＮＡに対する抗体の存在をアッセイした。これらサンプルのうち４２個が、Ｌ
ＪＰ３９４阻害アッセイに使用するに十分なレベル（≧２０％結合）の抗体を
有した。

【０１４６】ＬＪＰ３９４を、競合Ｆａｒｒアッセイにより¹²⁵Ｉで標識された組換えｄ
ｓＤＮＡに対する抗ｄｓＤＮＡ抗体の結合を阻害する能力について試験した。子
牛胸腺ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）もまた、ｄｓＤＮＡの別の供給源として阻害アッセ
イに使用した。子牛胸腺ｄｓＤＮＡを、子牛胸腺ＤＮＡをヌクレアーゼ−Ｓ１緩
衝液（０．２ＭＮａＣｌ、５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ４．５、１ｍＭＺ
ｎＳＯ₄および０．５％グリセロール）およびＳ−１ヌクレアーゼ１００，００
０単位中で溶解し、そして１時間３７℃でインキュベートすることで準備した。
ｄｓＤＮＡを、等量のフェノール−クロロホルムを加え、混合、遠心分離し、そ
して水相を収集することで、この混合物から抽出した。次いで、このｄｓＤＮＡ
を、２倍量のＥｔＯＨを加え、混合し、遠心分離することで沈殿させた。ペレッ
トを収集し、減圧下で乾燥し、そしてほぼ１０ｍｇ／ｍｌになるように水に溶解
した。ｃｔＤＮＡ調合物の最終濃度は、２６０ｎＭで１ＯＤ単位当たり３３μｇ
の吸光度を分光光度的に推定することで決定した。

【０１４７】 ≧２０％の結合をした各血清サンプルは、阻害アッセイで試験した。簡潔に言
えば、患者血清の２５μｌに、種々の濃度のインヒビター（子牛胸腺ｄｓＤＮＡ
またはＬＪＰ３９４のいずれか）を含む、７５μｌのＴｒｉｓ緩衝液（５０ｍ
ＭＴｒｉｓ、１５０ｍＭＮａＣｌｐＨ７．０、１０％正常ウサギ血清）を
添加し、次いで１００μｌの¹²⁵Ｉ標識組換えｄｓＤＮＡを添加し、混合し、そ
して３７℃で１時間インキュベートした。５００μｌの７０％飽和硫酸アンモニ
ウムを各チューブに添加し、混合して、次いで８００×ｇで１５分間遠心分離し
た。上清をデカントし、そして沈殿した産物の放射活性の量を、ガンマカウンタ
ーで放射活性を数えることで決定した。阻害の範囲は、以下の式により計算した
：｛［（インヒビター無し患者血清ｃｐｍ−インヒビター無し患者血清の無いｃ
ｐｍ）−（インヒビター有り患者血清ｃｐｍ−インヒビター無し患者血清の無い
ｃｐｍ）］÷（インヒビター無し患者血清ｃｐｍ−インヒビター無し患者血清の
無いｃｐｍ）×１００。

【０１４８】図１Ａ〜Ｃは、ＬＪＰ３９４がＳＬＥ患者の代表的な集団由来の自己抗体へ
の結合を阻害する能力を示す。全般に、ＬＪＰ３９４は、４２人のＳＬＥ患者
のうち４２において、自己抗体のｄｓＤＮＡへの結合を阻害する能力があった。
ＬＪＰ３９４および子牛胸腺ＤＮＡの阻害曲線は対応しており、これはＳＬＥ
血清により認識される抗原決定基が子牛胸腺ｄｓＤＮＡおよびＬＪＰ３９４の
両方で同一であることを示唆する。

【０１４９】ＬＪＰ３９４がＳＬＥマウスモデルの抗ＤＮＡ抗体への結合を阻害する能力
もまた、試験される。子牛胸腺ｄｓＤＮＡおよびＬＪＰ３９４との競合阻害ア
ッセイは、上記のように実施され、そしてその結果は表１に示される。５０％阻
害比（ＩＣ₅₀ＬＪＰ３９４／ＩＣ₅₀ｃｔＤＮＡ）は、ヒト抗ｄｓＤＮＡ抗体（
ＳＬＥ血清由来）がマウス抗体と比較してもっとも低かった。ＬＪＰ３９４は、
ヒト抗体およびＮＺＢ×ＮＺＷＦ１マウス系統に対する高い親和性を示した。

【０１５０】

【表１】（実施例２親和性アッセイによるＳＬＥ患者の同定）ＳＬＥ患者は、以下に記載する表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、ＳＬ
Ｅ患者由来血清のＬＪＰ３９４ｄｓＤＮＡエピトープへの結合親和性を測定
することで、容易に同定された。１０個のＳＬＥ患者血清サンプルおよび１０個
の正常患者血清サンプル由来のＩｇＧ画分は、本明細書に開示されるように、非
競合的直接親和性アッセイ（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）；Ｐｉｓｃａｔａｗａ
ｙ、ＮＪ）に関して、ＬＪＰ３９４ｄｓＤＮＡエピトープに対する結合が上
昇した。図２は、正常サンプルがＬＪＰ３９４エピトープに対して低い結合、
および低い特異的結合を示す一方で、ＳＬＥサンプルがすべてエピトープと可飽
和結合を示したことを示す。

【０１５１】（実施例３結合体に対する抗体の力価重みつき平均親和性および結合体によ
る処置に対する応答の決定）表面プラズモン共鳴アッセイを使用したアッセイは、結合体ＬＪＰ３９４に
対するＳＬＥ患者由来抗体の力価重みつき平均親和性を、直接測定するように開
発された。表面プラズモン共鳴は、抗体を用いて抗原のわずかな飽和を定量する
ために使用される。このアッセイは、ＬＪＰ３９４のＩｇＧ集団の平均親和性
を測定するように適合された。

【０１５２】（材料と方法）（試薬）ストレプトアビジンＣＭ５チップ、ＨＢＳ緩衝液（０．０１ＭＨＥＰＥＳ
ｐＨ７．４、０．１５ＭＮａＣｌ、３ｍＭＥＤＴＡ、および０．００５％（
ｖ／ｖ）界面活性剤Ｐ２０）を、ＢＩＡＣＯＲＥＡＢ（Ｐｉｓｃａｔａｗａ
ｙ、ＮＪ）から得た。

【０１５３】ＬＪＰ３９４は、チオール結合によってトリエチレングリコールをベースにし
たプラットフォームへ共有結合した、４つの２０マーのｄｓＤＮＡエピトープか
ら構成される。ＤＮＡエピトープを、相補的ＧＴ鎖（ＧＴ鎖のフリーの５’末端
にビオチンがつけられた）とアニールした５’−（ＣＡ）₁₀−３’鎖より構成し
た。ビオチンを、（ＧＴ）₁₀鎖の最後のカップリングにおいて、Ｂｉｏｄｉｔｅ
ビオチンアミダイト（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を
用いることにより組み込んだ。ＬＪＰ３９４を、本質的には、このビオチン修飾
（ＧＴ）₁₀鎖が、アニーリングの工程で用いられたことを除いて、Ｊｏｎｅｓら
（１９９５）に記述されるように調製した。いくつかの実施例において、ｄｓＤ
ＮＡエピトープのみを、ストレプトアビジンチップに固定化するのに用いた。エ
ピトープを、５’−（ＣＡ）₁₀−３’を５’−ビオチン（ＴＧ）₁₀−３’にアニ
ールさせ、ＨＰＬＣによってｄｓＤＮＡを精製して調製した。

【０１５４】ＳＬＥ患者由来の血漿サンプルを、薬物投与研究の開始より前には２回目の来
診（ｖｉｓｉｔ）時および週一回の薬物投与の４ヶ月後には１１回目の来診時に
採取した。

【０１５５】総ＩｇＧ画分を、１００μｌの血漿を１００μｌのＩｇＧ結合緩衝液（Ｐｉｅ
ｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．；Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）と合わせ、Ｉｍ
ｍｕｎｏｐｕｒｅＰｌｕｓ（登録商標）プロテインＧアガロースビーズ（Ｐｉ
ｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）とを製造業者の推奨にしたがって混合す
ることにより、血漿から分離した。ビーズからのＩｇＧの溶離を、Ｐｉｅｒｃｅ
ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．の酸溶離／中和のプロトコール（３００μｌの酸で
溶離したＩｇＧを、１００μｌの１ＭＮａＰＯ₄、ｐＨ７．５で中和する）に
したがって達成した。そして、これらの精製されたＩｇＧサンプルを、力価測定
試験に用いた。総ＩｇＧ濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ；Ｈ
ｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）により測定した。

【０１５６】（表面プラズモン共鳴）全ての試験を、流速１０μｌ／分で２５℃において、計器ＢＩＡＣＯＲＥ（登
録商標）２０００を用いて行った。ＬＪＰ３９４を、ＨＢＳ中５０μｇ／ｍｌの
ＬＪＰ３９４溶液＋０．３ＭＮａＣｌをチップ上に５μｌ／分で２０分間流す
ことにより、ストレプトアビジンＣＭ５チップの５’ビオチン基に結合した。チ
ップを、力価測定前に再生緩衝液（１ＭＮａＣｌおよび５０ｍＭＮａＯＨ）
の１分間のパルス３回により、前もって調製した。ＬＪＰ３９４のｄｓＤＮＡエ
ピトープが、固定化に用いられる場合、ビオチン化したエピトープを、ビオチン
化したＬＪＰ３９４エピトープに対して用いたのと同様の条件を用いて、チップ
上に１０μｇ／ｍｌの濃度で流した。

【０１５７】ｄｓＤＮＡ（ＬＪＰ３９４）チップの抗体力価測定を、ＨＢＳ中で精製ＩｇＧ
の連続した１：２の希釈により行った。サンプルを、５分間（応答がプラトーに
有意に達するのに十分な結合時間）注入し、そしてＨＢＳがチップ上を流れる４
分の解離段階が続き、そして３０秒の再生を、１ＭＮａＣｌ、５０ｍＭＮａ
ＯＨで行った。

【０１５８】（分析）応答のプラトー値（Ｒ_eq）を、容積の応答／緩衝液の効果を考慮するため、空
のフローセルに対するバックグラウンド曲線を差し引いた後、結合曲線を式１に
非線形最小２乗法によりあてはめ、そして製造業者のソフトウェア（ＢｉａＥｖ
ａｌｕａｔｉｏｎｖｅｒｓｉｏｎ２．２、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を
用いることにより得る。

【０１５９】

【数１】ここで、Ｒ_fは時間ｔで測定される応答、Ｒ_eqは平衡になった応答のプラトー、
ｔは時間、ｔ₀は最初の時間、ｋ_sは見かけの結合定数（ｋ_s＝ｋ_aＣ＋ｋ_dis、こ
こでｋ_aは結合定数、Ｃは分析物の濃度であり、ｋ_disは解離定数）、そして、Ｒ ₀ は応答の相殺である。これらの応答のプラトーを、総ＩｇＧの濃度に対しプロ
ットし、そしてＲ_maxおよびＫ_d ^*の値を得るため式２にあてはめる。

【０１６０】

【数２】ここで、Ａ_Tは総抗体（ＩｇＧ）濃度、Ｒ_maxは最大の応答のプラトー、Ｋ_d ^*は見
かけの解離定数である。Ｋ_d ^*は、式３（下記）における＜Ｋ_d’＞と同じであり
、力価−重みつき平均（ｔｉｔｅｒ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ−ａｖｅｒａｇｅ（ＴＷ
Ａ））解離定数である。Ｋ_d’の導出は、Ｓｅｍら（１９９９）に記述されるよ
うに行い、式２においてのＫ_d ^*定数の物理学的意味に見識を与える。この分析は
、ｎの異なる抗体亜集団のポリクローナルプールの場合に関係がある（ここで、
Ｂ＝ＬＪＰ３９４およびＡ_i＝抗体の亜集団ｉ）。

【０１６１】

【数３】ここで、ｒ_i（相対的な力価）は、ｉ型として存在する総抗体の分画である（ｒ_i ＝Ａ_i／Ａ_Tとして定義される）。したがって、式３は、相対的力価（分画に存在
する）ｒ_iおよび解離定数Ｋ_iのｎの異なる抗体亜集団のポリクローナルな集団に
対して観察される解離定数を記述する一般式である。この＜Ｋ_d’＞は、式２の
見かけのＫ_d、すなわちＫ_d ^*である。

【０１６２】測定した見かけの解離定数Ｋ_d’は、抗原に対する抗体亜集団ｉに固有に備わ
った親和性および抗体亜集団ｉ（ｒ_i）の相対的力価の両方を反映する。一般に
は、０＜ｒ_i＜１、よってＫ_d＞Ｋ_i。すなわち、Ｋ_d’を減少する原因になり得る
因子は、親和性の増加（Ｋ_i減少）および／または抗体亜集団ｉの相対的力価の
増大（ｒ_i増加）である。実際に、抗体のポリクローナル集団において、それぞ
れいささか異なる親和性で結合する、多くの異なる抗体の亜集団が存在する。

【０１６３】上記の分析、そしてさらにＳｅｍら（１９９９）の記載するものは、ポリクロ
ーナルプールでの抗体のクローンが関連した亜集団のさまざまな親和性および力
価の現れである見かけの解離定数を生み出す。記載したようにして得られる見か
けの解離定数は、式３において導出される力価−重みつき平均（ＴＷＡ）解離定
数＜Ｋ_d’＞である。＜Ｋ_d’＞の値は、最大のｒ_i（最高の相対的力価）および
最小のＫ_i（最高の親和性）を合わせて持つ抗体亜集団によって占められる。与
えられた親和性を有す亜集団の相対的力価における任意の変化は、式３による見
かけの解離定数を変える。

【０１６４】（結果）（研究１）ＳＬＥ患者由来の血漿ＩｇＧの４つの希釈溶液からの平衡結合値を、最大結合
の半分に達するのに必要なＩｇＧ濃度を決定するために、表面プラズモン共鳴に
基づく親和性アッセイにより評価した。この値は、すなわち見かけの平衡解離定
数（Ｋ_d’、ＩｇＧのｍｇ／ｍｌ）は、上記およびＳｅｍら（１９９９）に概説
されるように、ＬＪＰ３９４に対するＩｇＧ集団の力価−重みつき平均親和性を
反映する。

【０１６５】表２は、未処置の患者（２回目の来診）におけるＬＪＰ３９４に対する最初の
ＩｇＧ親和性と毎週の薬物投与研究の４ヶ月後（１１回目の来診）の親和性由来
のＫ_d’との比較を有する。この最初の患者集団由来のデータは、ＬＪＰ３９４
に対する高い親和性抗体（低い値のＫ_d’＝高親和性）をもちいた治験に参加し
た患者が、薬物処置により応答しやすいことを示した（高い値のＫ_d’＝ＴＷＡ
における減少）。

【０１６６】

【表２】表２のデータは最初のＩｇＧ親和性（Ｋ_d’）が、ＬＪＰ３９４への患者の応
答を予測し得ることを示唆した。同じサンプルのＩｇＧ親和性を、実施例１に記
述したように、（非競合的）ファーアッセイ（Ｆａｒｒａｓｓａｙ）を用いて
測定した場合、最初のファー値は、表３に示すように、患者の応答を予測し得な
かった。

【０１６７】

【表３】図３Ａは、ＬＪＰ３９４で処理することによりＳＬＥ患者においての抗ｄｓＤ
ＮＡ抗体量（Ｋ_d’）において用量依存的減少を描く。図３Ｂは、棒グラフの形
において同じデータを描く。これらの結果は、５０ｍｇ／週のＬＪＰ３９４によ
ってもたらされる用量依存的効果が１０ｍｇ／週よりよい応答をもたらし、およ
び両方のグループともプラセボと異なることを実証する。

【０１６８】（研究２）第二のＳＬＥ患者集団研究のため、最初の血漿サンプルを、薬物投与研究の開
始前の、２回目の来診時もしくは３回目の来診時に採取し、そして第二のサンプ
ルを１００ｍｇ／週での薬物投与研究の４ヶ月直後（１８回目の来診もしくは１
９回目の来診）に採取した。そしてこれら２サンプルを、未処置の患者における
最初の親和性および薬物投与研究の４ヶ月後の親和性を決定するために使用した
。サンプルを選択する際の認識される偏りは、それらが、サンプル回収時に利用
できた全ての患者を含むこと以外には存在しなかった。その結果を図４に示す（
利用可能サンプル数は、分析に利用できたサンプル数を示す；発赤の総数は、狼
瘡に帰する発赤のみを表す）。表５は、さらに患者サンプルを加えた表４におけ
るサンプル全てを含有する。

【０１６９】

【表４】

【０１７０】

【表５】（抗体親和性における変化）抗体処理グループおよびプラセボグループの結果を図４および図５に示した。
各四角は、一人の患者からのデータを示す。図４Ａおよび図４Ｂは、表４におい
てまとめられた患者プールを反映する。図４Ｃおよび図４Ｄは、表５においてま
とめられた患者プールを反映する。図５Ａおよび図５Ｂは、Ｋｄ’のパーセント
変化に関して図４Ａおよび図４Ｂに示されるデータを表す。Ｖ３ｐｒｅＫ_d’は
、薬物投与研究開始の直前の患者においてのＫ_d’。図４Ａ〜Ｄにおいて、Ｙ軸
は薬物またはプラセボ処置の４ヶ月後のＫ_D’を表す。図５Ａおよび５Ｂにおい
てＹ軸は、薬物処置またはプラセボ処置の４ヶ月以上たった、親和性（Ｋ_D’値
）においてのパーセント変化を示している。図６Ａおよび図６Ｂは、図５に示す
ものと同様のデータ分析を反映するが、表５にまとめるように患者の集団が拡大
している。

【０１７１】拡大した患者集団に対するデータを図７にまとめる（１００ｍｇ／週ＬＪＰ
３９４）。図７からの結果が、図８に示すように、高親和性グループ（Ｋ_d’＜
０．８ｍｇ／ｍｌ）および低親和性グループ（Ｋ_d’＞０．８ｍｇ／ｍｌ）に分
けられる場合、高親和性グループは、４ヶ月以上後に親和性に変化を示す一方で
、低親和性グループは、親和性にどのような有意な変化も示さない。

【０１７２】抗体親和性における変化をまた、図９に描く。サンプルを最初の親和性（処置
前の親和性）に基づいて選択し、そして３つの相対的親和性（高親和性、中親和
性および低親和性）グループに分ける。親和性の値は３人の患者の平均である。
黒三角は、「低親和性患者」（Ｋ_d’平均は約１．１３ｍｇ／ｍｌ）；黒丸は、
「中親和性」患者（Ｋ_d’平均は約０．４４ｍｇ／ｍｌ）；黒四角は、「高親和
性」患者（Ｋ_d’平均は約０．１４ｍｇ／ｍｌ）を示す。

【０１７３】これらのデータは、ＬＪＰ３９４エピトープに対する最初の高い親和性（低い
数値のＫ_d’＝高い親和性）を有する患者が、より低い最初の親和性抗体を有す
る患者と比較して、４ヶ月後において薬物に大きな応答を示したことを実証する
。それらはまた、ＬＪＰ３９４に陽性の血清学的応答をより示しやすい患者を事
前に選択し得ることを示唆する。

【０１７４】抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルにおける経時的変化を、非競合的ファーアッセイによ
ってＬＪＰ３９４処置患者において評価されるように、患者を２グループ（低親
和性（Ｋ_D’＞０．８ｍｇ／ｍｌ）および高親和性（Ｋ_D’≦０．８ｍｇ／ｍｌ）
）に分けることによって分析した。図１０は、２つのグループの比較を描く。高
用量のコルチコステロイドおよび／またはシクロホスファミド処理後に集めたデ
ータは除外した。低親和性グループを点線で描き、一方高親和性グループを実線
で描いた。灰色の領域、すなわち背景が影かかった領域が投与期間を示す。最初
の投与の期間（背景が影かかった最初の区画で示す）は、患者に１００ｍｇ／週
のＬＪＰ３９４もしくはプラセボを投与した導入期間を示す。ＬＪＰ３９４また
はプラセボが投与されなかった場合、白い（すなわち影のかかっていない）領域
は、投与のない期間である。二番目の投与期間（灰色の背景の二番目の区画で示
す）は、患者に５０ｍｇ／週のＬＪＰ３９４またはプラセボを投与した期間であ
った。図１０に示すように、１００ｍｇ／週および５０ｍｇ／週のＬＪＰ３９４
の投与により高親和性グループにおいて、抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルは、減少する
。低親和性グループの抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルは、１００ｍｇ／週のＬＪＰ３９
４の投与により多少減少し、そして５０ｍｇ／週のＬＪＰ３９４の投与により減
少しなかった。図１０に示すように、高親和性グループにおいて、抗ｄｓＤＮＡ
抗体の有意な減少がある。

【０１７５】（腎発赤（ｒｅｎａｌｆｌａｒｅ））図１１Ａは、ＳＬＥに付随する発赤を呈する患者を黒四角で示した以外は、図
５Ａにおけるグラフと同様である。図１１Ｂ（ＬＪＰ３９４処置患者）は、分析
のため利用される患者の集団が拡大したこと以外は、図１１Ａと同様である。図
１１Ｃは、プラセボ処置患者についての親和性の変化パーセントを示す。塗りつ
ぶされた形（ＬＪＰ３９４処置患者については四角およびプラセボ処置患者につ
いては丸）は、処置期間の間に腎発赤を経験した患者を示す。低親和性患者にお
ける狼瘡発赤（ｌｕｐｕｓｆｌａｒｅ）の集積性は、図１１と図１２において
明らかである。これらのデータは、ＬＪＰ３９４に対して高親和性の患者が、血
清学的測定および臨床的測定の両方によって、薬物に対してよりよい応答をする
ことを示し、そしてほとんど腎発赤を経験しなかったことを示す。

【０１７６】図１３に示すように、プラセボの投与４ヶ月以上後のＫ_d’においてプラセボ
処置は何ら影響を表さないようである。データの点の数は、このグラフ内に限定
される一方で、Ｋ_d’におけるプラセボ処置の影響の欠如は、最初の研究と同じ
である。

【０１７７】図１４は、高親和性個体（Ｋ_d’が０．８ｍｇ／ｍｌ未満）についての腎発赤
分析を描く。Ｘ軸は、月々におけるＬＪＰ３９４（またはプラセボ）の最初の用
量が測定されて以来の時間であり、そしてここにおけるＹ軸は腎発赤を経験しな
かった個体の割合である。ＬＪＰ３９４を投与された高親和性患者のより高い割
合は、高親和性プラセボ患者と比較した場合、腎発赤を呈しなかった。プラセボ
処置患者については、より発赤が生じ、そしてそれらの発赤が治験のより早期に
生じた。

【０１７８】（実施例４コルチコステロイドおよび／またはシクロホスファミド依存性）研究２（実施例３を参照のこと）における高親和性患者（Ｋ_d’＜０．８ｍｇ
／ｍｌ）を、高用量コルチコステロイドおよび／またはシクロホスファミド（Ｈ
ＤＣＣ）処置を伴った最初の介入時に分析した。この分析の結果を図１５に描く
。実線はＬＪＰ３９４処置個体を示し、一方点線はプラセボ処置個体を示す。Ｘ
軸は、ＬＪＰ３９４（またはプラセボ）の月々における最初の投薬以来の時間を
示し、そしてＹ軸は、ＨＤＣＣ介入を受けなかった個人のパーセンテージを示す
。ＨＤＣＣ介入とは、用量を増加したコルチコステロイド単独での最初の介入も
しくは用量を増加したコルチコステロイドにシクロフォスファミドを伴った最初
の介入をいい、その増加投薬量は、少なくとも１５ｍｇ／日の増加であり、コル
チコステロイドおよび／またはシクロホスファミド処置の総量は、２０ｍｇ／日
より多い。ＨＤＣＣを標準的な臨床プロトコールを用いて投与し得る。ＨＤＣＣ
処置が以下の因子を評価するために必要となる場合に、臨床医は患者をモニター
しそして判定し得る。その因子としては、タンパク尿レベル、血尿レベル、およ
び血清クレアチニンレベルが挙げられるがこれらに限定されない。一般に、腎発
赤を経験する患者は、ＨＤＣＣ処置を受ける。高親和性ＬＪＰ３９４処置患者に
おいてよりも高親和性プラセボ処置患者において、よりＨＤＣＣ介入が必要であ
り、プラセボで処置される患者において、より早期のＨＤＣＣ介入が必要であっ
た。

【０１７９】（実施例５：ＬＪＰ３９４の使用は、臨床における成果に影響する）臨床における成果の４つのパラメータ：治験の間中における腎発赤、誘導期の
間における腎発赤、ＨＤＣＣ介入および際立ったＳＬＥ発赤。これらを高親和性
グループについて分析し、そして結果を図１６に描く。斜線入りバーは、高親和
性プラセボ処置患者を表し、そして黒塗りのバーはＬＪＰ３９４処置高親和性（
Ｋ_d’＜０．８ｍｇ／ｍｌ）患者を表す。本明細書に規定したように、ＨＤＣＣ
介入は、増加された投薬量のコルチコステロイドおよび／またはシクロホスファ
ミドの投与の最初の発生をいう。際立ったＳＬＥ発赤は、ＳＬＥによる入院、高
用量のプレドニゾンの最初の実施、高用量のシクロホスファミドの最初の実施お
よび／またはＳＬＥによる死を包含する。腎発赤が測定される間の誘導期は、１
００ｍｇ／週でのＬＪＰ３９４処置（またはプラセボ）の最初の４ヶ月である。
処置の持続のため、最初の誘導期の後、間欠的な投薬がなされた。非誘導期につ
いての投薬量は、無処置の期間で５０ｍｇ／週のＬＪＰ３９４（またはプラセボ
）であった。図１６は、高親和性患者が、プラセボ処置患者よりもＬＪＰ３９４
処置に対して有意によく応答したこと、そして高親和性患者の臨床的成果が、顕
著によりよいことを描く。

【０１８０】対照的に、図１７は、低親和性患者および高親和性患者の両方を含む患者全体
の集団プール（すなわち、「処置すべき意向」の集団）を示す。ＬＪＰ３９４処
置患者は、プラセボ処置患者よりも、臨床的成果においていくらかの改善を示し
た；しかし、この「混ざった」ＬＪＰ３９４処置グループについての臨床的成果
は、高親和性患者における結果と、はっきりとは比較されない（図１６に示すよ
うに）。従って、高親和性患者は、より陽性の臨床的成果を示す（すなわち、治
験の間中、ほとんど腎発赤がない、誘導期の間ほとんど腎発赤がない、ＨＤＣＣ
介入のより多い回数、および際立ったＳＬＥ発赤がほとんどない）。

【０１８１】上記に本発明が明快に理解されることを目的として、例示および実施例によっ
て、いくぶん詳細に記載したが、いくらかの変更や改変などが行われ得ることは
、当業者にとっては明白である。それゆえ、説明および実施例は、添付した特許
請求の範囲によって示される、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきで
はない。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１Ａ〜Ｃは、¹²⁵Ｉ−標識ｄｓＤＮＡに結合するＳＬＥ患者群の血清由来の
抗体の、ＬＪＰ３９４による競合阻害を表すグラフである。

【図２】図２は、非競合親和性アッセイによるＳＬＥ患者由来および正常患者由来の血
清の結合を表すグラフである。１０個ののＳＬＥ血清サンプル由来および１０個
の正常血清サンプル由来のＩｇＧ分画を、ＬＪＰ３９４ｄｓＤＮＡエピトープ
への結合性に関して評価した。

【図３Ａ】図３Ａは、結合体ＬＪＰ３９４１０ｍｇ（黒丸）に対して５０ｍｇ（黒四角
）を受ける患者における抗体親和性（Ｋ_D’における増加により指標とされるよ
うに）の明白な用量依存的減少を表すグラフである。プラセボは、白丸として表
される。来診（ｖｉｓｉｔ）２は、薬物前のベースライン；来診１１は、毎週の
薬物投与の４ヶ月後に生じた。Ｋ_D’値（Ｙ軸）は、ＩｇＧ（ｍｇ／ｍｌ）の値
。図３Ｂでは、同一のデータを棒グラフである。の形式で表す。

【図３Ｂ】図３Ａは、結合体ＬＪＰ３９４１０ｍｇ（黒丸）に対して５０ｍｇ（黒四角
）を受ける患者における抗体親和性（Ｋ_D’における増加により指標とされる場
合）の見かけの用量依存的な減少を表すグラフである。プラセボは、白丸として
表される。来診（ｖｉｓｉｔ）２は、薬物前のベースライン；来診１１は、毎週
の薬物投与の４ヶ月後に生じた。Ｋ_D’値（Ｙ軸）は、ＩｇＧ（ｍｇ／ｍｌ）の
値。図３Ｂでは、同一のデータを棒グラフである。の形式で表す。

【図４】図４Ａおよび４Ｂは、ＬＪＰ３９４処置前またはプラセボ前のＫ_D’（Ｘ軸）
対ＬＪＰ３９４処置またはプラセボの４ヶ月後のＫ_D’（Ｙ軸）を表すグラ
フである。グラフＡは、ＬＪＰ３９４結合体の処置を受けている患者を表し、そ
してグラフＢはプラセボを受けている（すなわち、処置を受けていない）患者を
表す。図４Ｃおよび４Ｄは、図４Ａおよび４Ｂで示される同一のデータにさらな
る患者からのデータを付加して表すグラフである。

【図５】図５Ａおよび５Ｂは、結合体ＬＪＰ３９４を受けている患者（Ａ、白四角）お
よびプラセボをうけている患者（Ｂ、黒四角）におけるＫ_D’の変化を表すグラ
フである。各四角は、患者を表す。Ｘ軸は、処置を受ける（またはプラセボ）前
のＫ_D’；Ｙ軸は、処置（プラセボ）の４ヶ月後のＫ_D’におけるパーセンテージ
の変化である。

【図６】図６Ａおよび６Ｂは、図５Ａおよび５Ｂで示されるものと同一のデータにさら
なる患者からのデータを付加したデータを表すグラフである。２つのパネルは、
結合体ＬＪＰ３９４（左のパネル）またはプラセボ（右のパネル）を受けている
患者におけるＫ_D’の変化を表す。各四角は、各患者を表す。Ｘ軸は、処置（ま
たはプラセボ）を受ける前のＫ_D’であり；Ｙ軸は、１００ｍｇのＬＪＰ３９４
（またはプラセボ）の毎週、静注を用いた処置の４ヶ月後のＫ_D’における変化
のパーセンテージである。

【図７】図７は、第２研究におけるＬＪＰ３９４に対する患者血清の親和性に対する薬
物処置効果の概要を表すグラフである。データは、各群の全ての患者についての
平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）である。このグラフは、処置前のＫｄ’（黒い
棒）および１００ｍｇのＬＪＰ３９４静注またはプラセボのいずれかを毎週用
いた処置での４ヶ月の後のＫｄ’（斜線の棒）を比較する。

【図８】図８は、低い親和性の群（０．８ＩｇＧ／ｍｌ血清のＫｄ’より大きい）お
よび高い親和性の群（０．８ＩｇＧ／ｍｌ血清のＫｄ’より少ない）の２つの
群に分けられた図７からの患者群を表すグラフである。データは、各群の全ての
患者における平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）である。このグラフである。は、
処置前のＫｄ’（黒い棒）もしくは、１００ｍｇのＬＪＰ３９４静注またはプ
ラセボのいずれかを毎週用いた処置での４ヶ月の後のＫｄ’（斜線の棒）を比較
する。

【図９】図９は、時間経過におけるＬＪＰ３９４エピトープに対する患者血清の親和性
の変化を表すグラフである。この親和性は、試験の誘導期間に対して１ヶ月に１
回測定される（最初の４ヶ月の投与量は１００ｍｇ／週）。ｘ軸は、経過時間（
週）；ｙ軸は、Ｋｄ’である。このサンプルは、初期（処置前の親和性）に基づ
いて選択され、相対的な親和性（高い、中位の、および低い親和性）の３つの群
に分離された。この親和性値は、三人の患者の平均である。黒三角は、「低い親
和性の患者」（Ｋｄ’の平均が約１．１３ｍｇ／ｍｌ）を表し；黒丸は、「中程
度の親和性」の患者（Ｋｄ’の平均が約０．４４ｍｇ／ｍｌ）を表し；そして黒
四角は、「高い親和性」の患者（Ｋｄ’の平均が約０．１４ｍｇ／ｍｌ）を表す
。

【図１０】図１０は、Ｆａｒｒアッセイにより評価されるような、ＬＪＰ３９４で処置さ
れた高い親和性の患者群および低い親和性の患者群に対する時間経過における抗
ｄｓＤＮＡ抗体の変化パーセントを表すグラフである。高用量のコルチコステロ
イドおよび／またはシクロホスファミド処置後に収集されたデータは除外された
。この患者は、低い親和性（Ｋｄ’＞０．８ｍｇ／ｍｌ）と高い親和性（Ｋｄ’
≦０．８ｍｇ／ｍｌ）の亜群に階層化された。低い親和性の患者は、点線で示さ
れ、一方、高い親和性の患者は、実線で示される。このデータは、全ての試験患
者の平均である。ｘ軸は、試験開始からの時間（週）であり、ｙ軸は、試験開始
からの抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルの変化パーセントである。グレイの領域は、投薬
期間をしるし、最初の期間は１００ｍｇ／週のＬＪＰ３９４（またはプラセボ）
での誘導期間であり、２番目の投薬期間は、５０ｍｇ／週のＬＪＰ３９４（また
はプラセボ）での誘導期間である。ここでは、「休止期間」が存在し、これはグ
ラフである。の白い部分で示され、この間、ＬＪＰ３９４（またはプラセボ）を
投与されない。

【図１１】図１１Ａは、黒四角により示される患者の活性な腎発赤（ｒｅｎａｌｆｌａ
ｒｅ）の発生数以外は、図５Ａと同様のグラフである。図１１Ｂ（ＬＪＰ３９４
処置患者）は、拡大した集団が分析に使用された以外は、図１１Ａに類似してい
る。図１１Ｃは、拡大した患者群を使用するプラセボ処置患者に対するＫｄ’の
変化パーセントを表す。発赤を経験する患者は、ＬＪＰ３９４処置患者に関する
黒四角、プラセボ処置患者に関する黒丸で表される。

【図１２】図１２は、結合体ＬＪＰ３９４を受けている患者（黒四角）およびプラセボを
受けている患者（白四角）における腎発赤を表すグラフである。各四角は、患者
を表す。Ｘ軸は、処置（またはプラセボ）を受ける前のＫ_D’であり；Ｙ軸は、
処置（またはプラセボ）の４ヶ月後のＫ_D’における変化のパーセンテージであ
る。

【図１３】図１３は、４ヶ月後のプラセボを受けている（すなわち、処置を受けていない
）患者におけるＫ_D’の変化を表すグラフである。であり、黒四角は、腎発赤の
発生数を示し、白四角は、プラセボ患者を示している。この結果は、初期Ｋ_D’
に関する発赤およびＫ_D’の変化に関する発赤のランダムな分布を示す。

【図１４】図１４は、高い親和性の患者における腎発赤の発生までの時間を表すグラフで
ある。実線は、ＬＪＰ３９４で処置されている患者を表し、点線は、プラセボ治
療されている患者を表す。ｘ軸は、最初のＬＪＰ３９４投与（またはプラセボ）
からの経過月であり；ｙ軸は、腎発赤を経験していない個体のパーセンテージで
ある。

【図１５】図１５は、高い親和性の群における高用量のコルチコステロイドおよび／または
シクロホスファミド（ＨＤＣＣ）処置の設定までの時間を表すグラフである。Ｈ
ＤＣＣ処置は、高い親和性の患者における高用量のコルチコステロイドおよび／
またはシクロホスファミドを用いた最初の介入である。実線は、ＬＪＰ３９４で
の処置患者を表し、点線は、プラセボ処置患者を表す。ｘ軸は、ＬＪＰ３９４（
またはプラセボ）の最初の投与からの経過月であり；ｙ軸は、ＨＤＣＣ処置を受
けていない個体のパーセンテージである。

【図１６】図１６は、高い親和性の群（Ｋｄ’≦０．８ｍｇ／ｍｌ）における臨床結果の
概要を表すグラフである。

【図１７】図１７は、全体の患者群（「処置を意図する」群）における臨床結果の概要を
表すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｇ０１Ｎ 33/15 ＺＧ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｚ 33/50 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マクニーリー，パトリシアエイ．アメリカ合衆国カリフォルニア 92121，サンディエゴ，ナンシーリッジドライブ 6455，スイート 300 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 CA26 CB01 DA12 DA13 DA37 FB03 FB07 4C076 CC03 CC18 EE59 4C084 AA13 MA05 ZA892 ZB072

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】個体において全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を処置する
方法であって、該方法は、該個体に対して結合体を投与する工程を包含し、該結
合体は、（ａ）非免疫原性の結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）該個体
由来の抗体に特異的に結合し、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する、２つ以上の二
本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）エピトープを含有し、ここで、該個体由来の抗体につ
いての該ｄｓＤＮＡエピトープの親和性を、該処置を受けるかまたは該処置を受
け続けるように該個体を選択するための基礎として用いる、方法。
【請求項２】前記ｄｓＤＮＡエピトープがポリヌクレオチドである、請求
項１に記載の方法。
【請求項３】前記ポリヌクレオチドが二本鎖ＤＮＡである、請求項２に記
載の方法。
【請求項４】個体においてＳＬＥを処置する方法であって、該方法は、該
個体に対して結合体を投与する工程を包含し、該結合体は、（ａ）非免疫原性の
結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）該個体由来の抗体に特異的に結合し
、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する、２つ以上のポリヌクレオチドを含有し、該
ポリヌクレオチドは、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−
３’から本質的になり、ここで、該処置の開始前または該処置の開始時の該個体
由来の抗体に関する該ポリヌクレオチドについての見かけの平衡解離定数（Ｋ_D
’）は、約１．０ｍｇＩｇＧ／ｍｌ未満であり、そしてここで、該Ｋ_D’値ま
たはその機能的等価量を、該処置を受けるように該個体を選択するための基礎と
して用いる、方法。
【請求項５】前記Ｋ_D’が約０．８未満である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】前記Ｋ_D’が約０．５未満である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】前記Ｋ_D’が約０．２未満である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】請求項４に記載の方法であって、前記プラットフォーム分子
が、【化１】であり、ここでＰＮが前記ポリヌクレオチドである、方法。
【請求項９】前記ポリヌクレオチドが、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ
ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’からなる、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】請求項９に記載の方法であって、前記プラットフォーム分
子が、【化２】であり、ここでＰＮが前記ポリヌクレオチドである、方法。
【請求項１１】前記Ｋ_D’が約０．５未満である、請求項９に記載の方法
。
【請求項１２】個体においてＳＬＥを処置する方法であって、該方法は、（ａ）処置において使用されるべきｄｓＤＮＡエピトープに関する該個体由来
の抗二本鎖ＤＮＡ抗体の親和性を評価する工程であって、ここで該個体は、該抗
体の親和性に基づいて処置のために選択される工程；および、（ｂ）該選択された個体に結合体を投与する工程であって、該結合体は、（ａ
）非免疫原性の結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）２つ以上の該ｄｓＤ
ＮＡエピトープを含む、工程、を包含する、方法。
【請求項１３】前記ｄｓＤＮＡエピトープがポリヌクレオチドである、請
求項１２に記載の方法。
【請求項１４】前記ポリヌクレオチドが二本鎖ＤＮＡである、請求項１３
に記載の方法。
【請求項１５】個体においてＳＬＥを処置する方法であって、該方法は、（ａ）処置を開始する前に、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する該個体由来の抗
体に関する結合体中のポリヌクレオチドについての見かけの平衡解離定数（Ｋ_D
’）またはその機能的等価量を評価する工程であって、該結合体は、（ａ）非免
疫原性の結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）該個体由来の抗体に特異的
に結合し、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する、２つ以上のポリヌクレオチドを含
有し、該ポリヌクレオチドは、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴ−３’から本質的になり、ここで、該Ｋ_D’が約１．０ｍｇＩｇＧ／ｍ
ｌ未満の場合、該個体は該処置を受けるように選択される工程；および、（ｂ）該個体に対して、該Ｋ_D’が増加するのに十分な量の該結合体を投与す
る、工程、を包含する、方法。
【請求項１６】前記Ｋ_D’が約０．８未満である、請求項１５に記載の方
法。
【請求項１７】前記Ｋ_D’が約０．５未満である、請求項１５に記載の方
法。
【請求項１８】前記Ｋ_D’が約０．２未満である、請求項１５に記載の方
法。
【請求項１９】請求項１５に記載の方法であって、前記プラットフォーム
分子が、【化３】であり、ここでＰＮが前記ポリヌクレオチドである、方法。
【請求項２０】前記Ｋ_D’が約０．８未満である、請求項１９に記載の方
法。
【請求項２１】個体においてループス腎炎を処置する方法であって、該方
法は、該個体に対して結合体を投与する工程を包含し、該結合体は、（ａ）非免
疫原性の結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）該個体由来の抗体に特異的
に結合し、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する、２つ以上のｄｓＤＮＡエピトープ
を含有する、方法。
【請求項２２】前記ｄｓＤＮＡエピトープがポリヌクレオチドである、請
求項２１に記載の方法。
【請求項２３】前記ポリヌクレオチドが、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’から本質的になる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】前記ポリヌクレオチドが、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’からなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】請求項２４に記載の方法であって、前記プラットフォーム
分子が、【化４】であり、ここでＰＮが前記ポリヌクレオチドである、方法。
【請求項２６】前記結合体が、前記個体における腎発赤の発生率を減少す
るのに十分な量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】前記結合体が、前記個体へのコルチコステロイドまたはシ
クロホスファミドの投与量を減少するのに十分な量で投与される、請求項２３に
記載の方法。
【請求項２８】前記個体由来の抗体についての前記ｄｓＤＮＡエピトープ
の親和性を、前記処置を受けるように該個体を選択するための基礎として用いる
、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】前記個体由来の抗体についての前記ポリヌクレオチドの親
和性を、前記処置を受けるように該個体を選択するための基礎として用いる、請
求項２３に記載の方法。
【請求項３０】請求項２３または請求項２４に記載の方法であって、処置
の開始前または処置の開始時の前記個体由来の抗体に関する前記結合体のポリヌ
クレオチドについての前記見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）またはその機能的等
価量が、約１．０ｍｇＩｇＧ／ｍｌ未満またはその機能的等価量であり、ここ
で該Ｋ_D’値またはその機能的等価量が、該処置を受けるように該個体を選択す
るための基礎として用いられる、方法。
【請求項３１】前記Ｋ_D’が約０．８未満である、請求項３０に記載の方
法。
【請求項３２】前記結合体が、前記親和性を減少させるのに十分な量で投
与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】個体においてＳＬＥを処置する方法であって、該方法は：（ａ）処置の開始前または処置の開始時に、結合体内または結合体のｄｓＤＮ
Ａエピトープおよび二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する該個体由来の抗体について
の、見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）を評価する工程であって、該結合体は、（
ａ）非免疫原性の結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）該個体由来の抗体
に特異的に結合し、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する、２つ以上の該エピトープ
を含有する、工程；ならびに、（ｂ）該個体に対して、該Ｋ_D’を増加するのに十分な量の該結合体を投与す
る工程であって、該Ｋ_D’が処置の開始前または処置の開始時のＫ_D’と比較して
、少なくとも約２０％増加される場合に処置が継続される、工程、を包含する、方法。
【請求項３４】前記ｄｓＤＮＡエピトープがポリヌクレオチドである、請
求項３３に記載の方法。
【請求項３５】前記ポリヌクレオチドが、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’から本質的になる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】前記ポリヌクレオチドが、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’からなる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】Ｋ_D’が処置の開始前または処置の開始時のＫ_D’と比較し
て、少なくとも約５０％増加される場合、前記処置が継続される、請求項３５ま
たは請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】Ｋ_D’が処置の開始前または処置の開始時のＫ_D’と比較し
て、少なくとも約１００％増加される場合、前記処置が継続される、請求項３５
または請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】請求項３６に記載の方法であって、前記プラットフォーム
分子が、【化５】であり、ここでＰＮが前記ポリヌクレオチドである、方法。
【請求項４０】個体においてＳＬＥについての処置をモニタリングする方
法であって、該処置は結合体の投与を包含し、該結合体は、（ａ）非免疫原性の
結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）該個体由来の抗体に特異的に結合し
、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する、２つ以上のｄｓＤＮＡエピトープを含み、
該方法は、該処置において使用される該ｄｓＤＮＡエピトープに関する該個体由
来の該抗体の親和性を測定する工程を包含する、方法。
【請求項４１】請求項４０に記載の方法であって、前記親和性は、前記個
体由来の前記結合体および抗二本鎖ＤＮＡ抗体のｄｓＤＮＡエピトープについて
の、前記見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）またはその機能的等価量を測定するこ
とによって測定される、方法。
【請求項４２】前記ｄｓＤＮＡエピトープがポリヌクレオチドである、請
求項４１に記載の方法。
【請求項４３】ポリヌクレオチドが、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’から本質的になる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】ポリヌクレオチドが、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧ
ＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’からなる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】請求項４４に記載の方法であって、前記プラットフォーム
分子が、【化６】であり、ここでＰＮが前記ポリヌクレオチドである、方法。
【請求項４６】ＳＬＥについての処置に適切であり得る個体を同定する方
法であって、該処置は結合体の投与を包含し、該結合体は、（ａ）非免疫原性の
結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）該個体由来の抗体に特異的に結合し
、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する、２つ以上のポリヌクレオチドを含有し、該
ポリヌクレオチドは、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−
３’から本質的になり、該方法は、処置の開始前もしくは処置の開始時の該結合
体のポリヌクレオチド、および該個体由来の抗二本鎖ＤＮＡ抗体についての前記
見かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）またはその機能的等価量を測定する工程を包含
し、ここで、該個体は約１．０ｍｇＩｇＧ／ｍｌ未満、またはその機能的等価
量のＫ_D’によって同定される、方法。
【請求項４７】前記個体が約０．８ｍｇＩｇＧ／ｍｌ未満、またはその
機能的等価量のＫ_D’によって同定される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】前記個体が約０．２ｍｇＩｇＧ／ｍｌ未満、またはその
機能的等価量のＫ_D’によって同定される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】ＳＬＥについての処置に不適切であり得る個体を同定する
方法であって、該処置は結合体の投与を包含し、該結合体は、（ａ）非免疫原性
の結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）該個体由来の抗体に特異的に結合
し、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する、２つ以上のポリヌクレオチドを含有し、
該ポリヌクレオチドは、配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ
−３’から本質的になり、該方法は、処置の開始前もしくは処置の開始時の該結
合体のポリヌクレオチド、および該個体由来の抗二本鎖ＤＮＡ抗体についての見
かけの平衡解離定数（Ｋ_D’）またはその機能的等価量を測定する工程を包含し
、ここで、該個体は約１．０ｍｇＩｇＧ／ｍｌ以上、またはその機能的等価量
のＫ_D’によって同定される、方法。
【請求項５０】前記個体がヒトである、請求項１、４、１２、２１、３３
、４０、４６または４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】抗体媒介性病状についての処置の適用性を示し得る抗体の
親和性を同定する方法であって、該方法は、（ａ）複数の個体においてそれぞれ
の個体から該抗体媒介性病状に関係する抗体の親和性を測定する工程であって、
該個体は抗体媒介性病状を有し、該親和性は、該抗体と該抗体媒介性病状に関係
する免疫原アナログとの間に存在する、工程；（ｂ）該アナログを含有する分子
を該複数の個体に投与する、工程；（ｃ）該抗体媒介性病状の程度を初期親和性
と相関させる、工程、を包含する、方法。
【請求項５２】キットであって、抗二本鎖ＤＮＡ抗体に結合するエピトー
プを含む分子を適切な容器中に含み，そして二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する個
体由来の抗体についての該エピトープの親和性を検出するために、該エピトープ
を用いるための指示書をさらに含む、キット。
【請求項５３】前記エピトープがポリヌクレオチドである、請求項５２に
記載のキット。
【請求項５４】前記ポリヌクレオチドがＤＮＡである、請求項５３に記載
のキット。
【請求項５５】前記ポリヌクレオチドが配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ
ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’を含有する、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】前記ポリヌクレオチドが配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ
ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’から本質的になる、請求項５４に記載のキット。
【請求項５７】前記ポリヌクレオチドが配列５’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ
ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’からなる、請求項５４に記載のキット。
【請求項５８】前記ポリヌクレオチドがビオチン化されている、請求項５
５、５６または５７のいずれかに記載のキット。
【請求項５９】キットであって、（１）結合体であって、（ａ）非免疫原
性の結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）個体由来の抗体に特異的に結合
し、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する、２つ以上のポリヌクレオチドを含む、結
合体；ならびに（２）個体由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体についての該結合体の親和性
を検出するために該結合体使用するための、指示書、を含む、キット。
【請求項６０】請求項５９に記載のキットであって、前記結合体が配列５
’−ＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴ−３’およびプラットフォーム【化７】を含み、ここでＰＮがポリヌクレオチドを示す、キット。
【請求項６１】前記ポリヌクレオチドがビオチン化されている、請求項５
９または請求項６０に記載のキット。
【請求項６２】キットであって、（１）結合体であって、（ａ）非免疫原
性の結合価プラットフォーム分子、および（ｂ）個体由来の抗体に特異的に結合
し、二本鎖ＤＮＡに特異的に結合する、２つ以上のポリヌクレオチドを含む、結
合体；（２）該結合体のポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチド；ならびに
（３）個体由来の抗ｄｓＤＮＡ抗体についての該ポリヌクレオチドの親和性を検
出するために、該結合体のポリヌクレオチドを含む該ポリヌクレオチドを使用す
るための、指示書、を含む、キット。
【請求項６３】キットであって、抗体媒介性病状に関係する抗体に結合す
るエピトープを含む、分子と、そのアナログまたはエピトープ含有分子との抗体
媒介性病状に関係する抗体の親和性を決定するために該分子を使用するための、
指示書、とを含む、キット。
【請求項６４】前記分子がビオチン化されている、請求項６３に記載のキ
ット。