JP2003516402A - ３−メチル−クロマン又はチオクロマンの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、３−メチル−クロマン又はチオクロマンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその水和物、及び上記の化合物を有効成分として含むアンチ−エストロゲン医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は、アンチ−エストロゲン活性を有する３−メチル−クロマン又はチオ
クロマンの誘導体に関する。特に、本発明は、以下の式（１）：

【０００２】

【化２】 ［式中、 Ｘは、Ｏ又はＳを表し、 Ｒ¹は、水素又は金属を表し、 ｍは、２〜１４の整数を表す］により表される３−メチル−クロマン又はチオク
ロマンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその水和物、
及び式（１）の化合物を有効成分として含むアンチ−エストロゲン医薬組成物に
関する。

【０００３】

【背景技術】

エストロゲンのような特定の性ホルモンに依存する疾患を治療するには、この
ホルモンにより誘発される効果を有意に減らすか又は阻害することが重要である
。この目的のために、性ステロイドホルモンにより刺激される受容体部位に作用
し得るホルモンのレベルを減らすことが望まれる。例えば、子宮摘出術は、エス
トロゲンの産生を、受容体部位を活性化するのに必要とされるより少ない量まで
制限するために適用され得る。しかしながら、この方法はエストロゲン受容体を
介して誘発される効果を十分に阻害し得るわけではない。実際には、エストロゲ
ンがまったく存在しない場合でも、受容体の中には活性化され得るものがある。
従って、エストロゲンアンタゴニストのほうが、性ステロイドホルモンの産生だ
けを阻止する方法に比べてより良好な治療効果を提供し得ると考えられた（ＷＯ
９６／２６２０１号を参照のこと）。このため、数多くのアンチ−エストロゲン
化合物が開発されてきた。例えば、米国特許第４，７６０，０６１号、４，７３
２，９１２号、４，９０４，６６１号、５，３９５，８４２号及びＷＯ９６／２
２０９２号、等を含む多くの特許文献は、様々なアンチ−エストロゲン化合物を
開示する。しかしながら、先行のアンタゴニストはそれ自身アゴニストとしても
作用し、それ故、受容体を阻止するのではなく活性化し得る場合がある。例えば
、タモキシフェンはアンチ−エストロゲン薬として最も広く使用されてきた。し
かしながら、それにはある臓器でエストロゲン活性を示すという欠点がある（M.
Harper and A. Walpole, J. Reprod. Fertil., 1967, 13, 101 を参照のこと）
。

【０００４】 別の非ステロイド性アンチ−エストロゲン化合物として、ＷＯ９３／１０７４
１号はアミノエトキシフェニル置換基を有するベンゾピラン誘導体（Endorecher
che；エンドレシェルシェ）を開示するが、この典型的な化合物は以下の構造を
有するＥＭ−３４３である：

【０００５】

【化３】 前記化合物もアゴニストの効果を有する。従って、実質的に、もしくは完全に
アゴニストの効果を有さず、エストロゲン受容体を有効に阻止し得るアンチ−エ
ストロゲン化合物を開発することが望まれている。

【０００６】 さらに、エストラジオールの７α−置換誘導体、例えば７α−（ＣＨ₂）₁₀Ｃ
ＯＮＢｕＭｅ誘導体がアゴニスト効果のないステロイド性アンチ−エストロゲン
薬であることが知られている（ＥＰ Ａｐｐｌ．０１３８５０４号、ＵＳＰ４，
６５９，５１６号を参照のこと）。さらに、７α−（ＣＨ₂）₉ＳＯＣ₅Ｈ₆Ｆ₅置
換基を有するエストラジオール誘導体も開示されている（Wakeling et al., Can
cer Res., 1991, 51, 3867 を参照のこと）。

【０００７】 アゴニスト効果のない非ステロイド性アンチ−エストロゲン薬は、１９８７年
に Wakeling et al. によりはじめて報告された（A. Wakeling and J. Bowler,
J. Endocrinol., 1987, 112, R7 を参照のこと）。また、米国特許第４，９０４
，６６１号（ＩＣＩ、英国）は、アンチ−エストロゲン活性を有するフェノール
誘導体を開示する。このフェノール誘導体は主にテトラヒドロナフタレン構造を
有し、典型的には、以下の化合物群を包含する：

【０００８】

【化４】 ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ、ｐ及びｑは、上記の先行技術に記載のように定義される
。

【０００９】 ある種のクロマン及びチオクロマン誘導体はアゴニスト効果を有さないアンチ
−エストロゲン化合物として報告されている（ＷＯ９８／２５９１６号）。アゴ
ニスト効果を有さない既存のアンチ−エストロゲン化合物は静脈内又は皮下の注
射により投与されるとき実質的な治療効果を示すが、経口投与ではほとんど治療
効果を示さない。これはいくつかの要因により引き起こされると考えられるが、
その１つは低バイオアベイラビリティである。従って、投与の場合の簡便性のた
めに、経口投与で十分な効果を示し、同時にアゴニストの効果を有さないアンチ
−エストロゲン化合物を開発することが所望される。

【００１０】

【発明の開示】

上記の技術背景の下で、本発明者たちは、様々な構造を有する新規化合物のア
ンチ−エストロゲン活性をスクリーニングした。結果として、我々は、以下の式
（１）により表される３−メチル−クロマン又はチオクロマンの誘導体が、経口
投与されるときでも、実質的なアゴニスト効果のない良好なアンチ−エストロゲ
ン活性を示し得ることを見出し、それにより我々は本発明を完成させた。

【００１１】 従って、本発明は、以下の式（１）：

【００１２】

【化５】 ［式中、 Ｘは、Ｏ又はＳを表し、 Ｒ¹は、水素又は金属を表し、 ｍは、２〜１４の整数を表す］により表される３−メチル−クロマン又はチオク
ロマンの誘導体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその水和物に
関する。

【００１３】 医薬品、特に、有効成分としての式（１）の化合物を薬学的に許容される担体
とともに含むアンチ−エストロゲン医薬組成物を提供することが本発明のもう１
つの目的である。

【００１４】

【発明を実施するための最良の形態】

本発明による式（１）の化合物では、Ｒ¹が金属であるとき、Ｒ¹には、ナトリ
ウム、カリウム等のようなアルカリ金属；マグネシウム、カルシウム等のような
アルカリ土類金属；セリウム、サマリウム等のような希土類金属；及び亜鉛、ス
ズ等が含まれる。そのなかでも、アルカリ金属とアルカリ土類金属がより好まし
く、アルカリ金属（特に、ナトリウム）が最も好ましい。Ｒ¹がアルカリ金属の
ような一価金属であるとき、Ｒ¹基は式（１）の化合物の残基と１：１の比率で
結合する。しかしながら、Ｒ¹が一価金属以外である場合、それはその金属の原
子価に依存して１：１以上の比率で結合する。

【００１５】 本発明による式（１）の化合物は立体異性体として存在し得るため、従って、
本発明には、各立体異性体、およびラセミ化合物を含むそれらの混合物も含まれ
る。立体異性体の中でも、クロマン（又はチオクロマン）環の３−及び４−位キ
ラル炭素の配置が（３Ｒ，４Ｒ）若しくは（３Ｓ，４Ｓ）又はそれらの混合物が
好ましく、そしてこの場合、クロマン（又はチオクロマン）環の４位側鎖中のＲ ¹ ＯＯＣ−基が結合するキラル炭素がＲ若しくはＳ配置である化合物、又はそれ
らの混合物が好ましい。

【００１６】 式（１）の化合物の薬学的に許容される塩としては、上記のような金属塩、例
えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、等を挙げることができる。これら
の塩は従来の変換法により製造し得る。

【００１７】 式（１）の化合物の中でも、好ましい化合物には、Ｒ¹が水素であり、Ｘが酸
素又はイオウであり、ｍが６〜１０の整数、特に好ましくは８又は９の整数であ
るものが含まれる。

【００１８】 式（１）の化合物の典型的な例として、以下の化合物を挙げることができる： （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−
ペンタフルオロオクチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−
ペンタフルオロオクチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペン
タフルオロオクチル）ウンデカン酸；及び （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペン
タフルオロオクチル）デカン酸。

【００１９】 本発明による式（１）の化合物は、以下の方法Ｉ〜Ｖにより製造され得て、従
って、本発明はこれらの方法も提供する。 （方法Ｉ） 式（１）の化合物は、以下の工程（ａ）〜（ｋ）において特徴づけられる方法
により製造され得る： （ａ）以下の式（２）の化合物：

【００２０】

【化６】 ［式中： Ｘは、先に記載のように定義され、 Ｒ¹¹は、ヒドロキシ−又はカルボキシ−保護基、好ましくはｔ−ブチルジメチル
シリル、トリイソプロピルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メチル、エチル、等を表す］を
、以下の式（３）のアセチレン化合物： ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ₂）_m1ＯＲ¹² （３） ［式中： ｍ₁は、ｍ−２の数を表し、 Ｒ¹²は、ヒドロキシ−又はカルボキシ−保護基、好ましくはｔ−ブチルジメチル
シリル、トリイソプロピルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メチル、エチル、等を表す］と
、不活性溶媒において塩基の存在下で反応させ、以下の式（４）の化合物：

【００２１】

【化７】 ［式中：Ｘ、ｍ₁、Ｒ¹¹及びＲ¹²は先に記載のように定義される］を得る（ここ
で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン又はクロロホルム、好ま
しくはテトラヒドロフラン又はジオキサンが不活性溶媒として使用され；ｎ−ブ
チルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はナトリウムヒドリドが塩基として使
用され；そしてこの反応は−７８℃〜反応混合物の沸点まで、好ましくは−７８
℃〜室温までの範囲の温度で実行される）； （ｂ）式（４）の化合物を、不活性溶媒においてルイス酸の存在下でシアノ水
素化ホウ素ナトリウムにより還元し、以下の式（５）の化合物：

【００２２】

【化８】 ［式中：Ｘ、ｍ₁、Ｒ¹¹及びＲ¹²は先に記載のように定義される］を得る（ここ
で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はク
ロロホルム、好ましくはジクロロエタンが不活性溶媒として使用され；ヨウ化亜
鉛がルイス酸として使用され；そしてこの反応は−７８℃〜反応混合物の沸点ま
で、好ましくは０℃〜室温までの範囲の温度で実行される）； （ｃ）式（５）の化合物を不活性溶媒において、及び所望により炭酸水素ナト
リウムの存在下で、触媒的水素化反応にかけ、以下の式（６）の化合物：

【００２３】

【化９】 ［式中：Ｘ、ｍ、Ｒ¹¹及びＲ¹²は先に記載のように定義される］を得る（ここで
、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフラ
ン又は酢酸エチルが不活性溶媒として使用され；活性化Ｐｄ／Ｃ、水酸化パラジ
ウム又は酸化白金が触媒として使用され；そしてこの反応は室温〜反応混合物の
沸点までの範囲の温度、好ましくは室温で実行される）が、式（６）の化合物は
、式（４）の化合物から、不活性溶媒における触媒的水素化反応により直接得て
もよい（ここで、反応条件は式（５）の化合物から式（６）の化合物を製造する
工程と同じである）； （ｄ）式（６）の化合物のヒドロキシ基を、不活性溶媒において、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、フッ化セシウム、フッ化水素−ピリジン、塩化水素
、硫酸及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される１つ又はそれ以上
の物質で処理することにより脱保護化して、以下の式（７）の化合物：

【００２４】

【化１０】 ［式中：Ｘ、ｍ及びＲ¹¹は先に記載のように定義される］を得る（ここで、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホル
ム、好ましくはテトラヒドロフランが不活性溶媒として使用され；そしてこの反
応は室温〜反応混合物の沸点までの範囲の温度で実行される）； （ｅ）式（７）の化合物を、不活性溶媒において有機塩基の存在下にメチルス
ルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理し、化合物（７）
にある（ＣＨ₂）_mＯＨの基を（ＣＨ₂）_mＯ−ＳＯ₂ＣＨ₃又は（ＣＨ₂）_mＯ−ＳＯ ₂ −Ｃ₆Ｈ₄−ｐ−ＣＨ₃の基へ変換する（ここで、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム、好ましくはジクロロメ
タンが不活性溶媒として使用され；トリエチルアミン又はピリジンが有機塩基と
して使用され；そしてこの反応は室温〜反応混合物の沸点までの範囲の温度、好
ましくは室温で実行される）か、又は生成した化合物をさらに不活性溶媒におい
て金属ハライドで処理し、以下の式（８）の化合物：

【００２５】

【化１１】 ［式中： Ｘ、ｍ及びＲ¹¹は先に記載のように定義され、及び Ｌ¹は、脱離基、好ましくはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ、ハロゲン等を表す］を得る（ここで、アセトン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム、好ましくはジ
クロロメタンが不活性溶媒として使用され；ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウ
ムが金属ハライドとして使用され；そしてこの反応は室温〜反応混合物の沸点ま
での範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点で実行される）； （ｆ）式（８）の化合物を以下の式（９）のマロン酸エステル：

【００２６】

【化１２】 ［式中： Ｒ¹³は、ヒドロキシ−又はカルボキシ−保護基、好ましくはｔ−ブチルジメチル
シリル、トリイソプロピルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メチル、エチル、等を表す］と
、不活性溶媒において塩基の存在下で反応させ、以下の式（１０）の化合物：

【００２７】

【化１３】 ［式中：Ｘ、ｍ、Ｒ¹¹及びＲ¹³は先に記載のように定義される］を得る（ここで
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、
ジクロロエタン又はクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランが不活性溶媒
として使用され；ナトリウムヒドリド、水酸化ナトリウム又はカリウムｔ−ブト
キシドが塩基として使用され；そしてこの反応は室温〜反応混合物の沸点までの
範囲の温度で実行される）； （ｇ）式（１０）の化合物を以下の式（１１）の化合物： ＣＦ₃ＣＦ₂（ＣＨ₂）₆−Ｌ² （１１） ［式中：Ｌ²は、脱離基、好ましくはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ、ハロゲン等を表す］と、不活性溶媒において塩基の存在下で反
応させ、以下の式（１２）の化合物：

【００２８】

【化１４】 ［式中：Ｘ、ｍ、Ｒ¹¹及びＲ¹³は先に記載のように定義される］を得る（ここで
、反応条件は工程（ｆ）と同じである）； （ｈ）式（１２）の化合物を、不活性溶媒において水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムで処理し、以下の式（１３）の化合物：

【００２９】

【化１５】 ［式中：Ｘ、ｍ及びＲ¹¹は先に記載のように定義される］を得る（ここで、水、
エタノール、メタノール、水−エタノール又は水−メタノールの混液が不活性溶
媒として使用され；そしてこの反応は室温〜反応混合物の沸点までの範囲の温度
、好ましくは反応混合物の沸点で実行される）； （ｉ）式（１３）の化合物を、不活性溶媒において、及び所望により酸の存在
下で、５０℃から反応混合物の沸点への温度へ加熱して、以下の式（１４）の化
合物：

【００３０】

【化１６】 ［式中：Ｘ、ｍ及びＲ¹¹は先に記載のように定義される］を得る（ここで、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
オキサン又はテトラヒドロフランが不活性溶媒として使用され；そして塩酸、硫
酸又はｐ−トルエンスルホン酸が酸として使用される）；及び （ｊ）式（１４）の化合物を酸により脱保護化して、以下の式（１ａ）の化合
物：

【００３１】

【化１７】 ［式中：Ｘ及びｍは先に記載のように定義される］を得る（ここで、塩酸、硫酸
、臭化水素酸、ピリジン塩酸塩又は三臭化ホウ素が酸として使用され；そしてこ
の反応は−７８℃〜反応混合物の沸点までの範囲の温度で実行される）；又は （ｋ）式（１ａ）の化合物を以下の式（１５）の化合物： Ｒ^1'−Ｌ³ （１５） ［式中： Ｒ^1'は、金属を表し、 Ｌ³は、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシ、等を表す］
で処理し、以下の式（１ｂ）の金属塩化合物：

【００３２】

【化１８】 ［式中、Ｘ、ｍ及びＲ^1'は、先に記載のように定義される］を得る。

【００３３】 （方法ＩＩ） 式（１）の化合物はまた、方法Ｉの工程（ｈ）において得られる式（１３）の
化合物を、工程（ｊ）と同じ方法により反応させて、以下の式（１６）の化合物
：

【００３４】

【化１９】 ［式中：Ｘ及びｍは先に記載のように定義される］を得て、生成した化合物（１
６）を工程（ｉ）と同じ方法により反応させて、式（１ａ）の化合物を得て、こ
れを工程（ｋ）と同じ方法によりその金属塩へさらに変換し式（１ｂ）の化合物
を得ること、において特徴づけられる方法によっても製造され得る。即ち、方法
ＩＩは、脱炭酸と基Ｒ¹¹の脱保護化の順序が逆転していること以外は方法Ｉと同
じやり方で、式（１）の化合物が合成される。そしてこの反応条件は同一である
。

【００３５】 （方法ＩＩＩ） 式（１）の化合物はまた、方法Ｉの工程（ｅ）において得られる式（８）の化
合物を、以下の式（１７）の化合物：

【００３６】

【化２０】 ［式中：Ｒ¹³は、先に記載のように定義される］と、不活性溶媒において塩基の
存在下で反応させて、式（１２）の化合物を得て（ここで、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム、好ましくは
テトラヒドロフランが不活性溶媒として使用され；ナトリウムヒドリド、水酸化
ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドが塩基として使用され；そしてこの反応
は−７８℃〜反応混合物の沸点までの範囲の温度で実行される）、そして後続の
反応を方法Ｉ若しくはＩＩと同じ方法により実行すること、において特徴づけら
れる方法によっても製造され得る。

【００３７】 （方法ＩＶ） 式（１）の化合物は、以下の（ａ）及び（ｂ）において特徴づけられる方法に
より製造され得る： （ａ）以下の式（１８）の化合物：

【００３８】

【化２１】 ［式中： Ｘ及びＲ¹¹は、先に記載のように定義され、及び ｍ₂＋ｍ₃＋２はｍに等しい］を、以下の式（１９）の化合物：

【００３９】

【化２２】 ［式中：ｍ₃及びＲ¹³は、先に記載のように定義される］と、不活性溶媒におい
て触媒の存在下で反応させ、以下の式（２０）の化合物：

【００４０】

【化２３】 ［式中：Ｘ、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、ｍ₂及びｍ₃は、先に記載のように定義される］を得る
（ここで、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド
が不活性溶媒として使用され；ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシル−ホス
フィン）ジクロロルテニウムが触媒として使用され；そしてこの反応は−７８℃
〜反応混合物の沸点までの温度、好ましくは反応混合物の沸点で実行される）；
及び （ｂ）式（２０）の化合物を、不活性溶媒において触媒的水素化反応にかけ、
以下の式（２１）の化合物：

【００４１】

【化２４】 ［式中：Ｘ、ｍ、Ｒ¹¹及びＲ¹³は先に記載のように定義される］を得て（ここで
、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム又はベンゼンが不活性溶媒として
使用され；活性化Ｐｄ／Ｃ、水酸化パラジウム、酸化白金又はウィルキンソン触
媒が触媒として使用され；そしてこの反応は室温〜反応混合物の沸点までの範囲
の温度、好ましくは室温で実行される）、次いで、加水分解、脱保護化、さらに
その金属塩への変換を方法Ｉ若しくはＩＩと同じ方法により実行する。

【００４２】 （方法Ｖ） 式（１）の化合物は、以下の（ａ）及び（ｂ）において特徴づけられる方法に
より製造され得る： （ａ）式（１８）の化合物を、以下の式（２２）の化合物：

【００４３】

【化２５】 ［式中：Ｒ¹³及びｍ₃は、先に記載のように定義される］と、不活性溶媒におい
て触媒の存在下で反応させ、以下の式（２３）の化合物：

【００４４】

【化２６】 ［式中：Ｘ、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、ｍ₂及びｍ₃は、先に記載のように定義される］を得る
（ここで、反応条件は方法ＩＶの工程（ａ）と同じである）；及び （ｂ）式（２３）の化合物を、溶媒において触媒的水素化反応にかけ、以下の
式（２４）の化合物：

【００４５】

【化２７】 ［式中：Ｘ、Ｒ¹¹、Ｒ¹³及びｍは、先に記載のように定義される］を得て（ここ
で、反応条件は方法ＩＶの工程（ｂ）と同じである）、次いで、加水分解、脱炭
酸、脱保護化、さらにその金属塩への変換を方法Ｉ若しくはＩＩと同じ方法によ
り実行する。

【００４６】 このように製造される式（１）の化合物は、例えば、カラムクロマトグラフィ
ー、再結晶等のような従来法を使用して、分離及び精製され得る。 本発明による上記の方法Ｉ〜Ｖは、以下の実施例を通してより詳細に説明され
る。

【００４７】 上記に述べたように、上記に説明されるような方法により製造される式（１）
の化合物は良好なアンチ−エストロゲン活性を有し、従って、無排卵性不妊症、
乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮内膜線維腫、良性前立腺
肥大症、未熟、月経障害、等を含むエストロゲン関連疾患の治療に使用され得る
。

【００４８】 従って、本発明は、有効成分としての式（１）の化合物を薬学的に許容される
担体とともに含んでなるアンチ−エストロゲン医薬組成物に関する。 本発明の化合物を有効成分として含有するアンチ−エストロゲン医薬組成物が
臨床目的に使用される場合、それは、薬学分野で従来から使用されている担体と
組み合わせることによって、薬学分野における従来調製物、例えば、錠剤、カプ
セル剤、トローチ剤、溶液、懸濁液、等のような経口投与用の調製物、又は注射
可能な溶液若しくは懸濁液、注射されるときに注射用蒸留水で復元され得る即時
使用の注射用乾燥粉末のような注射用の調製物へ製剤化され得る。

【００４９】 本発明の組成物において使用され得るのに適した担体には、薬学分野で従来か
ら使用されているもの、例えば、経口用調製物には、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、
賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁剤、着色剤、芳香剤、等；及び注射
用調製物には、保存剤、疼痛緩和剤、可溶化剤、安定化剤、等が含まれる。この
ように調製される医薬調製物は、経口又は非経口（例えば、静脈内、皮下又は腹
腔内）で投与され得る。さらに、有効成分が胃酸で分解されるのを防ぐために、
経口調製物は、制酸薬とともにか、又は錠剤のような固形調製物の腸溶外皮形態
で投与され得る。

【００５０】 式（１）の３−メチル−クロマン又はチオクロマン誘導体のヒトへの投与量は
、この有効成分の人体における吸収、不活性化及び分泌、被検患者の年齢，性及
び状態、治療される疾患の重篤性に依存して、適切に決定され得る。一般に、式
（１）の化合物が成人患者に対して経口投与される場合は０．１〜５００ｍｇ／
日の量において、そして非経口投与（静脈内、筋肉内、又は皮下注射）される場
合は１〜１０００ｍｇ／月の量で投与することが適切である。

【００５１】 本発明は、以下の実施例によって、より詳細に説明される。しかしながら、本
発明がこれらの実施例に決して限定されるものではないことが理解されるべきで
ある。

【００５２】

【実施例】

【００５３】

【実施例１】（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペ ンタフルオロオクチル）デカン酸の合成 （工程１）１−メチルスルホニルオキシ−７，７，８，８，８−ペンタフルオ
ロオクタン

【００５４】

【化２８】 ７，７，８，８，８−ペンタフルオロオクタン−１−オール（２５ｇ，１１３
ミリモル）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（４７
．４ｍｌ，３３９ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（１７．６ｍｌ，２
２７ミリモル）を、０℃に冷やしながら１滴ずつ加え、生成した混合物を１時間
撹拌した。この反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で２回抽
出し、水と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０，ｖ／ｖ）により残渣を精製して、表題化
合物の３０ｇ（１００ミリモル、収率８９％）を得た。

【００５５】

【化２９】 （工程２）１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−８−ヨードオクタン

【００５６】

【化３０】 工程１で製造した１−メチルスルホニルオキシ−７，７，８，８，８−ペンタ
フルオロオクタン（１４ｇ，４７．０１ミリモル）をアセトン（２００ｍｌ）に
溶かし、ヨウ化ナトリウム（１９．６２ｇ，１３０ミリモル）をそれへ加え、生
成した混合物を還流加熱の条件下で一晩撹拌した。この反応溶液を過剰な水（１
ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出し、１％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液（１００ｍｌ）と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の１４ｇ（４２
ミリモル、収率８９％）を得た。

【００５７】

【化３１】 （工程３）２−ヘプト−６−エニルプロパン−１，３−二酸ジメチル

【００５８】

【化３２】 マロン酸ジメチル（８．１６ｍｌ，７１．４ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（６０
ｍｌ）に溶かし、それへ６０％ナトリウムヒドリド（１．２９ｇ，５３．５５ミ
リモル）を０℃で加え、生成した混合物を室温で３０分撹拌した。この反応混合
物へ、７−ヨードヘプト−１−エン（８．０ｇ，３５．７０ミリモル）を加え、
これを次いで６０〜７０℃で加熱しながら４時間撹拌した。温度を０℃へ下げて
、水を加えた。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水と飽和
食塩水溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。カラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１
，ｖ／ｖ）により残渣を精製して、純粋な表題化合物の７．１ｇ（収率８７．１
％）を無色のオイルとして得た。

【００５９】

【化３３】 （工程４）２−ヘプト−６−エニル−２−（７，７，８，８，８−ペンタフル
オロオクチル）プロパン−１，３−二酸ジメチル

【００６０】

【化３４】 工程３で製造された２−ヘプト−６−エニルプロパン−１，３−二酸ジメチル
（５ｇ，２１．９ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に溶かし、６０％ナト
リウムヒドリド（０．９６ｇ，２４．０９ミリモル）を室温で加え、生成した混
合物を室温で３０分撹拌した。この反応混合物へ、工程２で製造された１，１，
１，２，２−ペンタフルオロ−８−ヨードオクタン（８．７ｇ，２６．２８ミリ
モル）を加え、次いで７０〜８０℃で加熱しながら一晩撹拌した。温度を０℃へ
下げて、水を加えた。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水
と飽和食塩水溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３
０／１，ｖ／ｖ）により残渣を精製して、純粋な表題化合物の９．３１ｇ（収率
９８．８％）を無色のオイルとして得た。

【００６１】

【化３５】 （工程５）２−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチル）−８−ノネ
ン酸メチル

【００６２】

【化３６】 工程４で製造した２−ヘプト−６−エニル−２−（７，７，８，８，８−ペン
タフルオロオクチル）プロパン−１，３−二酸ジメチル（９．３１ｇ，２１．６
２ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に溶かし、水（０．３９ｍｌ，２１
．６２ミリモル）と塩化リチウム（１．８２ｇ，４３．２５ミリモル）を加え、
生成した混合物を１８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、
酢酸エチルで抽出し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
減圧下の濃縮により溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝５０／１，ｖ／ｖ）により残渣を精製して、無色のオイル
として表題化合物の４．４６ｇ（収率５５．４％）を得た。

【００６３】

【化３７】 （工程６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン

【００６４】

【化３８】 ＷＯ９８／２５９１６号に知られる方法により製造した７−メトキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オン（２．２４ｇ，６
．８２３ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、次いで−
７８℃へ冷やした。水素化リチウムアルミニウム（１Ｎ ＴＨＦ溶液、３．４１
ｍｌ，３．４１２ミリモル）をそれへ１滴ずつ加え、生成した混合物を室温で一
晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で処
理し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、水と飽和食塩水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を１
，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶かした。ヨウ化亜鉛（２．６１ｇ，８．
１８８ミリモル）とアリルトリメチルシラン（２．１７ｍｌ，１３．６４６ミリ
モル）を、０℃まで冷やしながら、それへ１滴ずつ加え、生成した混合物を室温
で一晩撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン
（２００ｍｌ）で２回抽出し、水と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４，
ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物の１．４ｇ（収率５８％）を得た。

【００６５】

【化３９】 （工程７）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−メトキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８
，８−ペンタフルオロオクチル）−８−デセン酸メチル

【００６６】

【化４０】 工程６で製造された（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２００ｍｇ，０．５８７ミ
リモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、工程５で製造した２−（７，
７，８，８，８−ペンタフルオロオクチル）−８−ノネン酸メチル（０．４４ｇ
，１．１７５ミリモル）とベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン
）ジクロロルテニウム（２４ｍｇ，０．０３ミリモル）をそれへ加え、生成した
混合物を還流下で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１
，ｖ／ｖ）により精製して、薄黄色を有する純粋な表題化合物の２７０ｍｇ（収
率６７．１％）を得た。

【００６７】

【化４１】 （工程８）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−メトキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８
，８−ペンタフルオロオクチル）−８−デカン酸メチル

【００６８】

【化４２】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペン
タフルオロオクチル）−８−デセン酸メチル（２７０ｍｇ，０．３９４ミリモル
）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）
を加え、生成した混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物をセラ
イトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、純粋な表題化合物の２５５ｍｇ
（収率９４．２％）を得た。

【００６９】

【化４３】 （工程９）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８
，８，８−ペンタフルオロオクチル）デカン酸

【００７０】

【化４４】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル
）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペンタ
フルオロオクチル）−８−デカン酸メチル（２５５ｍｇ，０．３７１ミリモル）
をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、−７８℃へ冷却した。三臭化ホウ素（２
．２３ｍｌ，２．２３ミリモル）をそれへ加え、生成した混合物を−１０℃で２
時間、０〜５℃で６時間撹拌した。この反応混合物へ氷水を加えた。生成した混
合物をジクロロメタンで抽出し、１％チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和食塩水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を減圧下で濃縮して
有機溶媒を除去し、得られた残渣をＭＰＬＣ（中速液体クロマトグラフィー；溶
出液：メタノール／水＝４／１→５．５／１、カラム：ＲＰ−１８）により精製
して、純粋な表題化合物の４５ｍｇ（収率１８．８％）をオイルとして得た。

【００７１】

【化４５】

【００７２】

【実施例２】（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペ ンタフルオロオクチル）ウンデカン酸の合成 （工程１）２−オクト−７−エニル−２−（７，７，８，８，８−ペンタフル
オロオクチル）プロパン−１，３−二酸ジメチル

【００７３】

【化４６】 実施例１の工程４と同じ方法により表題化合物を製造した。

【００７４】

【化４７】 （工程２）２−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチル）−９−デセ
ン酸メチル

【００７５】

【化４８】 実施例１の工程５と同じ方法により表題化合物を製造した。

【００７６】

【化４９】 （工程３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−メトキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８
，８−ペンタフルオロオクチル）−９−ウンデセン酸メチル

【００７７】

【化５０】 実施例１の工程７と同じ方法により表題化合物を製造した。

【００７８】

【化５１】 （工程４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−メトキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８
，８−ペンタフルオロオクチル）ウンデカン酸メチル

【００７９】

【化５２】 実施例１の工程８と同じ方法により表題化合物を製造した。

【００８０】

【化５３】 （工程５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８
，８，８−ペンタフルオロオクチル）ウンデカン酸

【００８１】

【化５４】 実施例１の工程９と同じ方法により表題化合物を製造した。

【００８２】

【化５５】

【００８３】

【実施例３】（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ ニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペンタ フルオロオクチル）ウンデカン酸の合成 （工程１）７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−
３−メチルクロマン−４−オン

【００８４】

【化５６】 ７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン−４
−オン（５７．４ｇ，０．１６７モル）（Helv. Chim. Acta., 75, 2, 1992, 45
7-470 を参照のこと）をアセトン（１１００ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（２
３０ｇ，１．６７モル）とヨウ化メチル（１０４ｍｌ，１．６７モル）を順にそ
れへ加え、生成した混合物を室温で５日間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水で洗浄した。このようにして得られた有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出液
：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１，ｖ／ｖ）により残渣を精製して、無色の
オイルとして表題化合物（４９．２ｇ，収率８２％）を得た。

【００８５】

【化５７】 （工程２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシメトキシ−３−（
４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン

【００８６】

【化５８】 実施例１の工程６と同じ方法により表題化合物を製造した。

【００８７】

【化５９】 （工程３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−メトキシメトキシ−３−（
４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７
，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチル）−９−ウンデセン酸エチル

【００８８】

【化６０】 （３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキ
シメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（２７４ｍｇ，０．７ミリモル）、
２−（７，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチル）デク−９−エン酸エチル
（５７０ｍｇ，１．４ミリモル）、及びベンジリデン−ビス（トリクロロへキシ
ルホスフィン）ジクロロルテニウム触媒をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし
、次いで１２時間還流した。その後、この反応混合物を室温へ冷やし、減圧下で
濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル＝３０／１，ｖ／ｖ）により精製して、オイルとして表題化合物（３３
０ｍｇ，収率６２％）を得た。

【００８９】 （工程４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−メトキシメトキシ−３−（
４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７
，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチル）ウンデカン酸エチル

【００９０】

【化６１】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキ
シメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，
８，８−ペンタフルオロオクチル）−９−ウンデセン酸エチル（３３０ｍｇ，０
．４４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／
Ｃ（６６ｍｇ，２０重量％）をそれへ加え、生成した混合物を水素雰囲気下、室
温で１８時間撹拌し、次いで濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、濃縮した濾
液をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１
，ｖ／ｖ）により精製して、オイルとして表題化合物（３００ｍｇ，収率９０％
）を得た。

【００９１】

【化６２】 （工程５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８
，８−ペンタフルオロオクチル）ウンデカン酸エチル

【００９２】

【化６３】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキ
シメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，
８，８−ペンタフルオロオクチル）ウンデカン酸エチル（３００ｍｇ，０．３９
ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、濃塩酸（３滴）をそれへ１滴ず
つゆっくりと加え、生成した混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応が完了
した後で、反応混合物を室温へ冷やし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。この溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（
溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１，ｖ／ｖ）により残渣を精製して
、泡状物として表題化合物（２９０ｍｇ，収率１００％）を得た。

【００９３】

【化６４】 （工程６）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８
，８−ペンタフルオロオクチル）ウンデカン酸

【００９４】

【化６５】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペン
タフルオロオクチル）ウンデカン酸エチル（２９０ｍｇ，０．４３ミリモル）及
び水酸化カリウム（４８５ｍｇ，８．６ミリモル）をエタノール／水（１０ｍｌ
／５ｍｌ）の溶媒混液に溶かし、生成した混合物を６０℃で１２時間撹拌した。
この反応が完了した後で、反応混合物を室温へ冷やし、濃塩酸により酸性化し、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を減圧下
で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／水＝４／１，
ｖ／ｖ）により残渣を精製して、泡状物として表題化合物（１６８ｍｇ，収率６
０％）を得た。

【００９５】

【化６６】

【００９６】

【実施例４】（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ ニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペンタ フルオロオクチル）デカン酸の合成 （工程１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−メトキシメトキシ−３−（
４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７
，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチル）−９−デセン酸メチル

【００９７】

【化６７】 実施例３の工程３と同じ方法により表題化合物を製造した。

【００９８】

【化６８】 （工程２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−メトキシメトキシ−３−（
４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７
，７，８，８，８−ペンタフルオロオクチル）デカン酸メチル

【００９９】

【化６９】 実施例３の工程４と同じ方法により表題化合物を製造した。

【０１００】

【化７０】 （工程３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８
，８−ペンタフルオロオクチル）デカン酸メチル

【０１０１】

【化７１】 実施例３の工程５と同じ方法により表題化合物を製造した。

【０１０２】

【化７２】 （工程４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８
，８−ペンタフルオロオクチル）デカン酸

【０１０３】

【化７３】 実施例３の工程６と同じ方法により表題化合物を製造した。

【０１０４】

【化７４】

【０１０５】

【産業上の利用可能性】

【０１０６】

【実験１】 経口投与によるアンチ−エストロゲン活性 試験化合物の in vivo における経口アンチ−エストロゲン活性を、以下に記
載の方法により決定した。この実験では、実施例１、２、３及び４による化合物
を試験化合物として使用し、既知のアンチ−エストロゲン化合物であるＺＭ１８
９１５４（ＥＰ０１２４３６９ Ｂ１を参照のこと）を対照化合物として使用し
た。

【０１０７】

【化７５】 ２週間前に卵巣切除したマウス（ＩＣＲ，体重：３０±２ｇ）へ、１７β−エ
ストラジオール安息香酸エステル（シグマ）を、各マウスにつき０．１μｇ／日
の量で３日間皮下投与し、次いでエストラジオールを用いた刺激による子宮重量
の増加を試験化合物が阻害する程度を測定することによって、アンチ−エストロ
ゲン活性を決定した。この実験では、試験化合物と対照化合物を５％アラビアゴ
ム溶液に懸濁し、１日１回、３日間経口投与した。最終投与から２４時間後に試
験動物を屠殺し、子宮を除去し、重量を測定した。測定の結果を以下の表１に示
す。表１ アンチ−エストロゲン活性（経口投与、３日間）

【０１０８】

【表１】 上記の表１に記載の結果から、本発明による化合物が、経口で投与される場合
、エストラジオールによる子宮重量の増加に抗して、既知のアンチ−エストロゲ
ン対照化合物より優れた阻害活性を示すことが見られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 335/06 Ｃ０７Ｄ 335/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キム、ジュー−スー 大韓民国 425−180 キョンギド アンサ ンシボンオドン 1137−７（48／２) (72)発明者 ホ、ピルス 大韓民国 431−080 キョンギド アンヤ ンシ ドンガンク ホガエドン 466−４ サミク アパート 101−1805 (72)発明者 森川 一実 静岡県三島市東壱町田５−２ (72)発明者 神辺 義剛 静岡県御殿場市東田中１−９−10 301 (72)発明者 西本 昌弘 静岡県三島市大宮町３丁目７−35−305 (72)発明者 キム、ミョンファ 静岡県御殿場市萩原25−３−303 Ｆターム(参考） 4C023 KA01 4C062 FF03 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 BB01 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA52 NA14 ZB26 ZC11

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 ［式中、 Ｘは、Ｏ又はＳを表し、 Ｒ¹は、水素又は金属を表し、 ｍは、２〜１４の整数を表す］の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体
   異性体又はその水和物。
2. 【請求項２】 ｍが６〜１０の整数である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ｍが８又は９の整数である、請求項１又は２に記載の化合物
   。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が水素、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属である、
   請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が水素である、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 クロマン（又はチオクロマン）環の３−及び４−位キラル炭
   素の立体化学の配置が（３Ｒ，４Ｒ）若しくは（３Ｓ，４Ｓ）又はそれらの混合
   である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 クロマン（又はチオクロマン）環の４位側鎖中のＲ¹ＯＯＣ
   −基が結合するキラル炭素がＲ若しくはＳの立体化学的配置を有するか、又はそ
   れらの混合物である、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（
   ４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，
   ７，８，８，８−ペンタフルオロオクチル）デカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
   ニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペ
   ンタフルオロオクチル）ウンデカン酸； （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
   ニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペンタ
   フルオロオクチル）ウンデカン酸；及び （３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
   ニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（７，７，８，８，８−ペンタ
   フルオロオクチル）デカン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の化合
   物。
9. 【請求項９】 有効成分としての請求項１に記載の式（１）の化合物の有効
   量を薬学的に許容される担体とともに含むアンチ−エストロゲン医薬組成物。
10. 【請求項１０】 乳癌の治療に使用される、請求項１０に記載のアンチ−エ
    ストロゲン医薬組成物。
11. 【請求項１１】 経口調製物へ製剤化される、請求項１０又は１１に記載の
    アンチ−エストロゲン医薬組成物。