JP2003514828A - 自己免疫および移植組織に関連する宿主対移植片症状の処置に有用なペプチド構築物の調製法および組成物 - Google Patents
自己免疫および移植組織に関連する宿主対移植片症状の処置に有用なペプチド構築物の調製法および組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
自己免疫疾患、喘息、アレルギーまたは異種−および同種移植拒絶反応に関連するアミノ酸配列を含む第１ペプチドセグメントが、Ｔ細胞に結合し、そして有害なTh1応答からより害が少ないTh2応答へ免疫応答を向け直すか、あるいはＴ細胞に結合して完全ではないが免疫応答開始して第１ペプチドが結合したＴ細胞にアネルジーおよびアポトーシスを受けさせる第２ペプチドにリンカーまたはスペーサーを介して直接結合されて含まれるペプチド構築物は、自己免疫症状を処置するために有用である。例えば、ペプチド構築物 NGQEEKAGVVSTGLIGGGDSAFDVLSFTAEEKAGVYK （配列番号１４）（ここでTh2刺激ペプチドＧ(配列番号１５)がスペーサーGGGを介して心臓ミオシン分子My1(配列番号１６)に共有結合されている）は、心筋炎の処置または防止に使用することができる。
Description
【０００１】
【技術分野】発明の分野
本発明は、自己免疫疾患、喘息、アレルギー、および宿主対移植片（もしくは
移植片対宿主）拒絶反応の処置または防止に有用であるペプチド構築物、すなわ
ち異なる分子に基づく、または由来する２以上のペプチドを一緒に連結すること
により得られるポリペプチド、ならびにそれを含む組成物、それを調製する方法
およびその使用法に関する。背景 自己免疫症状は、自己に対する免疫応答を起こすことにより身体が自己を攻撃
することを特徴とする。数種のHLA遺伝子型について認識されている明確なエピ
トープをしばしば持つ様々な抗原が同定され、これらにはインスリン依存性糖尿
病（IDDM）、慢性関節リューマチ（RA）［例えばII型コラーゲン 390−402 IAGF
KGEQGPKGE（配列番号１）、全身性エリテマトーデス（SLE）、強直性脊髄炎（AS
）、尋常性天疱瘡（PV）［表皮細胞接着分子デスモグレイン 190−204］、多発
性硬化症（MS）、ミエリンプロテオリピッド MPL［ペプチド配列 KNIVTPRT（配
列番号２）］、ある種の乾癬およびぶどう膜炎（J.Hammer et al.,Adv.Immunol,
66:67;R.Tisch,et al.,1999,Immunol.163:1178;J.Yoon,et al.,1999,Science 28
4:1183;P.J.Ruiz et al.,1999,J.Immunol.,162:3336;C.J.Krco,et al.,1999,J.I
mmunol.163:1661）に関連する抗原を含む。別の場合では、血栓症に関連する抗
リン脂質抗体に関するGDKVSFFCKNKEKKC（配列番号３）（A.Gharavi et al.,1999
,J.Immunol.,163:2922）、またはMSのモデルとして実験的な自己免疫脳炎に関す
るミエリンペプチド（P.Ruiz et al.,1999,J.Immunol.,162:3336;S.Araga,et al
.,1999,J.Immunol.,163:476-482;N.Karin,et al.,1999,J.Immunol.,160:5188;L.
M.Howard,et al.,1999,J.Clin.Invest.,103:281）のような動物にヒトで見られ
る症状と同じ症状を誘導するペプチドが知られている。グルタミン酸デカルボキ
シラーゼおよび特異的ペプチドがIDDMに関して同定された（R.Tisch,et al.,199
9,J.Immunol.,163:1178;J.Yoon,et al.,1999,Science,284:1183）。多くのこの
ような症状も、TNFのような１以上の様々なサイトカインおよび他のエフェクタ
ー（S.Kleinau,et al.,1999,J.Immunol.162:4266;T.Preckel,et al.,1998,Eur.J
.Immunol.,28:3706;P.Wooley,et al.,1992,J.Immunol.,151:6602）、ならびに場
合によっては抗-補助刺激物（anti-costimulator）分子、特にCD4+細胞上のCTLA
-4（CD152）を含む自己抗体の上昇したレベルも特徴である（T.Matsui,et al.,1
999,J.Immunol.,162:4328）。
移植片対宿主）拒絶反応の処置または防止に有用であるペプチド構築物、すなわ
ち異なる分子に基づく、または由来する２以上のペプチドを一緒に連結すること
により得られるポリペプチド、ならびにそれを含む組成物、それを調製する方法
およびその使用法に関する。背景 自己免疫症状は、自己に対する免疫応答を起こすことにより身体が自己を攻撃
することを特徴とする。数種のHLA遺伝子型について認識されている明確なエピ
トープをしばしば持つ様々な抗原が同定され、これらにはインスリン依存性糖尿
病（IDDM）、慢性関節リューマチ（RA）［例えばII型コラーゲン 390−402 IAGF
KGEQGPKGE（配列番号１）、全身性エリテマトーデス（SLE）、強直性脊髄炎（AS
）、尋常性天疱瘡（PV）［表皮細胞接着分子デスモグレイン 190−204］、多発
性硬化症（MS）、ミエリンプロテオリピッド MPL［ペプチド配列 KNIVTPRT（配
列番号２）］、ある種の乾癬およびぶどう膜炎（J.Hammer et al.,Adv.Immunol,
66:67;R.Tisch,et al.,1999,Immunol.163:1178;J.Yoon,et al.,1999,Science 28
4:1183;P.J.Ruiz et al.,1999,J.Immunol.,162:3336;C.J.Krco,et al.,1999,J.I
mmunol.163:1661）に関連する抗原を含む。別の場合では、血栓症に関連する抗
リン脂質抗体に関するGDKVSFFCKNKEKKC（配列番号３）（A.Gharavi et al.,1999
,J.Immunol.,163:2922）、またはMSのモデルとして実験的な自己免疫脳炎に関す
るミエリンペプチド（P.Ruiz et al.,1999,J.Immunol.,162:3336;S.Araga,et al
.,1999,J.Immunol.,163:476-482;N.Karin,et al.,1999,J.Immunol.,160:5188;L.
M.Howard,et al.,1999,J.Clin.Invest.,103:281）のような動物にヒトで見られ
る症状と同じ症状を誘導するペプチドが知られている。グルタミン酸デカルボキ
シラーゼおよび特異的ペプチドがIDDMに関して同定された（R.Tisch,et al.,199
9,J.Immunol.,163:1178;J.Yoon,et al.,1999,Science,284:1183）。多くのこの
ような症状も、TNFのような１以上の様々なサイトカインおよび他のエフェクタ
ー（S.Kleinau,et al.,1999,J.Immunol.162:4266;T.Preckel,et al.,1998,Eur.J
.Immunol.,28:3706;P.Wooley,et al.,1992,J.Immunol.,151:6602）、ならびに場
合によっては抗-補助刺激物（anti-costimulator）分子、特にCD4+細胞上のCTLA
-4（CD152）を含む自己抗体の上昇したレベルも特徴である（T.Matsui,et al.,1
999,J.Immunol.,162:4328）。
【０００２】
エフェクターは免疫系の細胞または細胞産物を攻撃し、そしてこれにより試薬
として仮定の抗原性ペプチドまたはタンパク質、ペプチドを提示する特定のＴ細
胞、モノクローナル抗体、種々のエフェクター細胞またはTNFおよびIgEのような
分子に結合する組換えタンパク質を使用して、自己免疫症状、アレルギー、喘息
および移植組織拒絶反応を処置する。
として仮定の抗原性ペプチドまたはタンパク質、ペプチドを提示する特定のＴ細
胞、モノクローナル抗体、種々のエフェクター細胞またはTNFおよびIgEのような
分子に結合する組換えタンパク質を使用して、自己免疫症状、アレルギー、喘息
および移植組織拒絶反応を処置する。
【０００３】
以下の免疫調節の取り組みは、抗原に特異的な生成物に関する作用様式とは対
照をなす。
照をなす。
【０００４】
Ｔ細胞上のCD2受容体を標的とするヒンジ（ヒトIgG1のCH2およびCH3ドメイン
）に融合したLFA-3の第１細胞外ドメインから成る分子と言われている融合タン
パク質LFA-3TIP（バイオジェン(Biogen)からのAmevive(商標)）が、乾癬につい
て、ならびに異種-および同種移植拒絶反応について評価されている。LFA-3TIP
は二官能性であり（すなわち、２つの同一のLFA-3Pリージョンサンド（regionsa
nd）TIP）、したがって複雑な結合分子である。バイオジェンによれば、LFA-3TI
PはＴ細胞を活性化する細胞経路を遮断することにより免疫応答を調節するよう
に設計された組換え融合タンパク質である。本発明者は、この化合物は記憶エフ
ェクター細胞のサブセットに作用して、調節活性を下方調節または向け直すと予
想する。
）に融合したLFA-3の第１細胞外ドメインから成る分子と言われている融合タン
パク質LFA-3TIP（バイオジェン(Biogen)からのAmevive(商標)）が、乾癬につい
て、ならびに異種-および同種移植拒絶反応について評価されている。LFA-3TIP
は二官能性であり（すなわち、２つの同一のLFA-3Pリージョンサンド（regionsa
nd）TIP）、したがって複雑な結合分子である。バイオジェンによれば、LFA-3TI
PはＴ細胞を活性化する細胞経路を遮断することにより免疫応答を調節するよう
に設計された組換え融合タンパク質である。本発明者は、この化合物は記憶エフ
ェクター細胞のサブセットに作用して、調節活性を下方調節または向け直すと予
想する。
【０００５】
これらの低い抗原特異的方法は、活性化されたＴ細胞に作用するモノクローナ
ル抗体も使用し、そして抗-CD3（プロテイン デザイン ラボラトリー(Protein D
esign Laboratory))によるようにそれらをダウンレギュレートするか、または抗
-ICAM-3（ICOS）によりAPCとＴ細胞との相互作用を遮断する。MEDI-507（メディ
ミューン(Medimmune)）はCD2も標的とする乾癬のためのヒト化モノクローナル抗
体であると考えられ、それらの細胞型を除去または不活性化すると予想される。
移植組織拒絶反応およびアレルギーのような他の疾患も、この方法により処置さ
れる。細胞表面マーカー上への作用とは対照的に、rhu-Mab-E25（ジェネンティ
ック）は、循環しているIgEに結合するヒト化モノクローナル抗体であると考え
られ、マスト細胞の活性化を防止することを目的とする。対照的に他の研究者は
、疾患の症状を引き起こす症状または作用物質に直接作用するモノクローナル抗
体を開発している。Remicade Infliximab（セントコール(Centocor)）はTNFに対
するモノクローナル抗体であると言われている。抗CD4リガンドはMSの動物モデ
ルにおける処置に使用された（L.M.Howard,et al.,1999,J.Clin.Invest,103:281
）。タンパク質Enbrel（イムネックス(Immunex)）と言う作成された組換え体は
、TNF受容体に由来するr-DNAの２つの分子を含んで成ると言われ、そしてTNFの
作用を遮断することを意図している。
ル抗体も使用し、そして抗-CD3（プロテイン デザイン ラボラトリー(Protein D
esign Laboratory))によるようにそれらをダウンレギュレートするか、または抗
-ICAM-3（ICOS）によりAPCとＴ細胞との相互作用を遮断する。MEDI-507（メディ
ミューン(Medimmune)）はCD2も標的とする乾癬のためのヒト化モノクローナル抗
体であると考えられ、それらの細胞型を除去または不活性化すると予想される。
移植組織拒絶反応およびアレルギーのような他の疾患も、この方法により処置さ
れる。細胞表面マーカー上への作用とは対照的に、rhu-Mab-E25（ジェネンティ
ック）は、循環しているIgEに結合するヒト化モノクローナル抗体であると考え
られ、マスト細胞の活性化を防止することを目的とする。対照的に他の研究者は
、疾患の症状を引き起こす症状または作用物質に直接作用するモノクローナル抗
体を開発している。Remicade Infliximab（セントコール(Centocor)）はTNFに対
するモノクローナル抗体であると言われている。抗CD4リガンドはMSの動物モデ
ルにおける処置に使用された（L.M.Howard,et al.,1999,J.Clin.Invest,103:281
）。タンパク質Enbrel（イムネックス(Immunex)）と言う作成された組換え体は
、TNF受容体に由来するr-DNAの２つの分子を含んで成ると言われ、そしてTNFの
作用を遮断することを意図している。
【０００６】
しかしこれらの作用物質の多くが十分に疾患に特異的ではなく、そしてしばし
ばまだ必要である正常な免疫防御において、定められしかも必要な役割を有する
正常な細胞性および身体の構成物を認識し、そして影響を及ぼすことに注目すべ
きである。
ばまだ必要である正常な免疫防御において、定められしかも必要な役割を有する
正常な細胞性および身体の構成物を認識し、そして影響を及ぼすことに注目すべ
きである。
【０００７】
より抗原または疾患特異的な取り組みは、最近報告されたミエリンタンパク質
の経口投与によりMS患者を処置する試みにより例示される：同じ研究者のグルー
プば、慢性関節リューマチの患者の処置に、II型コラーゲンも使用している。こ
れらの処置は免疫系の抗原特異的抑制による耐容を誘導するために、腸付随リン
パ組織（GALT）のレベルで攻撃するように設計されている。これらの処置が完全
なタンパク質またはより小さいペプチドを含有する加水分解物を使用するのかど
うかは知られていない。D.Hafler,et al.,1988,J.Immunol.,141:181;K.Wucherpf
ennig,et al.,1990,Science,248:1016;K.Ota,et al.,1990,Nature,346:183;およ
びH.Weiner,1999,PNAS,88:9161を参照にされたい。
の経口投与によりMS患者を処置する試みにより例示される：同じ研究者のグルー
プば、慢性関節リューマチの患者の処置に、II型コラーゲンも使用している。こ
れらの処置は免疫系の抗原特異的抑制による耐容を誘導するために、腸付随リン
パ組織（GALT）のレベルで攻撃するように設計されている。これらの処置が完全
なタンパク質またはより小さいペプチドを含有する加水分解物を使用するのかど
うかは知られていない。D.Hafler,et al.,1988,J.Immunol.,141:181;K.Wucherpf
ennig,et al.,1990,Science,248:1016;K.Ota,et al.,1990,Nature,346:183;およ
びH.Weiner,1999,PNAS,88:9161を参照にされたい。
【０００８】
幾人かの研究者は、自己免疫症状の処置にペプチドに基づく材料を試験してい
る。１つの取り組みは、免疫源として大量に経口で与えられるペプチドを使用す
る。このペプチドは自己免疫エピトープ自体または改変した結合特性または向上
した安定性も有することができる修飾した形態であると考えられるペプチド配列
を表す。ペプチドを使用することにより、提示されている抗原と抗原提示細胞（
APC）との間で起こる多数の組の結合が起こらないので、正常なペプチドまたは
改変したペプチドリガンド（APL）のいずれがＴ細胞受容体に（TCR）に結合し、
そしてアネルジーの状態を誘導すると考えられる（A.Faith et al.,1999,J.Immu
nol.,162:1836;Soares,et al.,1998,J.Immunol.,160:4768;M.Croft,et al.,1997
,J.Immunol.,159:3257:L.Ding,et al.,1998,J.Immunol.,161:6614;およびS.Hin,
et al.,1999,J.Immunol.,163:2363)。APLを用いた取り組みの中には、Ｄアミノ
酸（U.Koch,et al.,1998,J.Immunol.,161:421）、置換された側鎖を持つアミノ
酸（R.DePalma,et al.,1999,J.Immunol.,162:1982）、ペプチド骨格中のメチレ
ン基のペプチド結合への置き換え（L.Meda,et al.,1996,J.Immunol.,157:1213）
およびN-ヒドロキシルペプチド（S.Hin et al.,J.Immunol.,163:2363）のような
関連するアミノ酸を使用することを含む。幾つかのグループが側鎖の様々な置換
ならびにMHCおよびTCR分子の効果を研究した（L.Raddrizani,et al.,1997,J.Imm
umol.,159:702;T.M.Clay,et al.,1999,J.Immunol.,162:1749;L.Radrizani,et al
.,Eur.J.Immunol.,1999,29:660）。インスリン活性を用いて、２つの（２）作用
機作的に異なるIDDMマウスモデルで、β-鎖上の１つのアミノ酸の変化がその経
口免疫耐容活性を完全に破壊できることが示された（D.Homann,et al.,1999,J.I
mmunol.,163:1833）。自己免疫エピトープではないが、トレオニンからアラニン
への１つの変化は生物学的活性を完全に破壊することができ（C.L.Sutherland,e
t al.,1999,J.Immunol.,162:4720）；フェニルアラニンからアラニンへの切り替
えはハチ毒ホスホリパーゼを不活性形に変え（A.Faith,et al.,1999,J.Immunol,
162:1836）；同じくチロシンからアラニンへの切り替えが別の系を活性から不活
性に変える（S.Hausman,et al.,1999,J.Immunol.,162:5389）ことが報告された
。
る。１つの取り組みは、免疫源として大量に経口で与えられるペプチドを使用す
る。このペプチドは自己免疫エピトープ自体または改変した結合特性または向上
した安定性も有することができる修飾した形態であると考えられるペプチド配列
を表す。ペプチドを使用することにより、提示されている抗原と抗原提示細胞（
APC）との間で起こる多数の組の結合が起こらないので、正常なペプチドまたは
改変したペプチドリガンド（APL）のいずれがＴ細胞受容体に（TCR）に結合し、
そしてアネルジーの状態を誘導すると考えられる（A.Faith et al.,1999,J.Immu
nol.,162:1836;Soares,et al.,1998,J.Immunol.,160:4768;M.Croft,et al.,1997
,J.Immunol.,159:3257:L.Ding,et al.,1998,J.Immunol.,161:6614;およびS.Hin,
et al.,1999,J.Immunol.,163:2363)。APLを用いた取り組みの中には、Ｄアミノ
酸（U.Koch,et al.,1998,J.Immunol.,161:421）、置換された側鎖を持つアミノ
酸（R.DePalma,et al.,1999,J.Immunol.,162:1982）、ペプチド骨格中のメチレ
ン基のペプチド結合への置き換え（L.Meda,et al.,1996,J.Immunol.,157:1213）
およびN-ヒドロキシルペプチド（S.Hin et al.,J.Immunol.,163:2363）のような
関連するアミノ酸を使用することを含む。幾つかのグループが側鎖の様々な置換
ならびにMHCおよびTCR分子の効果を研究した（L.Raddrizani,et al.,1997,J.Imm
umol.,159:702;T.M.Clay,et al.,1999,J.Immunol.,162:1749;L.Radrizani,et al
.,Eur.J.Immunol.,1999,29:660）。インスリン活性を用いて、２つの（２）作用
機作的に異なるIDDMマウスモデルで、β-鎖上の１つのアミノ酸の変化がその経
口免疫耐容活性を完全に破壊できることが示された（D.Homann,et al.,1999,J.I
mmunol.,163:1833）。自己免疫エピトープではないが、トレオニンからアラニン
への１つの変化は生物学的活性を完全に破壊することができ（C.L.Sutherland,e
t al.,1999,J.Immunol.,162:4720）；フェニルアラニンからアラニンへの切り替
えはハチ毒ホスホリパーゼを不活性形に変え（A.Faith,et al.,1999,J.Immunol,
162:1836）；同じくチロシンからアラニンへの切り替えが別の系を活性から不活
性に変える（S.Hausman,et al.,1999,J.Immunol.,162:5389）ことが報告された
。
【０００９】
ペプチド材料に基づく別の取り組では、自己免疫を誘導するエピトープの切り
詰めたペプチドを動物モデルでアンタゴニストとして使用して、特定の症状を処
置する（N.Karin,et al.,1999,J.Immunol.,160:5188）。幾つかのグループはコ
ポリマー１のようにＴ細胞を標的とするために、チロシン(Ｙ）、グルタミン酸(
Ｅ)、アラニン(Ａ)およびリシン(Ｋ)を含むエピトープを表すと考えられている
合成アミノ酸ポリマーを使用している。１つの研究では、MS患者を処置するため
に経口耐容送達法としてコパキソン（Copaxone）を使用する。コパキソンは４つ
のアミノ酸の合成コポリマーであると考えられる（D.Hafler,et al.,1988,J.Imm
unol.,141:131）。報告によれば修飾したペプチドまたはペプチドエピトープが
、MSおよびPVを含む種々の自己免疫症状を処置するために研究されている（デス
モグレイン-３）（J.Hammer,et al.,1997,Adv.Immunol.,66:67;K.Wucherpfennig
,et al.,1995,ONAS,92:11935）。このような研究をしている科学者達は、ミエリ
ンのプロテオリピッドに関連するペプチドエピトープ、MSに関するこのエピトー
プのポリマーまたは誘導体も使用することができる（Wucherpfennig,et al.,Id.
）。
詰めたペプチドを動物モデルでアンタゴニストとして使用して、特定の症状を処
置する（N.Karin,et al.,1999,J.Immunol.,160:5188）。幾つかのグループはコ
ポリマー１のようにＴ細胞を標的とするために、チロシン(Ｙ）、グルタミン酸(
Ｅ)、アラニン(Ａ)およびリシン(Ｋ)を含むエピトープを表すと考えられている
合成アミノ酸ポリマーを使用している。１つの研究では、MS患者を処置するため
に経口耐容送達法としてコパキソン（Copaxone）を使用する。コパキソンは４つ
のアミノ酸の合成コポリマーであると考えられる（D.Hafler,et al.,1988,J.Imm
unol.,141:131）。報告によれば修飾したペプチドまたはペプチドエピトープが
、MSおよびPVを含む種々の自己免疫症状を処置するために研究されている（デス
モグレイン-３）（J.Hammer,et al.,1997,Adv.Immunol.,66:67;K.Wucherpfennig
,et al.,1995,ONAS,92:11935）。このような研究をしている科学者達は、ミエリ
ンのプロテオリピッドに関連するペプチドエピトープ、MSに関するこのエピトー
プのポリマーまたは誘導体も使用することができる（Wucherpfennig,et al.,Id.
）。
【００１０】
Ｔ細胞抗原受容体分子に独特であるペプチドは、可変領域の特定の部分、通常
はＴ細胞抗原受容体のベータ鎖の第３超可変領域（TCRβVX）に見いだされる（B
.Kotzin,et al.,1991,PNAS,88:9161;J.Oksenberg,et al.,1990,Nature,345:344;
S.Zamil.et al.,1986,Nature,324:258）。１つのそのようなペプチドは明らかに
IR205として乾癬ワクチンについて評価され、そして他は慢性関節リューマチに
ついて評価されている（D.P.Gold,et al.,1997,J.Neuroimmunology,76:29）。こ
の場合、TCRβV3（C.L.Sutherland,et al.,1999,J.Immunol.,162:4720）ペプチ
ドに対する免疫応答は、特定のＴ細胞を排除する身体を有し、そしてそのように
することにより症状の原因であるＴ細胞を除去し、症状を処置することを目標と
して作成する。しかしこの取り組みは、自己免疫症状の原因であるものの外に、
同じβV3ペプチド配列を含む他のＴ細胞を排除する可能性を有する。
はＴ細胞抗原受容体のベータ鎖の第３超可変領域（TCRβVX）に見いだされる（B
.Kotzin,et al.,1991,PNAS,88:9161;J.Oksenberg,et al.,1990,Nature,345:344;
S.Zamil.et al.,1986,Nature,324:258）。１つのそのようなペプチドは明らかに
IR205として乾癬ワクチンについて評価され、そして他は慢性関節リューマチに
ついて評価されている（D.P.Gold,et al.,1997,J.Neuroimmunology,76:29）。こ
の場合、TCRβV3（C.L.Sutherland,et al.,1999,J.Immunol.,162:4720）ペプチ
ドに対する免疫応答は、特定のＴ細胞を排除する身体を有し、そしてそのように
することにより症状の原因であるＴ細胞を除去し、症状を処置することを目標と
して作成する。しかしこの取り組みは、自己免疫症状の原因であるものの外に、
同じβV3ペプチド配列を含む他のＴ細胞を排除する可能性を有する。
【００１１】
さらに別のペプチド法は、Ｔ細胞アネルジーを誘導し、そして抗-TCR抗体（1a
抗-イディオタイプ）の誘導によりラットにおける実験的な自己免疫脳炎（EAE
）を防止し、これによりこのような細胞を排除する、相補的なペプチドワクチン
を使用する（S.Araga,et al.,1999,J.Immunol.,163:476）。
）を防止し、これによりこのような細胞を排除する、相補的なペプチドワクチン
を使用する（S.Araga,et al.,1999,J.Immunol.,163:476）。
【００１２】
本発明者は、Ｔ細胞結合リガンドである第２ペプチドに共有結合させた、疾患
または疾患の原因生物に関連する抗原性ペプチドである第１ペプチドを含む免疫
調節ペプチド構築物を以前に見いだし、そして記載した。このようなヘテロ官能
性の細胞性免疫試薬は、共通して譲渡された米国特許第5,652,342号明細書に記
載され、その内容は全部、引用により本明細書に編入する。この特許によれば、
代表的なＴ細胞結合リガンドには、例えばb-2-ミクログロブリンのようなMHCク
ラスIおよびIIの部分、LFA-3の部分、免疫グロブリンの重鎖のFc領域の部分、Ia
+分子を含む。疾患に関係する抗原の一般的開示の中で、糖尿病、慢性関節リュ
ーマチおよび甲状腺炎を含む自己免疫に関連する抗原に言及している。発明の要約 本発明は、自己免疫疾患、喘息、アレルギー、および組織移植拒絶反応（宿主
−対−移植片もしくは移植片対宿主拒絶反応の両方を含む）の処置に有用である
ペプチド構築物を提供し、これは抗原性ペプチドのみを使用する上記の取り組み
とは異なる。新規な構築物は抗原に特異的な様式で結合し、そしてＴ細胞を有害
ではない自己免疫応答、主にTh1からTh2の免疫応答へ向け直すが、有利な場合に
はTh2からTh1の免疫応答へと向け直す。あるいは新規構築物は、自己免疫疾患、
喘息、アレルギーまたは宿主対移植片もしくは移植片対宿主拒絶反応に関係する
Ｔ細胞に結合する１つのペプチド成分を含むと同時に、第２ペプチド成分は細胞
の活性化に必要な正常な一連のイベントを排除するＴ細胞上の部位に結合し、こ
れにより不完全（abortative）なＴ細胞の調節を開始して、細胞アネルジーおよ
びアポトーシスをもたらす。
または疾患の原因生物に関連する抗原性ペプチドである第１ペプチドを含む免疫
調節ペプチド構築物を以前に見いだし、そして記載した。このようなヘテロ官能
性の細胞性免疫試薬は、共通して譲渡された米国特許第5,652,342号明細書に記
載され、その内容は全部、引用により本明細書に編入する。この特許によれば、
代表的なＴ細胞結合リガンドには、例えばb-2-ミクログロブリンのようなMHCク
ラスIおよびIIの部分、LFA-3の部分、免疫グロブリンの重鎖のFc領域の部分、Ia
+分子を含む。疾患に関係する抗原の一般的開示の中で、糖尿病、慢性関節リュ
ーマチおよび甲状腺炎を含む自己免疫に関連する抗原に言及している。発明の要約 本発明は、自己免疫疾患、喘息、アレルギー、および組織移植拒絶反応（宿主
−対−移植片もしくは移植片対宿主拒絶反応の両方を含む）の処置に有用である
ペプチド構築物を提供し、これは抗原性ペプチドのみを使用する上記の取り組み
とは異なる。新規な構築物は抗原に特異的な様式で結合し、そしてＴ細胞を有害
ではない自己免疫応答、主にTh1からTh2の免疫応答へ向け直すが、有利な場合に
はTh2からTh1の免疫応答へと向け直す。あるいは新規構築物は、自己免疫疾患、
喘息、アレルギーまたは宿主対移植片もしくは移植片対宿主拒絶反応に関係する
Ｔ細胞に結合する１つのペプチド成分を含むと同時に、第２ペプチド成分は細胞
の活性化に必要な正常な一連のイベントを排除するＴ細胞上の部位に結合し、こ
れにより不完全（abortative）なＴ細胞の調節を開始して、細胞アネルジーおよ
びアポトーシスをもたらす。
【００１３】
具体的には、本発明の新規ペプチドは以下の式（I）：
Ｐ1−Ｘ−Ｐ2 （I）
式中、Ｐ1は、自己免疫疾患、アレルギーまたは喘息、あるいは組織移植拒絶
反応に関連するペプチドであって、Ｔ細胞のセットまたはサブセット上の抗原受
容体に結合しうるペプチドであり； Ｐ2は、（i）ペプチドＰ1が結合するＴ細胞の該セットまたはサブセットによ
り支配される免疫反応を引き起こしうるか、または（ii）ペプチドＰ1が結合す
るＴ細胞の該セットまたはサブセットに完全ではないが、Ｔ細胞の該セットまた
はサブセットにアネルギーおよびアポトーシスを受けるようにさせる免疫応答を
開始させうるＴ細胞受容体に結合しうる、免疫応答をモディファイするペプチド
であり；そして Ｘは、Ｐ1およびＰ2を共有結合するための直接結合またはリンカーである、 のペプチド構築物を含む。
反応に関連するペプチドであって、Ｔ細胞のセットまたはサブセット上の抗原受
容体に結合しうるペプチドであり； Ｐ2は、（i）ペプチドＰ1が結合するＴ細胞の該セットまたはサブセットによ
り支配される免疫反応を引き起こしうるか、または（ii）ペプチドＰ1が結合す
るＴ細胞の該セットまたはサブセットに完全ではないが、Ｔ細胞の該セットまた
はサブセットにアネルギーおよびアポトーシスを受けるようにさせる免疫応答を
開始させうるＴ細胞受容体に結合しうる、免疫応答をモディファイするペプチド
であり；そして Ｘは、Ｐ1およびＰ2を共有結合するための直接結合またはリンカーである、 のペプチド構築物を含む。
【００１４】
また本発明は、自己免疫疾患、アレルギー反応、喘息または宿主−移植片もし
くは移植片−宿主拒絶反応の危険性がある個体の不適切な自己免疫応答を処置ま
たは防止するための第１の方法を提供し、ここで薬理学的に効果的な量の式（I
）のペプチド構築物を個体に投与して、自己免疫応答に関与するＴ細胞のセット
またはサブセットを効果的に排除する。
くは移植片−宿主拒絶反応の危険性がある個体の不適切な自己免疫応答を処置ま
たは防止するための第１の方法を提供し、ここで薬理学的に効果的な量の式（I
）のペプチド構築物を個体に投与して、自己免疫応答に関与するＴ細胞のセット
またはサブセットを効果的に排除する。
【００１５】
また本発明は、自己免疫疾患、アレルギー反応、喘息または宿主−移植片もし
くは移植片−宿主拒絶反応の危険性がある個体の不適切な自己免疫応答を調節す
る第２の方法を提供し、ここで薬理学的に効果的な量の式（I）のペプチド構築
物を個体に投与して、自己免疫応答をTh1からTh2の免疫応答に向け直すか、また
はTh2からTh1の免疫応答に向け直し、これにより不適切な自己免疫応答を調節し
て不適切な自己免疫応答に関連する副作用を減少または排除する。発明の詳細な記述 「成熟CD8細胞はそれらのTCRおよびCD8補助受容体が同時に結合（engage）で
きないと、再メチル化を通るCD8遺伝子発現の阻害を始める活性化プロセスを誘
起し、そして表面fasおよびfasリガンドおよび細胞アポトーシスのアップレギュ
レーションで終わる」（G.A.Pestano.et al.,1999,Science,284:1187）。これは
特定の大変主要な補助受容体の完全な結合が行われないならば、自然には不完全
な活性化プロセスはアポトーシスが起こるように導くという他の結果と一致する
（P.Gogolak,et al.,1996,Immunol.Let.54:135;Grakoui,et al.,1999,Science,2
84:221;Malissen,1999,Science,285:207;S.Redpath,et al.,1999,J.Immunol.,16
3:6;T.Preckel,et al.,1998,Eur.J.Immunol.,28,3706;Sambhara,et al.,1991,Sc
ience,252:1424;H.Kishimoto,et al.,1999,J.Immunol.,163:1817;Kubo,et al.,1
999,J.Immunol.,163:2432も参照にされたい）。したがって、異なる取り組みは
一連の完全なイベントは起こさないが調節を有することであり、構築物は抗原に
特異的な様式で抗原性エピトープと結合するがTCBLリガンドは完全な発現経路中
の初期の中間体である特定の初期のイベントに関連する別の分子上の部位に結合
し、これにより空間を占め、そして活性化プロセスの初期のイベントは引き起こ
すが（Ca++流入、種々のホスファターゼの活性化、「パッチング（patching）ま
たはキャッピング（capping）のような膜の移動反応、RNA代謝における変化のよ
うな）、感染または腫瘍細胞を殺すこと、DNA合成および細胞分裂、およびサイ
トカイン分泌のような抗原特異的な非−抗体性の細胞傷害性Ｔリンパ球活性によ
り完結されると考えることができる完全な活性化プロセスは支持せず、すなわち
正常な一過性の一連のイベントから外れることにより、完全な活性化に必要な結
合イベントの最終的な三次元複合体（MHC、抗原TCRおよびCD4(またはCD8)）は可
能としない。恐らくこの初期の結合は、解離せず、そして増殖またはFas、TNF-
αまたはIFN-γのような後期サイトカインの分泌のような完全かつ正常な一連の
調節イベントに必要な細胞表面の再配列を可能としないような強さであり、これ
により完全なＴ細胞活性化を含む経路に関連する自己免疫疾患に見いだされるイ
ベントを防止する。例えば最初に抗原がTCRに結合した後、APC上のICAM-1（CD54
としても知られている）がＴ細胞のLFA-1（CD11a／CD18としても知れらている）
に結合し、そして次いで逸れて(shift away）、そして最終的にはＴ細胞膜上をT
CおよびCD4(またはCD8)のクラスタリング（clustering）に移動することにより
、APC結合上のMHCおよび抗原性ペプチドのクラスタリングを再配置する（B.Mali
ssen,1999,Science,285:207;A.Grakoui,et al.,1999,Science,285:221）。
くは移植片−宿主拒絶反応の危険性がある個体の不適切な自己免疫応答を調節す
る第２の方法を提供し、ここで薬理学的に効果的な量の式（I）のペプチド構築
物を個体に投与して、自己免疫応答をTh1からTh2の免疫応答に向け直すか、また
はTh2からTh1の免疫応答に向け直し、これにより不適切な自己免疫応答を調節し
て不適切な自己免疫応答に関連する副作用を減少または排除する。発明の詳細な記述 「成熟CD8細胞はそれらのTCRおよびCD8補助受容体が同時に結合（engage）で
きないと、再メチル化を通るCD8遺伝子発現の阻害を始める活性化プロセスを誘
起し、そして表面fasおよびfasリガンドおよび細胞アポトーシスのアップレギュ
レーションで終わる」（G.A.Pestano.et al.,1999,Science,284:1187）。これは
特定の大変主要な補助受容体の完全な結合が行われないならば、自然には不完全
な活性化プロセスはアポトーシスが起こるように導くという他の結果と一致する
（P.Gogolak,et al.,1996,Immunol.Let.54:135;Grakoui,et al.,1999,Science,2
84:221;Malissen,1999,Science,285:207;S.Redpath,et al.,1999,J.Immunol.,16
3:6;T.Preckel,et al.,1998,Eur.J.Immunol.,28,3706;Sambhara,et al.,1991,Sc
ience,252:1424;H.Kishimoto,et al.,1999,J.Immunol.,163:1817;Kubo,et al.,1
999,J.Immunol.,163:2432も参照にされたい）。したがって、異なる取り組みは
一連の完全なイベントは起こさないが調節を有することであり、構築物は抗原に
特異的な様式で抗原性エピトープと結合するがTCBLリガンドは完全な発現経路中
の初期の中間体である特定の初期のイベントに関連する別の分子上の部位に結合
し、これにより空間を占め、そして活性化プロセスの初期のイベントは引き起こ
すが（Ca++流入、種々のホスファターゼの活性化、「パッチング（patching）ま
たはキャッピング（capping）のような膜の移動反応、RNA代謝における変化のよ
うな）、感染または腫瘍細胞を殺すこと、DNA合成および細胞分裂、およびサイ
トカイン分泌のような抗原特異的な非−抗体性の細胞傷害性Ｔリンパ球活性によ
り完結されると考えることができる完全な活性化プロセスは支持せず、すなわち
正常な一過性の一連のイベントから外れることにより、完全な活性化に必要な結
合イベントの最終的な三次元複合体（MHC、抗原TCRおよびCD4(またはCD8)）は可
能としない。恐らくこの初期の結合は、解離せず、そして増殖またはFas、TNF-
αまたはIFN-γのような後期サイトカインの分泌のような完全かつ正常な一連の
調節イベントに必要な細胞表面の再配列を可能としないような強さであり、これ
により完全なＴ細胞活性化を含む経路に関連する自己免疫疾患に見いだされるイ
ベントを防止する。例えば最初に抗原がTCRに結合した後、APC上のICAM-1（CD54
としても知られている）がＴ細胞のLFA-1（CD11a／CD18としても知れらている）
に結合し、そして次いで逸れて(shift away）、そして最終的にはＴ細胞膜上をT
CおよびCD4(またはCD8)のクラスタリング（clustering）に移動することにより
、APC結合上のMHCおよび抗原性ペプチドのクラスタリングを再配置する（B.Mali
ssen,1999,Science,285:207;A.Grakoui,et al.,1999,Science,285:221）。
【００１６】
本発明の１つの態様に従い、そのような再配置はICAM-1、LFA-3（aa26-42）、
VLWKKQKDKVAELENSE（配列番号４）に由来するTCBLを使用したペプチド構築物と
の緊密な関係により、一時的な結合における不均衡またはより強力な結合活性の
いずれかにより防止し、これにより活性化に必要な再配置および他のより親密な
相互作用を防止する。最初にこのような部位は一緒に接近しているが、Ｔ細胞表
面上の正常な再配置は活性化プロセス中に起こるので、このシフトを防止するこ
とにより活性化が起こるはずはない。同様に、TCRおよびCD3に結合するCD4に由
来するTCBLは、本発明のペプチド構築物中でTCBLとして使用することができる。
このＴ細胞認識部位への結合は、引き続きイベントが起こることを阻害する（CD
4とMHCIIまたはCD8とβ-2）。
VLWKKQKDKVAELENSE（配列番号４）に由来するTCBLを使用したペプチド構築物と
の緊密な関係により、一時的な結合における不均衡またはより強力な結合活性の
いずれかにより防止し、これにより活性化に必要な再配置および他のより親密な
相互作用を防止する。最初にこのような部位は一緒に接近しているが、Ｔ細胞表
面上の正常な再配置は活性化プロセス中に起こるので、このシフトを防止するこ
とにより活性化が起こるはずはない。同様に、TCRおよびCD3に結合するCD4に由
来するTCBLは、本発明のペプチド構築物中でTCBLとして使用することができる。
このＴ細胞認識部位への結合は、引き続きイベントが起こることを阻害する（CD
4とMHCIIまたはCD8とβ-2）。
【００１７】
さらに別の取り組みは、自然な自己免疫により開始される免疫応答を向け直す
構築物であり、TH1からTH2応答へのイベントを誘導する（例えば、Lowrie,et al
.,1999,Nature,400:269;R.Tisch,et al.,1999,J.Immunol.,163:1178を参照にさ
れたい）。本明細書で使用するように、TH2に向けられた応答はTH2方向に向かう
免疫応答を支配するものであり、すなわちマウスにおいてはTh1とは反対に（ヒ
トでは同様に）よりIL-5、IL-4、TNF-α-サイトカインおよび抗体アイソタイプI
gG1およびIgG3の生産に向かい、Th1へ向かう免疫応答はマウスではIFN-γ、IL-2
、IL-6、IL-12サイトカインおよび抗体アイソタイプIgG2aおよびIgG2bの生産、
および細胞傷害性Ｔ細胞活性に向かう。もちろん、「TH2に向けられた応答」は
排他的にTH2応答を意味することを意図するというよりはむしろ、TH2プロフィー
ルに重きが置かれた混合免疫応答を意図する。
構築物であり、TH1からTH2応答へのイベントを誘導する（例えば、Lowrie,et al
.,1999,Nature,400:269;R.Tisch,et al.,1999,J.Immunol.,163:1178を参照にさ
れたい）。本明細書で使用するように、TH2に向けられた応答はTH2方向に向かう
免疫応答を支配するものであり、すなわちマウスにおいてはTh1とは反対に（ヒ
トでは同様に）よりIL-5、IL-4、TNF-α-サイトカインおよび抗体アイソタイプI
gG1およびIgG3の生産に向かい、Th1へ向かう免疫応答はマウスではIFN-γ、IL-2
、IL-6、IL-12サイトカインおよび抗体アイソタイプIgG2aおよびIgG2bの生産、
および細胞傷害性Ｔ細胞活性に向かう。もちろん、「TH2に向けられた応答」は
排他的にTH2応答を意味することを意図するというよりはむしろ、TH2プロフィー
ルに重きが置かれた混合免疫応答を意図する。
【００１８】
この態様に従い、TH2応答に関連するTCBL；例えばMHCクラスIIに由来するペプ
チドＧ（D.Zimmerman,et al.,1996,Vacc.Res.,5:91,5:102;K.Rosenthal,et al.,
1999,ワクチン）、IL-4もしくはIL-5またはIL-4もしくはIL-5合成を刺激するこ
とが知られているペプチドをTCBLとして自己免疫誘導ペプチドと一緒にペプチド
結合物中に使用する（例えば、Hammer et al.,Krco,et al.,Araga,et al.,Ota,e
t al.,Ruiz,et al.,Yoon,et al.,supra,Dittel,et al.,1999,J.Immunol.,163:32
;Gautam,et al.,1998,J.Immunol.,161:60を参照にされたい。これらの開示は引
用により本明細書に編入する）。これらのペプチド構築物は、例えばI型糖尿病
を処置するために使用することができる。動物モデルにおいて、RIP-NPモデルに
おける糖尿病予防のメカニズムがインスリンβ-鎖により媒介され、そしてIl-4
を生産する調節細胞は局外者サプレッサーとして作用することが示された（D.Ho
mman,et al.,1999,J.Immunol.,163:1833）。そのような免疫応答の再方向化は以
前にTB用のDNAワクチンにより報告され、これは非効率的応答のTH2から大変効率
的なTh1であった応答へ免疫応答を向け直した（Lowrie,et al.,1999,Nature,400
:269）。このように現存のTH1からTH2への免疫応答の再方向化は、自己免疫関連
疾患を処置するために効果的であろう。CD28の補助刺激（costimulation）に関
与するTCBL（Kubo,et al.,supra）も、この目的に効果的であることができた。
一方で、TH2からTH1への向け直しが必要な場合、多くの自己免疫症状が有害なTH
1効果の発現であると考えられているのでより一層必要性は低くなり、ペプチド
Ｊ DLLKNGERIEKVE（配列番号５１）（D.Zimmerman,et al.,supra;K.Rosenthal,
et al.,supra）のようなTCBL、またはIL-2もしくはIL-12合成を刺激することが
知られているペプチドを、自己免疫を誘導するペプチドと一緒に使用する。
チドＧ（D.Zimmerman,et al.,1996,Vacc.Res.,5:91,5:102;K.Rosenthal,et al.,
1999,ワクチン）、IL-4もしくはIL-5またはIL-4もしくはIL-5合成を刺激するこ
とが知られているペプチドをTCBLとして自己免疫誘導ペプチドと一緒にペプチド
結合物中に使用する（例えば、Hammer et al.,Krco,et al.,Araga,et al.,Ota,e
t al.,Ruiz,et al.,Yoon,et al.,supra,Dittel,et al.,1999,J.Immunol.,163:32
;Gautam,et al.,1998,J.Immunol.,161:60を参照にされたい。これらの開示は引
用により本明細書に編入する）。これらのペプチド構築物は、例えばI型糖尿病
を処置するために使用することができる。動物モデルにおいて、RIP-NPモデルに
おける糖尿病予防のメカニズムがインスリンβ-鎖により媒介され、そしてIl-4
を生産する調節細胞は局外者サプレッサーとして作用することが示された（D.Ho
mman,et al.,1999,J.Immunol.,163:1833）。そのような免疫応答の再方向化は以
前にTB用のDNAワクチンにより報告され、これは非効率的応答のTH2から大変効率
的なTh1であった応答へ免疫応答を向け直した（Lowrie,et al.,1999,Nature,400
:269）。このように現存のTH1からTH2への免疫応答の再方向化は、自己免疫関連
疾患を処置するために効果的であろう。CD28の補助刺激（costimulation）に関
与するTCBL（Kubo,et al.,supra）も、この目的に効果的であることができた。
一方で、TH2からTH1への向け直しが必要な場合、多くの自己免疫症状が有害なTH
1効果の発現であると考えられているのでより一層必要性は低くなり、ペプチド
Ｊ DLLKNGERIEKVE（配列番号５１）（D.Zimmerman,et al.,supra;K.Rosenthal,
et al.,supra）のようなTCBL、またはIL-2もしくはIL-12合成を刺激することが
知られているペプチドを、自己免疫を誘導するペプチドと一緒に使用する。
【００１９】
さらに別の取り組みは、正常な結合および活性化がＴ細胞のアポトーシスを導
くＴ細胞の部位へ結合するリガンドとしてTCBLを使用することにより、正常な免
疫プロセスは活性化しないがＴ細胞のアポトーシスを導くプロセスを活性化する
ためのペプチド構築物を使用することであり：Ｔ細胞のTNF-受容体のような、こ
こでTCBLはTNF-αリガンド部分となる。マクロファージを活性化することが知ら
れているそのようなTNFペプチドの例は、アミノ酸70-80 PSTHVLITHTI（配列番号
５）（W.J.Britton,et al.,1998,I & I,66:2122）およびおそらく別の領域のDFL
PHYKNTSLGHRP（配列番号６）により表されるアンタゴニストペプチド（C.Chirin
os-Rojas,et al.,1998,J.Immunol.,161:5621）である。国際公開第99/36903A1号
明細書では、H4-1-BBリガンドがflt-3およびCD40Lを使用することと同様に自己
免疫疾患の処置として有用であると示唆された；したがってH4-1BBも発明のペプ
チド構築物を形成するための自己免疫抗原に包含するために使用することができ
る。
くＴ細胞の部位へ結合するリガンドとしてTCBLを使用することにより、正常な免
疫プロセスは活性化しないがＴ細胞のアポトーシスを導くプロセスを活性化する
ためのペプチド構築物を使用することであり：Ｔ細胞のTNF-受容体のような、こ
こでTCBLはTNF-αリガンド部分となる。マクロファージを活性化することが知ら
れているそのようなTNFペプチドの例は、アミノ酸70-80 PSTHVLITHTI（配列番号
５）（W.J.Britton,et al.,1998,I & I,66:2122）およびおそらく別の領域のDFL
PHYKNTSLGHRP（配列番号６）により表されるアンタゴニストペプチド（C.Chirin
os-Rojas,et al.,1998,J.Immunol.,161:5621）である。国際公開第99/36903A1号
明細書では、H4-1-BBリガンドがflt-3およびCD40Lを使用することと同様に自己
免疫疾患の処置として有用であると示唆された；したがってH4-1BBも発明のペプ
チド構築物を形成するための自己免疫抗原に包含するために使用することができ
る。
【００２０】
他のそのようなTCBLの例は、非開裂性Fas-リガンドを含めFasおよびFas-リガ
ンドを用いた応用から得られる（国際公開第99/36079号明細書）。
ンドを用いた応用から得られる（国際公開第99/36079号明細書）。
【００２１】
疾患においては自己免疫反応性細胞はほとんどがすでに活性化されており、そ
してFasを発現しているかもしれないので（Y.Tomita,et al.,1996,Int.J.Can.,6
8:132;B.Lie,et al.,1996,Biol.Pharma.Bul.19:1602）、Fas-リガンドまたはDEV
D-アルデヒドまたはYVADクロロメチルケトンの受容体として作用するアミノ酸（
aa）配列を決定するために逆操作法（reverse engineering techniqu）により得
た配列もTCBLとして使用することができる。別の対の代表例、IFN-γおよびIFN-
γリガンドもTCBLとして本発明のペプチド構築物として使用することができる。
してFasを発現しているかもしれないので（Y.Tomita,et al.,1996,Int.J.Can.,6
8:132;B.Lie,et al.,1996,Biol.Pharma.Bul.19:1602）、Fas-リガンドまたはDEV
D-アルデヒドまたはYVADクロロメチルケトンの受容体として作用するアミノ酸（
aa）配列を決定するために逆操作法（reverse engineering techniqu）により得
た配列もTCBLとして使用することができる。別の対の代表例、IFN-γおよびIFN-
γリガンドもTCBLとして本発明のペプチド構築物として使用することができる。
【００２２】
本発明では、抗原性ペプチドおよびＴ細胞結合（TCBL）用ペプチドを任意の順
序で直接連結することができ（すなわち、１つのＮ-末端ともう１つのＣ-末端ま
たはその逆）、あるいはペプチドはスペーサーまたはリンカー分子により共有的
に結合することができる。２つのドメイン間のリンカーに関しては、適当な例は
しばしばジグリシン配列が先行するアミノ末端のブロモアセチル化ペプチドとカ
ルボキシル末端のシステインとの間のチオエーテル結合（D.Zimmerman,et al.,s upra ）、カルボジイミド連結、多数のグリシン、例えば２つのグリシン間に１ま
たは２個のセリンを含むか、含まないトリグリシンのような３〜６個のグリシン
、例えばGGGS（配列番号７）、GGGSS（配列番号８）、GGGGS（配列番号９）、GG
GGSS（配列番号１０）、GGGSGGGS（配列番号１１）等、ならびに例えば前述の米
国特許第5,652,342号明細書に開示されているようなEDS、SPDPおよびMBSのよう
な直接的連結を含む。
序で直接連結することができ（すなわち、１つのＮ-末端ともう１つのＣ-末端ま
たはその逆）、あるいはペプチドはスペーサーまたはリンカー分子により共有的
に結合することができる。２つのドメイン間のリンカーに関しては、適当な例は
しばしばジグリシン配列が先行するアミノ末端のブロモアセチル化ペプチドとカ
ルボキシル末端のシステインとの間のチオエーテル結合（D.Zimmerman,et al.,s upra ）、カルボジイミド連結、多数のグリシン、例えば２つのグリシン間に１ま
たは２個のセリンを含むか、含まないトリグリシンのような３〜６個のグリシン
、例えばGGGS（配列番号７）、GGGSS（配列番号８）、GGGGS（配列番号９）、GG
GGSS（配列番号１０）、GGGSGGGS（配列番号１１）等、ならびに例えば前述の米
国特許第5,652,342号明細書に開示されているようなEDS、SPDPおよびMBSのよう
な直接的連結を含む。
【００２３】
このように本発明のペプチド構築物は、以下の式（I）
Ｐ1−Ｘ−Ｐ2 （I）
式中、
Ｐ1は、自己免疫疾患、アレルギーまたは喘息、あるいは移植拒絶反応に関連
するペプチドであって、Ｔ細胞のセットまたはサブセット上の抗原受容体に結合
しうるペプチドであり； Ｐ2は、ペプチドＰ1が結合するＴ細胞のセットまたはサブセットにより支配さ
れる免疫反応を引き起こすためにＴ細胞に結合するか、あるいはペプチドＰ1が
結合するＴ細胞の該セットまたはサブセットに完全ではないが、Ｔ細胞の該セッ
トまたはサブセットにアネルギーおよびアポトーシスを受けるようにさせる免疫
応答を開始さうるＴ細胞受容体に結合する、免疫応答をモディファイするペプチ
ドであり；そして Ｘは、Ｐ1およびＰ2を共有結合するための直接結合またはリンカーである、 により都合よく表すことができる。
するペプチドであって、Ｔ細胞のセットまたはサブセット上の抗原受容体に結合
しうるペプチドであり； Ｐ2は、ペプチドＰ1が結合するＴ細胞のセットまたはサブセットにより支配さ
れる免疫反応を引き起こすためにＴ細胞に結合するか、あるいはペプチドＰ1が
結合するＴ細胞の該セットまたはサブセットに完全ではないが、Ｔ細胞の該セッ
トまたはサブセットにアネルギーおよびアポトーシスを受けるようにさせる免疫
応答を開始さうるＴ細胞受容体に結合する、免疫応答をモディファイするペプチ
ドであり；そして Ｘは、Ｐ1およびＰ2を共有結合するための直接結合またはリンカーである、 により都合よく表すことができる。
【００２４】
本発明の免疫調節ペプチド構築物のTCBL部分、すなわちＰ2は、ループにより
またはループに代わる１本鎖の短いペプチドにより分けられた２つの小さい領域
から成る不連続エピトープを含んで成ることができる（D.Shan,et al.,1999,J.I
mmunol.,162:6589）。例えば11.2オングストローム長の８アミノ酸群であるLRGG
GGSS（配列番号１２）（U.Reineke,et al.,1999,Nature Biotechnology,17:271
）は、IL-10の２つのより小さな不連続ペプチドから１本のペプチドを形成する
ために使用され、これにより例えばIDDM、PVまたはMSが誘導するエピトープと組
み合わせてTH1からTH2へ向き直すことに使用することができた（Hammer,et al., supra ,Tisch,et al.,supraを参照にされたい）。１本鎖を形成するために様々な
長さのリンカー、例えばGGGS（配列番号７）、GGGGS（配列番号９）を使用する
ことができ、このテトラペプチドまたはペンタペプチドの１以上の反復、例えば
GGGSGGGS（配列番号１１）、GGGSGTGSGSGS（配列番号５２）等を含む（Uger,et
al.,The J.of Immunology,162:6024-6028,1999を参照にされたい）。そのような
リンカーはより強い（avid）TCBLを形成するために使用できるかもしれない三次
構造をもたらすことができる（D.Shan,et al.,supraを参照にされたい）。
またはループに代わる１本鎖の短いペプチドにより分けられた２つの小さい領域
から成る不連続エピトープを含んで成ることができる（D.Shan,et al.,1999,J.I
mmunol.,162:6589）。例えば11.2オングストローム長の８アミノ酸群であるLRGG
GGSS（配列番号１２）（U.Reineke,et al.,1999,Nature Biotechnology,17:271
）は、IL-10の２つのより小さな不連続ペプチドから１本のペプチドを形成する
ために使用され、これにより例えばIDDM、PVまたはMSが誘導するエピトープと組
み合わせてTH1からTH2へ向き直すことに使用することができた（Hammer,et al., supra ,Tisch,et al.,supraを参照にされたい）。１本鎖を形成するために様々な
長さのリンカー、例えばGGGS（配列番号７）、GGGGS（配列番号９）を使用する
ことができ、このテトラペプチドまたはペンタペプチドの１以上の反復、例えば
GGGSGGGS（配列番号１１）、GGGSGTGSGSGS（配列番号５２）等を含む（Uger,et
al.,The J.of Immunology,162:6024-6028,1999を参照にされたい）。そのような
リンカーはより強い（avid）TCBLを形成するために使用できるかもしれない三次
構造をもたらすことができる（D.Shan,et al.,supraを参照にされたい）。
【００２５】
厳密に限定するわけではないが、本発明のペプチド構築物はその配列中に多く
て約200アミノ酸、好ましくは約150までのアミノ酸、そして特に約100までのア
ミノ酸を有することができる。アミノ酸の最小数も厳密に限定するわけではない
が、目的とするＴ細胞の適切な部位への効率的結合に適切なエピトープ構造を提
供するためには、通常、ペプチドの各成分Ｐ1およびＰ2が少なくとも約４個、好
ましくは少なくとも約６個、そしてより好ましくは少なくとも約８または９個の
アミノ酸を有するだろう。すなわち、本発明のペプチド構築物は通常、約20から
約100個以上のアミノ酸を含む。
て約200アミノ酸、好ましくは約150までのアミノ酸、そして特に約100までのア
ミノ酸を有することができる。アミノ酸の最小数も厳密に限定するわけではない
が、目的とするＴ細胞の適切な部位への効率的結合に適切なエピトープ構造を提
供するためには、通常、ペプチドの各成分Ｐ1およびＰ2が少なくとも約４個、好
ましくは少なくとも約６個、そしてより好ましくは少なくとも約８または９個の
アミノ酸を有するだろう。すなわち、本発明のペプチド構築物は通常、約20から
約100個以上のアミノ酸を含む。
【００２６】
ペプチド構築物は、通例の固相ペプチド合成を使用して調製することができる
が、ただし約40個以上のアミノ酸、特に約50個以上のアミノ酸を有する構築物に
関しては、より短いセグメントを調製し、そしてこのより短いセグメントを固相
ペプチド合成で周知技法を使用して連結することが便利でありかつ好ましい。
が、ただし約40個以上のアミノ酸、特に約50個以上のアミノ酸を有する構築物に
関しては、より短いセグメントを調製し、そしてこのより短いセグメントを固相
ペプチド合成で周知技法を使用して連結することが便利でありかつ好ましい。
【００２７】
あるいは本発明のペプチド構築物は、周知な遺伝子工学法を使用して調製して
もよい。
もよい。
【００２８】
本ペプチド構築物を調製する方法に関するさらなる詳細は、前述の米国特許第
5,652,342号明細書から集めることができる。
5,652,342号明細書から集めることができる。
【００２９】
本発明の新規ペプチド構築物は、移植（宿主対移植片またはHvG）の拒絶反応
を受けているか、または拒絶反応を受ける危険性がある、例えば心臓、肝臓、肺
および腎臓の被移植者を処置するためにも使用することができる。この場合、構
築物を作成するために使用するペプチド抗原（１つまたは複数）は、免疫応答を
抑制または向け直すために、上記TCBLと組み合わせた移植片の主要エピトープ（
１つまたは複数）となるだろう。HvGを引き起こす抗原性材料の主な供給源の１
つとして、MHCタンパク質、特に移植片に由来し、そして宿主のMHCにより認識さ
れる多形領域が考えられ、移植片のMHC分子のそのような領域に由来するペプチ
ドは、抗原性エピトープ部分の候補となるだろう。潜在的に有用性のある他の領
域には、小（minor）組織適合抗原の多形領域を含む。TCBLは限定するわけでは
ないが上記のLFA-3またはFasLに従い選択され得る（B.Lie,et al.,またはY.Tomi
ta,et al.,supraを参照にされたい）。MHCII分子に由来するペプチドＧ(配列番
号１５）、またはHu IL-10（配列番号２８）（B.Gesser,et al.,1998,PNAS,94:1
4620;Lie,et al.,supra,およびY.Tomita,et al.,supra）を、免疫応答の再方向
化のために選択することができる。
を受けているか、または拒絶反応を受ける危険性がある、例えば心臓、肝臓、肺
および腎臓の被移植者を処置するためにも使用することができる。この場合、構
築物を作成するために使用するペプチド抗原（１つまたは複数）は、免疫応答を
抑制または向け直すために、上記TCBLと組み合わせた移植片の主要エピトープ（
１つまたは複数）となるだろう。HvGを引き起こす抗原性材料の主な供給源の１
つとして、MHCタンパク質、特に移植片に由来し、そして宿主のMHCにより認識さ
れる多形領域が考えられ、移植片のMHC分子のそのような領域に由来するペプチ
ドは、抗原性エピトープ部分の候補となるだろう。潜在的に有用性のある他の領
域には、小（minor）組織適合抗原の多形領域を含む。TCBLは限定するわけでは
ないが上記のLFA-3またはFasLに従い選択され得る（B.Lie,et al.,またはY.Tomi
ta,et al.,supraを参照にされたい）。MHCII分子に由来するペプチドＧ(配列番
号１５）、またはHu IL-10（配列番号２８）（B.Gesser,et al.,1998,PNAS,94:1
4620;Lie,et al.,supra,およびY.Tomita,et al.,supra）を、免疫応答の再方向
化のために選択することができる。
【００３０】
活性化されたＴ細胞は通常、MHC分子を発現するので、別の免疫調節の方法は
抗原付加により確立されるプログラムされた経路を利用することである。TCRお
よびMHC IからCD-8+へのシグナルを受けるＴ細胞は、他の補助刺激物シグナル無
しでアポトーシスを受ける（S.Sambhara,et al.,1991,Science,252:1424）。し
たがってTCBL、ペプチドＥ（ヒトMHC I保存領域のα3ドメインアミノ酸223-229
）は、自己免疫エピトープと一緒に使用して本発明の別の態様によるペプチド構
築物を形成することができる。
抗原付加により確立されるプログラムされた経路を利用することである。TCRお
よびMHC IからCD-8+へのシグナルを受けるＴ細胞は、他の補助刺激物シグナル無
しでアポトーシスを受ける（S.Sambhara,et al.,1991,Science,252:1424）。し
たがってTCBL、ペプチドＥ（ヒトMHC I保存領域のα3ドメインアミノ酸223-229
）は、自己免疫エピトープと一緒に使用して本発明の別の態様によるペプチド構
築物を形成することができる。
【００３１】
本発明のペプチド構築物は、自己免疫疾患またはHvGの処置に治療薬としてワ
チクンとしてまたはワクチン中で使用することができる。ワクチンはしばしば、
しかし常にではないがアジュバントを用い、そして毎週、隔週、毎月、年に４回
、半年または毎年の規則的な投与計画に基づき以下の経路、ID、IMまたはSub-cu
、そして恐らくまた皮膚に経皮的にまたは鼻に送達する賦形剤により、１kgの体
重あたり約１〜100、通常は10〜50マイクログラムで投与される。
チクンとしてまたはワクチン中で使用することができる。ワクチンはしばしば、
しかし常にではないがアジュバントを用い、そして毎週、隔週、毎月、年に４回
、半年または毎年の規則的な投与計画に基づき以下の経路、ID、IMまたはSub-cu
、そして恐らくまた皮膚に経皮的にまたは鼻に送達する賦形剤により、１kgの体
重あたり約１〜100、通常は10〜50マイクログラムで投与される。
【００３２】
明らかなアミノ酸配列を持つ標的Ｔ細胞上の結合部位が知られおり、そしてリ
ガンド上のTCBLアミノ酸配列が知られていないならば、例えばLie,et al.,supra の技法を使用してペプチドをコードするDNAの決定によりcDNA、およびこの相補
的ペプチド配列の決定が可能となる。
ガンド上のTCBLアミノ酸配列が知られていないならば、例えばLie,et al.,supra の技法を使用してペプチドをコードするDNAの決定によりcDNA、およびこの相補
的ペプチド配列の決定が可能となる。
【００３３】
一般に、本発明のペプチド構築物を形成するために使用するTCBLの（Ｐ2）は
、正常な誘導および免疫応答の調節に関するものから選択され、それにはTh1か
らTh2への再方向化を行うために選択されるもの、例えば活性化の正常なイベン
トに関連し、そして関与することが知られているもの、すなわちIL-2、IL-10、I
L-12、IL-4、IL-1β163-171（VQGEESNDK(配列番号１３)）（例えばK.Bajpai,et
al.,1998,Immunopharmacology,38:237;W.Beckers,et al.,1993,J.Immunol.,151:
1757;D.Fresca,et al.,1998,J.Immunol.,141:2651;G.Antoni,et al.,1986,J.Imm
unol,187:3201を参照にされたい）、および最も適当には最終的な複合体である
（MHC-IまたはIIおよびCD8またはCD4）TCRと抗原性ペプチドに由来するものを含
む。より初期の活性化イベントに関係するTCBLの例は、例えばFasおよびFasL、T
NF-αおよびTNF-αR、ならびに初期の中間複合体およびLFA-3およびCD2の形成に
関するものを含む。
、正常な誘導および免疫応答の調節に関するものから選択され、それにはTh1か
らTh2への再方向化を行うために選択されるもの、例えば活性化の正常なイベン
トに関連し、そして関与することが知られているもの、すなわちIL-2、IL-10、I
L-12、IL-4、IL-1β163-171（VQGEESNDK(配列番号１３)）（例えばK.Bajpai,et
al.,1998,Immunopharmacology,38:237;W.Beckers,et al.,1993,J.Immunol.,151:
1757;D.Fresca,et al.,1998,J.Immunol.,141:2651;G.Antoni,et al.,1986,J.Imm
unol,187:3201を参照にされたい）、および最も適当には最終的な複合体である
（MHC-IまたはIIおよびCD8またはCD4）TCRと抗原性ペプチドに由来するものを含
む。より初期の活性化イベントに関係するTCBLの例は、例えばFasおよびFasL、T
NF-αおよびTNF-αR、ならびに初期の中間複合体およびLFA-3およびCD2の形成に
関するものを含む。
【００３４】
自己免疫疾患、アレルギー、喘息および移植片拒絶反応に関係する抗原の例は
、例えば背景の考察および以下に示す非限定的な代表的実施例に示すもの、なら
びに本明細書に引用した技術文献に示されるものを含め上記に挙げたものを含む
が、その開示は全部、引用により本明細書に編入する。さらなる実施例は以下の
文献から見いだすことができる、C.de Lalla,et al.,1999,J.Immunol.,163:1725
（ライグラスに由来するLol p5a アレルゲン）；A.M.Gautam,et al.,1998,J.Imm
unol.,161:60(実験的な自己免疫脳炎）；ならびに実施者に利用可能な多くの他
の抗原。
、例えば背景の考察および以下に示す非限定的な代表的実施例に示すもの、なら
びに本明細書に引用した技術文献に示されるものを含め上記に挙げたものを含む
が、その開示は全部、引用により本明細書に編入する。さらなる実施例は以下の
文献から見いだすことができる、C.de Lalla,et al.,1999,J.Immunol.,163:1725
（ライグラスに由来するLol p5a アレルゲン）；A.M.Gautam,et al.,1998,J.Imm
unol.,161:60(実験的な自己免疫脳炎）；ならびに実施者に利用可能な多くの他
の抗原。
【００３５】
本発明を今、代表的な実施例によりさらに詳細に記載するが、本発明は実施例
に限定されることはなく、そして前記の特許請求の範囲に定めた主題およびそれ
らの均等物を網羅すると解釈されるべきである。
に限定されることはなく、そして前記の特許請求の範囲に定めた主題およびそれ
らの均等物を網羅すると解釈されるべきである。
【００３６】
【実施例】 実施例１
結合したペプチド
NGQEEKAGVVSTGLIGGGDSAFDVLSFTAEEKAGVYK （配列番号１４）
は、ペプチドＧ（NGQEEKAGVVSTGLI(配列番号１５)を心臓ミオシン分子My1
（DSAFDVLSFTAEEKAGVYK(配列番号１６)）にGGGスペーサーを介して共有結合する
ことにより得る。このペプチド構築物NGQEEKAGVVSTGLIGGGDSAFDVLSFTAEEKAGVYK
（配列番号１４）を、心筋炎の処置または防止のためのワクチンに使用すること
ができる。実施例２ アディソン病は、酵素ステロイド21ヒドロキシラーゼ（21OH）に対する免疫反
応に特徴があり、447-461および471-491の領域からのペプチドから成る構造的エ
ピトープとの関わりがある（Nikoshkov,et al.,1999,J.Immunol.162:2422を参照
にされたい）。したがって、以下のペプチド構築物はアディソン病の処置に有用
であり、そしてLRGGGGSS（配列番号１２）で連結した一本鎖として酵素ステロイ
ド21ヒドロキシラーゼ（21OH）のaa447-461およびaa474-491に由来する構造的エ
ピトープを合わせ、そして連結したペプチドをGGGGS（配列番号９)リンカーを介
してLFA-3ペプチド（例えばVLWKKQKDKVAELENSE（配列番号４）、aa26−42と結合
する（L.Osborn et al.,J.Exp.Med.181:429を参照にされたい）。したがって、
ペプチド構築物は以下の式： VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGS-21OH447-461-LRGGGGSS-21OH477-491 LFA-326-42 リンカー 21OH447-461 リンカー 21OH477-491 （配列番号１７） を有する。実施例３ 以下の構築物は重症筋無力症の処置に有用となるだろう：IL-10に由来するTCB
L、aa-152-160 AYMTMKIRN（配列番号１８）（Gesser,et al.,1997,Proc.Natl.Ac
ad.Sci.94:14620を参照にされたい）をアセチルコリン受容体（AchR）に関連す
るエピトープ EIIVTHFPFDEQNCSMK（配列番号１９）、aa129-145（H.Yoshikawa e
t al.,1997,J.Immunol 159:1570を参照にされたい）に連結して、 AYMTMKIRN-GGGGS-EIIVTHFPFDEQNCSMK Hu-IL-10152-160 リンカー AchR129-145 （配列番号２０） を形成する。類似の結果は、TCBLとしてHu-IL152-160の代わりにCD8分子に結合
するMHCIα3ドメインペプチド223-229（DQTQDTE（配列番号２１）)を使用するこ
とにより以下の構築物： DQTQDTE-GGGGS-EIIVTHFPFDEQNCSMK MHC-1α223-229 リンカー AchR129-145 （配列番号２２） を形成する。実施例４ 慢性関節リューマチ（RA）は、過剰な腫瘍壊死因子-α（TNF-α）生産が問題
の症状であり、そして新たな処置のための主要な攻撃点である。以下のペプチド
構築物をRAの処置に使用するために調製する： PSTHVLITHTI-GGG-IAGFKGEQGPKGE TNF-α70-80 リンカー c-II390-402 （配列番号２３） ここでペプチドTNF-α70-80はマクロファージを活性化することが知られてお
り（10）、そしてII型コラーゲンペプチドＣ-II390-402（IAGFKGEQGPKGE（配列
番号４０））はRAに関係するエピトープである。すなわちこのペプチド構築物は
正常な活性化プロセスを排除する結合により不適切な一連のイベントが起こるの
で、不完全なＴ細胞の調節を達成するために有用となるだろう。
（DSAFDVLSFTAEEKAGVYK(配列番号１６)）にGGGスペーサーを介して共有結合する
ことにより得る。このペプチド構築物NGQEEKAGVVSTGLIGGGDSAFDVLSFTAEEKAGVYK
（配列番号１４）を、心筋炎の処置または防止のためのワクチンに使用すること
ができる。実施例２ アディソン病は、酵素ステロイド21ヒドロキシラーゼ（21OH）に対する免疫反
応に特徴があり、447-461および471-491の領域からのペプチドから成る構造的エ
ピトープとの関わりがある（Nikoshkov,et al.,1999,J.Immunol.162:2422を参照
にされたい）。したがって、以下のペプチド構築物はアディソン病の処置に有用
であり、そしてLRGGGGSS（配列番号１２）で連結した一本鎖として酵素ステロイ
ド21ヒドロキシラーゼ（21OH）のaa447-461およびaa474-491に由来する構造的エ
ピトープを合わせ、そして連結したペプチドをGGGGS（配列番号９)リンカーを介
してLFA-3ペプチド（例えばVLWKKQKDKVAELENSE（配列番号４）、aa26−42と結合
する（L.Osborn et al.,J.Exp.Med.181:429を参照にされたい）。したがって、
ペプチド構築物は以下の式： VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGS-21OH447-461-LRGGGGSS-21OH477-491 LFA-326-42 リンカー 21OH447-461 リンカー 21OH477-491 （配列番号１７） を有する。実施例３ 以下の構築物は重症筋無力症の処置に有用となるだろう：IL-10に由来するTCB
L、aa-152-160 AYMTMKIRN（配列番号１８）（Gesser,et al.,1997,Proc.Natl.Ac
ad.Sci.94:14620を参照にされたい）をアセチルコリン受容体（AchR）に関連す
るエピトープ EIIVTHFPFDEQNCSMK（配列番号１９）、aa129-145（H.Yoshikawa e
t al.,1997,J.Immunol 159:1570を参照にされたい）に連結して、 AYMTMKIRN-GGGGS-EIIVTHFPFDEQNCSMK Hu-IL-10152-160 リンカー AchR129-145 （配列番号２０） を形成する。類似の結果は、TCBLとしてHu-IL152-160の代わりにCD8分子に結合
するMHCIα3ドメインペプチド223-229（DQTQDTE（配列番号２１）)を使用するこ
とにより以下の構築物： DQTQDTE-GGGGS-EIIVTHFPFDEQNCSMK MHC-1α223-229 リンカー AchR129-145 （配列番号２２） を形成する。実施例４ 慢性関節リューマチ（RA）は、過剰な腫瘍壊死因子-α（TNF-α）生産が問題
の症状であり、そして新たな処置のための主要な攻撃点である。以下のペプチド
構築物をRAの処置に使用するために調製する： PSTHVLITHTI-GGG-IAGFKGEQGPKGE TNF-α70-80 リンカー c-II390-402 （配列番号２３） ここでペプチドTNF-α70-80はマクロファージを活性化することが知られてお
り（10）、そしてII型コラーゲンペプチドＣ-II390-402（IAGFKGEQGPKGE（配列
番号４０））はRAに関係するエピトープである。すなわちこのペプチド構築物は
正常な活性化プロセスを排除する結合により不適切な一連のイベントが起こるの
で、不完全なＴ細胞の調節を達成するために有用となるだろう。
【００３７】
同様の効果は、上記に類似するがTNF-αペプチド70-80の代わりに以下の：TNF
-αアンタゴニスト：DFLPHYKNTSLGHRP（配列番号２４）（C.Chirinos-Rojas et
al.,J.Immunol 161:5621）を使用して得られたペプチド構築物、すなわち DFLPHYKNTSLGHRP-GGG-IAGFKGEQGPKGE TNF-αアンタゴニストペプチ ドスペーサー C-II390-402 （配列番号２５） を使用して達成されるだろう。実施例５ RAを処置するための異なる取り組みとして、以下のペプチド構築物をMHC-IIβ
2（135-149）に由来するペプチドＧまたはそれらの誘導体（derG）（DGQEEKAGVV
STGLI(配列番号５０)）を使用して調製し、TH1からTH2へ免疫応答を向け直す： NGQEEKAGVVSTGLI-GGGGS-IAGFKGEQGPKGE G(MHC-IIβ2) リンカー C-II390-402 （配列番号２６） または DGQEEKAGVVSTGLI-GGGGS-IAGFKGEQGPKG derG(MHC-IIβ2) リンカー C-II390-402 （配列番号２７）実施例６ 免疫応答をTH1からTH2へ向け直すための本発明のペプチド構築物の別の例は、
自己免疫心筋炎の処置に使用され、TCBLとしてaa8および31でジスルフィド結合
環で環化されたシステイン（U.Reinke et al.,1999,Nature Biotechnology,17:2
71を参照にされたい）を含む配列DNQLLETCKQDRLRNRRGNGSSTHFEGNLPC（配列番号
２８）を有するHu IL-10の不連続領域を使用した一本鎖構築物（D.Shan et al.,
1999,J.Immunol.,162:6589を参照にされたい）を、GGGGS（配列番号９）スペー
サーを介してマウスの心筋ミオシンに由来するMy-1からの自己免疫エピトープ（
D.L.Donermeyer,et al.,1995,J.Exp.Med.,182:1291を参照にされたい）またはヒ
ト化されたその対に連結することにより得られる： DNQLLETCKQDRLRNRRGNGSSTHFEGNLPC-GGGGS-DSAFDVLSFTAEEKAGVYK Hu IL-10 不連続エピトープ リンカー My-I334-352 （配列番号２９）実施例７ この実施例は、ミエリンプロテオリピッドタンパク質（MPLP）に関連する自己
免疫応答を処置するために、MHC-Iα223-229TCBLを使用して配列VHFFKNIVTPRTP
（配列番号４１）を有するペプチド構築物を示す： DQTQDTE-GGGGSS-VHFFKNIVTPRTP MHC-Iα223-229 リンカー MPLP （配列番号３０）実施例８ この実施例は、免疫応答を開始させるが完全に発生および完了させないことに
より、自己免疫疾患である血栓症の処置に有用なペプチド構築物の態様を具体的
に説明する。
-αアンタゴニスト：DFLPHYKNTSLGHRP（配列番号２４）（C.Chirinos-Rojas et
al.,J.Immunol 161:5621）を使用して得られたペプチド構築物、すなわち DFLPHYKNTSLGHRP-GGG-IAGFKGEQGPKGE TNF-αアンタゴニストペプチ ドスペーサー C-II390-402 （配列番号２５） を使用して達成されるだろう。実施例５ RAを処置するための異なる取り組みとして、以下のペプチド構築物をMHC-IIβ
2（135-149）に由来するペプチドＧまたはそれらの誘導体（derG）（DGQEEKAGVV
STGLI(配列番号５０)）を使用して調製し、TH1からTH2へ免疫応答を向け直す： NGQEEKAGVVSTGLI-GGGGS-IAGFKGEQGPKGE G(MHC-IIβ2) リンカー C-II390-402 （配列番号２６） または DGQEEKAGVVSTGLI-GGGGS-IAGFKGEQGPKG derG(MHC-IIβ2) リンカー C-II390-402 （配列番号２７）実施例６ 免疫応答をTH1からTH2へ向け直すための本発明のペプチド構築物の別の例は、
自己免疫心筋炎の処置に使用され、TCBLとしてaa8および31でジスルフィド結合
環で環化されたシステイン（U.Reinke et al.,1999,Nature Biotechnology,17:2
71を参照にされたい）を含む配列DNQLLETCKQDRLRNRRGNGSSTHFEGNLPC（配列番号
２８）を有するHu IL-10の不連続領域を使用した一本鎖構築物（D.Shan et al.,
1999,J.Immunol.,162:6589を参照にされたい）を、GGGGS（配列番号９）スペー
サーを介してマウスの心筋ミオシンに由来するMy-1からの自己免疫エピトープ（
D.L.Donermeyer,et al.,1995,J.Exp.Med.,182:1291を参照にされたい）またはヒ
ト化されたその対に連結することにより得られる： DNQLLETCKQDRLRNRRGNGSSTHFEGNLPC-GGGGS-DSAFDVLSFTAEEKAGVYK Hu IL-10 不連続エピトープ リンカー My-I334-352 （配列番号２９）実施例７ この実施例は、ミエリンプロテオリピッドタンパク質（MPLP）に関連する自己
免疫応答を処置するために、MHC-Iα223-229TCBLを使用して配列VHFFKNIVTPRTP
（配列番号４１）を有するペプチド構築物を示す： DQTQDTE-GGGGSS-VHFFKNIVTPRTP MHC-Iα223-229 リンカー MPLP （配列番号３０）実施例８ この実施例は、免疫応答を開始させるが完全に発生および完了させないことに
より、自己免疫疾患である血栓症の処置に有用なペプチド構築物の態様を具体的
に説明する。
【００３８】
特に、血栓症に関係する抗リン脂質（PL）抗体に関するペプチドGDKVSFFCKNKE
KKC（配列番号３）（Gharavi,et al.,1999,J.Immunol.163:2922を参照にされた
い）を、すでに記載したようにMHC-I TCBLに連結する： DQTQDTE-GGGGSS-GDKVSFFCKNKEKKC MHC-Iα223-229 リンカー PL （配列番号３１）実施例９ この実施例はIgEからの免疫応答を別のより良性の免疫応答に向け直すための
ペプチド構築物を具体的に説明する。以下に示すものに類似するペプチド構築物
は、例示するBos d2 アレルゲンペプチドを適切なアレルゲンペプチドに単に置
き換えることにより、アレルギーエピトープ、例えば草や木に由来するような花
粉；ハチ毒に由来するような毒；ウシ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウス、ラットお
よびその他の家庭の愛玩動物に由来するような鱗屑；およびホコリ ダニ抗原か
らもたらされる様々なアレルギー症状を処置するために有用である。
KKC（配列番号３）（Gharavi,et al.,1999,J.Immunol.163:2922を参照にされた
い）を、すでに記載したようにMHC-I TCBLに連結する： DQTQDTE-GGGGSS-GDKVSFFCKNKEKKC MHC-Iα223-229 リンカー PL （配列番号３１）実施例９ この実施例はIgEからの免疫応答を別のより良性の免疫応答に向け直すための
ペプチド構築物を具体的に説明する。以下に示すものに類似するペプチド構築物
は、例示するBos d2 アレルゲンペプチドを適切なアレルゲンペプチドに単に置
き換えることにより、アレルギーエピトープ、例えば草や木に由来するような花
粉；ハチ毒に由来するような毒；ウシ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウス、ラットお
よびその他の家庭の愛玩動物に由来するような鱗屑；およびホコリ ダニ抗原か
らもたらされる様々なアレルギー症状を処置するために有用である。
【００３９】
DQTQDTE-GGGGSS-YQQLNSERGVPNENIEN
MHC-Iα223-229 リンカー Bos d2131-148 （配列番号３２）
ここでBos d2131-148（YQQLNSERGVPNENIEN(配列番号４２)）は、カルボキシ末
端がエピトープ“Ｇ”のリポカリンのウシ鱗屑アレルゲンである（T.Zeiler et
al.,1999,J.Immunol.162:1415）。実施例１０ アレルギー症状を処置するためのペプチド構築物の別の取り組みは、認識およ
び活性化プロセスを開始するが新たな方向づけをせず、したがって未成熟な終結
を含む免疫応答の短縮化を引き起こし、細胞アネルジーおよびアポトーシスをも
たらす以下のペプチド構築物を用いて達成される。
端がエピトープ“Ｇ”のリポカリンのウシ鱗屑アレルゲンである（T.Zeiler et
al.,1999,J.Immunol.162:1415）。実施例１０ アレルギー症状を処置するためのペプチド構築物の別の取り組みは、認識およ
び活性化プロセスを開始するが新たな方向づけをせず、したがって未成熟な終結
を含む免疫応答の短縮化を引き起こし、細胞アネルジーおよびアポトーシスをも
たらす以下のペプチド構築物を用いて達成される。
【００４０】
VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGSS-IQTQMKTYSDIDGKLVSEV
LFA-326-42 リンカー ParJ147-65 （配列番号３３）
ここで、Par J1 47-65（IQTQMKTYSDIDGKLVSEV(配列番号４３)）は、地中海地方
のパリエタリア ユーダイカ（Parietaria judaaica）に由来するよくある植物の
花粉抗原である（R.De Palme et al.,J.Immunol.162:1836）。実施例１１ 実施例１０のペプチド構築物と同様に、以下のペプチド構築物はＴ細胞活性化
、続いて免疫応答の未成熟な終結を同様に引き起こすだろう： VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGSS-VFIKRVSNVIIHG LFA-326-42 リンカー Cry j1108-120 （配列番号３４） ここでCry j1 47-65（VFIKRVSNVIIHG(配列番号４４)）は、スギ（Cryptomeria Japonica ）に由来する日本のスギ花粉抗原、aa47-65である； VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGSS-MKVTVAFNQFGPNRR LFA-326-42 リンカー Cry j1211-225 （配列番号３５） ここでCry j1 211-225（MKVTVAFNQFGPNRR(配列番号４５)）は、スギ（Cryptome ria Japonica ）に由来する日本のスギ花粉抗原、aa221-225である； VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGSS-IASRRVDGIIAAYQN LFA-326-42 リンカー Cry j266-80 （配列番号３６） ここでCry j2 66-80（IASRRVDGIIAAYQN(配列番号４６)）は、スギ（Cryptomeri a Japonica ）に由来する日本のスギ花粉抗原、Cry j2 aa66-80である。
のパリエタリア ユーダイカ（Parietaria judaaica）に由来するよくある植物の
花粉抗原である（R.De Palme et al.,J.Immunol.162:1836）。実施例１１ 実施例１０のペプチド構築物と同様に、以下のペプチド構築物はＴ細胞活性化
、続いて免疫応答の未成熟な終結を同様に引き起こすだろう： VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGSS-VFIKRVSNVIIHG LFA-326-42 リンカー Cry j1108-120 （配列番号３４） ここでCry j1 47-65（VFIKRVSNVIIHG(配列番号４４)）は、スギ（Cryptomeria Japonica ）に由来する日本のスギ花粉抗原、aa47-65である； VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGSS-MKVTVAFNQFGPNRR LFA-326-42 リンカー Cry j1211-225 （配列番号３５） ここでCry j1 211-225（MKVTVAFNQFGPNRR(配列番号４５)）は、スギ（Cryptome ria Japonica ）に由来する日本のスギ花粉抗原、aa221-225である； VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGSS-IASRRVDGIIAAYQN LFA-326-42 リンカー Cry j266-80 （配列番号３６） ここでCry j2 66-80（IASRRVDGIIAAYQN(配列番号４６)）は、スギ（Cryptomeri a Japonica ）に由来する日本のスギ花粉抗原、Cry j2 aa66-80である。
【００４１】
VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGSS-IDIFASKNFHLQKNTIGTG
LFA-326-42 リンカー Cry j2182-200 （配列番号３７）
ここでCry j2 182-200（IDIFASKNFHLQKNTIGTG(配列番号４７)）は、スギ（Cryp tomeria Japonica
）に由来する日本のスギ花粉抗原、Cry j2 aa182-200である
（例えば、T.Sone,et al.,1998,J.Immunol.,161:448を参照にされたい）。
（例えば、T.Sone,et al.,1998,J.Immunol.,161:448を参照にされたい）。
【００４２】
同様に、上記の結合ペプチド中のアレルゲン抗原を別の植物、草および木に由
来するアレルゲン抗原と置き変えることにより、関連するアレルギー症状の処置
に効果的な他の結合ペプチドが得られるだろう。そのような他のアレルゲン抗原
の例は、オリーブの木（Olea europea）花粉（17 KDaタンパク質中に位置する、
P.Lauzurica et al.,1988,Mol.Immunol.25:329）；ライグラスの花粉（Lolium p erenne ）、Lol p I、II、III間で共通する主要エピトープ（Ansari et al.,1987
,J.Immunol.139:4034）およびLol p 5a145-170（Schramm et al.,1999,J.Immuno
l.162:2406）；オオアワガエリの花粉 rPh1 p1、p2、p585-120およびp5210-240
を含む。実施例１２ ホコリ ダニ抗原に関係するアレルギー症状の処置に有用な他のペプチド構築
物は、LFA-3またはMHC-1αのようなTCBLを、IgE反応を誘導することが知られて
いるが（Lind et al.,1988,J.Immunol.140:4256;Platts-Mills et al.,1987 J.A
llerg.Clin.Lmmunol 80:755）、本発明に従い向け直される、例えばダニ（Derma tophagoides pteronyssimus ）のDer p1および関連するダニの糞便抗原を連結す
ることにより調製する。さらに、Der p1およびDer p9トリグツガー(trigtger）
はGmCSF、IL-6、IL-8等を放出するので（C.King et al.,1998,J.Immunol.161:36
45）、LFA-3またはMHC-1αを含むこれらの構築物は活性化／短縮化メカニズムに
より有益になると期待され、すでに記載したように細胞アネルジーおよびアポト
ーシスを導く。実施例１３ VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGSS-YFVGKMYFNLID LFA-326-42 リンカー PLA A281-92 （配列番号３８） ここでPLA A291-92（YFVGKMYFNLID(反応番号４８)）は、ハチ毒抗原であり（A
.Faith et al.,1999,J.Immunol 162:1836）、あるいは DQTQDTE-GGGGSS-GIGAVLKVLTTGPALISWIKRKRQQ MHC-Iα リンカー メリチン （配列番号３９） ここでメリチン（Melittin）（GIGAVLKVLTTGPALISWIKRKRQQ(配列番号４９)）
はハチアレルギーの人の約１／３にIgEを誘導することが示されたバミツバチ抗
原である（T.P.King et al.,1994,J.Immunol.153:1124）、 は本発明によるペプチド構築物であり、これらはハチに刺されたことから生じる
アレルギー反応に対して、そのような処置した個体を防御するために、ハチアレ
ルギーの人に投与することができる。
来するアレルゲン抗原と置き変えることにより、関連するアレルギー症状の処置
に効果的な他の結合ペプチドが得られるだろう。そのような他のアレルゲン抗原
の例は、オリーブの木（Olea europea）花粉（17 KDaタンパク質中に位置する、
P.Lauzurica et al.,1988,Mol.Immunol.25:329）；ライグラスの花粉（Lolium p erenne ）、Lol p I、II、III間で共通する主要エピトープ（Ansari et al.,1987
,J.Immunol.139:4034）およびLol p 5a145-170（Schramm et al.,1999,J.Immuno
l.162:2406）；オオアワガエリの花粉 rPh1 p1、p2、p585-120およびp5210-240
を含む。実施例１２ ホコリ ダニ抗原に関係するアレルギー症状の処置に有用な他のペプチド構築
物は、LFA-3またはMHC-1αのようなTCBLを、IgE反応を誘導することが知られて
いるが（Lind et al.,1988,J.Immunol.140:4256;Platts-Mills et al.,1987 J.A
llerg.Clin.Lmmunol 80:755）、本発明に従い向け直される、例えばダニ（Derma tophagoides pteronyssimus ）のDer p1および関連するダニの糞便抗原を連結す
ることにより調製する。さらに、Der p1およびDer p9トリグツガー(trigtger）
はGmCSF、IL-6、IL-8等を放出するので（C.King et al.,1998,J.Immunol.161:36
45）、LFA-3またはMHC-1αを含むこれらの構築物は活性化／短縮化メカニズムに
より有益になると期待され、すでに記載したように細胞アネルジーおよびアポト
ーシスを導く。実施例１３ VLWKKQKDKVAELENSE-GGGGSS-YFVGKMYFNLID LFA-326-42 リンカー PLA A281-92 （配列番号３８） ここでPLA A291-92（YFVGKMYFNLID(反応番号４８)）は、ハチ毒抗原であり（A
.Faith et al.,1999,J.Immunol 162:1836）、あるいは DQTQDTE-GGGGSS-GIGAVLKVLTTGPALISWIKRKRQQ MHC-Iα リンカー メリチン （配列番号３９） ここでメリチン（Melittin）（GIGAVLKVLTTGPALISWIKRKRQQ(配列番号４９)）
はハチアレルギーの人の約１／３にIgEを誘導することが示されたバミツバチ抗
原である（T.P.King et al.,1994,J.Immunol.153:1124）、 は本発明によるペプチド構築物であり、これらはハチに刺されたことから生じる
アレルギー反応に対して、そのような処置した個体を防御するために、ハチアレ
ルギーの人に投与することができる。
【配列表】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｋ 19/00 Ａ６１Ｋ 37/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA19
BA20 BA23 CA59 CA62 NA14
ZA942 ZA962 ZB072 ZB112
ZB132 ZB152
4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10
BA18 BA19 BA20 BA21 DA86
EA22 EA31 FA20 FA74
Claims (13)
- 【請求項１】 式 Ｐ1−Ｘ−Ｐ2 式中、 Ｐ1は、自己免疫疾患、アレルギーまたは喘息、あるいは宿主−対−移植片拒
絶反応に関連するペプチドであって、Ｔ細胞のセットまたはサブセット上の抗原
受容体に結合しうるペプチドであり； Ｐ2は、（i）ペプチドＰ1が結合するＴ細胞の該セットまたはサブセットによ
り支配される免疫反応を引き起こしうるか、あるいは（ii）ペプチドＰ1が結合
するＴ細胞の該セットまたはサブセットに完全ではないが、Ｔ細胞の該セットま
たはサブセットにアネルギーおよびアポトーシスを受けるようにさせる免疫応答
を開始させうるＴ細胞受容体に結合しうる、免疫を調節するペプチドであり；そ
して Ｘは、Ｐ1およびＰ2を共有結合するための直接結合またはリンカーである、 を有する免疫調節ペプチド構築物。 - 【請求項２】 ペプチドＰ1が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配
列番号１６、配列番号１９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列
番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番
号４８および配列番号４９から成る群から選択される、請求項１に記載の免疫調
節ペプチド構築物。 - 【請求項３】 ペプチドＰ2が、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配
列番号１３、配列番号１５、配列番号５０、配列番号１８、配列番号２１、配列
番号２４および配列番号２８および配列番号５１から成る群から選択される、請
求項１に記載の免疫調節ペプチド構築物。 - 【請求項４】 配列番号１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２２
、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２９、
配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配
列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８および配列番号３９か
ら成る群から選択される、請求項１に記載の免疫調節ペプチド構築物。 - 【請求項５】 Ｘが、３〜６個のグリシン残基および０〜２個のセリン残基
を有する配列を含んで成るリンカーを表す、請求項１に記載の免疫調節ペプチド
構築物。 - 【請求項６】 自己免疫疾患、アレルギー反応、喘息または宿主−移植片も
しくは移植片−宿主拒絶反応の危険性がある個体に、薬理学的に効果的な量の請
求項１に記載の式（I）のペプチド構築物を投与することを含んで成り、これに
より自己免疫応答が完全に、または実質的に防止される、自己免疫応答に関与す
るＴ細胞のセットまたはサブセットを排除する方法。 - 【請求項７】 自己免疫疾患、アレルギー反応、喘息または宿主−移植片も
しくは移植片−宿主拒絶反応の危険性がある個体に投与することを含んで成るＴ
細胞の活性化を完成するために必要な自己免疫疾患に関係する経路を中断する方
法であって、該個体に薬理学的に効果的な量の請求項１に記載の式（I）のペプ
チド構築物を投与することを含んで成り、これにより抗原性ペプチドＰ1はＴ細
胞のセットまたはＴ細胞のサブセット中のＴ細胞の表面に抗原に特異的な様式で
結合するエピトープを含んで成り、そしてここでペプチドＰ2は、Ｔ細胞の該セ
ットまたはサブセットに完全ではないが免疫応答を開始させて、これによりＴ細
胞の該セットまたはサブセットにアネルギーおよびアポトーシスを受けるように
させうる、該Ｔ細胞の表面上のＴ細胞受容体部位に結合するエピトープを含んで
成る上記方法。 - 【請求項８】 ペプチドＰ2が、配列番号４を有するペプチドを含んで成る
、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 ペプチドＰ2が、配列番号５および配列番号６から成る群か
ら選択されるペプチドを含んで成る、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１０】 自己免疫疾患、アレルギー反応、喘息または宿主−移植片
もしくは移植片−宿主拒絶反応の危険性がある個体の不適切な免疫応答を調節す
る方法であって、該個体に薬理学的に効果的な量の請求項１に記載の式（I）の
ペプチド構築物を投与することを含んで成り、これにより自己免疫応答をTh1か
らTh2への免疫応答に向け直し、これにより不適切な免疫応答を調節して不適切
な自己免疫応答に関連する副作用を減少または排除する上記方法。 - 【請求項１１】 ペプチドＰ2が、配列番号１５および配列番号５０から成
る群から選択される、請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 自己免疫疾患、アレルギー反応、喘息または宿主−移植片
もしくは移植片−宿主拒絶反応の危険性がある個体の不適切な免疫応答を調節す
る方法であって、該個体に薬理学的に効果的な量の請求項１に記載の式（I）の
ペプチド構築物を投与することを含んで成り、これにより自己免疫応答をTh2か
らTh１への免疫応答に向け直し、これにより不適切な免疫応答を調節して不適切
な自己免疫応答に関連する副作用を減少または排除する上記方法。 - 【請求項１３】 ペプチドＰ2が、配列番号２１または配列番号５１から成
る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16173499P | 1999-10-27 | 1999-10-27 | |
| US60/161,734 | 1999-10-27 | ||
| PCT/US2000/041646 WO2001036448A2 (en) | 1999-10-27 | 2000-10-27 | Preparation and composition of peptides useful for treatment of autoimmune and transplant related graft versus host conditions |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003514828A true JP2003514828A (ja) | 2003-04-22 |
Family
ID=22582487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001538937A Pending JP2003514828A (ja) | 1999-10-27 | 2000-10-27 | 自己免疫および移植組織に関連する宿主対移植片症状の処置に有用なペプチド構築物の調製法および組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2003514828A (ja) |
| AU (1) | AU4134901A (ja) |
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| JP2003533542A (ja) * | 2000-05-24 | 2003-11-11 | セル−サイ・コーポレーシヨン | Ｔ細胞結合リガンド、それを含むペプチド構築物およびそれらの免疫障害を処置するための使用 |
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