JP2003512340A

JP2003512340A - 生物学的汚染物質を中和するためのイソアロキサゾール誘導体

Info

Publication number: JP2003512340A
Application number: JP2001531427A
Authority: JP
Inventors: プラッツ，マシュー，スチュワート; グッドリッチ，レイモンド，ポール，ジュニア
Original assignee: ガンブロ、インコーポレイテッド; グッドリッチ，レイモンド，ポール，ジュニア; プラッツ，マシュー，スチュワート
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-09-15
Publication date: 2003-04-02
Also published as: WO2001028599A1; EP1221982A1; CA2387779A1; CA2387779C; US6268120B1; DE60021403T2; EP1221982B1; ATE299713T1; DE60021403D1; US6828323B2; US20010024781A1; AU7580700A

Abstract

(57)【要約】流体中又は表面上の微生物を中和するための方法が提供される。好ましくは、流体は血液又は血液製剤を含有し生物学的活性タンパク質を含む。好ましい方法は、イソアロキサジン骨格を持つ微生物中和剤の活性化有効量を流体に添加し、流体を誘発事象に曝す工程を含む。好ましい誘発事象は、微生物中和剤を活性化するのに適した波長及び強度の光、又は微生物中和剤を活性化するのに十分なｐＨを含む。ジュース、水などを含む他の流体もこれらの方法によって汚染除去でき、同様に食品、動物の死骸、創傷、食品調製物の表面、及び浴用及び洗浄用の容器表面もできる。イソアロキサジン骨格を持つ化合物も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）血液の汚染は、ＨＩＶ、肝炎及び他のウイルス等の感染性微生物を供給し、細
菌は、全血の輸血あるいは血小板、赤血球、血漿、第ＶＩＩＩ因子、プラスミノ
ーゲン、フィブロネクチン、アンチトロンビンＩＩＩ、寒冷沈降物、ヒト血漿タ
ンパク質分画、アルブミン、免疫血清グロブリン、プロトロンビン複合血漿成長
ホルモン、及び血液から単離される他の成分といった種々の血液成分の投与を受
けなければならない者に重大な健康障害を提供する。現在利用可能な血液スクリ
ーニング手法は汚染物を見逃してしまう可能性がある。よって、全ての感染性ウ
イルス及び他の微生物を有効に中和するが、タンパク質の所望の生物学的活性は
低下させず、好ましくは血液製剤を患者に投与する前に除去する必要のない滅菌
手法の必要性が存在する。

【０００２】血液成分滅菌のために、光増感剤、所定の波長の光を吸収して吸収したエネル
ギーをエネルギー受容体に伝達する化合物の使用が提案されている。血液添加剤
として使用するための種々の光増感剤が提案されている。ソラレンを含む幾つか
の光増感剤の概説、及び血液製剤の汚染除去のための光増感剤の選択における幾
つかの問題が、Goodrich, R.P., 等 (1997), 「The Design and Development of
Selective, Photoactivated Drugs for Srerilization of Blood Products」Dr
ugs of the Future, 22: 159-171に提示されている。

【０００３】血液成分滅菌のための使用が提案されている幾つかの光増感剤は望ましくない
特性を有している。例えば、1986年10月8日発行の欧州特許出願196,515は、ポル
フィリン、ソラレン、アクリジン、トルイジン、フラビン（アクリフラビンヒド
ロクロリド）フェノチアジン誘導体、及びニュートラルレッド及びメチレンブル
ー等の戦傷といった非内因性の光増感剤の血液添加剤としての使用を示唆してい
る。他の分子、クロロプロマジンが光増感剤として使用されているが、その有用
性は、それが鎮静作用を有しているために汚染除去手法の後に患者に投与した流
体から除去しなければならないという事実によって制限される。体内で自然に発
生するプロトポルフィリンは、代謝されて光増感剤を形成しうるが、その有用債
は、それがタンパク質の望ましい生物学的活性を低下させることで制限される。

【０００４】光増感剤として提供されうる分子に加えて、アルキル化剤の血液汚染中和剤と
しての使用が提案されている。アルキル化剤は、或るｐＨにおいてアミノ酸残基
の求核基及び核塩基をアルキル化することにより微生物を不活性化すると考えら
れている。エチレンイミンは、ある種のウイルスを不活性化すると報告された（
米国特許第5,891,075号（Budowsky等）、WO 97/07674（1997年3月6日発行））。

【０００５】米国特許出願第09/119,666号及び一部継続出願09/357,188は、ここの開示に矛
盾しない範囲で参考としてここに取り入れるが、７,８-ジメチル-１０-リビチル
イソアロキサジン（リボフラビン）を含む内因性光増感剤を用いた生物学的汚染
物を中和するための方法及び装置を記載している。

【０００６】７,８-ジメチル-１０-リビチルイソアロキサジン（リボフラビン又はビタミン
Ｂ２）は、約２００〜５００ｎｍの光を吸収する。７,８-ジメチル-１０-リビチ
ルイソアロキサジンの環系のコアは光分解に耐性であるが、リボフラビンのリビ
シル側鎖は光分解を受ける。７,８-ジメチル-１０-リビチルイソアロキサジンの
光分解は、条件によってルミクローム（７,８-ジメチルアロキサジン）を形成し
うる。７,８-ジメチルアロキサジンは紫外（ＵＶ）光を強く吸収するが可視光は
弱くしか吸収しない。

【０００７】米国特許第5,811,144号は、ビールのリボフラビン含有量を既報告のように低
下させるために実質的な嫌気的条件下における可視光でのビールの処理を議論し
ている。リビチル側鎖から誘導される以下に示すような小分子は、リボフラビンの光分
解からの生成物であると予想される。

【０００８】リボフラビンの不完全な光分解は、イソアロキサジン-含有中間体を導く（Smi
th, E.C.及びMetzler, D.E. (1963) J. Am. Chem. Soc. 85: 3285-3288; Carins
, W.L.及びMetzler, D.E. (1971) J. Am. Chem. Soc. 93: 2772-2777; Treadwel
l, G.E,等 (1968) J. Chromatog. 35: 376-388）。同定された化合物の幾つかは
以下の通り：

【０００９】これらの化合物は、可視光を吸収し、完全に光分解されると、実験条件に応じ
てルミクローム又は他のリボフラビン代謝物であるルミフラビン（７,８,１０-
トリメチルイソアロキサジン）のいずれかに変換されうる。ルミクローム及びルミフラビンは、ミルクの光分解によって生成されると報告
されている（Parks, O.W.及びAllen, C. (1977) Dairy Sci. 60: 1038-1041; To
yosaki, T.及びHayashi, A. (1993) Milewissenschaft 48: 607-609）。

【００１０】光に曝したときの７,８-ジメチル-１０-リビチルイソアロキサジンの分解の結
果、７,８-ジメチル-１０-リビチルイソアロキサジンを用いた汚染除去方法にお
いては可視及び紫外光の組合せが好ましい。ＵＶ光は可視光より光子当たりのエ
ネルギーが高いので、そして生物学的流体中の有用な化合物によってＵＶ光は可
視光より強く吸収されるので、可視光と組み合わせて紫外光を使用する場合の方
が可視光のみを使用できる場合よりも汚染物を含有する生物学的流体中の有用な
成分の、より大きな損傷が起こであろう。可視光で微生物を中和する化合物の必要性が存在する。ここで参照する全ての文献は、この開示と矛盾しない範囲で参考としてここに
取り入れるものとする。

【００１１】（発明の概要）流体又は他の材料を、その中又はその上に存在する可能性のある幾つかの微生
物又は白血球を中和(neutralize)するために処理する方法が提供される。そのよ
うな流体は、タンパク質、例えば治療的タンパク質等の生物学的に活性なタンパ
ク質、血液、及び血液成分からなる群から選択される１又はそれ以上の成分も、
それらの成分の生物学的活性を破壊することなく含有してよい。この方法は、（ａ）式：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、任
意に置換されていてもよいヒドロカルビル(hydrocarbyl)、アルコール、アミン
、ポリアミン、サルフェート、ホスフェート、塩素、臭素及びヨウ素からなる群
から選択されるハロゲン、前記の塩、及び-ＮＲ^ａ-(ＣＲ^ｂＲ^ｃ)_ｎ-Ｘからなる
群から選択され、前記Ｘは塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲ
ンであり、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは互いに独立して、水素、任意に置換されていて
もよいヒドロカルビル、及び塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロ
ゲンからなる群から選択され、そしてｎは０から２０の整数であり；但し、Ｒ１は-ＯＨ又は鎖の第２炭素が-ＯＨ又は＝Ｏで置換されている直鎖状ア
ルキル基ではなく、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が水素の場合にＲ１、Ｒ４、Ｒ５は全部
メチル基ではない）で表される微生物中和剤の中和有効量を前記流体に混合し、（ｂ）当該流体を誘発(trigger)事象に曝し、それにより微生物の少なくとも幾
つかを中和することを含んでなる。化合物の一つの群では、ｎは０から５の間の整数である。化合物の他の群では
、ｎは０から１０の整数である。化合物の他の群では、ｎは０から２０の整数で
ある。

【００１２】上記の方法で製造された、生物学的活性タンパク質、血液又は血液成分、及び
微生物中和剤を含む流体が提供される。この流体は、中和された微生物も含有し
ていてよい。上記の方法で製造された、微生物中和剤を含む血液製剤も提供され
る。

【００１３】下記の構造：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、任
意に置換されていてもよいヒドロカルビル、アルコール、アミン、ポリアミン、
サルフェート、ホスフェート、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される
ハロゲン、前記の塩；及び-ＮＲ^ａ-(ＣＲ^ｂＲ^ｃ)_ｎ-Ｘからなる群から選択され
、前記Ｘは塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは互いに独立して、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカ
ルビル、及び塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンからなる群
から選択され、そしてｎは０から２０の整数であり；但し、Ｒ１は-ＯＨ又は鎖
の第２炭素が-ＯＨ又は＝Ｏで置換されている直鎖状アルキル基ではなく；Ｒ２
、Ｒ３及びＲ６がＨでありＲ４及びＲ５がＣＨ_３である場合にＲ１は-ＯＨ、Ｃ
ＯＨ、又はＨで終端する２-、３-、４-又は５-炭素の直鎖状アルキルではなく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ６がＨでありＲ４及びＲ５がＣＨ_３である場合にＲ１は-ＣＨ
_２ＣＨ_２-(ＣＨＯＨ)_２-ＣＨ_３又は-ＣＨ_２ＣＨ_２-(ＣＨＯＨ)_２-ＣＨ_２ＳＯ_４
又は１'-Ｄ-ソルビチル又は１'-Ｄ-ズルシチル又は１'-Ｄ-ラムニチル又は１'-
Ｄ,Ｌ-グリセリル又は-ＣＨ_２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ_３又は-ＣＨ_２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ_２ＣＨ_３又は２',３',４',５'-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-リボフラビン又は８-アミ
ノオクチルではなく；Ｒ４及びＲ５が共に塩素でありＲ２、Ｒ３及びＲ６が全て
水素である場合にＲ１は１'-Ｄ-ソルビチル又は１'-ズルシチルではなく；Ｒ１
及びＲ４がメチルでありＲ２、Ｒ３及びＲ６が全て水素である場合にＲ５はエチ
ル又はクロロではなく；Ｒ１がメチルでありＲ２、Ｒ３及びＲ６が全て水素であ
る場合にＲ４及びＲ５は同時にメトキシ又はテトラメチレンではなく；Ｒ１、Ｒ
４及びＲ５がＣＨ_３でありＲ３及びＲ６がＨである場合にＲ２は-ＣＨ_２ＣＨ_２
ＮＨではなく；Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がＣＨ_３でありＲ３及びＲ６がＨである場合
にＲ２はではなく；Ｒ４がメトキシでありＲ１がエチル-２'Ｎ-ピロリジノでありＲ２、
Ｒ３及びＲ６が水素である場合にＲ５はクロロではなく；Ｒ５がクロロ又はメチ
ルでありＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が水素である場合にＲ１はＮ,Ｎ-ジメチルア
ミノプロピル又はＮ,Ｎ-ジエチルアミノエチルではなく；Ｒ６が-ＮＨ_２であり
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がＨである場合にＲ３は-ＮＨ(ＣＨ_２ＣＨ_２)Ｃｌで
はなく；Ｒ２、Ｒ３及びＲ６の全てが水素である場合にＲ１、Ｒ４、Ｒ５の全て
がメチル基ではなく；Ｒ３及びＲ６が水素である場合にＲ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ
２の全てがメチル基ではなく；Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がメチルでありＲ３及びＲ６
が水素である場合にＲ２はカルボキシメチルではなく；Ｒ１及びＲ５がメチルで
ありＲ２、Ｒ３及びＲ６が全て水素である場合にＲ４は-ＨＮ_２ではなく；Ｒ４
及びＲ５がメチルでありＲ２、Ｒ３及びＲ６が全てＨである場合にＲ１はフェニ
ル基ではなく；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素である場合にＲ１
はメチル又はＮ,Ｎ-ジメチルアミノエチルではなく；Ｒ１がアセトキシエチルで
ありＲ３及びＲ６が水素である場合にＲ２、Ｒ４及びＲ５は全てメチルではなく
；Ｒ１がＮ,Ｎ-ジエチルアミノエチルでありＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が水素で
ある場合にＲ５はメチルではなく；Ｒ１がメチルでありＲ２、Ｒ３及びＲ６が全
て水素である場合にＲ４及びＲ５は同時に塩素ではなく；Ｒ５がＮＨ_２でありＲ
２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が全て水素である場合にＲ１はエチル、β-クロロエチ
ル、ｎ-ブチル、アニリノ、ベンジル、フェニル、ｐ-トリル又はｐ-アニシルで
はなく；そしてＲ１がＮ,Ｎ-ジメチルアミノプロピルでありＲ２、Ｒ３、Ｒ５及
びＲ６が全て水素である場合にＲ４は塩素ではない）を有する化合物が提供される。化合物の一つの群では、ｎは０から５の間の整数である。化合物の他の群では
、ｎは０から１０の整数である。化合物の他の群では、ｎは０から２０の整数で
ある。

【００１４】上記で特定されるマーカッシュ群の置換基又はメンバーの任意の組合せを包含
する化合物が本発明の範囲内にある。本発明の全ての化合物は微生物を中和する
能力を有する。本発明の化合物の全ての置換基は同じでもよく、全ての置換基が
相違していてもよく、あるいは置換基の任意の組合せが同じでも相違していても
よい。特定の機能を持つ置換基、例えば化合物に水溶性を付与するものがＲ１〜
Ｒ６の任意の位置に含まれうる。本発明の化合物は、イソアロキサジン骨格を持
つような全ての化合物を包含する（下記参照）：ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、他に記載するように、この分野で既知のものを除いて、
種々の置換基で置換されている。化合物に含まれ本発明の方法で使用される置換
基は、微生物中和剤の所望の微生物中和を実質的に妨害する構造又は反応性を持
たない任意の置換基であってよく、当業者によって過度の実験をすることなく容
易に決定されうる。

【００１５】本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の複数がＣＨ_３でもＨでも
ない類の化合物；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１つがＣＨ_３でもＨ
でもない類の化合物を提供する。これらの類の化合物の特別な具体例は、ＣＨ_３でもＨでもないＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６が、微生物中和剤に十分
な水溶性を与えるものを含む。これらの化合物の好ましい例は以下のものである
：ここで、Ｒは分子に水溶性を与える置換基であり、これらに限られないが、アス
コルベート、アルコール、ポリアルコール；アミン又はポリアミン、直鎖状又は
環状の糖類、サルフェート、ホスフェート、任意の位置で-ＯＨで任意に置換さ
れていてもよいアルキル鎖、ポリエチレングリコールを含むグリコール及びポリ
エーテルを含む。

【００１６】本発明の化合物の他の類は、ＨでもＣＨ_３でもないＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５又はＲ６がハロゲンを含むかハロゲンであり、当該ハロゲンがフッ素、塩素
、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるものを含む。この類の化合物の特別
な具体例は、ＨでもＣＨ_３でもないＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６が：
ＮＲ^ａ-(ＣＲ^ｂＲ^ｃ)_ｎ-Ｘである化合物を含み、ここでＸは塩素、臭素、ヨウ素
からなる群から選択されるハロゲン、又は水溶性基であり、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは互いに独立して、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカルビルからなる
群から選択され、そしてｎは０から２０の整数である。

【００１７】この類の化合物の好ましい例は以下のものである：ここで、Ｗは分子に水溶性を与える置換基であり、これらに限られないが、アス
コルベート、アルコール、ポリアルコール；アミン又はポリアミン、直鎖状又は
環状の糖類、サルフェート、ホスフェート、任意の位置で-ＯＨで任意に置換さ
れていてもよいアルキル鎖、ポリエチレングリコールを含むグリコール及びポリ
エーテルを含む。

【００１８】ＨでもＣＨ_３でもないＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６がハロゲンを含
むか又はハロゲンである化合物の他の特別な具体例は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５又はＲ６がＸ-(ＣＨ_２)_ｎである化合物を含み、ここでＸは塩素、臭素及
びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、ｎは０から６の整数である
。この類の化合物の好ましい例は以下のものを含む：本発明の化合物の他の類は、Ｒ１が-ＣＨ_２-(ＣＨ_２ＯＨ)_３-ＣＨ_２ＯＨであ
るもの及びＲ１が-ＣＨ_２-(ＣＨ_２ＯＨ)_３-ＣＨ_２ＯＨではないものを含む。ま
た、Ｒ３及びＲ６がＨであるような化合物も本発明に包含される。

【００１９】（定義）「カルボニル化合物」は、カルボニル基（-Ｃ＝Ｏ）を含む任意の化合物であ
る。用語「アミン」は、第１級、第２級、又は第３級アミン基を指称する。「ポ
リアミン」は、１以上のアミン基を含む基である。「サルフェート」基は硫酸の
塩である。サルフェート基は基（ＳＯ_４）^２−を含む。「ホスフェート」は基Ｐ
Ｏ_４ ^３−を含む。「グリコール」は、化合物の分子当たり２つのアルコール基を
有する基である。また「グリコール」はジオールとしても知られている。グリコ
ールは式：Ｃ_ｎＨ_２ｎ(ＯＨ)_２で記載され、式中ｎは整数である。「アルデヒド
」は、式(Ｃ＝Ｏ)-Ｈを含む基である。「ケトン」は、式Ｒ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｒを有す
る基であり、式中Ｒは水素ではない。ケトンのＲ基は同じである必要はない。「
カルボン酸」は、式：-ＣＯＯＨを含む基である。「エーテル」は、-Ｏ-を含む
基である。「塩」は酸の水素原子が金属原子又はＮＨ_４ ^＋等の正電荷基で置換さ
れた基である。「アスコルベート」は、下記式を持つ基を含む：

【００２０】用語「ヒドロカルビル(hydrocarbyl)」は、ここで、一般的に、水素及び場合
によっては他の元素が結合した炭素鎖を含む有機基を指称するのに用いられる。
ヒドロカルビルのＣＨ_２又はＣＨ基及びＣ原子は、１又は複数のヘテロ原子（即
ち非-炭素原子）で置き換えられてもよい。適切なヘテロ原子は、これらに限ら
れないが、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＮ原子を含む。用語ヒドロカルビルは、これらに限ら
れないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、ポリエーテル、チオ
エーテル、直鎖状又は環状の糖類、アスコルベート、アミノアルキル、ヒドロキ
シアルキル、チオアルキル、アリール及びヘテロ環アリール基、任意に置換され
ていてもよいイソアロキサジン分子、アミノ酸、ポリアルコール、グリコール、
飽和及び不飽和結合の混合物を持つ基、炭素環及びそれらの組合せを含む。また
この用語は、直鎖状、分岐状及び環状の構造及びそれらの組合せも含む。ヒドロ
カルビル基は任意に置換されていてもよい。ヒドロカルビル置換は、基の１以上
の炭素におけるヘテロ原子含有部分による置換を含む。ヒドロカルビル基の適切
な置換基は、これらに限られないが、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むハロ
ゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、
ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂを含み、ここでＲ_ａ及びＲ_ｂは独立に、アルキル、不飽和アルキ
ル又はアリール基である。

【００２１】用語「アルキル」は当該分野における通常の意味を取り、直鎖、分岐及び環状
アルキル基を含むと解される。この用語は、これらに限られないが、メチル、エ
チル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert
-ブチル、ｎ-ペンチル、ネオペンチル、２-メチルブチル、１-メチルブチル、１
-エチルプロピル、１,１-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、１-メチルペンチル
、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、４-メチルペンチル、３,３-ジメチ
ルブチル、２,２-ジメチルブチル、１,１-ジメチルブチル、２-エチルブチル、
１-エチルブチル、１,３ジメチルブチル、ｎ-へプチル、５-メチルヘキシル、４
-メチルヘキシル、３-メチルヘキシル、２-メチルヘキシル、１-メチルヘキシル
、３-エチルペンチル、２-エチルペンチル、１-エチルペンチル、４,４-ジメチ
ルペンチル、３,３-ジメチルペンチル、２,２-ジメチルペンチル、１,１-ジメチ
ルペンチル、ｎ-オクチル、６-メチルヘプチル、５-メチルヘプチル、４-メチル
ヘプチル、３-メチルヘプチル、２-メチルヘプチル、１-メチルヘプチル、１-エ
チルヘキシル、１-プロピルペンチル、３-エチルヘキシル、５,５-ジメチルヘキ
シル、４,４-ジメチルヘキシル、２,２-ジエチルブチル、３,３-ジエチルブチル
、及び１-メチル-１-プロピルブチルを含む。アルキル基は、任意に置換されて
いてもよい。低級アルキル基はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、中でもメチル、エチ
ル、ｎ-プロピル、及びイソプロピル基を含む。

【００２２】用語「環状アルキル」は、炭化水素環を有するアルキル基、特に３から７の炭
素原子を持つものを指称する。環状アルキル基は、環におけるアルキル置換を持
つものを含む。環状アルキル基は、直鎖及び分岐鎖部分を含むことができる。環
状アルキル基は、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、及びシクロノ
ニルを含む。環状アルキル基は任意に置換されることができる。

【００２３】アリール基は、これらに限られないが、低級アルキル、例えばメチル、エチル
、ブチル；ハロ、例えばクロロ、ブロモ；ニトロ；スルファト(sulfato)；スル
ホニルオキシ；カルボキシ、カルボ-低級-アルコキシ、例えばカルボメトキシ、
カルボエトキシ(carbethoxy)；アミノ；モノ-及びジ-低級-アルキルアミノ、例
えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ；アミ
ド；ヒドロキシ；低級-アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ；及び低級-アル
カノイルオキシ、例えばアセトキシを含む単純な置換基の１、２又はそれ以上で
置換されていてもよい。

【００２４】用語「不飽和アルキル」基は、ここで、一般的に１又はそれ以上の炭素-炭素
単結合が炭素-炭素二重結合又は三重結合に変換されたアルキル基を包含させる
ために使用される。この用語は、それらの最も一般的な意味でのアルケニル及び
アルキニル基を含む。この用語は、１以上の二重結合又は三重結合、又は二重及
び三重結合の組合せを有する基を含むと解される。不飽和アルキル基は、限定さ
れないが、不飽和の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基を含む。不飽和アルキル
基は、限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、シクロプロペニル
、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘキサジエニル、１-プロペニル、２-ブテニル、２-メチル-２-ブテ
ニル、エチニル、プロパギル、３-メチル-１-ペンチニル、及び２-へプチニルを
含む。不飽和アルキル基は任意に置換されることができる。

【００２５】アルキル、環状アルキル及び不飽和アルキル基の置換は、基の１又はそれ以上
の炭素におけるヘテロ原子含有部分による置換を含む。これらの基に適切な置換
基は、これらに限られないが、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＲ_ｃ、ＳＲ_ｃ、Ｐ、ＰＯ、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＣＯＮＲ_ｃＲ_ｄ、及びハロゲン、特に塩素及
び臭素を含み、ここでＲ_ｃ及びＲ_ｄは独立に、アルキル、不飽和アルキル又はア
リール基である。好ましいアルキル及び不飽和アルキル基は、１から３の炭素原
子を有する低級アルキル、アルケニル又はアルキニル基を含む。

【００２６】用語「アリール」は、ここで、一般的に共鳴したパイ電子系を持つ少なくとも
１つの環を有する芳香族基を指称するのに使用され、限定されないが、炭素環ア
リール、アラルキル、ヘテロ環アリール、ビアリール基及びヘテロ環ビアリール
を含み、それら全ては任意に置換されることができる。好ましいアリール基は、
１又は２の芳香族環を有する。「炭素環アリール」は、芳香族環原子が全て炭素であるアリール基を指し、限
定されないが、フェニル、ビフェニル及びナフタレン環を含む。「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指称する。適切なア
ラルキル基は、中でもベンジル、フェネチル及びピコリルを含み、任意に置換さ
れていてもよい。アラルキル基は、ヘテロ環及び炭素環の芳香族部分を持つもの
を含む。

【００２７】「ヘテロ環アリール基」は、環内に１から３のヘテロ原子を持ち、残りが炭素
原子であるヘテロ環芳香族環を少なくとも１つ有する基を指称する。適切なヘテ
ロ原子は、限定されないが、酸素、イオウ、及び窒素を含む。ヘテロ環アリール
基は、中でも、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ-アルキルピロロ
、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、及び
インドリルを含み、全て任意に置換されてもよい。「ヘテロ環ビアリール」は、フェニル基が、フェニル環がデカリン又はシクロ
ヘキサンに結合した位置に対してオルト、メタ又はパラでヘテロ環アリール基に
より置換されているヘテロ環アリールを指称する。ヘテロ環ビアリールは、中で
も、ヘテロ環芳香族環で置換されたフェニル基を有する基を含む。ヘテロ環ビア
リール基の芳香族環は任意に置換されていてもよい。

【００２８】「ビアリール」は、フェニル基が、フェニル環がデカリン又はシクロヘキサン
に結合した位置に対してオルト、メタ又はパラで炭素環アリール基により置換さ
れている炭素環アリールを指称する。ビアリール基は、中でも、第１のフェニル
環がデカリン又はシクロヘキサン構造に結合した位置に対してオルト、メタ又は
パラで第２のフェニル環により置換されている第１のフェニル基を含む。パラ置
換が好ましい。ビアリール基の芳香族環は任意に置換されていてもよい。

【００２９】アリール基置換は、アリール基の１又はそれ以上の炭素、あるいは可能な場合
には芳香族環の１又はそれ以上のヘテロ原子における非-アリール基（Ｈを除く
）による置換を含む。これに対して、非置換アリールは、芳香族環炭素の全てが
Ｈで置換されているアリール基、例えば非置換フェニル（-Ｃ_６Ｈ_５）、又はナ
フチル（-Ｃ_１０Ｈ_７）を指称する。アリール基の適切な置換基は、特に、アル
キル基、不飽和アルキル基、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＯＨ、ＣＯ_２Ｈ
、ＯＲ_ｅ、ＳＲ_ｅ、ＮＲ_ｅＲ_ｆ、ＣＯＮＲ_ｅＲ_ｆを含み、ここでＲ_ｅ及びＲ_ｆは
独立に、アルキル、不飽和アルキル又はアリール基である。好ましい置換基は、
ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ_ｅ、ＳＲ_ｅであり、ここでＲ_ｅは低級アルキル、即ち１から３
の炭素原子を持つアルキル基である。他の好ましい置換基は、ハロゲン、より好
ましくは塩素又は臭素、及び１から３の炭素原子を持つ低級アルキル及び不飽和
低級アルキル基である。置換基は、-ＣＯ_２-、-ＣＯ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｐ-、-Ｎ
Ｈ-、-ＣＨ＝ＣＨ-及び-(ＣＨ_２)_ｌ-等のアリール基の芳香族環の間の架橋を含
み、ここでｌは１から約５の整数であり、特に-ＣＨ_２-である。架橋を有するア
リール基の例はフェニルベンゾエートを含む。また置換基は、ｌが約２から７の
整数である場合の-(ＣＨ_２)_ｌ-、-Ｏ-(ＣＨ_２)_ｌ-又は-ＯＣＯ-(ＣＨ_２)_ｌ-等の
部分を含み、当該部分にとって適切ならば、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナ
フタレン基におけるように単一の芳香族環の２つの環原子を架橋する。一方、ア
リール基のアルキル及び不飽和アルキル置換基は、場合によっては、置換アルキ
ル及び不飽和アルキル基について上記したように置換されていてもよい。

【００３０】用語「アルコキシ基」及び「チオアルコキシ基」（メルカプチド基としても知
られる、アルコキシ基のイオウ類似物）は、それらの一般的に認められている意
味を取る。アルコキシ基は、これらに限られないが、メトキシ、エチキシ、ｎ-
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、ter
t-ブトキシ、ｎ-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２-メチキシブトキシ、
１-メチキシブトキシ、１-エチルプロポキシ、１,１-ジメチルプロポキシ、ｎ-
ヘキシルオキシ、１-メチルペンチルオキシ、２-メチルペンチルオキシ、３-メ
チルペンチルオキシ、４-メチルペンチルオキシ、３,３-ジメチルブトキシ、２,
２-ジメトキシブトキシ、１-１-ジメチルブトキシ、２-エチルブトキシ、１-エ
チルブトキシ、１,３-ジメチルブトキシ、ｎ-ペンチルオキシ、５-メチルヘキシ
ルオキシ、４-メチルヘキシルオキシ、３-メチルヘキシルオキシ、２-メチルヘ
キシルオキシ、１-メチルヘキシルオキシ、３-エチルペンチルオキシ、２-エチ
ルペンチルオキシ、１-エチルペンチルオキシ、４,４-ジメチルペンチルオキシ
、３,３-ジメチルペンチルオキシ、２,２-ジメチルペンチルオキシ、１,１-ジメ
チルペンチルオキシ、ｎ-オクチルオキシ、６-メチルヘプチルオキシ、５-メチ
ルヘプチルオキシ、４-メチルヘプチルオキシ、３-メチルヘプチルオキシ、２-
メチルヘプチルオキシ、１-メチルヘプチルオキシ、１-エチルヘキシルオキシ、
１-プロピルペンチルオキシ、３-エチルヘキシルオキシ、５,５-ジメチルヘキシ
ルオキシ、４,４-ジメチルヘキシルオキシ、２,２-ジエチルブトキシ、３,３-ジ
エチルブトキシ、１-メチル-１-プロピルブトキシ、エトキシメチル、ｎ-プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチル、sec-ブトキシメチル、イソブトキシメチル
、(１-エチルプロポキシ)メチル、(２-エチルブトキシ)メチル、(１-エチルブト
キシ)メチル、(２-エチルペンチルオキシ)メチル、(３-エチルペンチルオキシ)
メチル、２-メトキシエチル、１-メトキシエチル、２-エトキシエチル、３-メト
キシプロピル、２-メトキシプロピル、１-メトキシプロピル、２-エトキシプロ
ピル、３-(ｎ-プロポキシ)プロピル、４-メトキシブチル、２-メトキシブチル、
４-エトキシブチル、２-エトキシブチル、５-エトキシペンチル、及び６-エトキ
シヘキシルを含む。チオアルコキシ基は、これらに限られないが、特に上記に他
アルコキシ基のイオウ類似物を含む。

【００３１】「任意に」又は「場合によっては」は、それに続いて記載した事柄又は場合が
生じても生じなくてもよいことを意味し、この記載は、前記の事柄又は場合が生
じる例と生じない例とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたフェ
ニル」は、フェニル基が置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、
この記載は、非置換フェニル基と置換があるフェニル基の両方を含むことを意味
する。

【００３２】ここで使用される「アミノ酸」は、天然発生及び商業的に入手可能なアミノ酸
及びそれらの光学異性体を含む。典型的な天然及び商業的に入手可能なアミノ酸
は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、トレオニン、バリン、ノルバリ
ン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、
リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、
メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、ｏ
-、ｍ-、及びｐ-チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロ
リン及びヒドロキシプロリンである。ここで使用される「アミノ酸」は、アミノ
酸残基及びアミノ酸側鎖を含む。「アミノ酸残基」は、アミノ酸基-ＮＨＣＨ(Ｒ
)Ｃ(Ｏ)-であり、ここで、Ｒはアミノ酸側鎖であるが、各々-Ｎ(ＣＨ_２-ＣＨ_２-
ＣＨ_２)ＣＨＣ(Ｏ)-及び-Ｎ(ＣＨ-ＣＨＯＨＣＨ_２)ＣＨＣ(Ｏ)-であるプロリン
及びヒドロキシプロリンの側鎖は除く。アミノ酸側鎖は、ここで定義されるよう
に、α-アミノ酸のα-炭素に見られる基であり、この基は水素（グリシンの側鎖
）、メチル（アラニンの側鎖）、あるいはメチレン（-ＣＨ_２-）又はフェニル基
によってα-炭素に結合した基のいずれかである。保護されたグルコース誘導体は、当該分野におけるその通常の意味を取り、幾
つかのヒドロキシル基がアセテート基で置換されたグルコース分子を含む。

【００３３】反応成分を各他の成分と「接触させる」とは、反応成分が各他の成分と反応可
能なように配合された媒体及び／又は反応チャンバーを提供することを指称する
。好ましくは、反応成分は液状媒体であるキャリア流体に懸濁又は溶解させる。
「反応成分を接触状態に維持する」とは、成分を、それらが各他の成分と反応可
能な方法で保持することを意味する。「直鎖状又は環状の糖類」は、単-、二-及び多-の、直鎖及び環状の糖類を含
み、それらは場合によってはアセチル化されたアミノ基で置換されていてもよい
。本発明で有用な直鎖状の糖類は、これらに限られないが、１又はそれ以上の-
ＯＨ基が結合した５又は６の炭素原子を持ち、アルデヒド又はケトン基の何れか
を有するような分子を含む。環状の糖類は、環の形状をなす糖類である。二糖類
は、２つの単糖類基が結合した化合物である。多糖類は、２より多い単糖類基が
結合した化合物である。本発明で有用な糖類の特別な例は、特に、グルコース、
リボース及びグルコサミンを含む。

【００３４】「イソアロキサジン」、「イソアロキサジン誘導体」又は「イソアロキサジン
のコア構造」は、下記の構造を含む化合物を含む：式中、Ｒ１〜Ｒ６は、他に記載したように、種々の置換基で置換されていてもよ
い。

【００３５】ここで使用される場合、用語「微生物の中和」又は「中和する」は、微生物を
殺傷する又はその再生能力を阻害することにより、微生物が複製されることを全
体的又は部分的に防止することを意味する。「中和剤」は、微生物を中和するこ
とのできる化合物である。本発明で有用な中和剤は、上記したような、イソアロ
キサジンのコア構造を持つ分子を含む。「微生物中和剤を活性化する」とは、微
生物中和剤を、それを微生物の中和に向けて活性にする誘発事象に曝すことであ
る。

【００３６】微生物は、ウイルス（細胞外及び細胞内の両方）、細菌、バクテリオファージ
、真菌、輸血寄生虫、原生動物を含む。例示的なウイルスは、後天性免疫不全（
ＨＩＶ）ウイルス、ヘルペスＡ、Ｂ及びＣウイルス、シンドビスウイルス、サイ
トメガロウイルス、水疱性口内炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、例えば、Ｉ
及びＩＩ型、ヒトＴ-リンパ指向性レトロウイルス、ＨＴＬＶ-ＩＩＩ、リンパ節
症ウイルスＬＡＶ／ＩＤＡＶ、パルボウイルス、輸血感染（ＴＴ）ウイルス、エ
プスタインバーウイルス、及びこの分野で知られた他のウイルスを含む。バクテ
リオファージは、ΦＸ１７４、Φ６、λ、Ｒ１７、Ｔ_４、及びＴ_２を含む。例示
的な細菌は、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、リステリア菌、大腸菌
、肺炎杆菌及び霊菌を含む。白血球の中和は、免疫又は自己免疫反応の抑制が望
まれる場合、例えば、ドナーの白血球が存在する場合に赤血球、血小板又は血漿
の輸血を含むプロセスにおいて好ましい。

【００３７】「誘発事象(triggering event)」は、微生物中和剤を活性化する刺激を指称す
る。好ましい誘発事象は、中和剤を中和に有効な波長の光、又は中和剤が微生物
中和するのを活性化するｐＨに曝すことを含む。「水溶性基」は、中和剤上に置換基として含まれた場合に、化合物に十分な水
溶性を付与する基を含む。典型的には、化合物は、約１０〜１５０μＭの濃度で
水溶性である。本発明で指称される場合の水溶性基は、限定されないが、アルコ
ール；ポリアルコール；直鎖状又は環状の糖類；アミン及びポリアミン；サルフ
ェート基；ホスフェート基；アスコルベート基；任意の位置で任意に-ＯＨで置
換されていてもよいアルキル鎖；ポリエチレングリコールを含むグリコール、及
びポリエーテルを含む。

【００３８】用語「生物学的に活性な」とは、生きている生物又はその成分において変化を
起こすことができることを意味する。ここで指称される場合の「生物学的に活性
なタンパク質」についての「生物学的に活性な」は、中和される微生物の一部で
あるタンパク質は意味しない。同様に、中和剤についての「非-毒性」は、ヒト
又は他の動物に対して低又は無毒性を意味する。生物学的活性の「実質的な破壊
」は、少なくとも、ポルフィリン及びポルフィリン誘導体、代謝物及びヒト及び
動物の生物学的に活性なタンパク質及び細胞に破壊的影響を有する前駆体によっ
て生じるような程度の破壊を意味する。同様に、「実質的な非-毒性」は、ポル
フィリン、ポルフィリン誘導体、代謝物及び血液滅菌で知られた前駆体より低い
毒性を意味する。好ましくは、中和剤は、ポルフィリン、ポルフィリン誘導体、
代謝物及び血液滅菌で知られた前駆体より毒性が低い。

【００３９】ここで使用される場合の用語「血液製剤」は、血液成分及び上記のように血液
から誘導されるタンパク質を含有する治療的タンパク質組成物を含む。血液から
誘導されるもの以外の生物学的に活性なタンパク質を含有する流体も、本発明の
方法で処理することができる。そのような流体は、タンパク質、例えば治療的タ
ンパク質等の生物学的に活性なタンパク質、血液及び血液成分からなる群から選
択される１又はそれ以上の成分を、それらの成分の生物学的活性を破壊すること
なく含有してもよい。

【００４０】上記のイソアロキサジン誘導体を用いる本発明の汚染除去方法は、微生物以外
の流体成分の生物学的活性を実質的に破壊しない。これらの成分の生物学的活性
は可能な限り保持されるが、或る例では、方法を最適化した場合に、生物学的活
性の幾分の損失、例えば、タンパク質成分の変性が流体の有効な汚染除去と平衡
される。流体成分が、それらの意図された又は自然な目的について有用であるの
に十分な生物学的活性を保持する限り、それらの生物学的活性は、実質的に破壊
されたとは考えない。光に曝したときの中和剤の「分解」は、中和剤の新たな化合物への化学的変換
を指称する。中和剤の分解の例は、リボフラビンを可視光に曝したときのルミク
ロームの生成である。

【００４１】「光増感剤」は、１又はそれ以上の波長の放射を吸収し、次いで吸収したエネ
ルギーを化学プロセスの実施に利用する任意の化合物として定義される。本発明
の光増感剤は、主に核酸に吸収され、よってその光力学効果を微生物及びウイル
スに対して集中させ、付随する細胞又はタンパク質には殆ど又は全く影響を与え
ない化合物を含む。本発明の他の光増感剤も有用であり、一重項酸素依存性メカ
ニズムを用いるもの等である。「アルキル化剤」は、アミノ酸残基及び核酸塩基と反応して微生物の複製を阻
害する化合物である。

【００４２】（発明の詳細な説明）本発明の汚染物質中和剤は、誘発事象に曝すことにより、好ましくはスペクト
ルのｕｖ／可視領域にある活性化に有効な波長の光あるいは活性化に有効なｐＨ
に曝すことにより微生物を中和する。中和剤は、汚染除去される流体の望ましい
成分を実質的に破壊せず、また好ましくは所望の成分を実質的に破壊する又は重
大な毒性を有する又は紫外線吸収化合物に実質的に分解される生成物に分解しな
い。

【００４３】誘発事象として光を使用する本発明の一実施態様では、中和剤を活性化するの
に十分であるが、生物学的成分の実質的な損傷を起こす又は流体中に存在する他
のタンパク質の生物学的活性を実質的に阻害する量より少ない量の光照射を用い
て、適切な濃度の中和剤を含有する流体が中和剤の活性化に適した波長の光照射
に曝される。使用される光の波長及び使用される照射量は、選択される中和剤に
依存するが、それは当該分野で知られているか、又は文献的情報源又は直接測定
を用いて当業者によって過度の実験をすることなく容易に決定できる。好ましく
は、光源は、３２０ｎｍ〜約７００ｎｍ、より好ましくは約３６５ｎｍ〜約６５
０ｎｍの照射を供給するｕｖ／可視光源である。流体に混合されるべき中和剤の
量は、その中の微生物を適切に中和するのに十分な量である。好ましくは、中和
剤は流体に可溶であり、中和剤の流体への溶解度の上限より少量で存在する。こ
こで教示するように、所望の中和剤についての最適濃度は、当業者によって過度
の実験をすることなく決定されうる。好ましくは、中和剤の最小有効濃度が用い
られる。典型的には、中和剤は少なくとも約１μＭから流体中の中和剤の溶解度
までの濃度で使用され、典型的には中和剤の濃度は約１０μＭである。他の濃度
を使用することも可能である。過剰量の中和剤を溶液中に存在させてもよい。ま
た、中和剤は、中和剤が流体中に不溶性である場合に懸濁液中で使用してもよい
が、但し中和剤と流体とを接触させるために適切な混合が施される。また、中和
剤は、流体を患者に投与する前に流体から除去してもよい。中和剤の反応に適し
た温度並びに温度範囲、光照射強度及び時間、及び微生物中和を最適にし、流体
中の所望のタンパク質及び／又は細胞性成分の損傷を最小にする中和剤濃度を含
む汚染除去システムに含まれうる他の全てのパラメータも、当該分野で知られて
いるように容易に決定されるか、又は文献的情報源又は直接測定を用いて当業
者によって過度の実験をすることなく容易に決定される。

【００４４】汚染物質を中和するためにｐＨを使用する本発明の実施態様では、適切なｐＨ
、有効な中和剤濃度、及び他のパラメータは、当業者に知られた手段によって決
定される。特別な実施態様では、汚染物質中和剤と中和されるべき微生物を含有
する流体との接触は、汚染物質中和剤を活性化するのに十分であろう（即ち、微
生物中和剤を活性化するのにｐＨが使用される場合、誘発事象を外部から適用す
る必要はない）。有効な濃度は、一般的には約１０〜１００μＭである。中和剤
を活性化するためには約５から約８のｐＨが一般的に有効である。他の濃度及び
ｐＨを使用してもよい。汚染物質中和剤の溶液又は懸濁液は、必要なときに調製して貯蔵し、汚染物質
を含有する流体又は他の物質と接触させ、そして誘発事象に曝してもよい。

【００４５】このようなシステムの要件が決定されれば、適切な装置が設計されうる。例え
ば、バッチ又はフロースルーシステムを使用しうる。本発明のイソアロキサジン
誘導体は、米国特許第5,290,221号、第5,536,238号、第5,290,221号及び第5,536
,238号、及び米国特許出願番号09/119,666及び09/357,188に記載された汚染除去
システムにおいて使用することができる。一般的に、汚染除去される流体は中和
剤と混合される。汚染物質の中和に光が使用される場合、流体及び中和剤は、中
和剤が流体中の微生物と反応し、流体中の微生物が中和されるのに適切な波長に
おける十分な量の光照射で照射される。汚染物質を中和するのにｐＨが使用され
る場合、流体及び中和剤のｐＨは、もし必要ならば、当該分野で知られている手
段によって変化させられる。

【００４６】本発明の方法で処理される材料の例は、全血及び血液又は血液成分から誘導さ
れる生物学的活性タンパク質を含有する水性組成物である。濃縮赤血球、血小板
及び血漿（新鮮又は新鮮凍結血漿）は、そのような血液成分の例である。さらに
、医学的疾患の治療において有用な生物学的活性タンパク質、例えば、第ＶＩＩ
Ｉ因子、フォン・ビルブラント因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、ハー
ゲマン因子、プロトロンビン、アンチトロンビンＩＩＩ、フィブロネクチン、プ
ラスミノーゲン、血漿タンパク分画、免疫血清グロブリン、修飾免疫グロブリン
、アルブミン、血漿成長ホルモン、ソマトメジン、プラスミノーゲン・ストレプ
トキナーゼ複合体、セルロプラスミン、トランスフェリン、ハプトグロブリン、
アンチトリプシン及びプレカリクレインを含有する流体のような、血液から誘導
されるタンパク質を含有する治療的タンパク質組成物を、本発明の汚染除去方法
によって処理してもよい。本発明の処理から利益を受け得る他の流体は、腹膜透
析に用いられ、回収中に汚染されて腹膜感染を導くことのある腹膜透析溶液であ
る。

【００４７】この方法は、水、フルーツ、ジュース、ミルク、ブイヨン、スープ等のヒト又
は動物の滋養用である流体を含む他の流体の処理にとっても有用である。また、
この方法は、非経口液の処理のためにも有用である。また、本発明は、米国特許
出願番号09/119,666に記載されたような表面の処理にも使用できる。本発明のイ
ソアロキサジン誘導体化合物は、血液又は腹膜透析チューブセット等の表面を被
覆し、無菌の接続及び無菌のドッキングを確保することもできる。中和剤は、水又は他の処理添加剤を含有する溶液等の適当なキャリア中で、噴
霧、浸漬、拭い塗り、又は当該分野で知られた他の手段によって適用できる。処
理に必要な中和剤を活性化するための中和剤の量及び条件は、汚染の程度及び処
理される材料に応じて、当業者により過度の実験をすることなく容易に決定され
る。

【００４８】活性化された中和剤は、存在する微生物を、それらの複製を妨害すること等に
よって中和することができる。これは、分子をｕｖ／可視光で活性化することに
より起こるか、又はイソアロキサジンのコア上の置換基の性質又は光が無い場合
の系のｐＨの変化によって起こる。中和剤の作用の特異性は、微生物の核酸に対
する中和剤の非常な近接性によって与えられ、これは、中和剤の核酸への結合の
結果でありうる。「核酸」は、リボ核酸（ＲＮＡ）及びデオキシリボ核酸（ＤＮ
Ａ）を含む。他の中和剤は、細胞膜での結合又は他のメカニズムによって作用し
うる。また中和剤は、抗体、好ましくは微生物に特異的なモノクローナル抗体へ
の共有結合によって、中和されるべき微生物を標的化してもよい。

【００４９】また、プロセスをより有効かつ選択的にするために、流体に促進剤を添加して
もよい。このような促進剤は、酸化防止剤又は所望の流体成分の損傷を防止し微
生物の中和速度を向上させる他の薬剤を含み、アデニン、ヒスチジン、システイ
ン、チロシン、トリプトファン、アスコルベート、Ｎ-アセチル-Ｌ-システイン
、没食子酸プロピル、グルタチオン、メルカプトプロピオニルグリシン、ジチオ
スレイトール(dithiothreotol)、ニコチンアミド、ＢＨＴ、ＢＨＡ、リジン、セ
リン、メチオニン、グルコース、マンニトール、トロロックス(trolox)、グリセ
ロール、及びこれらの混合物が例示される。

【００５０】本発明の化合物の微生物中和のための使用は、イソアロキサジン誘導体を汚染
除去される材料と混合又は接触させることを必要とする。混合又は接触は、中和
剤又は中和剤を含有する溶液を、汚染除去される流体に単純に添加することによ
ってなされる。微生物の中和に光を使用する一実施態様では、光-誘発中和剤が
添加された汚染除去される材料を、光照射源を通過させて流し、材料の流れは一
般に、中和剤を汚染除去される流体全体に分布させるのに十分な乱流を提供する
。他の実施態様では、流体及び光-誘発中和剤を、光透過性の容器に配し、好ま
しくは容器を揺動させて光増感剤を十分に分布させて流体全体を照射に曝しなが
ら、バッチ式で照射する。他の実施態様では、例えば、イソアロキサジン誘導体
を生物学的流体に懸濁させ、流体及びイソアロキサジン誘導体を誘発事象に曝す
ことにより、本発明のプロセスに不溶性の材料を使用してもよい。他の実施態様
では、ｐＨ-誘発化合物を、処理される流体と接触させて配する。ｐＨ-誘発化合
物を使用する幾つかの実施態様では、流体-化合物の混合物のｐＨは、酸又は塩
基の使用といった当業者に知られた手段によって中和を誘発するために変化させ
る必要がある。

【００５１】（実施例）実施例１．イソアロキサジン誘導体の吸収プロフィールイソアロキサジン誘導体の試料を、２００〜９００ｎｍの領域に渡る走査ＵＶ
分光光度計を用いて分析した。分析のために、試料を蒸留水に溶解させた。吸収
スペクトルが得られ、最大吸収及び対象とする他の波長における吸光係数を測定
した。吸収スペクトル及び吸光係数から、照射に適した波長を決定した。適切な
波長は、溶液中の光増感剤の適切な活性化を確保するのに十分な吸光係数におけ
るものである。

【００５２】実施例２．光を使用したイソアロキサジン誘導体での微生物の中和７,８,１０-トリメチル-３-スルホニルイソアロキサジンを、血液中に１０μ
Ｍの濃度で溶解させた。試料を代表的な微生物でスパイクした。照射チャンバー
を通した試料の流れを維持し、試料を中和に有効なレベルの、上記のように中和
に適していると決定された波長の光で照射した。微生物の中和の程度を、当該分
野で知られた方法により測定した。

【００５３】実施例３．ｐＨ感受性実験７-クロロエチルアミノ-８,１０-メチルイソアロキサジンを、血液中に１０〜
１００μＭの濃度で溶解させた。溶液を代表的な微生物でスパイクした。部分試
料を取り出し、異なる部分試料のｐＨを、炭酸ナトリウムで１．０、３．０、５
．０、７．０、９．０に調節した。溶液を混合して成分を分布させた。中和結果
を上記のように測定した。

【００５４】合成カルボキシリボフラビン（1, McCormick, D. (1970) J. Heter. Chem. 7: 447
）を水性アルカリ中で光分解してカルボキシルミフラビン(2)を生成させた。

【００５５】化合物２を、オキサリルクロリドで酸塩化物３に変換した。

【００５６】化合物３をアスコルベートイオン、グルコサミン、保護されたグルコース誘導
体、ジ又はトリエチレングリコールと反応させて水溶性誘導体４を生成させたが
、ここで光感受性水溶性部分Wはアミド含有環から遠く離間している。化合物３をアセトン中でアジ化ナトリウムと反応させてクルチウス転移させた
。これが進行すると化合物５が生成される。この反応は、ＣＯ_２Ｈ基をＮＨ_２基
で効率的に置換する。

【００５７】ルミフラビンアミン５を、J.L. Everett等 (1953) J. Chem. Soc., p2386の手
法によって化合物６に変換した。６からの塩素の１つはＷに置換されて化合物に水溶性を付与する。

【００５８】リボフラビンメタノールは、McCormickの方法によって合成され、光分解時に
、それはルミフラビンメタノール７を生じた。ヒドロキシル基は、前に記載したように水溶性基（例えば、Ｗ、８）で置換さ
れる。

【００５９】ルミフラビンのＮ-３（Ｒ２）は、P. Hemmerich (1964) Helv. Chim. Acta 47
: 464の方法を用いてアルキル化される。この方法は、（Ｒ２）の位置に水溶性
基を配するのに用いられる（例えば、９）。このルミフラビンは、水溶性であり、可視光を吸収し、可視光での光分解に際
して化学変化しない。

【００６０】対応する一連の１０及び１１は、既知の反応を応用することにより形成される
。

【００６１】本発明の全ての化合物は、上記の方法により、又は当該分野で知られた方法に
より、又は上記の方法又は当該分野で既知の方法を改良することにより調製され
る。さらに、ここで特定した反応物は、類似の機能を生ずる他のものと置き換え
てもよい。上記の説明は多くの特定を含むが、これらは本発明の範囲を限定するのではな
く、単に本発明の現時点で好ましい実施態様の幾つかの例示を与えると解釈すべ
きである。よて、本発明の範囲は、与えられた実施例ではなく、添付する請求の
範囲及びそれらの法律的な等価物によって特定されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｌ 2/16 Ａ６１Ｌ 2/16 ＺＡ６１Ｍ 1/02 ５１０Ａ６１Ｍ 1/02 ５１０ 1/28 1/28 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者プラッツ，マシュー，スチュワートアメリカ合衆国オハイオ 43235，コロンバス，ロッキーヒルロード 5999 (72)発明者グッドリッチ，レイモンド，ポール，ジュニアアメリカ合衆国コロラド 80209，デンバー，ケンタッキーアベニュー，3500 イー．Ｆターム(参考） 4C058 AA17 AA21 AA22 BB06 BB07 CC02 JJ08 KK01 KK46 4C077 AA12 AA25 EE01 EE03 GG04 GG09 KK09 NN15 PP29 4C086 AA01 CB09 MA01 MA04 MA63 NA14 ZA89 4C087 AA05 BB34 BB35 BB36 BB38 DA02 DA08 MA16 NA07 ZC80 4H011 AA02 AA04 BA01 BB09

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】流体を、その中に存在する可能性のある微生物を中和するた
めに処理する方法において、前記流体がタンパク質、血液、及び血液成分からな
る群から選択される１又はそれ以上の成分を含有し、当該方法が、（ａ）式：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、任
意に置換されていてもよいヒドロカルビル、アルコール、アミン、ポリアミン、
サルフェート、ホスフェート、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される
ハロゲン、前記の塩、及び-ＮＲ^ａ-(ＣＲ^ｂＲ^ｃ)_ｎ-Ｘからなる群から選択され
、前記Ｘは塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは互いに独立して、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカ
ルビル、及び塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンからなる群
から選択され、そしてｎは０から２０の整数であり；但し、Ｒ１は-ＯＨ又は鎖の第２炭素が-ＯＨ又は＝Ｏで置換されている直鎖状ア
ルキル基ではなく、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が水素の場合にＲ１、Ｒ４、Ｒ５は全部
メチル基ではない）で表される微生物中和剤の中和有効量を前記流体に添加し、（ｂ）工程（ａ）の流体を誘発事象に曝し、それにより前記微生物を中和するこ
とを含んでなる方法。
【請求項２】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して
、水素、任意に置換されていてもよいアルコール、直鎖状又は環状の糖類、アミ
ノ酸、アミン、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアルコール、サルフェート、ホ
スフェート、カルボニル、グリコール、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選
択されるハロゲン、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アスコルベートからなる
群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記誘発事象が、微生物中和剤を活性化するのに十分な光照
射である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】前記誘発事象が、微生物中和剤を活性化するのに十分なｐＨ
である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】前記ｐＨが約５から約８の間である、請求項４に記載の方法
。
【請求項６】前記微生物が、細菌、バクテリオファージ、及び細胞内及び
細胞外ウイルスからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】前記微生物が細菌である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】前記微生物が、ＨＩＶウイルス、ヘルペスウイルス、シンド
ビスウイルス、サイトメガロウイルス、水疱性口内炎ウイルス、単純ヘルペスウ
イルス、ワクシニアウイルス、ヒトＴ-リンパ指向性レトロウイルス、ＨＴＬＶ-
ＩＩＩ、リンパ節症ウイルスＬＡＶ／ＩＤＡＶ、パルボウイルス、輸血感染（Ｔ
Ｔ）ウイルス、エプスタインバーウイルス、バクテリオファージΦＸ１７４、Φ
６、λ、Ｒ１７、Ｔ_４、Ｔ_２、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、リス
テリア菌、大腸菌、肺炎杆菌及び霊菌からなる群から選択される、請求項１に記
載の方法。
【請求項９】前記微生物中和剤が、（式中、Ｒは、アスコルベート、アルコール、ポリアルコール、アミン、ポリア
ミン、直鎖状又は環状の糖類、サルフェート、ホスフェート、ポリエチレングリ
コール、及びポリエーテルからなる群から選択される）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】前記微生物中和剤が、（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、Ｒ ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは互いに独立して、水素、任意に置換されていてもよいヒドロ
カルビル、及び塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンからなる
群から選択され、そしてｎは０から２０の整数である）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】前記微生物中和剤が、（式中、Ｗは水溶性の基である）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】前記流体が血液成分を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】前記流体が全血を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】前記流体が分離された血液製剤を含有する、請求項１に記
載の方法。
【請求項１５】前記流体が全血から分離された血小板を含有する、請求項
１に記載の方法。
【請求項１６】前記流体が全血から分離された赤血球を含有する、請求項
１に記載の方法。
【請求項１７】前記流体が全血から分離された血清を含有する、請求項１
に記載の方法。
【請求項１８】前記流体が全血から分離された血漿を含有する、請求項１
に記載の方法。
【請求項１９】前記流体が治療的タンパク質組成物を含有する、請求項１
に記載の方法。
【請求項２０】前記流体が、第ＶＩＩＩ因子、フォン・ビルブラント因子
、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、ハーゲマン因子、プロトロンビン、アン
チトロンビンＩＩＩ、フィブロネクチン、プラスミノーゲン、血漿タンパク分画
、腹膜透析溶液、免疫血清グロブリン、修飾免疫グロブリン、アルブミン、血漿
成長ホルモン、ソマトメジン、プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ複合体、
セルロプラスミン、トランスフェリン、ハプトグロブリン、アンチトリプシン及
びプレカリクレインからなる群から選択される生物学的に活性なタンパク質を含
有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】前記微生物中和剤が抗凝固剤に添加され、前記抗強固剤が
前記流体に添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】前記流体を前記誘発事象に曝す前に、前記流体に促進剤を
添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】前記促進剤が、アデニン、ヒスチジン、システイン、チロ
シン、トリプトファン、アスコルベート、Ｎ-アセチル-Ｌ-システイン、没食子
酸プロピル、グルタチオン、メルカプトプロピオニルグリシン、ジチオスレイト
ール、ニコチンアミド、ＢＨＴ、ＢＨＡ、リジン、セリン、メチオニン、グルコ
ース、マンニトール、トロロックス、グリセロール、及びそれらの混合物からな
る群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】前記微生物中和剤が光分解生成物を生成したとき、当該光
分解生成物が、ヒト又は動物に対して低又は無毒性である、請求項１に記載の方
法。
【請求項２５】流体を、その中に存在する可能性のある微生物を中和する
ために処理する方法において、当該方法が、（ａ）下記式：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、任
意に置換されていてもよいヒドロカルビル、アルコール、アミン、ポリアミン、
サルフェート、ホスフェート、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される
ハロゲン、前記の塩；及び-ＮＲ^ａ-(ＣＲ^ｂＲ^ｃ)_ｎ-Ｘからなる群から選択され
、前記Ｘは塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは互いに独立して、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカ
ルビル、及び塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンからなる群
から選択され、そしてｎは０から２０の整数であり；但し、Ｒ１は-ＯＨ又は鎖
の第２炭素が-ＯＨ又は＝Ｏで置換されている直鎖状アルキル基ではなく、Ｒ２
、Ｒ３及びＲ６が全て水素の場合にＲ１、Ｒ４、Ｒ５は全てメチル基ではない）
で表される微生物中和剤の中和有効量を前記流体に添加し、（ｂ）工程（ａ）の流体を誘発事象に曝し、それにより前記微生物を中和するこ
とを含んでなる方法。
【請求項２６】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立し
て、水素；任意に置換されていてもよいアルコール、ポリアルコール、直鎖状又
は環状の糖類、アミノ酸、エーテル、ポリエーテル、アミン、ポリアミン、サル
フェート、ホスフェート、カルボニル、グリコール、塩素、臭素及びヨウ素から
なる群から選択されるハロゲン、アルデヒド、ケトン、カルボン酸及びアスコル
ベートからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】前記流体が食物製品である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】前記流体がヒト又は動物に消費される飲用物である、請求
項２５に記載の方法。
【請求項２９】前記流体が腹膜透析溶液である、請求項２５に記載の方法
。
【請求項３０】表面上の微生物を中和する方法において：（ａ）下記式：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、任
意に置換されていてもよいヒドロカルビル、アルコール、アミン、ポリアミン、
サルフェート、ホスフェート、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される
ハロゲン、前記の塩；及び-ＮＲ^ａ-(ＣＲ^ｂＲ^ｃ)_ｎ-Ｘからなる群から選択され
、前記Ｘは塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは互いに独立して、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカ
ルビル、及び塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンからなる群
から選択され、そしてｎは０から２０の整数であり；但し、Ｒ１は-ＯＨ又は鎖の第２炭素が-ＯＨ又は＝Ｏで置換されている直鎖状ア
ルキル基ではなく、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が全て水素の場合にＲ１、Ｒ４、Ｒ５は
全てメチル基ではない）で表される化合物の中和有効量を前記表面に適用し、（ｂ）前記表面を誘発事象に曝し、それにより前記微生物を中和することを含ん
でなる方法。
【請求項３１】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立し
て、水素；任意に置換されていてもよいアルコール、ポリアルコール、直鎖状又
は環状の糖類、アミノ酸、エーテル、ポリエーテル、アミン、ポリアミン、サル
フェート、ホスフェート、カルボニル、グリコール、塩素、臭素及びヨウ素から
なる群から選択されるハロゲン、アルデヒド、ケトン、カルボン酸及びアスコル
ベートからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】前記表面が食品の表面である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】前記表面が動物死骸の表面である、請求項３０に記載の方
法。
【請求項３４】前記表面が食品調製物の表面である、請求項３０に記載の
方法。
【請求項３５】前記表面が浴用又は洗浄用容器の表面である、請求項３０
に記載の方法。
【請求項３６】前記表面が創傷の表面である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】請求項１に記載の方法で製造された、生物学的に活性なタ
ンパク質、血液又は血液成分、及び微生物中和剤を含有してなる流体。
【請求項３８】請求項１に記載の方法で製造された、微生物中和剤を含有
してなる血液製剤。
【請求項３９】下記の構造：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、任
意に置換されていてもよいヒドロカルビル、アルコール、アミン、ポリアミン、
サルフェート、ホスフェート、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される
ハロゲン、前記の塩；及び-ＮＲ^ａ-(ＣＲ^ｂＲ^ｃ)_ｎ-Ｘからなる群から選択され
、前記Ｘは塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは互いに独立して、水素、任意に置換されていてもよいヒドロカ
ルビル、及び塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲンからなる群
から選択され、そしてｎは０から２０の整数であり；但し、Ｒ１は-ＯＨ又は鎖の第２炭素が-ＯＨ又は＝Ｏで置換されている直鎖状ア
ルキル基ではなく；Ｒ２、Ｒ３及びＲ６がＨでありＲ４及びＲ５がＣＨ_３である
場合にＲ１は-ＯＨ、-ＣＯＨ、又は-Ｈで終端する２-、３-、４-又は５-炭素の
直鎖状アルキルではなく；Ｒ２、Ｒ３及びＲ６がＨでありＲ４及びＲ５がＣＨ_３である場合にＲ１は-ＣＨ_２ＣＨ_２-(ＣＨＯＨ)_２-ＣＨ_３又は-ＣＨ_２ＣＨ_２-(Ｃ
ＨＯＨ)_２-ＣＨ_２ＳＯ_４又は１'-Ｄ-ソルビチル又は１'-ズルシチル又は１'-Ｄ-
ラムニチル又は１'-Ｄ,Ｌ-グリセリル又は-ＣＨ_２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ_３又は-ＣＨ
_２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ_２ＣＨ_３又は２',３',４',５'-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-リボ
フラビン又は８-アミノオクチルではなく；Ｒ４及びＲ５が共に塩素でありＲ２
、Ｒ３及びＲ６が全て水素である場合にＲ１は１'-Ｄ-ソルビチル又は１'-ズル
シチルではなく；Ｒ１及びＲ４がメチルでありＲ２、Ｒ３及びＲ６が全て水素で
ある場合にＲ５はエチル又はクロロではなく；Ｒ１がメチルでありＲ２、Ｒ３及
びＲ６が全て水素である場合にＲ４及びＲ５は同時にメトキシ又はテトラメチレ
ンではなく；Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がＣＨ_３でありＲ３及びＲ６がＨである場合に
Ｒ２は-ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨではなく；Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がＣＨ_３でありＲ３及
びＲ６がＨである場合にＲ２はではなく；Ｒ４がメトキシでありＲ１がエチル-２'Ｎ-ピロリジノでありＲ２、
Ｒ３及びＲ６が水素である場合にＲ５はクロロではなく；Ｒ５がクロロ又はメチ
ルでありＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が水素である場合にＲ１はＮ,Ｎ-ジメチルア
ミノプロピル又はＮ,Ｎ-ジエチルアミノエチルではなく；Ｒ６が-ＮＨ_２であり
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がＨである場合にＲ３は-ＮＨ(ＣＨ_２ＣＨ_２)Ｃｌで
はなく；Ｒ２、Ｒ３及びＲ６の全てが水素である場合にＲ１、Ｒ４、Ｒ５の全て
がメチル基ではなく；Ｒ３及びＲ６が水素である場合にＲ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ
２の全てがメチル基ではなく；Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がメチルでありＲ３及びＲ６
が水素である場合にＲ２はカルボキシメチルではなく；Ｒ１及びＲ５がメチルで
ありＲ２、Ｒ３及びＲ６が全て水素である場合にＲ４は-ＨＮ_２ではなく；Ｒ４
及びＲ５がメチルでありＲ２、Ｒ３及びＲ６が全てＨである場合にＲ１はフェニ
ル基ではなく；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが水素である場合にＲ１
はメチル又はＮ,Ｎ-ジメチルアミノエチルではなく；Ｒ１がアセトキシエチルで
ありＲ３及びＲ６が水素である場合にＲ２、Ｒ４及びＲ５は全てメチルではなく
；Ｒ１がＮ,Ｎ-ジエチルアミノエチルでありＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が水素で
ある場合にＲ５はメチルではなく；Ｒ１がメチルでありＲ２、Ｒ３及びＲが全て
水素である場合にＲ４及びＲ５は同時に塩素ではなく；Ｒ５がＮＨ２でありＲ２
、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が全て水素である場合にＲ１はエチル、β-クロロエチル
、ｎ-ブチル、アニリノ、ベンジル、フェニル、ｐ-トリル又はｐ-アニシルでは
なく；そしてＲ１がＮ,Ｎ-ジメチルアミノプロピルでありＲ２、Ｒ３、Ｒ５及び
Ｒ６が全て水素である場合にＲ４は塩素ではない）を有する化合物。
【請求項４０】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の複数がＣＨ_３で
もＨでもない、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の複数がＨでもＣＨ_３で
もない、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】ＣＨ_３でもＨでもないＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び
Ｒ６が、化合物に十分な水溶性を与える、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が：アルコール；ポリアルコール；直鎖状又は環状の糖類；エーテル、ポリエーテル
；アミン；ポリアミン；サルフェート基；ホスフェート基；アスコルベート基；
任意の位置で-ＯＨで任意に置換されていてもよいアルキル鎖；グリコール；及
びポリエーテル類からなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】Ｒ１がＣＨ_２-(ＣＨ_２ＯＨ)_３-ＣＨ_２ＯＨではない、請求
項４３に記載の化合物。
【請求項４５】Ｒ１が-ＣＨ_２-(ＣＨ_２ＯＨ)_３-ＣＨ_２ＯＨである、請求
項４３に記載の化合物。
【請求項４６】Ｒ３及びＲ６がＨである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つ
が、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンを含む、請求項４
０に記載の化合物。
【請求項４８】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つ
が(ＣＨ_２)ｎ-Ｘであり、ここでｎは１又は２のいずれかであり、Ｘは塩素、臭
素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンである、請求項４７に記載の化
合物。
【請求項４９】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つ
が-ＮＲ(ＣＨ_２)ｎ-Ｘであり、ここでＲは水素又は１から６の炭素原子を含む直
鎖状アルキル基であり、ｎは０から６の整数であり、Ｘは塩素、臭素及びヨウ素
からなる群から選択されるハロゲンである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】Ｒ４又はＲ５が-ＮＲ(ＣＨ_２)ｎ-Ｘであり、ここでＲは水
素又は１から６の炭素原子を含む直鎖状アルキル基であり、ｎは０から６の整数
であり、Ｘは塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンである、
請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１つがＣＨ_３で
もＨでもない、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５２】ＣＨ_３でもＨでもないＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び
Ｒ６が、化合物に十分な水溶性を与える、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が：アルコール；ポリアルコール；直鎖状又は環状の糖類；アミン及びポリアミン；
サルフェート基；ホスフェート基；アスコルベート基；任意の位置で-ＯＨで任
意に置換されていてもよいアルキル鎖；グリコール；エーテル及びポリエーテル
からなる群から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】Ｒ１が-ＣＨ_２-(ＣＨ_２ＯＨ)_３-ＣＨ_２ＯＨではない、請
求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】ＨでもＣＨ_３でもないＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び
Ｒ６が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】Ｒ３及びＲ６がＨである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１つがハロゲン
化されており、ハロゲンが塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される、請
求項５１に記載の化合物。
【請求項５８】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１つが-(ＣＨ_２ )ｎ-Ｘであり、ここでｎは１又は２のいずれかであり、Ｘは塩素、臭素及びヨウ
素からなる群から選択されるハロゲンである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１つが-ＮＲ(Ｃ
Ｈ_２)ｎ-Ｘであり、ここでＲは水素又は１から６の炭素原子を含む直鎖状アルキ
ル基であり、ｎは０から６の整数であり、Ｘは塩素、臭素及びヨウ素からなる群
から選択されるハロゲンである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】Ｒ４又はＲ５が-ＮＲ(ＣＨ_２)ｎ-Ｘであり、ここでＲは水
素又は１から６の炭素原子を含む直鎖状アルキル基であり、ｎは０から６の整数
であり、Ｘは塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンである、
請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つ
が、少なくとも１つの-ＯＨ基で置換された分岐状又は非分岐状のＣ１〜Ｃ２０
アルキル基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項６２】下記の構造：（式中、Ｒは、アスコルベート、アルコール、ポリアルコール、アミン又はポリ
アミン、直鎖状又は環状の糖類、サルフェート、ホスフェート、ポリエチレング
リコール、及びポリエーテル類からなる群から選択される）を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項６３】下記の構造：（式中、Ｒは、水素及び任意に置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の１〜２
０の炭素原子を持つアルキル基である）を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項６４】下記の構造：（式中、Ｒは、水素及び任意に置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の１〜２
０の炭素原子を持つアルキル基である）を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項６５】下記の構造：（式中、Ｗは水溶性の基である）を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項６６】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つ
が、アルキル化剤である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項６７】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つ
が、実質的に中性ｐＨにおいて微生物に対して実質的に不活性とし、生物学的流
体のｐＨにおいて部生物中和に対して活性を生じさせる置換基である、請求項３
９に記載の化合物。
【請求項６８】下記の構造：（式中、Ｗは水溶性の基である）を有する化合物の製造方法において、（ａ）カルボキシリボフラビンを光分解し；（ｂ）（ａ）をオキサリルクロリドと反応させ；（ｃ）（ｂ）を、アスコルベート、グルコサミン、保護されたグルコース誘導体
、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールからなる群のメンバーと反
応させることを含んでなる方法。
【請求項６９】下記の構造：（式中、Ｗは水溶性の基である）を有する化合物の製造方法において、（ａ）アジ化ナトリウムにを接触させ；（ｂ）（ａ）を及びＰＯＣｌ_３と反応させ；（ｃ）（ｂ）を水溶性化基と反応させることを含んでなる方法。