JP2003511462A

JP2003511462A - アンドロスタ−４−エン−１７−カルボン酸の製法

Info

Publication number: JP2003511462A
Application number: JP2001530351A
Authority: JP
Inventors: ケビン・シー・グレガ; スコット・ダブリュー・アッシュフォード
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1999-10-13
Filing date: 2000-10-03
Publication date: 2003-03-25
Also published as: US6410760B1; CA2383957A1; ATE275575T1; AU780751B2; EP1220867A1; PT1220867E; DE60013621T2; EP1220867B1; WO2001027133A1; ES2226926T3; DE60013621D1; DK1220867T3; AU7700300A; SI1220867T1

Abstract

(57)【要約】本発明の製法は、Ｋ_２ＳＯ_５ＫＨＳＯ_４Ｋ_２ＳＯ_４との反応によって、式（ＩＩＩ）のステロイドケトンをアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボン酸（ＩＶ）に変換する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願の相互参照なし

【０００２】発明の背景１．発明の分野本発明の製法は、アンドロスタ−４−エン−１７−カルボン酸を製造するため
の新しい方法である。

【０００３】２．関連技術の記載 J. Am. Chem. Soc.,８２,１７０９（１９６０）は、モノエトキサリルプロゲ
ステロンまたは２１−メトキシラリルプロゲステロン（ＩＩＩ）を開示する。 Tet. Lett.,３６（３）８３３（１９９５）およびJ. Org. Chem.,５０,１５
４４（１９８５）は、オキソン（oxone）が公知の酸化剤であることを開示する
。オキソンの酸化特性を記載するこのおよび他の論文は、オキソン酸化がエポキ
シドまたはジオール段階にて停止し、それはカルボン酸を生じる二重結合を開裂
しないことを教示する。これには、アルデヒドの酸への、アミンのＮ−オキシド
への、チオエーテルのスルホキシドまたはスルホンへの、アルケンのエポキシド
への、環状ケトンのラクタムへの酸化が含まれる。オキシレートの酸への変換の
開示はない。

【０００４】国際公開ＷＯ９０／００５１５は、セコステロイドの３,５−セコアンドロス
タ−５−オン−３,１７β−二酸を得るためのオゾンでの２１−ベンジリデンプ
レグン−４−エン−３,２０−ジオンの酸化を開示する。本発明の製法は、オゾ
ンを用いない。

【０００５】発明の概要１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＶ）またはそのア
ニオンの生成物の製法が開示され、該製法は、ステロイドケトン（steroidal ke
tone）（ＩＩＩ）［式中、Ｒ_１は、（１）−ＯＨ、（２）−ＯＲ_１−１（式中、Ｒ_１−１は：（ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ｂ）トリメチルシリル、（ｃ）−ＣＨ_２−φである）よりなる群から選択され、Ｒ_２は、（１）−Ｈ, （２）−ＯＲ_２−１（式中、Ｒ_２−１は：（ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ｂ）トリメチルシリル、（ｃ）φ−、（ｄ）−ＣＨ_２−φである）、（３）−ＯＨ、（４）Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、（５）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（６）−ＣＯ−ＯＲ_２−３（式中、Ｒ_２−３は：（ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ｂ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（ｃ）−φである）、（７）−ＣＯ−ＮＨＲ_２−３（式中、Ｒ_２−３は前記定義に同じである）、（８）−ＣＯ−ＮＲ_２−４Ｒ_２−５（式中、Ｒ_２−４およびＲ_２−５は同一
または異なってＣ_１−Ｃ_６アルキルである）、（９）所望により、１または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＮＨ _２、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３で置換されていてもよい−φ、（１０）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（１１）Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルよりなる群から選択される］とＫ_２ＳＯ_５ ^・ＫＨＳＯ_４ ^・Ｋ_２ＳＯ_４とを接触させることを特徴とする。

【０００６】発明の詳細な記載本発明の製法についての出発物質は、プロゲステロン（Ｉ）である。プロゲス
テロン（Ｉ）のＣ_３−ケトンは、当業者によく知られるごとく保護されなけらば
ならない。エノールエーテルとしてプロゲステロン（Ｉ）のＣ_３ケトンを保護し
て、Ｃ_３−保護プロゲステロン（ＩＩ）を得ることが好ましい。好ましいエノー
ルエーテルは、メチルまたはエチルのエノールエーテルであり；より好ましいの
は、メチルエノールエーテルである。

【０００７】次いで、該Ｃ_３−保護プロゲステロン（ＩＩ）を対応するステロイドケトン（
ＩＩＩ）に変換する。該ステロイドケトン（ＩＩＩ）は、Ｒ_１およびＲ_２の性質
に依存して多数の異なるタイプであり得る。例えば、Ｒ_１が−ＯＨであって、Ｒ _２が： −ＣＯ−ＯＲ_２−３である場合、該ステロイドケトン（ＩＩＩ）は、酸誘導体ステロイド−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＯＯＲ_２−３（ＩＩＩａ）アルキルである場合、該ステロイドケトン（ＩＩＩ）は、ケトンステロイド−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ−［Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル］(ＩＩＩｂ) −Ｈである場合、該ステロイドケトン（ＩＩＩ）は、アルデヒドステロイド−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｈ（ＩＩＩｃ） −φである場合、該ステロイドケトン（ＩＩＩ）は、フェニル誘導体ステロイド−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ−φ（ＩＩＩｄ） −ＯＲ_２−１である場合、該ステロイドケトン（ＩＩＩ）は、エステルステロイド−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＯＲ_２−１（ＩＩＩｅ）である。

【０００８】該ステロイドケトン（ＩＩＩ）誘導体が対応する互変体形態（ＩＩＩ−ｔ）ステロイド−ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ_２−３（ＩＩＩａ−ｔ）ステロイド−ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）-[Ｃ_１−Ｃ_６アルキル](ＩＩＩｂ−ｔ
) ステロイド−ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｈ（ＩＩＩｃ−ｔ）ステロイド−ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−φ（ＩＩＩｄ−ｔ）ステロイド−ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−ＯＲ_２１（ＩＩＩｅ−ｔ）を有することは当業者には、容易に明らかである。

【０００９】ステロイドケトン形態（ＩＩＩ）および対応する互変体形態（ＩＩＩ−ｔ）へ
のＣ_３−保護プロゲステロン（ＩＩ）の変換は、当業者によく知られた発明者の
方法により行われる。例えば、酸誘導体（ＩＩＩａ）を調製することが望ましい
ならば、Ｃ_３−保護したプロゲステロン（ＩＩ）をトルエン中でジアルキルオシ
キレートおよび２５％メトキシド／メタノールのごとき塩基系と接触させ、続い
て塩酸のごとき酸で処理する。事実、好ましいステロイドケトンのモノエトキサ
リルプロゲステロンまたは２１−メトキシラリルプロゲステロン（ＩＩＩ）が知
られ、J. Am. Chem. Soc.、８２,１７０９（１９６０）を参照されたし。

【００１０】本発明の製法は、ステロイドケトン（ＩＩＩ）またはその互換体（ＩＩＩ−ｔ
）とＯＸＯＮＥとを接触させることによって行われる。ＯＸＯＮＥは、Dupont C
ompanyの商標であって、Ｋ_２ＳＯ_５ ^・ＫＨＳＯ_４ ^・Ｋ_２ＳＯ_４をいい；それはペ
ルオキシ一硫酸ナトリウムとしても知られ、Karoの塩としても知られている。本
発明の製法は、何ら塩基なくして行うこともできるが、弱塩基の存在下にて本発
明の製法を行うことが好ましい。塩基は、有機的または無機的のいずれでもよい
。該塩基は、約１ないし約１０のｐＨを有する混合物を生成することが重要であ
り；反応混合物のｐＨは、約４ないし約９；より好ましくは、約６ないし約８で
あることがより好ましい。操作可能な弱塩基には、炭酸水素塩、炭酸塩、酢酸塩
、水酸化物、リン酸塩、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルピペラジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、ジメチルアミノピリジン、アニリン、および該アルキル部分が同一また
は異なり、Ｃ_１−Ｃ_４であるトリアルキルアミンよりなる群から選択される塩基
が含まれる。該弱塩基は、炭酸水素塩、炭酸塩、酢酸塩およびリン酸塩であるこ
とが好ましく；該弱塩基が水性炭酸水素塩であることがより好ましい。操作可能
な溶媒には、水、酢酸エチル、エーテル、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＴＨＦ、Ｃ_１ −Ｃ_４メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、
アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびその混
合物が含まれ；該溶媒は水、アセトニトリルおよびアセトンであることが好まし
い。本発明の製法は、−３０°と約６０°との間の温度にて行い；反応温度は、
約０°と約２５°との間であることが好ましい。

【００１１】反応がステロイドケトン出発物質（ＩＩＩまたはＩＩＩ−ｔ）に関して、ＨＰ
ＬＣまたはＴＬＣによって決定されるごとく完了したことを決定される場合、固
体は、粗反応混合物から（好ましくは、濾過によって）取り出され、次いで、廃
棄ケーキを溶媒（好ましくは、アセトン）ですすぐ。濾液は、デンプン／ヨウ化
物紙で過酸化物について試験し、重亜硫酸ナトリウムで必要なごとくクエンチす
る。混合物のｐＨは、強酸（好ましくは、硫酸）で４と５の間のｐＨに調整し、
当業者に知られているごとく仕上げ処理して、所望の生成物を得る。

【００１２】生成物の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＩ）は、
オキソエチオコレン酸、３−オキソ−４−エチエン酸、アンドロスタ−４−エン
−１７−カルボン酸または３−オキソ−４−アンドロステン−１７−β−カルボ
ン酸とも知られ、米国特許第５,６５０,５２６号およびSyn. Lett.、６,５１７
−５１８（１９９６）を参照されたし。

【００１３】定義以下の定義および説明は、本明細書および特許請求範囲の双方を含めたこの全
文書を通して用いた用語についてのものである。

【００１４】定義全温度は摂氏温度である。クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグ
ラフィー）とは、（支持体、溶出剤）として表される化合物の精製／分離をいう
。適当な画分をプールし、濃縮して（複数の）所望の化合物を得ることと理解さ
れる。ＣＭＲとは、Ｃ−１３磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、ＴＭＳからの低
磁場へのｐｐｍ（ｄ）で報告される。ＮＭＲとは、核（プロトン）磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメ
チルシランからの低磁場へのｐｐｍ（ｄ）で報告される。ＴＨＦとは、テトラヒドロフランをいう。ＤＭＳＯとは、ジメチルスルホキシドをいう。医薬上許容されるとは、組成、処方、安定性、患者認容性およびバイオアべイ
ラビリティに関して、薬理学的／毒性学的な観点から患者に、および物理学的／
化学的な観点から製薬化学者に許容されるこれらの特性および／または物質をい
う。溶媒ペアを用いる場合、用いられた溶媒の比は容積／容積（ｖ／ｖ）である。溶媒中の固体の溶解度を用いる場合、固体−対−溶媒の比は重量／容積（ｗｔ
／ｖ）である。オキソンは、Dupont Companyの商標であり、Ｋ_２ＳＯ_５ ^・ＫＨＳＯ_４ ^・Ｋ_２Ｓ
Ｏ_４をいい；ペルオキシ一硫酸ナトリウムとしても知られ、Karoの塩としても知
られている。

【００１５】実施例さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、前記の記載を用いて、十分に本
発明を実施できると考えられる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物の製法お
よび／または本発明の種々の工程を行う方法を記載し、単に例示として構成され
、何ら前記の開示を限定するものではない。当業者ならば、反応物に関してなら
びに反応の条件および手法および化学量論に関して共に手順からの適当な変形を
即座に認識するであろう。

【００１６】調製例１２１−メトキシアリルプロゲステロン（ＩＩＩａ−ｔ）３−ヒドロキシプレグナ−３,５−ジエン−２０−オン３−メチルエーテル（
ＩＩ、プロゲステロン３−メチルエノールエステル、１０ｇ）をトルエン（４
０ｍｌ）に溶解する。ジエチルグリオキシレート（Ｃ_２Ｈ_５−Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−
Ｏ−Ｃ_２Ｈ_５、５.７５ｇ、５.４０ｍｌ）、続いてナトリウムメトキシド（２５
％、１３.９ｍｌ）を添加する。反応混合物を３５°まで加熱し、ＴＬＣによっ
てモニターする。反応が完了した（約３時間）場合、それを塩酸（１０.９ｍｌ
）でクエンチする。反応混合物をゆっくり一晩撹拌し、下部の水層を取り出し、
ｐＨが＞２.５である限りは水で抽出し、次いで、メタノールでトルエンを置換
することによって翌朝仕上げ処理する。混合物を０−５°まで冷却し、濾過する
。ケーキをメタノール／水（１５／、２×２０ｍｌ）で洗浄し、窒素圧力で一晩
乾燥させて、表題化合物を得る。ＥＳＩＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻ Ｃ_２４Ｈ_３１Ｏ_５
として計算値＝３９９、実測値３９９。

【００１７】実施例１１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＶ）アセトン（１００ｍｌ）中の２１−メトキシアリルプロゲステロン（ＩＩＩａ
−ｔ、調製例１、４.０ｇ、１０.０ミリモル）および固体炭酸水素ナトリウム（
８.４０ｇ、１００ミリモル）の激しく攪拌した混合物を０〜５°まで冷却する
。水（６０ｍｌ）中のオキソン（１５.４ｇ、２５.０ミリモル）の混合物を２１
−メトキシアリルプロゲステロン（ＩＩＩａ−ｔ）のスラリーに１５分間にわた
って添加し、混合物を２０〜２５°まで温める。反応が完了した場合、固体を濾
過によって粗反応混合物から取り出し、廃棄ケーキをアセトン（５０ｍｌ）です
すぐ。濾液をデンプン／ヨウ化物紙で過酸化物につきアッセイし、チオ硫酸ナト
リウムで必要なごとくクエンチする。混合物のｐＨを硫酸（１Ｎ）でｐＨ４と５
との間に調整する。次いで、アセトンを減圧下にて除去する。生成物を濾過によ
って集め、水ですすぎ、窒素流下にて乾燥して、粗生成物（ＩＩ）を得る。

【００１８】粗生成物を還流にてメタノール／水／ＴＨＦ（８０／２０／１０）の溶液に溶
かし、濃縮することによって再結晶させる。スラリーを０〜５°まで冷却し、固
体を濾過によって集め、アセトン／メタノール（１０／９０）で洗浄し、窒素下
にて乾燥させて、表題化合物を得る；ＭＮＲ（ＤＭＳＯ、ｄ６、５００ＭＨｚ）
０.６６、０.８７−０.９３、１.０４−１.１２、１.１３、１.４８−１.５７（
１Ｈ、ｍ）、１.４８−１.５７（２Ｈ、ｍ）、１.５８−１.７３、１.７５−１.
８１、１.９２−２.００（２Ｈ、ｍ）、１.９２−２.００（２Ｈ、ｍ）、１.９
２−２.００（２Ｈ、ｍ）、２.００−２.２９、２.３４−２.４３（２Ｈ、ｍ）
、２.３４−２.４３（２Ｈ、ｍ）、５.６２および１１.８９δ；ＣＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６、１２５.７７ＭＨｚ）１３.０８、１６.８３、２０.４０、２３.１７
、２３.９６、３１.５９、３１.９２、３３.５６、３５.００、３５.１１、３７
.５５、３８.１４、４２.９８、５３.１２、５４.４１、５４.６２、１２３.１
３、１７０.７５、１７４.７５、１７４.５５および１９７.８７ δ。

【００１９】

【化３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者スコット・ダブリュー・アッシュフォードアメリカ合衆国49001ミシガン州カラマズー、エッジムーア・アベニュー121番Ｆターム(参考） 4C091 AA02 BB05 CC01 DD01 EE03 FF01 GG01 HH01 KK01 LL01 MM01 NN01 PA01 PA12 PB01 QQ01 RR09

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（Ｉ
Ｖ）：【化１】またはそのアニオンの製法であって、ステロイドケトン（ＩＩＩ）：【化２】［式中、Ｒ_１は、（３）−ＯＨ、（４）−ＯＲ_１−１（式中、Ｒ_１−１は：（ｄ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ｅ）トリメチルシリル、（ｆ）−ＣＨ_２−φである）よりなる群から選択され、Ｒ_２は、（９）−Ｈ、（１０）−ＯＲ_２−１（式中、Ｒ_２−１は：（ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ｂ）トリメチルシリル、（ｃ）φ−、（ｄ）−ＣＨ_２−φである）、（１１）−ＯＨ、（１２）Ｃ_１−１２アルキル、（１３）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（１４）−ＣＯ−ＯＲ_２−３（式中、Ｒ_２−３は：（ｄ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ｅ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（ｆ）−φである）（１５）−ＣＯ−ＮＨＲ_２−３（式中、Ｒ_２−３は前記定義に同じである）、（１６）−ＣＯ−ＮＲ_２−４Ｒ_２−５（式中、Ｒ_２−４およびＲ_２−５は同
一または異なってＣ_１−Ｃ_６アルキルである）、（１７）所望により、１または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ_３、−Ｎ
Ｈ_２、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３で置換されていてもよい−φ、（１８）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（１９）Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルよりなる群から選択される］とＫ_２ＳＯ_５ ^・ＫＨＳＯ_４ ^・Ｋ_２ＳＯ_４とを接触させることを特徴とする該製法
。
【請求項２】Ｒ_１が−ＯＨであることを特徴とする請求項１記載の１７β
−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＶ）の製法。
【請求項３】Ｒ_２が−ＣＯ−ＯＲ_２−３であることを特徴とする請求項１
記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＶ）の製法。
【請求項４】Ｒ_２−３がＣ_１−Ｃ_６アルキルであることを特徴とする請求
項３記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＶ）の製
法。
【請求項５】Ｒ_２−３がＣ_１−Ｃ_４アルキルであることを特徴とする請求
項４記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＶ）の製
法。
【請求項６】Ｒ_２−３がＣ_１またはＣ_２アルキルであることを特徴とする
請求項５記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＶ）
の製法。
【請求項７】当該製法が弱塩基の存在下にて行われることを特徴とする請
求項１記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＩ）の
製法。
【請求項８】該弱塩基が約１ないし約１０のｐＨを生じさせることを特徴
とする請求項７記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（
ＩＩ）の製法。
【請求項９】該弱塩基が約４ないし約９のｐＨを生じさせることを特徴と
する請求項８記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（Ｉ
Ｉ）の製法。
【請求項１０】該弱塩基が、炭酸水素塩、炭酸塩、酢酸塩、水酸化物、リ
ン酸塩、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルピ
ペラジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、アニリン、および当該アルキル部分が同一または異なって、
Ｃ_１−Ｃ_４であるトリアルキルアミンよりなる群から選択されることを特徴とす
る請求項７記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＩ
）の製法。
【請求項１１】該弱塩基が、炭酸水素塩、炭酸塩、酢酸塩およびリン酸塩
であることを特徴とする請求項１０記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４
−エン−３−オン（ＩＩ）の製法。
【請求項１２】該弱塩基が、水性炭酸水素塩であることを特徴とする請求
項１１記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＩ）の
製法。
【請求項１３】当該製法が、約−３０ないし約６０°の温度範囲にて行わ
れることを特徴とする請求項１記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エ
ン−３−オン（ＩＩ）の製法。
【請求項１４】当該製法が、約０ないし約２５°の温度範囲にて行われる
ことを特徴とする請求項１３記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン
−３−オン（ＩＩ）の製法。
【請求項１５】溶媒が、水、酢酸エチル、エーテル、ＤＭＦ、塩化メチレ
ン、ＴＨＦ、Ｃ_１−Ｃ_４のメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
、アセトニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテルおよびその混合物であることを特徴とする請求項１記載の１７β−カルボ
キシアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＩ）の製法。
【請求項１６】該溶媒が、水、アセトニトリルおよびアセトンであること
を特徴とする請求項１５記載の１７β−カルボキシアンドロスタ−４−エン−３
−オン（ＩＩ）の製法。
【請求項１７】約２ないし約１０当量のＫ_２ＳＯ_５ ^・ＫＨＳＯ_４ ^・Ｋ_２Ｓ
Ｏ_４が用いられることを特徴とする請求項１記載の１７β−カルボキシアンドロ
スタ−４−エン−３−オン（ＩＩ）の製法。
【請求項１８】約３ないし約６当量のＫ_２ＳＯ_５ ^・ＫＨＳＯ_４ ^・Ｋ_２ＳＯ _４が用いられることを特徴とする請求項１４記載の１７β−カルボキシアンドロ
スタ−４−エン−３−オン（ＩＩ）の製法。