JP2003511412A5

JP2003511412A5 -

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Publication number: JP2003511412A5
Application number: JP2001529435A
Authority: JP
Filing date: 2000-10-11
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2020-10-11

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】
有糸分裂期細胞周期阻害薬又はトポイソメラーゼ阻害薬の細胞毒性副作用から動物を保護するための薬剤であって、少なくとも１種の細胞保護性α，β−不飽和アリールスルホン化合物から成り、該阻害薬の投与に先立って動物に投与するための前記薬剤。
【請求項２】
前記α，β−不飽和アリールスルホン化合物が式Ｉ：
【化１】

（ここで、
ｎは１又は０であり、
Ｑ₁及びＱ₂は、同一であっても異なっていてもよく、置換又は非置換アリールである）
を有する化合物又はその製薬上許容できる塩である請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
Ｑ₁が置換又は非置換のフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、９−アントリル及び式II：
【化２】

（ここで、
ｎ₁は１又は２であり、
Ｙ₁及びＹ₂は独立して水素、ハロゲン及びニトロよりなる群から選択され、
Ｘ₁は酸素、窒素、硫黄及び次式：
【化３】

の基よりなる群から選択される）
の芳香族基よりなる群から選択され、
Ｑ₂が置換又は非置換のフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、９−アントリル及び式III：
【化４】

（ここで、
ｎ₂は１又は２であり、
Ｙ₃及びＹ₄は独立して水素、ハロゲン及びニトロよりなる群から選択され、
Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄は炭素、酸素、窒素、硫黄及び次式：
【化５】

の基よりなる群から選択され、
ただし、Ｘ₂、Ｘ₃及びＸ₄が全て炭素であることはできない）
の芳香族基よりなる群から選択される
請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
Ｑ₁及びＱ₂が置換フェニル及び非置換フェニルから選択される請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
前記α，β−不飽和アリールスルホン化合物が式IV：
【化６】

（ここで、Ｒ₁〜Ｒ₁₀は独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）、Ｃ₁〜Ｃ₆トリフルオルアルコキシ及びトリフルオルメチルよりなる群から選択される）
を有する化合物又はその製薬上許容できる塩である請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
前記α，β−不飽和アリールスルホン化合物が式Ｖ：
【化７】

（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ及びトリフルオルメチルよりなる群から選択される）
を有する化合物又はその製薬上許容できる塩である請求項４に記載の薬剤。
【請求項７】
前記α，β−不飽和アリールスルホン化合物がＥ−配置のものである請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８】
前記α，β−不飽和アリールスルホン化合物がＺ−配置のものである請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
前記α，β−不飽和アリールスルホン化合物が（Ｅ）−４−フルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン、（Ｅ）−２−クロル−４−フルオルスチリル−４−クロルベンジルスルホン、（Ｅ）−４−クロルスチリル−４−クロルベンジルスルホン、（Ｅ）−４−カルボキシスチリル−４−クロルベンジルスルホン及び（Ｅ）−４−フルオルスチリル−２，４−ジクロルベンジルスルホンよりなる群から選択される請求項６に記載の薬剤。
【請求項１０】
前記α，β−不飽和アリールスルホン化合物が式VI：
【化８】

（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ及びトリフルオルメチルよりなる群から選択される）
を有する化合物又はその製薬上許容できる塩である請求項１に記載の薬剤。
【請求項１１】
前記α，β−不飽和アリールスルホン化合物が式VII：
【化９】

（ここで、Ｑ₃、Ｑ₄並びにＱ₅は独立してフェニル並びに一、二、三、四及び五置換フェニル（これらの置換基（同一であっても異なっていてもよい）は独立してハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）、Ｃ₁〜Ｃ₆トリフルオルアルコキシ及びトリフルオルメチルよりなる群から選択される）よりなる群から選択される）
を有する化合物又はその製薬上許容できる塩である請求項１に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記α，β−不飽和アリールスルホン化合物が式VIIａ：
【化１０】

（ここで、
Ｒ₁及びＲ₂は独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ及びトリフルオルメチルよりなる群から選択され、
Ｒ₃は非置換フェニル、一置換フェニル及び二置換フェニル（フェニル環上の置換基はハロゲン及びＣ₁〜Ｃ₈アルキルよりなる群から選択される）よりなる群から選択される）
を有する化合物又はその製薬上許容できる塩である請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
前記α，β−不飽和アリールスルホン化合物が２−（フェニルスルホニル）−１−フェニル−３−（４−フルオルフェニル）−２−プロペン−１−オンである請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
前記有糸分裂期細胞周期阻害薬がビンカアルカロイド、タキサン、天然産マクロライド、コルヒチン及びその誘導体よりなる群から選択され、トポイソメラーゼ阻害薬がカンプトテシン、エトポシド及びミトキサントロンよりなる群から選択される請求項１〜１３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１５】
前記有糸分裂期細胞周期阻害薬がパクリタキセル及びビンクリスチンよりなる群から選択される請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
癌又はその他の増殖性疾病を治療するための有糸分裂期細胞周期阻害薬又はトポイソメラーゼ阻害薬の前に動物に投与するための請求項１〜１５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１７】
化合物（Ｅ）−４−カルボキシスチリル−４−クロルベンジルスルホン又はその製薬上許容できる塩。
【請求項１８】
化合物（Ｅ）−４−カルボキシスチリル−４−クロルベンジルスルホン又はその製薬上許容できる塩、及び製薬上許容できるキャリアーを含む組成物。

更に他の具体例によれば、細胞保護性α，β−不飽和アリールスルホン化合物は、式VII：

（ここで、Ｑ₃、Ｑ₄並びにＱ ₅はフェニル並びに一、二、三、四及び五置換フェニル（これらの置換基（同一であっても異なっていてもよい）は独立してハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシ）、Ｃ₁〜Ｃ₆トリフルオルアルコキシ及びトリフルオルメチルよりなる群から選択される）よりなる群から選択される）
の化合物である。

α，β−不飽和アリールスルホンは、製薬上許容できる塩の形を取ることができる。用語“製薬上許容できる塩”とは、アルカリ金属塩を形成するのに及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するのに普通に使用される塩を包含する。塩の種類は、それが製薬上許容できることを条件として、臨界的ではない。好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適当な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸の部類の有機酸から選択することができ、その例は、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガアクツロン酸である。好適な製薬上許容できる塩基付加塩は、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から形成された金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから形成された有機塩類を包含する。これらの塩の全ては、相当するα，β−不飽和アリールスルホンから、例えば、適当な酸又は塩基をスルホン化合物と反応させることによって慣用の手段により製造することができる。