JP2003509408A - インドール含有およびコンブレタスタチン関連の抗有糸分裂および抗チューブリン重合薬剤 - Google Patents
インドール含有およびコンブレタスタチン関連の抗有糸分裂および抗チューブリン重合薬剤Info
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- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Abstract
(57)【要約】
印象的な細胞毒性ならびにチューブリン重合を阻害する顕著な能力を例証するトリメトキシフェニル置換インドールリガンドが発見された。そのような化合物ならびに関連する誘導体は、ヒトにおけるがん治療のための優れた臨床上の候補である。さらに、ある種のこれらのリガンドは、プロドラッグとして、腫瘍選択的血管ターゲティングおよび破壊化学療法剤であるか、あるいは腫瘍細胞血管系の阻止および／または破壊をもたらす抗血管形成活性をもつことが十分に分かった。
Description
【０００１】
発明の背景
チューブリンは、近年、固形腫瘍の治療のための新しい薬物設計におけるもっ
とも魅力的な治療上の標的の一つである。1c 数種の命名をもつ、コンブレタス
タチンＡ−４（ＣＡ−４）プロドラッグおよびドラスタチン１０の成功見込みと
ともに、ビンクリスチンおよびタキソールの予告された成功は、がん治療のため
のこれらの抗有糸分裂剤の臨床上の効能を堅固たるものとして確立した。
とも魅力的な治療上の標的の一つである。1c 数種の命名をもつ、コンブレタス
タチンＡ−４（ＣＡ−４）プロドラッグおよびドラスタチン１０の成功見込みと
ともに、ビンクリスチンおよびタキソールの予告された成功は、がん治療のため
のこれらの抗有糸分裂剤の臨床上の効能を堅固たるものとして確立した。
【０００２】
固形腫瘍がんの治療に対する積極的な化学療法戦略は、チューブリンとの直接
結合性相互作用をとおしてそれらの効果を仲介する構築上新規な、そして生物学
的により強力な抗腫瘍、抗有糸分裂剤の開発に依存することが続いている。強力
な細胞毒性と抗腫瘍活性を例証する種々の臨床的に有望な化合物は、それらの主
要な作用様式をチューブリン重合の有効な阻害をとおして達成することが知られ
ている。1 この種の化合物は、偏在するタンパク質チューブリンへの最初の相
互作用（結合）を経て、これが、順に、細胞の維持と分裂のために必須な成分で
ある微小管へと重合するチューブリンの能力を阻止する。2 細胞周期の中期の
間、核膜は破壊され、そしてタンパク質チューブリンは中心体（また、微小管形
成中心とも呼ばれる）を形成することができ、そしてチューブリンの重合と脱重
合をとおして、分裂する染色体が分離される。近年、もっとも認識され、臨床的
に有用なこの種の抗有糸分裂、抗腫瘍剤のメンバーは、タキソール4とともにビ
ンブラスチンおよびビンクリスチン3である。さらに、天然の生産物、リゾキシ
ン5、コンブレタスタチンＡ−４およびＡ−２6、クラシンＡ1、ポドフィロトキ
シン7、エポチロンＡおよびＢ8、ドラスタチン１０9およびウェルウィスタチン1 0 （数種の命名をもつ）ならびにフェンスタチン11、２−スチリルキナゾリン−
４（３Ｈ）−オン（ＳＱＯ）12を含むある種の合成類似体、およびシス−および
トランス−スチルベンの高酸素化誘導体13およびジヒドロスチルベンはすべて、
チューブリンとの結合相互作用をとおしてそれらの細胞傷害性活性を仲介するこ
とが知られている。この結合部位相互作用の正確な性質は多くは不明のままであ
り、そして一連の化合物間で明確に異なる。光親和性標識および他の結合部位解
明技術は、チューブリン上の数種のキー結合部位を同定した：コルヒチン部位、
ビンカアルカロイド部位、およびタクソールが結合する重合微小管上の部位。1a ，14 発明の概要 本研究の重要な基本的および本質的態様は、チューブリンの両αおよびβサブ
ユニットの「小分子」結合ドメインの、分子レベルにおける詳細な理解を必要と
する。α、βチューブリンヘテロ二量体の３次構造は、電子結晶学として知られ
る技術を用いて３．７Åの解像度において、Ｄｏｗｎｉｎｇおよび共同研究者ら
によって本年初期に報告された。15 この輝かしい業績は、この構造の解明に対
向された１０年間の研究を最高点に達せしめ、そして光親和性および化学的親和
性標識のような技術をとおして、小分子結合部位、例えばコルヒチン部位の同定
を可能にするに違いない。
結合性相互作用をとおしてそれらの効果を仲介する構築上新規な、そして生物学
的により強力な抗腫瘍、抗有糸分裂剤の開発に依存することが続いている。強力
な細胞毒性と抗腫瘍活性を例証する種々の臨床的に有望な化合物は、それらの主
要な作用様式をチューブリン重合の有効な阻害をとおして達成することが知られ
ている。1 この種の化合物は、偏在するタンパク質チューブリンへの最初の相
互作用（結合）を経て、これが、順に、細胞の維持と分裂のために必須な成分で
ある微小管へと重合するチューブリンの能力を阻止する。2 細胞周期の中期の
間、核膜は破壊され、そしてタンパク質チューブリンは中心体（また、微小管形
成中心とも呼ばれる）を形成することができ、そしてチューブリンの重合と脱重
合をとおして、分裂する染色体が分離される。近年、もっとも認識され、臨床的
に有用なこの種の抗有糸分裂、抗腫瘍剤のメンバーは、タキソール4とともにビ
ンブラスチンおよびビンクリスチン3である。さらに、天然の生産物、リゾキシ
ン5、コンブレタスタチンＡ−４およびＡ−２6、クラシンＡ1、ポドフィロトキ
シン7、エポチロンＡおよびＢ8、ドラスタチン１０9およびウェルウィスタチン1 0 （数種の命名をもつ）ならびにフェンスタチン11、２−スチリルキナゾリン−
４（３Ｈ）−オン（ＳＱＯ）12を含むある種の合成類似体、およびシス−および
トランス−スチルベンの高酸素化誘導体13およびジヒドロスチルベンはすべて、
チューブリンとの結合相互作用をとおしてそれらの細胞傷害性活性を仲介するこ
とが知られている。この結合部位相互作用の正確な性質は多くは不明のままであ
り、そして一連の化合物間で明確に異なる。光親和性標識および他の結合部位解
明技術は、チューブリン上の数種のキー結合部位を同定した：コルヒチン部位、
ビンカアルカロイド部位、およびタクソールが結合する重合微小管上の部位。1a ，14 発明の概要 本研究の重要な基本的および本質的態様は、チューブリンの両αおよびβサブ
ユニットの「小分子」結合ドメインの、分子レベルにおける詳細な理解を必要と
する。α、βチューブリンヘテロ二量体の３次構造は、電子結晶学として知られ
る技術を用いて３．７Åの解像度において、Ｄｏｗｎｉｎｇおよび共同研究者ら
によって本年初期に報告された。15 この輝かしい業績は、この構造の解明に対
向された１０年間の研究を最高点に達せしめ、そして光親和性および化学的親和
性標識のような技術をとおして、小分子結合部位、例えばコルヒチン部位の同定
を可能にするに違いない。
【図１】
３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−（４’−メトキシ
フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンを具体的に説明する。
フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンを具体的に説明する。
【図２】
２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（４’−メトキシ
フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］フランを具体的に説明する。
フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］フランを具体的に説明する。
【図３】
ベンゾ［ｂ］チオフェンフェノール（ＢＢＴ−ＯＨ）を具体的に説明する。
【図４】
ベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグ（ＢＢＴ−Ｐ）を具体的に説明する。
【図５】
ベンゾ［ｂ］チオフェンプロドラッグ（ＢＢＴ−Ｐ）についてのイン・ビボ生
物学的データを具体的に説明する。
物学的データを具体的に説明する。
【図６】
フェニルインドール誘導体製造のための合成過程を具体的に説明する。
【図７】
２−フェニルインドール（芳香族領域）化合物３１についてのＣＯＳＹ ＮＭ
Ｒを具体的に説明する。
Ｒを具体的に説明する。
【図８】
アリール移動なしの環化異性体（その形成についての証拠はない）を具体的に
説明する。
説明する。
【図９】
ワンポット反応における２−フェニルインドール３１の製造を具体的に説明す
る。
る。
【図１０】
インドールに基づく類似体の製造についての設計された合成過程を具体的に説
明する。
明する。
【図１１】
インドールに基づく類似体の製造を具体的に説明する。
【図１２】
インドールに基づくジナトリウムプロドラッグ塩の合成を具体的に説明する。
【図１３】
インドールに基づくジナトリウムプロドラッグのその他の合成を具体的に説明
する。
する。
【図１４】
インドールに基づくジナトリウムプロドラッグのその他の合成を具体的に説明
する。
する。
【図１５】
インドールに基づくホスホルアミデートプロドラッグの合成を具体的に説明す
る。
る。
【図１６】
インドールに基づくジナトリウムプロドラッグ塩のその他の合成を具体的に説
明する。
明する。
【図１７Ａ】
コンブレタスタチンＡ−４プロドラッグを具体的に説明する。
【図１７Ｂ】
ホスホルアミデート類似体１０を具体的に説明する。
【図１８】
ホスホルアミデート１０の合成を具体的に説明する。
【図１９】
ホスホルアミデート合成のために使用されるモデル系を具体的に説明する。
【図２０】
（Ｚ）−３’−ニトロコンブレタスタチン類似体７Ｂからのホスホルアミデー
ト１０の合成を具体的に説明する。
ト１０の合成を具体的に説明する。
【図２１】
置換４−メトキシインドールアミンおよび／またはフェノールを具体的に説明
する。
する。
【図２２】
置換４−メトキシインドールホスフェートエステル部分およびホスホルアミデ
ートを具体的に説明する。
ートを具体的に説明する。
【図２３】
さらなる置換４−メトキシインドールホスフェートエステル部分およびホスホ
ルアミデートを具体的に説明する。
ルアミデートを具体的に説明する。
【図２４】
置換６−メトキシインドールアミンおよび／またはフェノールを具体的に説明
する。
する。
【図２５】
置換６−メトキシインドールホスフェートエステル部分およびホスホルアミデ
ートを具体的に説明する。
ートを具体的に説明する。
【図２６】
置換６−メトキシインドールホスフェートエステル部分およびホスホルアミデ
ートを具体的に説明する。
ートを具体的に説明する。
【図２７】
置換４−メトキシ−３−アリールインドールアミンおよび／またはフェノール
を具体的に説明する。
を具体的に説明する。
【図２８】
置換４−メトキシ−３−アリールインドールホスフェート部分およびホスホル
アミデートを具体的に説明する。
アミデートを具体的に説明する。
【図２９】
さらなる置換４−メトキシ−３−アリールインドールホスフェート部分および
ホスホルアミデートを具体的に説明する。
ホスホルアミデートを具体的に説明する。
【図３０】
２−（４’−メトキシフェニル）−３−（３”，４”，５”−トリメトキシベ
ンゾイル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
ンゾイル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
【図３１】
２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（４”−メトキシ
フェニル）−６−メトキシインドールを具体的に説明する。
フェニル）−６−メトキシインドールを具体的に説明する。
【図３２】
２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（４”−メトキシ
フェニル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
フェニル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
【図３３】
ジナトリウム２−（３’−ホスホルアミデート−４’−メトキシフェニル）−
３−（３”，４”，５”−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール
を具体的に説明する。
３−（３”，４”，５”−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール
を具体的に説明する。
【図３４】
２−（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−３−（３”，４”，５
”−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
”−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
【図３５】
２−（３’−アミノ−４’−メトキシフェニル）−３−（３”，４”，５”−
トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
【図３６】
ジナトリウム２−［（４’−メトキシフェニル）−３’−Ｏ−ホスフェート］
−３−（３”，４”，５”−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドー
ルを具体的に説明する。
−３−（３”，４”，５”−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドー
ルを具体的に説明する。
【図３７】
２−（３’−ジエチルホスホルアミデート−４’−メトキシフェニル）−３−
（３”，４”，５”−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドールを具
体的に説明する。
（３”，４”，５”−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドールを具
体的に説明する。
【図３８】
ジナトリウム２−（３’−ホスホルアミデート−４’−メトキシフェニル）−
３−（３”，４”，５”−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール
を具体的に説明する。
３−（３”，４”，５”−トリメトキシベンゾイル）−４−メトキシインドール
を具体的に説明する。
【図３９】
２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（３”−ヒドロキ
シ−４”−メトキシフェニル）−６−メトキシインドールを具体的に説明する。
シ−４”−メトキシフェニル）−６−メトキシインドールを具体的に説明する。
【図４０】
２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（３”−アミノ−
４”−メトキシフェニル）−６−メトキシインドールを具体的に説明する。
４”−メトキシフェニル）−６−メトキシインドールを具体的に説明する。
【図４１】
ジナトリウム２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−［（
４”−メトキシフェニル−３”−Ｏ−ホスフェート）−６−メトキシインドール
を具体的に説明する。
４”−メトキシフェニル−３”−Ｏ−ホスフェート）−６−メトキシインドール
を具体的に説明する。
【図４２】
２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−［（４”−メトキ
シフェニル−３”−ジエチルホスホルアミデート）］−６−メトキシインドール
を具体的に説明する。
シフェニル−３”−ジエチルホスホルアミデート）］−６−メトキシインドール
を具体的に説明する。
【図４３】
ジナトリウム２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−［（
４”−メトキシフェニル−３”−ホスホルアミデート）−６−メトキシインドー
ルを具体的に説明する。
４”−メトキシフェニル−３”−ホスホルアミデート）−６−メトキシインドー
ルを具体的に説明する。
【図４４】
２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（３”−ヒドロキ
シ−４”−メトキシフェニル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
シ−４”−メトキシフェニル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
【図４５】
２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（３”−アミノ−
４”−メトキシフェニル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
４”−メトキシフェニル）−４−メトキシインドールを具体的に説明する。
【図４６】
ジナトリウム２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−［（
４”−メトキシフェニル−３”−Ｏ−ホスフェート）−４−メトキシインドール
を具体的に説明する。
４”−メトキシフェニル−３”−Ｏ−ホスフェート）−４−メトキシインドール
を具体的に説明する。
【図４７】
２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−［（４”−メトキ
シフェニル−３”−ジエチルホスホルアミデート）］−４−メトキシインドール
を具体的に説明する。
シフェニル−３”−ジエチルホスホルアミデート）］−４−メトキシインドール
を具体的に説明する。
【図４８】
ジナトリウム２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−［（
４”−メトキシフェニル−３”−ホスホルアミデート）−４−メトキシインドー
ルを具体的に説明する。
４”−メトキシフェニル−３”−ホスホルアミデート）−４−メトキシインドー
ルを具体的に説明する。
【図４９】
コンブレタスタチンＡ−４の置換３−ホスホルアミデート誘導体を具体的に説
明する。
明する。
【図５０】
ジナトリウム（Ｚ）−１−［（４’−メトキシフェニル）−３’−ホスホルア
ミデート］−２−（３”，４”，５”−トリメトキシフェニル）エテンを具体的
に説明する。
ミデート］−２−（３”，４”，５”−トリメトキシフェニル）エテンを具体的
に説明する。
【図５１】
コンブレタスタチンＡ−４の置換３−ホスホルアミデート塩を具体的に説明す
る。 発明の詳細な記述 本発明者らは、新規な抗有糸分裂剤の発見が、適当に置換された形態（すなわ
ち、フェノール性部分など）において、チューブリン結合のために必須と考えら
れる構造的特徴（アリールアルコキシ基、ある種のハロゲン置換など）により適
当に改変された、エストロゲン受容体（ＥＲ）と相互作用する分子鋳型（スカホ
ールド）の妥当な組み合わせ物から生じることを示唆する作業仮説を開発した。
メトキシアリール官能基は、ある種の類似体におけるコルヒチン結合部位におい
て相互作用を増強するために特に重要であると考えられる。16 ＥＲ分子鋳型に
関するこの仮説の定式化において、本発明者らの最初の設計および合成努力は、
ラロキシフェン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．17によって開発された選
択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であるラロキシフェンにな
らって作成されたベンゾ［ｂ］チオフェンリガンドに集中した。最初の研究は、
非常に活性なベンゾ［ｂ］チオフェンに基づく抗チューブリン剤の製造をもたら
した。18-21 本仮説のさらなる支持において、最近の研究は、構造的に改変さ
れたエストラジオール同族体（例えば、２−メトキシエストラジオール）として
のある種のエストロゲン受容体（ＥＲ）結合化合物が、チューブリンと相互作用
し、そしてチューブリン重合を阻害することを示した。22 もちろん、エストラ
ジオールは、多分ヒトにおけるもっとも重要なエストロゲンであり、そしてこの
化合物にメトキシアリールモチーフの付加が、それをチューブリンと相互作用性
にさせるということは興味あることであり、そして有益である。また、２−メト
キシエストラジオールがエストラジオールの自然の哺乳類代謝物であり、そして
特に妊娠中に顕著である細胞成長調節的役割を演じるということは注目されるべ
きである。 伝統的なエストロゲン受容体（ＥＲ）結合化合物の分子骨格が、コルヒチンお
よびコンブレタスタチンＡ−４の回想される構造モチーフにより改変されて、チ
ューブリン重合のインヒビターを生成できるという設計前提は、新規な抗有糸分
裂剤のベンゾ［ｂ］チオフェンおよびベンゾ［ｂ］フラン類によって確認された
。18-21 各シリーズの先導化合物（図１および２）は、種々のヒトのがん細胞
系統に対する顕著な生物学的活性を例証した。例えば、３，４，５−トリメトキ
シベンゾ［ｂ］チオフェン（図１）は、強い細胞毒性とチューブリン重合の阻害
を例証した。ＮＣＩ６０細胞系統パネル23において、この化合物は平均パネルＧ
Ｉ50＝２．６３ｘ１０-7Ｍを生じる（表Ｉ参照）。 ３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−（４’−メトキシ
フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンによるチューブリン重合の阻
害。コンブレタスタチンＡ−４を用いる１．１μＭ薬物の同じアッセイによる最
大チューブリン集合速度の５０％阻害は０．７３μＭの値を示す。 ３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−（４’−メトキシ
フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンによるヒトのがん細胞系統研
究（イン・ビトロ）。 表Ｉ． ２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（４’− メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］フランによるチューブリン重合 の阻害。ＩＣ５０＝２．１ｐＭ（４ｐＭにおいて全くフラット）。 ２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（４’− メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］フランによる ヒトのがん細胞系統研究（イン・ビトロ）。
る。 発明の詳細な記述 本発明者らは、新規な抗有糸分裂剤の発見が、適当に置換された形態（すなわ
ち、フェノール性部分など）において、チューブリン結合のために必須と考えら
れる構造的特徴（アリールアルコキシ基、ある種のハロゲン置換など）により適
当に改変された、エストロゲン受容体（ＥＲ）と相互作用する分子鋳型（スカホ
ールド）の妥当な組み合わせ物から生じることを示唆する作業仮説を開発した。
メトキシアリール官能基は、ある種の類似体におけるコルヒチン結合部位におい
て相互作用を増強するために特に重要であると考えられる。16 ＥＲ分子鋳型に
関するこの仮説の定式化において、本発明者らの最初の設計および合成努力は、
ラロキシフェン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．17によって開発された選
択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であるラロキシフェンにな
らって作成されたベンゾ［ｂ］チオフェンリガンドに集中した。最初の研究は、
非常に活性なベンゾ［ｂ］チオフェンに基づく抗チューブリン剤の製造をもたら
した。18-21 本仮説のさらなる支持において、最近の研究は、構造的に改変さ
れたエストラジオール同族体（例えば、２−メトキシエストラジオール）として
のある種のエストロゲン受容体（ＥＲ）結合化合物が、チューブリンと相互作用
し、そしてチューブリン重合を阻害することを示した。22 もちろん、エストラ
ジオールは、多分ヒトにおけるもっとも重要なエストロゲンであり、そしてこの
化合物にメトキシアリールモチーフの付加が、それをチューブリンと相互作用性
にさせるということは興味あることであり、そして有益である。また、２−メト
キシエストラジオールがエストラジオールの自然の哺乳類代謝物であり、そして
特に妊娠中に顕著である細胞成長調節的役割を演じるということは注目されるべ
きである。 伝統的なエストロゲン受容体（ＥＲ）結合化合物の分子骨格が、コルヒチンお
よびコンブレタスタチンＡ−４の回想される構造モチーフにより改変されて、チ
ューブリン重合のインヒビターを生成できるという設計前提は、新規な抗有糸分
裂剤のベンゾ［ｂ］チオフェンおよびベンゾ［ｂ］フラン類によって確認された
。18-21 各シリーズの先導化合物（図１および２）は、種々のヒトのがん細胞
系統に対する顕著な生物学的活性を例証した。例えば、３，４，５−トリメトキ
シベンゾ［ｂ］チオフェン（図１）は、強い細胞毒性とチューブリン重合の阻害
を例証した。ＮＣＩ６０細胞系統パネル23において、この化合物は平均パネルＧ
Ｉ50＝２．６３ｘ１０-7Ｍを生じる（表Ｉ参照）。 ３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−（４’−メトキシ
フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンによるチューブリン重合の阻
害。コンブレタスタチンＡ−４を用いる１．１μＭ薬物の同じアッセイによる最
大チューブリン集合速度の５０％阻害は０．７３μＭの値を示す。 ３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−（４’−メトキシ
フェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンによるヒトのがん細胞系統研
究（イン・ビトロ）。 表Ｉ． ２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（４’− メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］フランによるチューブリン重合 の阻害。ＩＣ５０＝２．１ｐＭ（４ｐＭにおいて全くフラット）。 ２−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−３−（４’− メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］フランによる ヒトのがん細胞系統研究（イン・ビトロ）。
【表１】
さらに、３，４，５−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン化合物（図３）の
フェノール性誘導体は、宣言された細胞傷害性を有し、そしてチューブリン重合
の顕著な阻害を例証し36、そしてこの化合物のプロドラッグ・ジナトリウムホス
フェート塩型（図４）は、血管ターゲティングおよび破壊（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉ
ｏｎ）剤（これは、チューブリン結合（薬物のフェノール型）36，37および続く
チューブリン重合の阻害の成分を含む）としてイン・ビトロおよびイン・ビボの
細胞傷害性を例証する。 最初のイン・ビボ研究は、非常に励みになるものである（図５参照）。メスの
ｓｃｉｄマウスが、ＭＨＥＣ接種（１ｘ１０-6／マウス）の１週間後、ＣＡ−４
Ｐおよびベンゾ［ｂ］チオフェンホスフェートプロドラッグを４００ｍｇ／ｋｇ
において単一用量ｉｐで投与された（すなわち、ＣＡ−４ＰのＭＤＴ）。研究は
、Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒｓ Ｒｏｎａｌｄ Ｗ．Ｐｅｒｏ ａｎｄ Ｋｌａｕｓ
Ｅｄｖａｒｄｓｅｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎと
の共同研究により実施された（註：ＰｂＴプロドラッグ２０は、ＢＢＴ−Ｐと呼
ばれる同じ化合物である）。 これらの有望な研究結果に基づいて、インドールに基づく抗有糸分裂剤の設計
における関心が起き、そして合成経路（スキーム１−４，図３Ａ−Ｄ参照）が、
ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の合成にしたがって設計された。 構造的にコンブレタスタチンＡ−４に関係する、本明細書に記述される若干の
新規なインドールに基づくリガンドは、また、抗血管形成活性を伴うさらなる生
物学的機構を介して機能できるという可能性が明らかに存在する。明白なことは
、発達する腫瘍細胞への血流を選択的に途絶させる能力は、がんに対する絶えざ
る骨の折れる戦いにおいて可能性のある突破口である。ある種のフェニルインド
ールは、チューブリン重合の阻害に関して注目された。27 インドールに基づくリガンド３３の典型的な合成は図６、９および１１におい
て示される。第２級アミン３０は、塩基性条件（エタノール性水酸化カリウム）
下０℃におけるｍ−アニシジンおよび２−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン
の処理によって作成された。アミン３０のＰＰＡとの処理は、２種の位置異性体
の形成をもたらした。これらの異性体は、ＥｔＯＡｃ，ＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔＯ
Ｈ中では乏しい溶解度をもつ。インドール３１はアセトン中での粉砕によって（
インドール３２から）精製された。この異性体の構造はＮＭＲ解析によって確認
された。ＣＯＳＹ ＮＭＲは、プロトン間のカップリング関係を詳細に研究する
ために実施された。リガンド３１の芳香族領域についての拡大されたＣＯＳＹス
ペクトルが図５に示される。このＣＯＳＹ ＮＭＲスペクトルは、各々が二重線
として現れるＨaおよびＨb間に強いカップリングを示す。Ｈcは、小二重線中に
窒素に結合されたプロトンとカップリングした。Ｈdは、Ｈeによってのみ対応す
る二重線にカップリングされたが、Ｈeは、オルトカップリング（Ｈd）およびメ
タカップリング（Ｈf）の両方によって二重線パターンの二重線にカップリング
された。Ｈfは、Ｈdによって二重線にカップルされた。２−フェニルインドール
３１形成のさらなる証拠は、窒素を含有する環におけるプロトンＨcの化学シフ
トである。コンピューターモデリング（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ４．５）
により、理論的化学シフト値６．４ｐｐｍがプロトンＨc（３位における）につ
いて予測され、これは、６．６ｐｐｍにおける実際のＮＭＲスペクトルにおいて
示されるピークに一致する。プロトンが２位に存在する場合では（図８）、化学
シフトは７．０３ｐｐｍであると予測され、これは、得られたスペクトルにおけ
るいずれのピークにも一致しない。これらの研究に集合的に基づき、異性体３１
の形成が確認され、そしてメトキシフェニル系の移動が明らかにされた。他の異
性体（インドール３２）は、アセトンに可溶であり、そして純粋な形態で得るこ
とははるかに困難である（図６参照）。 あるいはまた、その他の合成方法が、所望の２−フェニルインドールの製造に
適用することができる。１９８４年には、Ａｎｇｅｒｅｒと共同研究者は、内分
泌障害の治療のための新しい治療剤開発への経路としてワン・ポット反応系列に
おける２−フェニルインドールの合成（図９）を報告している。25 この操作（図９）にしたがって、２種のアリールレギオ異性体が良好な収量で
得られた。ＥｔＯＨ中での再結晶化は、白色結晶性物質としての所望の異性体、
２−フェニルインドール３１を生成した。 インドールに基づく類似体３３を合成するために、フリーデル・クラフトのア
シル化反応が、ルイス酸ＡｌＣｌ3の存在下で塩化３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイルによりインドール３１を処理することによって実施された（図１０）。
反応は、通常条件下では働かず、そして出発材料のみが生成後に得られた。反応
温度を増大するか、または他のルイス酸、例えばＴｉＣｌ4を用いることによっ
て反応条件を改変する試みは、同様に無駄であった。出発材料があらゆる場合に
おいて回収された。この結果に関する１つの可能な説明は、窒素原子（孤立電子
対と酸性プロトンを含有する）がアシル化過程を壊すかもしれないという事実で
ある。この解析にしたがって、フリーデル・クラフトのアシル化段階の前に、グ
リニャール試薬（臭化エチルマグネシウム）が使用されてこの窒素が保護された
。なおも、出発材料のみが反応後に得られた。したがって、新規な合成アプロー
チがこの研究に持ち込まれた。 １９７７年には、Ｉｎｉｏｎと共同研究者は、種々のアミノアルコキシ−４−
ベンゾイル−３−インドールの合成を報告した。26 ベンゾエートインドール生
成物は、加熱（１３０−１５０℃）しつつ適当な塩化ベンゾイルによりインドー
ルを処理することによって製造された。ＨＣｌがこれらの条件下で発生した。類
似の合成アプローチが、所望のトリメトキシベンゾエートインドールリガンド３
３の合成において使用された（図１１）。 前駆物質、インドール３１は、塩化トリメトキシベンゾイルとともに混合され
た。両試薬が固体であるので、高沸点の溶媒が必要であった。１，２−ジクロロ
ベンゼンが、１８０℃の沸点をもつのでこの場合に選ばれた。これらの条件下で
、インドール３３が、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび再結晶化によ
る精製に続いて中等の収量で得られた。ＮＭＲ分光法は、インドール３３の構造
が図１１において指示された構造であることを示唆している。 ベンゾ［ｂ］チオフェンおよびベンゾフラン類似体を用いて得られた有望な結
果に基づいて、ホスフェート塩の製造が図１２−１４において詳述され、類似体
の製造が図１５−１６において詳述され、そして類似のインドールに基づくホス
フェートプロドラッグ塩およびホスホルアミデート誘導体の製造が図２１−５１
に詳述される。 インドールに基づく抗有糸分裂剤に関するこの特許出願において記述されるホ
スフェートエステルプロドラッグに加えて、本発明者らは、また、コンブレタス
タチンＡ−４（ＣＡ−４）の窒素類似体のホスホラスに基づくプロドラッグが、
選択的な腫瘍血管系破壊剤として治療上有利であるということを発見した。これ
フェノール性誘導体は、宣言された細胞傷害性を有し、そしてチューブリン重合
の顕著な阻害を例証し36、そしてこの化合物のプロドラッグ・ジナトリウムホス
フェート塩型（図４）は、血管ターゲティングおよび破壊（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉ
ｏｎ）剤（これは、チューブリン結合（薬物のフェノール型）36，37および続く
チューブリン重合の阻害の成分を含む）としてイン・ビトロおよびイン・ビボの
細胞傷害性を例証する。 最初のイン・ビボ研究は、非常に励みになるものである（図５参照）。メスの
ｓｃｉｄマウスが、ＭＨＥＣ接種（１ｘ１０-6／マウス）の１週間後、ＣＡ−４
Ｐおよびベンゾ［ｂ］チオフェンホスフェートプロドラッグを４００ｍｇ／ｋｇ
において単一用量ｉｐで投与された（すなわち、ＣＡ−４ＰのＭＤＴ）。研究は
、Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒｓ Ｒｏｎａｌｄ Ｗ．Ｐｅｒｏ ａｎｄ Ｋｌａｕｓ
Ｅｄｖａｒｄｓｅｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎと
の共同研究により実施された（註：ＰｂＴプロドラッグ２０は、ＢＢＴ−Ｐと呼
ばれる同じ化合物である）。 これらの有望な研究結果に基づいて、インドールに基づく抗有糸分裂剤の設計
における関心が起き、そして合成経路（スキーム１−４，図３Ａ−Ｄ参照）が、
ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の合成にしたがって設計された。 構造的にコンブレタスタチンＡ−４に関係する、本明細書に記述される若干の
新規なインドールに基づくリガンドは、また、抗血管形成活性を伴うさらなる生
物学的機構を介して機能できるという可能性が明らかに存在する。明白なことは
、発達する腫瘍細胞への血流を選択的に途絶させる能力は、がんに対する絶えざ
る骨の折れる戦いにおいて可能性のある突破口である。ある種のフェニルインド
ールは、チューブリン重合の阻害に関して注目された。27 インドールに基づくリガンド３３の典型的な合成は図６、９および１１におい
て示される。第２級アミン３０は、塩基性条件（エタノール性水酸化カリウム）
下０℃におけるｍ−アニシジンおよび２−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン
の処理によって作成された。アミン３０のＰＰＡとの処理は、２種の位置異性体
の形成をもたらした。これらの異性体は、ＥｔＯＡｃ，ＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔＯ
Ｈ中では乏しい溶解度をもつ。インドール３１はアセトン中での粉砕によって（
インドール３２から）精製された。この異性体の構造はＮＭＲ解析によって確認
された。ＣＯＳＹ ＮＭＲは、プロトン間のカップリング関係を詳細に研究する
ために実施された。リガンド３１の芳香族領域についての拡大されたＣＯＳＹス
ペクトルが図５に示される。このＣＯＳＹ ＮＭＲスペクトルは、各々が二重線
として現れるＨaおよびＨb間に強いカップリングを示す。Ｈcは、小二重線中に
窒素に結合されたプロトンとカップリングした。Ｈdは、Ｈeによってのみ対応す
る二重線にカップリングされたが、Ｈeは、オルトカップリング（Ｈd）およびメ
タカップリング（Ｈf）の両方によって二重線パターンの二重線にカップリング
された。Ｈfは、Ｈdによって二重線にカップルされた。２−フェニルインドール
３１形成のさらなる証拠は、窒素を含有する環におけるプロトンＨcの化学シフ
トである。コンピューターモデリング（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ４．５）
により、理論的化学シフト値６．４ｐｐｍがプロトンＨc（３位における）につ
いて予測され、これは、６．６ｐｐｍにおける実際のＮＭＲスペクトルにおいて
示されるピークに一致する。プロトンが２位に存在する場合では（図８）、化学
シフトは７．０３ｐｐｍであると予測され、これは、得られたスペクトルにおけ
るいずれのピークにも一致しない。これらの研究に集合的に基づき、異性体３１
の形成が確認され、そしてメトキシフェニル系の移動が明らかにされた。他の異
性体（インドール３２）は、アセトンに可溶であり、そして純粋な形態で得るこ
とははるかに困難である（図６参照）。 あるいはまた、その他の合成方法が、所望の２−フェニルインドールの製造に
適用することができる。１９８４年には、Ａｎｇｅｒｅｒと共同研究者は、内分
泌障害の治療のための新しい治療剤開発への経路としてワン・ポット反応系列に
おける２−フェニルインドールの合成（図９）を報告している。25 この操作（図９）にしたがって、２種のアリールレギオ異性体が良好な収量で
得られた。ＥｔＯＨ中での再結晶化は、白色結晶性物質としての所望の異性体、
２−フェニルインドール３１を生成した。 インドールに基づく類似体３３を合成するために、フリーデル・クラフトのア
シル化反応が、ルイス酸ＡｌＣｌ3の存在下で塩化３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイルによりインドール３１を処理することによって実施された（図１０）。
反応は、通常条件下では働かず、そして出発材料のみが生成後に得られた。反応
温度を増大するか、または他のルイス酸、例えばＴｉＣｌ4を用いることによっ
て反応条件を改変する試みは、同様に無駄であった。出発材料があらゆる場合に
おいて回収された。この結果に関する１つの可能な説明は、窒素原子（孤立電子
対と酸性プロトンを含有する）がアシル化過程を壊すかもしれないという事実で
ある。この解析にしたがって、フリーデル・クラフトのアシル化段階の前に、グ
リニャール試薬（臭化エチルマグネシウム）が使用されてこの窒素が保護された
。なおも、出発材料のみが反応後に得られた。したがって、新規な合成アプロー
チがこの研究に持ち込まれた。 １９７７年には、Ｉｎｉｏｎと共同研究者は、種々のアミノアルコキシ−４−
ベンゾイル−３−インドールの合成を報告した。26 ベンゾエートインドール生
成物は、加熱（１３０−１５０℃）しつつ適当な塩化ベンゾイルによりインドー
ルを処理することによって製造された。ＨＣｌがこれらの条件下で発生した。類
似の合成アプローチが、所望のトリメトキシベンゾエートインドールリガンド３
３の合成において使用された（図１１）。 前駆物質、インドール３１は、塩化トリメトキシベンゾイルとともに混合され
た。両試薬が固体であるので、高沸点の溶媒が必要であった。１，２−ジクロロ
ベンゼンが、１８０℃の沸点をもつのでこの場合に選ばれた。これらの条件下で
、インドール３３が、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび再結晶化によ
る精製に続いて中等の収量で得られた。ＮＭＲ分光法は、インドール３３の構造
が図１１において指示された構造であることを示唆している。 ベンゾ［ｂ］チオフェンおよびベンゾフラン類似体を用いて得られた有望な結
果に基づいて、ホスフェート塩の製造が図１２−１４において詳述され、類似体
の製造が図１５−１６において詳述され、そして類似のインドールに基づくホス
フェートプロドラッグ塩およびホスホルアミデート誘導体の製造が図２１−５１
に詳述される。 インドールに基づく抗有糸分裂剤に関するこの特許出願において記述されるホ
スフェートエステルプロドラッグに加えて、本発明者らは、また、コンブレタス
タチンＡ−４（ＣＡ−４）の窒素類似体のホスホラスに基づくプロドラッグが、
選択的な腫瘍血管系破壊剤として治療上有利であるということを発見した。これ
【外１】
るホスホルアミデート誘導体および関連ホスフェートジアニオンである。本発明
者らは、２種の特定の化合物および数種の明白な類似体を記述しているが、３−
アミノ−コンブレタスタチンＡ−４構造から組み立てられ、そして腫瘍血管系の
選択的な破壊のためのプロドラッグとして類似の機能を示すであろう種々の他の
置換体ホスホラス結合の設計が存在することは、いずれの当業者にも明らかであ
る。 近年、コンブレタスタチンＣＡ−４が、また抗血管形成活性を例証することが
示された24ので、さらなる意義は、コルヒチン部位に結合する新規な薬物に与え
られる。がん化学療法の明らかになりつつある領域は、発達中の腫瘍の新しい微
細血管形成を破壊する抗血管形成薬物ならびに健全な細胞を生存させたまま腫瘍
細胞の血管を選択的に標的とする血管ターゲティングおよび破壊剤の両方の開発
に集中している。コンブレタスタチンＣＡ−４Ｐプロドラッグ（図１７Ａ）は、
この血管ターゲティングを表す既知の世界的化合物の比較的小さいコレクション
中からの先導的な新規候補の１つである。１９７０年代に南アフリカにおけるヤ
ナギ（ｗｉｌｌｏｗ）の木（コンブレタム・カッフルム（ｃｏｍｂｒｅｔｕｍ ｃａｆｆｒｕｍ ）からＰｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｇｅｏｒｇｅ Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ（
Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）によって発見されたこの
化合物は、近年、ＯＸｉＧＥＮＥ，Ｉｎｃ．によって後援され、そして実施許諾
された第１相臨床評価を受けつつある。 コンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）は、β−チューブリン上のコルヒチン
部位に結合するチューブリン重合の強力なインヒビターである。興味あることに
、ＣＡ−４それ自体は腫瘍血管系の破壊を例証しないが、ＣＡ−４プロドラッグ
は、腫瘍血管系破壊に関して非常に活性がある。プロドラッグのホスフェートエ
ステル部分が、亢進した血管形成の部位において選択的に脱リン酸化（多分、内
皮アルカリホスファターゼの作用を介して）を受けて強力なＣＡ−４自体を現し
、これがチューブリン重合の阻害をとおして腫瘍細胞を破壊することは非常にあ
り得ることである。腫瘍細胞は多産の血管形成部位を表し、そしてアルカリホス
ファターゼは腫瘍血管を裏張りする内皮細胞において高い濃度で存在すると考え
られるので、脱リン酸化事象は、腫瘍細胞において選択的に起きる。この亢進し
た血管形成の必要性は、健全な細胞については必要ではない。したがって、この
二重様式の反応性プロフィルは、健全な細胞以上に選択的に腫瘍細胞を標的とす
るためには、明らかに重要である。これは、Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｒｏｎａｌｄ
Ｐｅｒｏ（ＯＸｉＧＥＮＥ，Ｉｎｃ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｕｎ
ｄ）によって提出された提案であり、これに対する種々の強い証拠が得られた。 コンブレタスタチンＡ−４の３’−窒素類似体について得られた良好かつ有望
な生物学的結果に一部基づいて、ホスホルアミデート類似体が、新規なコンブレ
タスタチンＡ−４窒素プロドラッグとして製造された（図１７Ｂ）。 下記のホスホルアミデート１０は、関係のないアリールアミンについてのＴａ
ｙｌｏｒおよび共同研究者によって報告された操作にしたがって得られた。28
アリールアミン７Ｂの無水エーテル中ジエチルクロロホスファイトによる処理、
続くｍ−ＣＰＢＡによる酸化が、中等度の収量においてホスホルアミデート１０
を生成した（図１８）。 ホスホルアミデート類似体１０のの合成における従来の試みは、Ｂｉｌｈａ
ａｎｄ Ｌａｒｉｓａ Ｓｈｅｉｈｅｔによって報告された方法を利用した。29 この方法は、ホスホルアミデート中間体を提供するが、これは、ビフィリック（
ｂｉｐｈｉｌｉｃ）試薬としてジエチルクロロホスファイトを用いる、対応する
アリールアミンへのニトロアリール化合物の還元から単離できる。（Ｚ）−ニト
ロコンブレタスタチン類似体７Ｂは、ホスホルアミデートプロドラッグ１０の合
成のための効果的な出発材料と考えられた。また、この反応は、モデル系として
（Ｚ）−１−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−２−（４”−ニト
ロフェニル）エテン（既に報告された他のコンブレタスタチン含有類似体と類似
の方法において合成される）を用いて試みられた（図１９）。いずれの場合でも
、ホスホルアミデート生成物は観察されなかった。スチルベン系における強力な
電子供与置換基としてのメトキシ基の存在が反応には好ましくないと考えられる
（図２０）。 ホスホルアミデート（例えば１０）およびそれらの関連する塩（−ＮＨＰＯ3 - 2 ２Ｎａ+）を製造するために使用できる種々の他の合成方法があることはホスホ
ルアミデート化学のホスフェートの技術に熟達したいずれの者にとっても明白で
あろう。 表ＩＩ．30 ホスホルアミデート類似体１０のイン・ビトロヒトがん細胞系統 研究．ＧＩ50，ＴＧＩおよびＬＣ50はμｇ／ｍｌにおける濃度として報告される ＮＤ＝決定不能
者らは、２種の特定の化合物および数種の明白な類似体を記述しているが、３−
アミノ−コンブレタスタチンＡ−４構造から組み立てられ、そして腫瘍血管系の
選択的な破壊のためのプロドラッグとして類似の機能を示すであろう種々の他の
置換体ホスホラス結合の設計が存在することは、いずれの当業者にも明らかであ
る。 近年、コンブレタスタチンＣＡ−４が、また抗血管形成活性を例証することが
示された24ので、さらなる意義は、コルヒチン部位に結合する新規な薬物に与え
られる。がん化学療法の明らかになりつつある領域は、発達中の腫瘍の新しい微
細血管形成を破壊する抗血管形成薬物ならびに健全な細胞を生存させたまま腫瘍
細胞の血管を選択的に標的とする血管ターゲティングおよび破壊剤の両方の開発
に集中している。コンブレタスタチンＣＡ−４Ｐプロドラッグ（図１７Ａ）は、
この血管ターゲティングを表す既知の世界的化合物の比較的小さいコレクション
中からの先導的な新規候補の１つである。１９７０年代に南アフリカにおけるヤ
ナギ（ｗｉｌｌｏｗ）の木（コンブレタム・カッフルム（ｃｏｍｂｒｅｔｕｍ ｃａｆｆｒｕｍ ）からＰｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｇｅｏｒｇｅ Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ（
Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）によって発見されたこの
化合物は、近年、ＯＸｉＧＥＮＥ，Ｉｎｃ．によって後援され、そして実施許諾
された第１相臨床評価を受けつつある。 コンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）は、β−チューブリン上のコルヒチン
部位に結合するチューブリン重合の強力なインヒビターである。興味あることに
、ＣＡ−４それ自体は腫瘍血管系の破壊を例証しないが、ＣＡ−４プロドラッグ
は、腫瘍血管系破壊に関して非常に活性がある。プロドラッグのホスフェートエ
ステル部分が、亢進した血管形成の部位において選択的に脱リン酸化（多分、内
皮アルカリホスファターゼの作用を介して）を受けて強力なＣＡ−４自体を現し
、これがチューブリン重合の阻害をとおして腫瘍細胞を破壊することは非常にあ
り得ることである。腫瘍細胞は多産の血管形成部位を表し、そしてアルカリホス
ファターゼは腫瘍血管を裏張りする内皮細胞において高い濃度で存在すると考え
られるので、脱リン酸化事象は、腫瘍細胞において選択的に起きる。この亢進し
た血管形成の必要性は、健全な細胞については必要ではない。したがって、この
二重様式の反応性プロフィルは、健全な細胞以上に選択的に腫瘍細胞を標的とす
るためには、明らかに重要である。これは、Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｒｏｎａｌｄ
Ｐｅｒｏ（ＯＸｉＧＥＮＥ，Ｉｎｃ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｕｎ
ｄ）によって提出された提案であり、これに対する種々の強い証拠が得られた。 コンブレタスタチンＡ−４の３’−窒素類似体について得られた良好かつ有望
な生物学的結果に一部基づいて、ホスホルアミデート類似体が、新規なコンブレ
タスタチンＡ−４窒素プロドラッグとして製造された（図１７Ｂ）。 下記のホスホルアミデート１０は、関係のないアリールアミンについてのＴａ
ｙｌｏｒおよび共同研究者によって報告された操作にしたがって得られた。28
アリールアミン７Ｂの無水エーテル中ジエチルクロロホスファイトによる処理、
続くｍ−ＣＰＢＡによる酸化が、中等度の収量においてホスホルアミデート１０
を生成した（図１８）。 ホスホルアミデート類似体１０のの合成における従来の試みは、Ｂｉｌｈａ
ａｎｄ Ｌａｒｉｓａ Ｓｈｅｉｈｅｔによって報告された方法を利用した。29 この方法は、ホスホルアミデート中間体を提供するが、これは、ビフィリック（
ｂｉｐｈｉｌｉｃ）試薬としてジエチルクロロホスファイトを用いる、対応する
アリールアミンへのニトロアリール化合物の還元から単離できる。（Ｚ）−ニト
ロコンブレタスタチン類似体７Ｂは、ホスホルアミデートプロドラッグ１０の合
成のための効果的な出発材料と考えられた。また、この反応は、モデル系として
（Ｚ）−１−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−２−（４”−ニト
ロフェニル）エテン（既に報告された他のコンブレタスタチン含有類似体と類似
の方法において合成される）を用いて試みられた（図１９）。いずれの場合でも
、ホスホルアミデート生成物は観察されなかった。スチルベン系における強力な
電子供与置換基としてのメトキシ基の存在が反応には好ましくないと考えられる
（図２０）。 ホスホルアミデート（例えば１０）およびそれらの関連する塩（−ＮＨＰＯ3 - 2 ２Ｎａ+）を製造するために使用できる種々の他の合成方法があることはホスホ
ルアミデート化学のホスフェートの技術に熟達したいずれの者にとっても明白で
あろう。 表ＩＩ．30 ホスホルアミデート類似体１０のイン・ビトロヒトがん細胞系統 研究．ＧＩ50，ＴＧＩおよびＬＣ50はμｇ／ｍｌにおける濃度として報告される ＮＤ＝決定不能
【表２】
生物学的評価（イン・ビトロ）は、ホスホルアミデートプロドラッグ１０が、
対応するアミン８よりも効果が低いことを示唆する（表ＩＩ）。Ｐｅｔｔｉｔお
よび共同研究者は、本来の化合物に比較してコンブレタスタチンＡ−４およびフ
ェンスタチンのホスフェートプロドラッグについて、イン・ビトロの生物学的活
性における同じような喪失を報告した（表ＩＩＩ）。31 これらの結果は、大き
いホスホラス基と結合部位認識に対するその立体的障害とによって説明すること
がでる。事実、Ｐｅｔｔｉｔおよび共同研究者は、コンブレタスタチンプロドラ
ッグによるチューブリン重合の阻害がないが、フェンスタチンプロドラッグにつ
いてはフェンスタチンに比較して４０％の活性が存在することを報告した。チュ
ーブリン重合の阻害のＩＣ50値は、ＣＡ−４について１．２±０．１μＭ、ＣＡ
−４プロドラッグについて＞８０μＭ、フェンスタチンについて１．０±０．２
μＭおよびフェンスタチンプロドラッグについて２１±３μＭである；類似の結
果は、アミノ−ＣＡ−４ ８およびホスホルアミデート１０について期待される
。31 アミノ−ＣＡ−４ ８についてのＩＣ50は１．２±０．０２μＭであり、
そしてホスホルアミデート１０はいかなる活性もほとんどもたない。32 表ＩＩＩ． アミン−ＣＡ−４ ８、アミン−ＣＡ−４プロドラッグ１０、フ ェンスタチン、フェンスタチンプロドラッグおよびコンブレタスタチンＡ−４プ ロドラッグについてのヒトがん細胞系統に対する比較ＧＩ50値。ＧＩ50は、μｇ ／ｍｌにおける濃度として報告される ＮＤ＝決定不能a ＤＲ．Ｇｅｏｒｇｅ
Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔと共同して得られたデータ。30b フェンスタチンホスフェ
ートの合成から得られたデータ。
対応するアミン８よりも効果が低いことを示唆する（表ＩＩ）。Ｐｅｔｔｉｔお
よび共同研究者は、本来の化合物に比較してコンブレタスタチンＡ−４およびフ
ェンスタチンのホスフェートプロドラッグについて、イン・ビトロの生物学的活
性における同じような喪失を報告した（表ＩＩＩ）。31 これらの結果は、大き
いホスホラス基と結合部位認識に対するその立体的障害とによって説明すること
がでる。事実、Ｐｅｔｔｉｔおよび共同研究者は、コンブレタスタチンプロドラ
ッグによるチューブリン重合の阻害がないが、フェンスタチンプロドラッグにつ
いてはフェンスタチンに比較して４０％の活性が存在することを報告した。チュ
ーブリン重合の阻害のＩＣ50値は、ＣＡ−４について１．２±０．１μＭ、ＣＡ
−４プロドラッグについて＞８０μＭ、フェンスタチンについて１．０±０．２
μＭおよびフェンスタチンプロドラッグについて２１±３μＭである；類似の結
果は、アミノ−ＣＡ−４ ８およびホスホルアミデート１０について期待される
。31 アミノ−ＣＡ−４ ８についてのＩＣ50は１．２±０．０２μＭであり、
そしてホスホルアミデート１０はいかなる活性もほとんどもたない。32 表ＩＩＩ． アミン−ＣＡ−４ ８、アミン−ＣＡ−４プロドラッグ１０、フ ェンスタチン、フェンスタチンプロドラッグおよびコンブレタスタチンＡ−４プ ロドラッグについてのヒトがん細胞系統に対する比較ＧＩ50値。ＧＩ50は、μｇ ／ｍｌにおける濃度として報告される ＮＤ＝決定不能a ＤＲ．Ｇｅｏｒｇｅ
Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔと共同して得られたデータ。30b フェンスタチンホスフェ
ートの合成から得られたデータ。
【表３】
イン・ビボ系に関しては、ホスホルアミデート類似体１０は、アミン８よりも
可溶性の化合物を提供するので、それによってその生物学的利用性を増大するこ
とができる。イン・ビボの生物学的条件下で、Ｐ−Ｎ結合は、血清ホスファター
ゼによって切断されてアミンを遊離するが、これはコンブレタスタチンと類似の
方式でチューブリン重合を阻害できる。 抗血管形成 腫瘍の成長は、細胞分裂の間に要求されるすべての代謝産物を提供できる血管
の生成に依存している。抗血管形成化合物の開発は、固形腫瘍の治療において特
に有用であるが、その理由は、これらの化合物が、健全な細胞を生存状態で残し
つつ腫瘍細胞の血管系を選択的に破壊する強い能力をもっているからである。コ
ンブレタスタチンＡ−４プロドラッグは、薬物の小用量が腫瘍血管系に対して毒
性があるので抗血管形成活性を例証した。34 増強された細胞毒性は、がん性細
胞の腫瘍血管系に係わる内皮細胞に対して観察されたが、同じ時点で、腫瘍自体
から離れて位置している他の内皮細胞に対しては効果をもたないことが報告され
た。34，35 血管の発達が固形腫瘍の生存と増殖のためには決定的であるので、
がん治療のための抗血管形成薬物としてのコンブレタスタチンＡ−４プロドラッ
グの作用機構が研究されつつある。抗血管形成に関する１つの提案されたメカニ
ズムは、壊死に代わる細胞のアポトーシス（細胞の自殺）の誘導を必要とする。
内皮細胞のアポトーシスを誘導するための、構造的に類似の化合物とともに、新
規なホスホルアミデート１０の能力の評価は、近い将来において着手されるであ
ろう。 ホスホルアミデート類似体の合成 （Ｚ）−１−（３’−ジエチルホスホルアミデート−４’−メトキシフェニル） −２−（３”，４”，５”−トリメトキシフェニル）エテン１０ ジエチルクロロホスファイト（０．１０３ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、無水ジ
エチルエーテル（２．５ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ジイソ
プロピルエチルアミン（０．１８７ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ2Ｏ（１．
０ｍｌ）に溶解し、そして注射器によって反応混合液に２分間にわたって徐々に
添加した。アミノ−スチルベン８を、Ｅｔ2Ｏ（１．０ｍｌ）に溶解し、そして
注射器によって反応混合液に徐々に添加した。反応混合液を窒素下−７８℃で２
時間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。混合液を濾過し、そして溶媒を減圧
下で除去した。黄色オイルを得て、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中に溶解した。オ
イルを−４０℃に冷却し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中ｍ−ＣＰＢＡ（０．１
９３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。それを室温で１時間以上撹拌した
。この時間後、反応混合液を−４０℃に冷却し、そして焼結ガラスロートをとお
して濾過した。液は、反応を止めるために、亜硫酸ナトリウム（５％）（２０ｍ
ｌ）上に激しく撹拌しながら収集した。生成物は、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出して単離し
、そしてＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄した。得られた黄色オイルをＭｇＳＯ4上で
乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（７０／３０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
）による精製で黄色オイルとしてのホスホルアミデート１０（０．１３０ｇ，０
．２９ｍｍｏｌ、４４％）を得た。 1H-NMR(CDCl3,360MHz)δ7.12(d,J=1.9Hz,IH,ArH),6.88(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,I
H,ArH),6.72(dd,J=8.4Hz,1.7,IH,ArH),6.49(s,2H,ArH),6.51(d,J=12.1Hz,IH,vin
yl CH),6.41(d,J=12.1Hz,IH,vinyl CH),5.67(d,J=10.0Hz,NH),4.02(m,4H,CH2),3
.83(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OC3),3.68(s,6H,OCH3),1,25(t,6H,J=7.1Hz,CH3). 13C-NMR(CDCl3,90MHz)δ152.7,146.7,146.6,137.0,132.7,130.3,129.7,129.
1,129.0,122.0,117.0,109.9,106.0,62.8,60.7,55.7,16.1. 31P-NMR(CDCl3,145MHz)δ0.84. HRMS(EI)M+ C22H30NO7Pについての計算値 451.1760,実測値 451.1765. 実施例１ インドールに基づく抗チューブリン剤の合成 ２−フェニルインドール３１の製造 方法Ｉ（２段階）： ｒｔにおいてＥｔＯＨ（１８ｍｌ）およびＨ2Ｏ（９ｍｌ）中ＫＯＨ（０．９
２６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の十分な撹拌溶液に、注射器によってｍ−アニシジ
ン（２．１９２ｇ，１７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を０℃で撹
拌した。１０分後、２−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン（０．０９ｇ，１
７．８０ｍｍｏｌ）溶液を、４０分間かけて添加ロートによって滴下した。０℃
〜ｒｔにおいて２０時間後、水を添加した。生成物を抽出（ＩＨ ＨＣｌ，Ｎａ
ＨＣＯ3，食塩水、ＭｇＳＯ4）によって単離した。生成物を再結晶化（５０：５
０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、黄色固体として第２級アミン３
０（２．４６ｇ，９．０７ｍｍｏｌ，５２％）を得た。 1H NMR(CDCl3):δ7.98(2H,D,J=8.9Hz),7.12(IH,t,J8.1Hz),6.97(2H,d,J8.9H
z),6.30(3H,m),4.54(2H,s),3.88(3H,s),3.79(3H,s). ポリリン酸（ＰＰＡ）を丸底フラスコに加え、そして激しく撹拌しながら温度
を８０℃まで上げた。このフラスコに先のアミン３０（４．０ｇ，１４．７４ｍ
ｍｏｌ）３０分間かけて６回に分けて添加した。８０℃〜９０℃において２時間
後、水を添加した。生成物を抽出（ＥｔＯＡｃ，ＮａＨＣＯ3，食塩水、ＭｇＳ
Ｏ4）によって単離した。再結晶化（アセトン）による精製で、淡黄色固体とし
てインドール３１（０．５４４ｇ，２．１５ｍｍｏｌ，１５％）を得た。 1H NMR(CDCl3):δ11.24(IH,br,s),7.72(2H,d,J8.82Hz),7.36(IH,d,J=8.57Hz
),7.00(2H,d,J=8.84Hz),6.85(IH,d,J=2.07Hz),6.66(IH,d,J=1.66Hz),6.63(IH,dd
,J8.59,2.28Hz),3.78(3H,s),3.77(3H,s). 13C NMR(CDCl3):δ158.15,155.22,137.44,136.33,125.60,124.93,122.82,12
0.04,114.07,109.00,96.97,94.01,54.93,54.88. 方法２（１段階）： ｍ−アニシジン（１．５６ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル
アニリン（３．５ｍｌ）の沸騰混合液に、２−ブロモ−４−メトキシアセトフェ
ノン（ＥｔＯＡｃ中１．３７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を、注射器によって徐々に
添加した。添加後、混合液を１７０℃で１時間維持した。反応混合液を室温まで
冷却し、そして暗色固体を形成した。ＨＣｌ（２Ｎ）とともにＥｔＯＡｃを添加
した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そ
してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、暗褐色固体を得た。Ｅｔ
ＯＨ中での再結晶化による精製で、白色結晶状物質としてインドール３１をを得
た。 1H NMR(CDCl3):δ11.24(IH,br,s),7.72(2H,d,J8.82Hz),7.36(IH,d,J8.57Hz)
,7.00(2H,d,J=8.84Hz),6.85(IH,d,J=2.07Hz),6.66(IH,d,J=1.66Hz),6.63(IH,dd,
J8.59,2.28Hz),3.78(3H,s),3.77(3H,s). 13C NMR(CDCl3):δ158.15,155.22,137.44,136.33,125.60,124.93,122.82,12
0.04,114.07,109.00,96.97,94.01,54.93,54.88. 融点：208-229.5℃ HRMS(El)M+ CH16NO2についての計算値 253.3035,実測値 253.1060. トリメトキシベンゾエート２−フェニルインドール３３の製造 ｏ−ジクロロベンゼン（１０ｍｌ）中インドール３１（０．５０２ｇ，１．９
８ｍｍｏｌ）の十分な撹拌溶液に、塩化トリメトキシベンゾイル（０．６９２ｇ
，３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液１２時間加熱還流した。溶媒を減
圧蒸留によって除去した。室温まで冷却後、暗色固体が形成され、これをクロロ
ホルム中に溶解し、そして溶出液としてクロロホルムによるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。回収された混合液を再びカラムクロマトグ
ラフィー（５０：５０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色オイル
状ゲルとしてトリメトキシベンジルインドール３３（０．７４４ｇ，１．６６ｍ
ｍｏｌ，８４％）を得た。エタノールおよびヘキサンの混合液から再結晶化によ
って淡黄緑色結晶を得た。 1H NMR(CDCl3):δ8.63(IH,br,s),7.88(IH,d,J=9.39Hz),7.24(2H,d,J=8.78Hz
),6.95(2H,s),6.90(2H,m),6.71(2H,d,J=8.79Hz),3.86(3H,s),3.80(3H,s),3.73(3
H,s),3.68(6H,s); 13C NMR(CDCl3):δ192.23,159.73,157.06,152.42,142.85,141.01,136.41,13
4.65,130.16,124.28,122.94,122.17,113.67,112.46,111.52,107.24,94.54,60.78
,55.92,55.54,55.14. 融点：153-155℃ 分析：C26H25NO6についての計算値:C,69.79;H,5.63;H,3.13.実測値:C,69.61
;H,5.63;N,3.01. 実施例２ チューブリン重合の阻害アッセイ チューブリン重合についてのＩＣ50値を、Ｂａｉらによって記述された操作に
したがって決定した。精製されたチューブリンは、Ｈａｍｅｌ ａｎｄ Ｌｉｎ
において記述されたようにウシ脳細胞から得られた。種々の量のインヒビターが
、精製チューブリンとともに３７℃で１５分間プレインキュベートされた。イン
キュベート後、反応液を冷却し、そしてＧＴＰを添加してチューブリン重合を誘
導した。次いで、重合が、Ｇｉｆｏｒｄ分光光度計において３５０ｎｍでモニタ
ーされた。最終反応混合液（０．２５ｍｌ）は、チューブリン１．５ｍｇ／ｍｌ
、微小管結合タンパク質（ＭＡＰ）０．６ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍＭＧＴＰ、０．
５ｍＭＭｇＣｌ2、４％ＤＭＳＯおよび０．１Ｍ４−モルホリンエタンスルホネ
ートバッファー（ＭＥＳ，ｐＨ６．４）を含有した。ＩＣ50は、インヒビター不
在下で起きる阻害量に関してチューブリン重合を５０％阻害するのに必要なイン
ヒビター量である。３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−
（４’−メトキシフェニル）−６−メトキシインドールについて決定されたＩＣ 50 は０．５−１．５μＭであった。 実施例３ Ｐ３８８白血病細胞を用いる細胞毒性アッセイ 新規に製造された化合物の１種が、以下およびＭｏｎｋｓらにおいて記述され
るＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの操作に類似するアッ
セイ系を用いて、Ｐ３８８白血病細胞に対する細胞毒性について評価された。３
−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−（４’−メトキシフェ
ニル）−６−メトキシインドールのＥＤ５０値（細胞増殖の５０％を阻害するの
に必要な有効用量として定義される）は、０．０１３３μｇ／ｍｌであることが
見い出された。 実施例４ 他のがん細胞系統に対する増殖阻害活性 ３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−（４’−メトキシ
フェニル）−６−メトキシインドールが、膵臓、卵巣、ＣＮＳ、肺−ＮＳＣ、結
腸および前立腺系を含む、数種のヒトがん細胞系統に対する増殖阻害活性に関し
て評価された。使用されたアッセイは、Ｍｏｎｋｓらによって記述されている。
簡単に言えば、特定の細胞タイプおよび期待される標的細胞濃度にしたがって希
釈された細胞懸濁液（細胞増殖特性に基づいて１ウェル当たり５，０００−４０
，０００細胞）が、９６穴ミクロタイタープレートにピペット（１００μｌ）に
よって添加された。接種細胞は、安定化のために３７℃で２４−２８時間プレイ
ンキュベーションさせた。インヒビター化合物とのインキュベーションは、５％
ＣＯ2雰囲気および１００％湿度下で４８時間継続させた。細胞増殖の決定は、
細胞のインサイチュー固定と、それに続く細胞高分子の塩基性アミノ酸に結合す
るタンパク質結合染料、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）による染色によって行わ
れた。可溶化された染色が分光光度計によって測定された。これらのアッセイの
結果が表１において示される。ＧＩ50は、腫瘍細胞増殖を５０％阻害するのに必
要な用量として定義される。 表ＩＶ． 選ばれたヒトがん細胞系統に対するインドールリガンドの活性（イ ン・ビトロ）
可溶性の化合物を提供するので、それによってその生物学的利用性を増大するこ
とができる。イン・ビボの生物学的条件下で、Ｐ−Ｎ結合は、血清ホスファター
ゼによって切断されてアミンを遊離するが、これはコンブレタスタチンと類似の
方式でチューブリン重合を阻害できる。 抗血管形成 腫瘍の成長は、細胞分裂の間に要求されるすべての代謝産物を提供できる血管
の生成に依存している。抗血管形成化合物の開発は、固形腫瘍の治療において特
に有用であるが、その理由は、これらの化合物が、健全な細胞を生存状態で残し
つつ腫瘍細胞の血管系を選択的に破壊する強い能力をもっているからである。コ
ンブレタスタチンＡ−４プロドラッグは、薬物の小用量が腫瘍血管系に対して毒
性があるので抗血管形成活性を例証した。34 増強された細胞毒性は、がん性細
胞の腫瘍血管系に係わる内皮細胞に対して観察されたが、同じ時点で、腫瘍自体
から離れて位置している他の内皮細胞に対しては効果をもたないことが報告され
た。34，35 血管の発達が固形腫瘍の生存と増殖のためには決定的であるので、
がん治療のための抗血管形成薬物としてのコンブレタスタチンＡ−４プロドラッ
グの作用機構が研究されつつある。抗血管形成に関する１つの提案されたメカニ
ズムは、壊死に代わる細胞のアポトーシス（細胞の自殺）の誘導を必要とする。
内皮細胞のアポトーシスを誘導するための、構造的に類似の化合物とともに、新
規なホスホルアミデート１０の能力の評価は、近い将来において着手されるであ
ろう。 ホスホルアミデート類似体の合成 （Ｚ）−１−（３’−ジエチルホスホルアミデート−４’−メトキシフェニル） −２−（３”，４”，５”−トリメトキシフェニル）エテン１０ ジエチルクロロホスファイト（０．１０３ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、無水ジ
エチルエーテル（２．５ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ジイソ
プロピルエチルアミン（０．１８７ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ2Ｏ（１．
０ｍｌ）に溶解し、そして注射器によって反応混合液に２分間にわたって徐々に
添加した。アミノ−スチルベン８を、Ｅｔ2Ｏ（１．０ｍｌ）に溶解し、そして
注射器によって反応混合液に徐々に添加した。反応混合液を窒素下−７８℃で２
時間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。混合液を濾過し、そして溶媒を減圧
下で除去した。黄色オイルを得て、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中に溶解した。オ
イルを−４０℃に冷却し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中ｍ−ＣＰＢＡ（０．１
９３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。それを室温で１時間以上撹拌した
。この時間後、反応混合液を−４０℃に冷却し、そして焼結ガラスロートをとお
して濾過した。液は、反応を止めるために、亜硫酸ナトリウム（５％）（２０ｍ
ｌ）上に激しく撹拌しながら収集した。生成物は、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出して単離し
、そしてＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄した。得られた黄色オイルをＭｇＳＯ4上で
乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（７０／３０，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
）による精製で黄色オイルとしてのホスホルアミデート１０（０．１３０ｇ，０
．２９ｍｍｏｌ、４４％）を得た。 1H-NMR(CDCl3,360MHz)δ7.12(d,J=1.9Hz,IH,ArH),6.88(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,I
H,ArH),6.72(dd,J=8.4Hz,1.7,IH,ArH),6.49(s,2H,ArH),6.51(d,J=12.1Hz,IH,vin
yl CH),6.41(d,J=12.1Hz,IH,vinyl CH),5.67(d,J=10.0Hz,NH),4.02(m,4H,CH2),3
.83(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OC3),3.68(s,6H,OCH3),1,25(t,6H,J=7.1Hz,CH3). 13C-NMR(CDCl3,90MHz)δ152.7,146.7,146.6,137.0,132.7,130.3,129.7,129.
1,129.0,122.0,117.0,109.9,106.0,62.8,60.7,55.7,16.1. 31P-NMR(CDCl3,145MHz)δ0.84. HRMS(EI)M+ C22H30NO7Pについての計算値 451.1760,実測値 451.1765. 実施例１ インドールに基づく抗チューブリン剤の合成 ２−フェニルインドール３１の製造 方法Ｉ（２段階）： ｒｔにおいてＥｔＯＨ（１８ｍｌ）およびＨ2Ｏ（９ｍｌ）中ＫＯＨ（０．９
２６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の十分な撹拌溶液に、注射器によってｍ−アニシジ
ン（２．１９２ｇ，１７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を０℃で撹
拌した。１０分後、２−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン（０．０９ｇ，１
７．８０ｍｍｏｌ）溶液を、４０分間かけて添加ロートによって滴下した。０℃
〜ｒｔにおいて２０時間後、水を添加した。生成物を抽出（ＩＨ ＨＣｌ，Ｎａ
ＨＣＯ3，食塩水、ＭｇＳＯ4）によって単離した。生成物を再結晶化（５０：５
０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、黄色固体として第２級アミン３
０（２．４６ｇ，９．０７ｍｍｏｌ，５２％）を得た。 1H NMR(CDCl3):δ7.98(2H,D,J=8.9Hz),7.12(IH,t,J8.1Hz),6.97(2H,d,J8.9H
z),6.30(3H,m),4.54(2H,s),3.88(3H,s),3.79(3H,s). ポリリン酸（ＰＰＡ）を丸底フラスコに加え、そして激しく撹拌しながら温度
を８０℃まで上げた。このフラスコに先のアミン３０（４．０ｇ，１４．７４ｍ
ｍｏｌ）３０分間かけて６回に分けて添加した。８０℃〜９０℃において２時間
後、水を添加した。生成物を抽出（ＥｔＯＡｃ，ＮａＨＣＯ3，食塩水、ＭｇＳ
Ｏ4）によって単離した。再結晶化（アセトン）による精製で、淡黄色固体とし
てインドール３１（０．５４４ｇ，２．１５ｍｍｏｌ，１５％）を得た。 1H NMR(CDCl3):δ11.24(IH,br,s),7.72(2H,d,J8.82Hz),7.36(IH,d,J=8.57Hz
),7.00(2H,d,J=8.84Hz),6.85(IH,d,J=2.07Hz),6.66(IH,d,J=1.66Hz),6.63(IH,dd
,J8.59,2.28Hz),3.78(3H,s),3.77(3H,s). 13C NMR(CDCl3):δ158.15,155.22,137.44,136.33,125.60,124.93,122.82,12
0.04,114.07,109.00,96.97,94.01,54.93,54.88. 方法２（１段階）： ｍ−アニシジン（１．５６ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル
アニリン（３．５ｍｌ）の沸騰混合液に、２−ブロモ−４−メトキシアセトフェ
ノン（ＥｔＯＡｃ中１．３７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を、注射器によって徐々に
添加した。添加後、混合液を１７０℃で１時間維持した。反応混合液を室温まで
冷却し、そして暗色固体を形成した。ＨＣｌ（２Ｎ）とともにＥｔＯＡｃを添加
した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そ
してＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、暗褐色固体を得た。Ｅｔ
ＯＨ中での再結晶化による精製で、白色結晶状物質としてインドール３１をを得
た。 1H NMR(CDCl3):δ11.24(IH,br,s),7.72(2H,d,J8.82Hz),7.36(IH,d,J8.57Hz)
,7.00(2H,d,J=8.84Hz),6.85(IH,d,J=2.07Hz),6.66(IH,d,J=1.66Hz),6.63(IH,dd,
J8.59,2.28Hz),3.78(3H,s),3.77(3H,s). 13C NMR(CDCl3):δ158.15,155.22,137.44,136.33,125.60,124.93,122.82,12
0.04,114.07,109.00,96.97,94.01,54.93,54.88. 融点：208-229.5℃ HRMS(El)M+ CH16NO2についての計算値 253.3035,実測値 253.1060. トリメトキシベンゾエート２−フェニルインドール３３の製造 ｏ−ジクロロベンゼン（１０ｍｌ）中インドール３１（０．５０２ｇ，１．９
８ｍｍｏｌ）の十分な撹拌溶液に、塩化トリメトキシベンゾイル（０．６９２ｇ
，３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液１２時間加熱還流した。溶媒を減
圧蒸留によって除去した。室温まで冷却後、暗色固体が形成され、これをクロロ
ホルム中に溶解し、そして溶出液としてクロロホルムによるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。回収された混合液を再びカラムクロマトグ
ラフィー（５０：５０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色オイル
状ゲルとしてトリメトキシベンジルインドール３３（０．７４４ｇ，１．６６ｍ
ｍｏｌ，８４％）を得た。エタノールおよびヘキサンの混合液から再結晶化によ
って淡黄緑色結晶を得た。 1H NMR(CDCl3):δ8.63(IH,br,s),7.88(IH,d,J=9.39Hz),7.24(2H,d,J=8.78Hz
),6.95(2H,s),6.90(2H,m),6.71(2H,d,J=8.79Hz),3.86(3H,s),3.80(3H,s),3.73(3
H,s),3.68(6H,s); 13C NMR(CDCl3):δ192.23,159.73,157.06,152.42,142.85,141.01,136.41,13
4.65,130.16,124.28,122.94,122.17,113.67,112.46,111.52,107.24,94.54,60.78
,55.92,55.54,55.14. 融点：153-155℃ 分析：C26H25NO6についての計算値:C,69.79;H,5.63;H,3.13.実測値:C,69.61
;H,5.63;N,3.01. 実施例２ チューブリン重合の阻害アッセイ チューブリン重合についてのＩＣ50値を、Ｂａｉらによって記述された操作に
したがって決定した。精製されたチューブリンは、Ｈａｍｅｌ ａｎｄ Ｌｉｎ
において記述されたようにウシ脳細胞から得られた。種々の量のインヒビターが
、精製チューブリンとともに３７℃で１５分間プレインキュベートされた。イン
キュベート後、反応液を冷却し、そしてＧＴＰを添加してチューブリン重合を誘
導した。次いで、重合が、Ｇｉｆｏｒｄ分光光度計において３５０ｎｍでモニタ
ーされた。最終反応混合液（０．２５ｍｌ）は、チューブリン１．５ｍｇ／ｍｌ
、微小管結合タンパク質（ＭＡＰ）０．６ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍＭＧＴＰ、０．
５ｍＭＭｇＣｌ2、４％ＤＭＳＯおよび０．１Ｍ４−モルホリンエタンスルホネ
ートバッファー（ＭＥＳ，ｐＨ６．４）を含有した。ＩＣ50は、インヒビター不
在下で起きる阻害量に関してチューブリン重合を５０％阻害するのに必要なイン
ヒビター量である。３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−
（４’−メトキシフェニル）−６−メトキシインドールについて決定されたＩＣ 50 は０．５−１．５μＭであった。 実施例３ Ｐ３８８白血病細胞を用いる細胞毒性アッセイ 新規に製造された化合物の１種が、以下およびＭｏｎｋｓらにおいて記述され
るＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの操作に類似するアッ
セイ系を用いて、Ｐ３８８白血病細胞に対する細胞毒性について評価された。３
−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−（４’−メトキシフェ
ニル）−６−メトキシインドールのＥＤ５０値（細胞増殖の５０％を阻害するの
に必要な有効用量として定義される）は、０．０１３３μｇ／ｍｌであることが
見い出された。 実施例４ 他のがん細胞系統に対する増殖阻害活性 ３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−２−（４’−メトキシ
フェニル）−６−メトキシインドールが、膵臓、卵巣、ＣＮＳ、肺−ＮＳＣ、結
腸および前立腺系を含む、数種のヒトがん細胞系統に対する増殖阻害活性に関し
て評価された。使用されたアッセイは、Ｍｏｎｋｓらによって記述されている。
簡単に言えば、特定の細胞タイプおよび期待される標的細胞濃度にしたがって希
釈された細胞懸濁液（細胞増殖特性に基づいて１ウェル当たり５，０００−４０
，０００細胞）が、９６穴ミクロタイタープレートにピペット（１００μｌ）に
よって添加された。接種細胞は、安定化のために３７℃で２４−２８時間プレイ
ンキュベーションさせた。インヒビター化合物とのインキュベーションは、５％
ＣＯ2雰囲気および１００％湿度下で４８時間継続させた。細胞増殖の決定は、
細胞のインサイチュー固定と、それに続く細胞高分子の塩基性アミノ酸に結合す
るタンパク質結合染料、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）による染色によって行わ
れた。可溶化された染色が分光光度計によって測定された。これらのアッセイの
結果が表１において示される。ＧＩ50は、腫瘍細胞増殖を５０％阻害するのに必
要な用量として定義される。 表ＩＶ． 選ばれたヒトがん細胞系統に対するインドールリガンドの活性（イ ン・ビトロ）
【表４】
治療効力をもつインドールおよびインドール含有化合物は、長い間知られてい
た。本明細書に記述されるインドール化合物に関して真にユニークなことは、こ
れらの化合物が、擬アリール−アリールｐｉスタッキング（ｓｔａｃｋｉｎｇ）
相互作用が起きるように適当な分子コンホメーションにおいて配列されたコルヒ
チンおよびコンブレタスタチンＡ−４を想起させる３，４，５−トリメトキシア
リールモチーフを組み入れている最初の（本発明者の知識の及ぶ限りでは）イン
ドールに基づくリガンドであるという事実である。適当なセントロイド間の（ｃ
ｅｎｔｒｏｉｄ−ｔｏ−ｃｅｎｔｒｏｉｄ）距離（約４．７Å）をもつそのよう
なアリール−アリール相互作用が、β−チューブリン上のコルヒチン部位への増
強される結合親和力のために必須であるということが本発明者らの主張である。
最終的に細胞毒性現象としてそれ自体を表現するチューブリン重合の阻害をもた
らすのがこの結合である。擬ｐｉ−ｐｉスタッキングを受けることができる類似
の分子コンホメーションをもたらす方式で、インドール分子骨格の周囲にトリメ
トキシアリールおよびトリメトキシアロイル基を付加する種々の方法があること
は、当該技術分野において熟達したいかなる実施者にとっても直ちに明らかであ
ろう。さらに、トリメトキシアリールモチーフは増強されるチューブリン結合の
ためには最適であるように見えるけれども、いずれか三置換パターンまたは二置
換（１種類のアルコキシ部分による）および一置換（種々のアルコキシ部分によ
る）として、あるいは３つの異なる種類のアルコキシ部分をもつアルコキシ置換
体（例えばエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシなど）のその
他の組み合わせが、また良好なチューブリン結合特性をもつことも、また非常に
可能性がある。また、アリールアルコキシ基をもつ代わりに、単純にアリール−
アルキルおよびアリール−アルケニル部分を置換することもまた可能であり、そ
してなお増強された細胞毒性プロフィルを維持することが考えられる。フェノー
ル性基は、また、これらの前記インドールリガンドへの活性をもつであろう。こ
れらの改変されたインドール−リガンドのいずれの合成も、当該技術分野におけ
る熟達したいずれの者にとって非常に率直であろうし、そしてその都度、最初の
出発材料の異なる選択を必要とするだけであろう。これらの代替リガンドを作成
するために、同じ合成スキーム（図６，９，１１，１２−１６）、またはわずか
な改変のみをもつ類似のスキームが用いられる。ベンゾ［ｂ］チオフェンリガン
ドによる従来の研究において、本発明者らは、カルボニル基が酸素と置換されて
、チューブリンに対して同じかまたは類似の生物学的効力を維持する新規な化合
物が生成できることを例証した。同様にして、前記インドールリガンドにおける
カルボニル基の置換は、酸素原子（エーテル結合）と置換されて、チューブリン
に対して良好な活性をもつことが予測される新規な誘導体を生成するであろう。
この化合物は、ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物について本発明者らによって記述
された求核試薬としてトリメトキシフェノール性アニオンを利用するさらなる脱
離反応によって製造することができる。アリール アリール環の間の他の結合原
子はが同様に考えられる。 本明細書に開示され、そして特許請求される組成物および方法のすべては、本
開示に照らして過度の実験なしに作成され、そして実施することができる。本発
明の組成物および方法は好適な実施態様に関して記述されたが、種々の改変が、
本発明の概念、精神および範囲を逸脱することなく、組成物および／または方法
に対して、そしてここに記述される方法の段階または段階の配列において適用で
きることは、当業者にとって明らかである。より具体的には、両化学的および生
理学的に関連するある種の薬剤が、同じかまたは類似の結果が達成されつつ、本
明細書に記述された薬剤を置換できることは明らかである。当業者にとって明白
なそのような類似の置換物および改変物のすべては、付随する請求項によって定
義される本発明の精神、範囲および概念内にはいると考えられる。
た。本明細書に記述されるインドール化合物に関して真にユニークなことは、こ
れらの化合物が、擬アリール−アリールｐｉスタッキング（ｓｔａｃｋｉｎｇ）
相互作用が起きるように適当な分子コンホメーションにおいて配列されたコルヒ
チンおよびコンブレタスタチンＡ−４を想起させる３，４，５−トリメトキシア
リールモチーフを組み入れている最初の（本発明者の知識の及ぶ限りでは）イン
ドールに基づくリガンドであるという事実である。適当なセントロイド間の（ｃ
ｅｎｔｒｏｉｄ−ｔｏ−ｃｅｎｔｒｏｉｄ）距離（約４．７Å）をもつそのよう
なアリール−アリール相互作用が、β−チューブリン上のコルヒチン部位への増
強される結合親和力のために必須であるということが本発明者らの主張である。
最終的に細胞毒性現象としてそれ自体を表現するチューブリン重合の阻害をもた
らすのがこの結合である。擬ｐｉ−ｐｉスタッキングを受けることができる類似
の分子コンホメーションをもたらす方式で、インドール分子骨格の周囲にトリメ
トキシアリールおよびトリメトキシアロイル基を付加する種々の方法があること
は、当該技術分野において熟達したいかなる実施者にとっても直ちに明らかであ
ろう。さらに、トリメトキシアリールモチーフは増強されるチューブリン結合の
ためには最適であるように見えるけれども、いずれか三置換パターンまたは二置
換（１種類のアルコキシ部分による）および一置換（種々のアルコキシ部分によ
る）として、あるいは３つの異なる種類のアルコキシ部分をもつアルコキシ置換
体（例えばエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシなど）のその
他の組み合わせが、また良好なチューブリン結合特性をもつことも、また非常に
可能性がある。また、アリールアルコキシ基をもつ代わりに、単純にアリール−
アルキルおよびアリール−アルケニル部分を置換することもまた可能であり、そ
してなお増強された細胞毒性プロフィルを維持することが考えられる。フェノー
ル性基は、また、これらの前記インドールリガンドへの活性をもつであろう。こ
れらの改変されたインドール−リガンドのいずれの合成も、当該技術分野におけ
る熟達したいずれの者にとって非常に率直であろうし、そしてその都度、最初の
出発材料の異なる選択を必要とするだけであろう。これらの代替リガンドを作成
するために、同じ合成スキーム（図６，９，１１，１２−１６）、またはわずか
な改変のみをもつ類似のスキームが用いられる。ベンゾ［ｂ］チオフェンリガン
ドによる従来の研究において、本発明者らは、カルボニル基が酸素と置換されて
、チューブリンに対して同じかまたは類似の生物学的効力を維持する新規な化合
物が生成できることを例証した。同様にして、前記インドールリガンドにおける
カルボニル基の置換は、酸素原子（エーテル結合）と置換されて、チューブリン
に対して良好な活性をもつことが予測される新規な誘導体を生成するであろう。
この化合物は、ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物について本発明者らによって記述
された求核試薬としてトリメトキシフェノール性アニオンを利用するさらなる脱
離反応によって製造することができる。アリール アリール環の間の他の結合原
子はが同様に考えられる。 本明細書に開示され、そして特許請求される組成物および方法のすべては、本
開示に照らして過度の実験なしに作成され、そして実施することができる。本発
明の組成物および方法は好適な実施態様に関して記述されたが、種々の改変が、
本発明の概念、精神および範囲を逸脱することなく、組成物および／または方法
に対して、そしてここに記述される方法の段階または段階の配列において適用で
きることは、当業者にとって明らかである。より具体的には、両化学的および生
理学的に関連するある種の薬剤が、同じかまたは類似の結果が達成されつつ、本
明細書に記述された薬剤を置換できることは明らかである。当業者にとって明白
なそのような類似の置換物および改変物のすべては、付随する請求項によって定
義される本発明の精神、範囲および概念内にはいると考えられる。
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14
Ｃ０７Ｆ 9/24 Ｃ０７Ｆ 9/24 Ｚ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 デル・ピラー・メジア，マリア
アメリカ合衆国イリノイ州60016デスプレ
インズ・アパートメントジーイー・リンダ
レーン9999
Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 DA34
DA40 NA14 ZB26 ZB27 ZC41
4C204 BB01 CB03 DB13 DB15 DB16
EB02 FB01 GB14
4H050 AA01 AA03 AB28
Claims (47)
- 【請求項１】 構造： 【化１】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のフェノール性部分または少なくとも１種
のアミン基（ＮＨ2、ＮＨＲ1、またはＲ6およびＲ7が炭素原子８個までをもつ同
じか異なるアルキルであるＮＲ6Ｒ7）、ベンジル、またはアリールを含有するが
、残りのＲ1〜Ｒ5は水素である］ の化合物。 - 【請求項２】 構造： 【化２】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のホスフェートエステル部分（−ＯＰ（Ｏ
）（Ｏ-Ｍ+）2）またはホスホルアミデート（−ＮＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｍ+）2）（ここ
で、Ｍはカチオンである）もしくは（−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）2）（ここで、Ｒは
炭素原子８個までをもつアルキルであり、２個のＲ基は同じか異なっている。）
、ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのＲ1〜Ｒ5は水素である］ の化合物。 - 【請求項３】 構造： 【化３】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のホスフェートエステル部分（−ＯＰ（Ｏ
）（Ｏ-Ｍ+）2）またはホスホルアミデート（−ＮＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｍ+）2）（Ｍは
カチオンである。）もしくは（−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）2）（ここで、Ｒは炭素原
子８個までをもつアルキルであり、２個のＲ基は同じか異なっている。）、ベン
ジル、またはアリールを含有するが、残りのＲ1〜Ｒ5は水素であり、そしてＲ6
は水素またはアルキルである］ の化合物。 - 【請求項４】 構造： 【化４】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のフェノール性部分または少なくとも１種
のアミン（ＮＨ2、ＮＨＲ1、またはＲ6およびＲ7が炭素原子８個までをもつ同じ
か異なるアルキルであるＮＲ6Ｒ7）、ベンジル、またはアリール基を含有するが
、残りのＲ1〜Ｒ5は水素である］ の化合物。 - 【請求項５】 構造： 【化５】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のホスフェートエステル部分（−ＯＰ（Ｏ
）（Ｏ-Ｍ+）2）またはホスホルアミデート（−ＮＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｍ+）2）（ここ
で、Ｍはカチオンである。）もしくは（−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）2）（ここで、Ｒ
は炭素原子８個までをもつアルキルであり、２個のＲ基は同じか異なっている。
）、ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのＲ1〜Ｒ5は水素である］ の化合物。 - 【請求項６】 構造： 【化６】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のホスフェートエステル部分（−ＯＰ（Ｏ
）（Ｏ-Ｍ+）2）またはホスホルアミデート（−ＮＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｍ+）2）（ここ
で、Ｍはカチオンである。）もしくは（−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）2）（ここで、Ｒ
は炭素原子８個までをもつアルキルであり、２個のＲ基は同じか異なっている。
）、またはベンジル、またはアリール基を含有するが、残りのＲ1〜Ｒ5は水素で
あり、そしてＲ6は水素またはアルキルである］ の化合物。 - 【請求項７】 構造： 【化７】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のフェノール性部分または少なくとも１種
のアミン基（ＮＨ2、ＮＨＲ、またはＲ6およびＲ7が炭素原子８個までをもつ同
じか異なるアルキルであるＮＲ6Ｒ7）、またはベンジル、またはアリール基を含
有するが、残りのＲ1〜Ｒ5は水素である］ の化合物。 - 【請求項８】 構造： 【化８】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のホスフェートエステル（−ＯＰ（Ｏ）（
Ｏ-Ｍ+）2）またはホスホルアミデート（−ＮＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｍ+）2）（ここで、
Ｍはカチオンである。）もしくは（−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）2）（ここで、Ｒは炭
素原子８個までをもつアルキルであり、２個のＲ基は同じか異なっている。）、
ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのＲ1〜Ｒ5は水素である］ の化合物。 - 【請求項９】 構造： 【化９】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のホスフェートエステル（−ＯＰ（Ｏ）（
Ｏ-Ｍ+）2）またはホスホルアミデート（−ＮＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｍ+）2）（ここで、
Ｍはカチオンである。）もしくは（−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）2）（ここで、Ｒは炭
素原子８個までをもつアルキルであり、２個のＲ基は同じか異なっている。）、
ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのＲ1〜Ｒ5は水素であり、そして
Ｒ6は水素またはアルキルである］ の化合物。 - 【請求項１０】 構造： 【化１０】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のフェノール性部分または少なくとも１種
のアミン基（ＮＨ2、ＮＨＲ1、またはＲ6およびＲ7が炭素原子８個までをもつ同
じか異なるアルキルであるＮＲ6Ｒ7）、ベンジル、またはアリール基を含有する
が、残りのＲ1〜Ｒ5は水素である］ の化合物。 - 【請求項１１】 構造： 【化１１】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のホスフェートエステル（−ＯＰ（Ｏ）（
Ｏ-Ｍ+）2）またはホスホルアミデート（−ＮＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｍ+）2）（ここで、
Ｍはカチオンである。）もしくは（−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）2）（ここで、Ｒは炭
素原子８個までをもつアルキルであり、２個のＲ基は同じか異なっている。）、
ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのＲ1〜Ｒ5は水素である］ の化合物。 - 【請求項１２】 構造： 【化１２】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、少なくとも１種のホスフェートエステル部分（−ＯＰ（Ｏ
）（Ｏ-Ｍ+）2）またはホスホルアミデート（−ＮＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｍ+）2）（ここ
で、Ｍはカチオンである。）もしくは（−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）2）（ここで、Ｒ
は炭素原子８個までをもつアルキルであり、２個のＲ基は同じか異なっている。
）、ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのＲ1〜Ｒ5は水素であり、そ
してＲ6は水素またはアルキルである］ の化合物。 - 【請求項１３】 構造： 【化１３】 の化合物。
- 【請求項１４】 構造： 【化１４】 の化合物。
- 【請求項１５】 構造： 【化１５】 の化合物。
- 【請求項１６】 構造： 【化１６】 の化合物。
- 【請求項１７】 構造： 【化１７】 の化合物。
- 【請求項１８】 構造： 【化１８】 の化合物。
- 【請求項１９】 構造： 【化１９】 の化合物。
- 【請求項２０】 構造： 【化２０】 の化合物。
- 【請求項２１】 構造： 【化２１】 の化合物。
- 【請求項２２】 構造： 【化２２】 の化合物。
- 【請求項２３】 構造： 【化２３】 の化合物。
- 【請求項２４】 構造： 【化２４】 の化合物。
- 【請求項２５】 構造： 【化２５】 の化合物。
- 【請求項２６】 構造： 【化２６】 の化合物。
- 【請求項２７】 構造： 【化２７】 の化合物。
- 【請求項２８】 構造： 【化２８】 の化合物。
- 【請求項２９】 構造： 【化２９】 の化合物。
- 【請求項３０】 構造： 【化３０】 の化合物。
- 【請求項３１】 構造： 【化３１】 の化合物。
- 【請求項３２】 構造： 【化３２】 の化合物。
- 【請求項３３】 構造： 【化３３】 の化合物。
- 【請求項３４】 構造： 【化３４】 の化合物。
- 【請求項３５】 構造： 【化３５】 の化合物。
- 【請求項３６】 構造： 【化３６】 の化合物。
- 【請求項３７】 構造： 【化３７】 の化合物。
- 【請求項３８】 構造： 【化３８】 ［式中、Ｒは、炭素原子８個までをもついずれかの適当なアルキルまたは分枝ア
ルキルであるよう選ばれるが、２個のＲ基は同じでも異なっていてもよい］ の化合物。 - 【請求項３９】 構造： 【化３９】 の化合物。
- 【請求項４０】 構造： 【化４０】 ［式中、Ｍ+はカチオンである］ の化合物。
- 【請求項４１】 チューブリン含有系を請求項１−４０のいずれかに記載さ
れる化合物の有効量と接触させることによって、チューブリン重合を阻害する方
法。 - 【請求項４２】 チューブリン含有系が腫瘍細胞中にある、請求項４１の方
法。 - 【請求項４３】 請求項１−４０のいずれかに記載される化合物を宿主に投
与することによって、新生物性疾患を罹患している該宿主を治療する方法。 - 【請求項４４】 接触される系が患者内に位置する、請求項４１の方法。
- 【請求項４５】 がんを、白血病、肺、結腸、甲状腺、ＣＮＳ、黒色腫、卵
巣、肛門、前立腺および乳がんよりなる群から選ぶことができる。さらなるがん
の治療について記載される請求項４１の方法。 - 【請求項４６】 製薬的に許容しうるキャリヤーとともに活性成分として請
求項１−４０のいずれかの化合物を含有する、製薬学的使用のための調製物。 - 【請求項４７】 請求項１−４０のいずれかに記載される化合物の有効量を
投与することを含む、腫瘍脈管構造を選択的に標的とし、そして破壊するための
方法。
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|---|---|---|---|
| US15463999P | 1999-09-17 | 1999-09-17 | |
| US60/154,639 | 1999-09-17 | ||
| PCT/US2000/025408 WO2001019794A2 (en) | 1999-09-17 | 2000-09-15 | Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003509408A true JP2003509408A (ja) | 2003-03-11 |
| JP2003509408A5 JP2003509408A5 (ja) | 2005-06-30 |
| JP4187441B2 JP4187441B2 (ja) | 2008-11-26 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001523374A Expired - Fee Related JP4187441B2 (ja) | 1999-09-17 | 2000-09-15 | インドール含有およびコンブレタスタチン関連の抗有糸分裂および抗チューブリン重合薬剤 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP1214298B1 (ja) |
| JP (1) | JP4187441B2 (ja) |
| AU (1) | AU777725B2 (ja) |
| CA (1) | CA2383988A1 (ja) |
| WO (1) | WO2001019794A2 (ja) |
Cited By (3)
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