JP2003509408A - インドール含有およびコンブレタスタチン関連の抗有糸分裂および抗チューブリン重合薬剤 - Google Patents
インドール含有およびコンブレタスタチン関連の抗有糸分裂および抗チューブリン重合薬剤Info
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Abstract
Description
とも魅力的な治療上の標的の一つである。1c 数種の命名をもつ、コンブレタス
タチンA−4(CA−4)プロドラッグおよびドラスタチン10の成功見込みと
ともに、ビンクリスチンおよびタキソールの予告された成功は、がん治療のため
のこれらの抗有糸分裂剤の臨床上の効能を堅固たるものとして確立した。
結合性相互作用をとおしてそれらの効果を仲介する構築上新規な、そして生物学
的により強力な抗腫瘍、抗有糸分裂剤の開発に依存することが続いている。強力
な細胞毒性と抗腫瘍活性を例証する種々の臨床的に有望な化合物は、それらの主
要な作用様式をチューブリン重合の有効な阻害をとおして達成することが知られ
ている。1 この種の化合物は、偏在するタンパク質チューブリンへの最初の相
互作用(結合)を経て、これが、順に、細胞の維持と分裂のために必須な成分で
ある微小管へと重合するチューブリンの能力を阻止する。2 細胞周期の中期の
間、核膜は破壊され、そしてタンパク質チューブリンは中心体(また、微小管形
成中心とも呼ばれる)を形成することができ、そしてチューブリンの重合と脱重
合をとおして、分裂する染色体が分離される。近年、もっとも認識され、臨床的
に有用なこの種の抗有糸分裂、抗腫瘍剤のメンバーは、タキソール4とともにビ
ンブラスチンおよびビンクリスチン3である。さらに、天然の生産物、リゾキシ
ン5、コンブレタスタチンA−4およびA−26、クラシンA1、ポドフィロトキ
シン7、エポチロンAおよびB8、ドラスタチン109およびウェルウィスタチン1 0 (数種の命名をもつ)ならびにフェンスタチン11、2−スチリルキナゾリン−
4(3H)−オン(SQO)12を含むある種の合成類似体、およびシス−および
トランス−スチルベンの高酸素化誘導体13およびジヒドロスチルベンはすべて、
チューブリンとの結合相互作用をとおしてそれらの細胞傷害性活性を仲介するこ
とが知られている。この結合部位相互作用の正確な性質は多くは不明のままであ
り、そして一連の化合物間で明確に異なる。光親和性標識および他の結合部位解
明技術は、チューブリン上の数種のキー結合部位を同定した:コルヒチン部位、
ビンカアルカロイド部位、およびタクソールが結合する重合微小管上の部位。1a ,14 発明の概要 本研究の重要な基本的および本質的態様は、チューブリンの両αおよびβサブ
ユニットの「小分子」結合ドメインの、分子レベルにおける詳細な理解を必要と
する。α、βチューブリンヘテロ二量体の3次構造は、電子結晶学として知られ
る技術を用いて3.7Åの解像度において、Downingおよび共同研究者ら
によって本年初期に報告された。15 この輝かしい業績は、この構造の解明に対
向された10年間の研究を最高点に達せしめ、そして光親和性および化学的親和
性標識のような技術をとおして、小分子結合部位、例えばコルヒチン部位の同定
を可能にするに違いない。
フェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェンを具体的に説明する。
フェニル)−6−メトキシベンゾ[b]フランを具体的に説明する。
物学的データを具体的に説明する。
Rを具体的に説明する。
説明する。
る。
明する。
する。
する。
る。
明する。
ト10の合成を具体的に説明する。
する。
ートを具体的に説明する。
ルアミデートを具体的に説明する。
する。
ートを具体的に説明する。
ートを具体的に説明する。
を具体的に説明する。
アミデートを具体的に説明する。
ホスホルアミデートを具体的に説明する。
ンゾイル)−4−メトキシインドールを具体的に説明する。
フェニル)−6−メトキシインドールを具体的に説明する。
フェニル)−4−メトキシインドールを具体的に説明する。
3−(3”,4”,5”−トリメトキシベンゾイル)−6−メトキシインドール
を具体的に説明する。
”−トリメトキシベンゾイル)−4−メトキシインドールを具体的に説明する。
トリメトキシベンゾイル)−4−メトキシインドールを具体的に説明する。
−3−(3”,4”,5”−トリメトキシベンゾイル)−4−メトキシインドー
ルを具体的に説明する。
(3”,4”,5”−トリメトキシベンゾイル)−4−メトキシインドールを具
体的に説明する。
3−(3”,4”,5”−トリメトキシベンゾイル)−4−メトキシインドール
を具体的に説明する。
シ−4”−メトキシフェニル)−6−メトキシインドールを具体的に説明する。
4”−メトキシフェニル)−6−メトキシインドールを具体的に説明する。
4”−メトキシフェニル−3”−O−ホスフェート)−6−メトキシインドール
を具体的に説明する。
シフェニル−3”−ジエチルホスホルアミデート)]−6−メトキシインドール
を具体的に説明する。
4”−メトキシフェニル−3”−ホスホルアミデート)−6−メトキシインドー
ルを具体的に説明する。
シ−4”−メトキシフェニル)−4−メトキシインドールを具体的に説明する。
4”−メトキシフェニル)−4−メトキシインドールを具体的に説明する。
4”−メトキシフェニル−3”−O−ホスフェート)−4−メトキシインドール
を具体的に説明する。
シフェニル−3”−ジエチルホスホルアミデート)]−4−メトキシインドール
を具体的に説明する。
4”−メトキシフェニル−3”−ホスホルアミデート)−4−メトキシインドー
ルを具体的に説明する。
明する。
ミデート]−2−(3”,4”,5”−トリメトキシフェニル)エテンを具体的
に説明する。
る。 発明の詳細な記述 本発明者らは、新規な抗有糸分裂剤の発見が、適当に置換された形態(すなわ
ち、フェノール性部分など)において、チューブリン結合のために必須と考えら
れる構造的特徴(アリールアルコキシ基、ある種のハロゲン置換など)により適
当に改変された、エストロゲン受容体(ER)と相互作用する分子鋳型(スカホ
ールド)の妥当な組み合わせ物から生じることを示唆する作業仮説を開発した。
メトキシアリール官能基は、ある種の類似体におけるコルヒチン結合部位におい
て相互作用を増強するために特に重要であると考えられる。16 ER分子鋳型に
関するこの仮説の定式化において、本発明者らの最初の設計および合成努力は、
ラロキシフェン、Eli Lilly and Co.17によって開発された選
択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)であるラロキシフェンにな
らって作成されたベンゾ[b]チオフェンリガンドに集中した。最初の研究は、
非常に活性なベンゾ[b]チオフェンに基づく抗チューブリン剤の製造をもたら
した。18-21 本仮説のさらなる支持において、最近の研究は、構造的に改変さ
れたエストラジオール同族体(例えば、2−メトキシエストラジオール)として
のある種のエストロゲン受容体(ER)結合化合物が、チューブリンと相互作用
し、そしてチューブリン重合を阻害することを示した。22 もちろん、エストラ
ジオールは、多分ヒトにおけるもっとも重要なエストロゲンであり、そしてこの
化合物にメトキシアリールモチーフの付加が、それをチューブリンと相互作用性
にさせるということは興味あることであり、そして有益である。また、2−メト
キシエストラジオールがエストラジオールの自然の哺乳類代謝物であり、そして
特に妊娠中に顕著である細胞成長調節的役割を演じるということは注目されるべ
きである。 伝統的なエストロゲン受容体(ER)結合化合物の分子骨格が、コルヒチンお
よびコンブレタスタチンA−4の回想される構造モチーフにより改変されて、チ
ューブリン重合のインヒビターを生成できるという設計前提は、新規な抗有糸分
裂剤のベンゾ[b]チオフェンおよびベンゾ[b]フラン類によって確認された
。18-21 各シリーズの先導化合物(図1および2)は、種々のヒトのがん細胞
系統に対する顕著な生物学的活性を例証した。例えば、3,4,5−トリメトキ
シベンゾ[b]チオフェン(図1)は、強い細胞毒性とチューブリン重合の阻害
を例証した。NCI60細胞系統パネル23において、この化合物は平均パネルG
I50=2.63x10-7Mを生じる(表I参照)。 3−(3’,4’,5’−トリメトキシベンゾイル)−2−(4’−メトキシ
フェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェンによるチューブリン重合の阻
害。コンブレタスタチンA−4を用いる1.1μM薬物の同じアッセイによる最
大チューブリン集合速度の50%阻害は0.73μMの値を示す。 3−(3’,4’,5’−トリメトキシベンゾイル)−2−(4’−メトキシ
フェニル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェンによるヒトのがん細胞系統研
究(イン・ビトロ)。 表I. 2−(3’,4’,5’−トリメトキシベンゾイル)−3−(4’− メトキシフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]フランによるチューブリン重合 の阻害。IC50=2.1pM(4pMにおいて全くフラット)。 2−(3’,4’,5’−トリメトキシベンゾイル)−3−(4’− メトキシフェニル)−6−メトキシベンゾ[b]フランによる ヒトのがん細胞系統研究(イン・ビトロ)。
フェノール性誘導体は、宣言された細胞傷害性を有し、そしてチューブリン重合
の顕著な阻害を例証し36、そしてこの化合物のプロドラッグ・ジナトリウムホス
フェート塩型(図4)は、血管ターゲティングおよび破壊(destructi
on)剤(これは、チューブリン結合(薬物のフェノール型)36,37および続く
チューブリン重合の阻害の成分を含む)としてイン・ビトロおよびイン・ビボの
細胞傷害性を例証する。 最初のイン・ビボ研究は、非常に励みになるものである(図5参照)。メスの
scidマウスが、MHEC接種(1x10-6/マウス)の1週間後、CA−4
Pおよびベンゾ[b]チオフェンホスフェートプロドラッグを400mg/kg
において単一用量ipで投与された(すなわち、CA−4PのMDT)。研究は
、Professors Ronald W.Pero and Klaus
Edvardsen,University of Lund,Swedenと
の共同研究により実施された(註:PbTプロドラッグ20は、BBT−Pと呼
ばれる同じ化合物である)。 これらの有望な研究結果に基づいて、インドールに基づく抗有糸分裂剤の設計
における関心が起き、そして合成経路(スキーム1−4,図3A−D参照)が、
ベンゾ[b]チオフェン誘導体の合成にしたがって設計された。 構造的にコンブレタスタチンA−4に関係する、本明細書に記述される若干の
新規なインドールに基づくリガンドは、また、抗血管形成活性を伴うさらなる生
物学的機構を介して機能できるという可能性が明らかに存在する。明白なことは
、発達する腫瘍細胞への血流を選択的に途絶させる能力は、がんに対する絶えざ
る骨の折れる戦いにおいて可能性のある突破口である。ある種のフェニルインド
ールは、チューブリン重合の阻害に関して注目された。27 インドールに基づくリガンド33の典型的な合成は図6、9および11におい
て示される。第2級アミン30は、塩基性条件(エタノール性水酸化カリウム)
下0℃におけるm−アニシジンおよび2−ブロモ−4−メトキシアセトフェノン
の処理によって作成された。アミン30のPPAとの処理は、2種の位置異性体
の形成をもたらした。これらの異性体は、EtOAc,CH2Cl2およびEtO
H中では乏しい溶解度をもつ。インドール31はアセトン中での粉砕によって(
インドール32から)精製された。この異性体の構造はNMR解析によって確認
された。COSY NMRは、プロトン間のカップリング関係を詳細に研究する
ために実施された。リガンド31の芳香族領域についての拡大されたCOSYス
ペクトルが図5に示される。このCOSY NMRスペクトルは、各々が二重線
として現れるHaおよびHb間に強いカップリングを示す。Hcは、小二重線中に
窒素に結合されたプロトンとカップリングした。Hdは、Heによってのみ対応す
る二重線にカップリングされたが、Heは、オルトカップリング(Hd)およびメ
タカップリング(Hf)の両方によって二重線パターンの二重線にカップリング
された。Hfは、Hdによって二重線にカップルされた。2−フェニルインドール
31形成のさらなる証拠は、窒素を含有する環におけるプロトンHcの化学シフ
トである。コンピューターモデリング(ChemDraw Ultra4.5)
により、理論的化学シフト値6.4ppmがプロトンHc(3位における)につ
いて予測され、これは、6.6ppmにおける実際のNMRスペクトルにおいて
示されるピークに一致する。プロトンが2位に存在する場合では(図8)、化学
シフトは7.03ppmであると予測され、これは、得られたスペクトルにおけ
るいずれのピークにも一致しない。これらの研究に集合的に基づき、異性体31
の形成が確認され、そしてメトキシフェニル系の移動が明らかにされた。他の異
性体(インドール32)は、アセトンに可溶であり、そして純粋な形態で得るこ
とははるかに困難である(図6参照)。 あるいはまた、その他の合成方法が、所望の2−フェニルインドールの製造に
適用することができる。1984年には、Angererと共同研究者は、内分
泌障害の治療のための新しい治療剤開発への経路としてワン・ポット反応系列に
おける2−フェニルインドールの合成(図9)を報告している。25 この操作(図9)にしたがって、2種のアリールレギオ異性体が良好な収量で
得られた。EtOH中での再結晶化は、白色結晶性物質としての所望の異性体、
2−フェニルインドール31を生成した。 インドールに基づく類似体33を合成するために、フリーデル・クラフトのア
シル化反応が、ルイス酸AlCl3の存在下で塩化3,4,5−トリメトキシベ
ンゾイルによりインドール31を処理することによって実施された(図10)。
反応は、通常条件下では働かず、そして出発材料のみが生成後に得られた。反応
温度を増大するか、または他のルイス酸、例えばTiCl4を用いることによっ
て反応条件を改変する試みは、同様に無駄であった。出発材料があらゆる場合に
おいて回収された。この結果に関する1つの可能な説明は、窒素原子(孤立電子
対と酸性プロトンを含有する)がアシル化過程を壊すかもしれないという事実で
ある。この解析にしたがって、フリーデル・クラフトのアシル化段階の前に、グ
リニャール試薬(臭化エチルマグネシウム)が使用されてこの窒素が保護された
。なおも、出発材料のみが反応後に得られた。したがって、新規な合成アプロー
チがこの研究に持ち込まれた。 1977年には、Inionと共同研究者は、種々のアミノアルコキシ−4−
ベンゾイル−3−インドールの合成を報告した。26 ベンゾエートインドール生
成物は、加熱(130−150℃)しつつ適当な塩化ベンゾイルによりインドー
ルを処理することによって製造された。HClがこれらの条件下で発生した。類
似の合成アプローチが、所望のトリメトキシベンゾエートインドールリガンド3
3の合成において使用された(図11)。 前駆物質、インドール31は、塩化トリメトキシベンゾイルとともに混合され
た。両試薬が固体であるので、高沸点の溶媒が必要であった。1,2−ジクロロ
ベンゼンが、180℃の沸点をもつのでこの場合に選ばれた。これらの条件下で
、インドール33が、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび再結晶化によ
る精製に続いて中等の収量で得られた。NMR分光法は、インドール33の構造
が図11において指示された構造であることを示唆している。 ベンゾ[b]チオフェンおよびベンゾフラン類似体を用いて得られた有望な結
果に基づいて、ホスフェート塩の製造が図12−14において詳述され、類似体
の製造が図15−16において詳述され、そして類似のインドールに基づくホス
フェートプロドラッグ塩およびホスホルアミデート誘導体の製造が図21−51
に詳述される。 インドールに基づく抗有糸分裂剤に関するこの特許出願において記述されるホ
スフェートエステルプロドラッグに加えて、本発明者らは、また、コンブレタス
タチンA−4(CA−4)の窒素類似体のホスホラスに基づくプロドラッグが、
選択的な腫瘍血管系破壊剤として治療上有利であるということを発見した。これ
者らは、2種の特定の化合物および数種の明白な類似体を記述しているが、3−
アミノ−コンブレタスタチンA−4構造から組み立てられ、そして腫瘍血管系の
選択的な破壊のためのプロドラッグとして類似の機能を示すであろう種々の他の
置換体ホスホラス結合の設計が存在することは、いずれの当業者にも明らかであ
る。 近年、コンブレタスタチンCA−4が、また抗血管形成活性を例証することが
示された24ので、さらなる意義は、コルヒチン部位に結合する新規な薬物に与え
られる。がん化学療法の明らかになりつつある領域は、発達中の腫瘍の新しい微
細血管形成を破壊する抗血管形成薬物ならびに健全な細胞を生存させたまま腫瘍
細胞の血管を選択的に標的とする血管ターゲティングおよび破壊剤の両方の開発
に集中している。コンブレタスタチンCA−4Pプロドラッグ(図17A)は、
この血管ターゲティングを表す既知の世界的化合物の比較的小さいコレクション
中からの先導的な新規候補の1つである。1970年代に南アフリカにおけるヤ
ナギ(willow)の木(コンブレタム・カッフルム(combretum caffrum )からProfessor George R.Pettit(
Arizona State University)によって発見されたこの
化合物は、近年、OXiGENE,Inc.によって後援され、そして実施許諾
された第1相臨床評価を受けつつある。 コンブレタスタチンA−4(CA−4)は、β−チューブリン上のコルヒチン
部位に結合するチューブリン重合の強力なインヒビターである。興味あることに
、CA−4それ自体は腫瘍血管系の破壊を例証しないが、CA−4プロドラッグ
は、腫瘍血管系破壊に関して非常に活性がある。プロドラッグのホスフェートエ
ステル部分が、亢進した血管形成の部位において選択的に脱リン酸化(多分、内
皮アルカリホスファターゼの作用を介して)を受けて強力なCA−4自体を現し
、これがチューブリン重合の阻害をとおして腫瘍細胞を破壊することは非常にあ
り得ることである。腫瘍細胞は多産の血管形成部位を表し、そしてアルカリホス
ファターゼは腫瘍血管を裏張りする内皮細胞において高い濃度で存在すると考え
られるので、脱リン酸化事象は、腫瘍細胞において選択的に起きる。この亢進し
た血管形成の必要性は、健全な細胞については必要ではない。したがって、この
二重様式の反応性プロフィルは、健全な細胞以上に選択的に腫瘍細胞を標的とす
るためには、明らかに重要である。これは、Professor Ronald
Pero(OXiGENE,Inc.,University of Lun
d)によって提出された提案であり、これに対する種々の強い証拠が得られた。 コンブレタスタチンA−4の3’−窒素類似体について得られた良好かつ有望
な生物学的結果に一部基づいて、ホスホルアミデート類似体が、新規なコンブレ
タスタチンA−4窒素プロドラッグとして製造された(図17B)。 下記のホスホルアミデート10は、関係のないアリールアミンについてのTa
ylorおよび共同研究者によって報告された操作にしたがって得られた。28
アリールアミン7Bの無水エーテル中ジエチルクロロホスファイトによる処理、
続くm−CPBAによる酸化が、中等度の収量においてホスホルアミデート10
を生成した(図18)。 ホスホルアミデート類似体10のの合成における従来の試みは、Bilha
and Larisa Sheihetによって報告された方法を利用した。29 この方法は、ホスホルアミデート中間体を提供するが、これは、ビフィリック(
biphilic)試薬としてジエチルクロロホスファイトを用いる、対応する
アリールアミンへのニトロアリール化合物の還元から単離できる。(Z)−ニト
ロコンブレタスタチン類似体7Bは、ホスホルアミデートプロドラッグ10の合
成のための効果的な出発材料と考えられた。また、この反応は、モデル系として
(Z)−1−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)−2−(4”−ニト
ロフェニル)エテン(既に報告された他のコンブレタスタチン含有類似体と類似
の方法において合成される)を用いて試みられた(図19)。いずれの場合でも
、ホスホルアミデート生成物は観察されなかった。スチルベン系における強力な
電子供与置換基としてのメトキシ基の存在が反応には好ましくないと考えられる
(図20)。 ホスホルアミデート(例えば10)およびそれらの関連する塩(−NHPO3 - 2 2Na+)を製造するために使用できる種々の他の合成方法があることはホスホ
ルアミデート化学のホスフェートの技術に熟達したいずれの者にとっても明白で
あろう。 表II.30 ホスホルアミデート類似体10のイン・ビトロヒトがん細胞系統 研究.GI50,TGIおよびLC50はμg/mlにおける濃度として報告される ND=決定不能
対応するアミン8よりも効果が低いことを示唆する(表II)。Pettitお
よび共同研究者は、本来の化合物に比較してコンブレタスタチンA−4およびフ
ェンスタチンのホスフェートプロドラッグについて、イン・ビトロの生物学的活
性における同じような喪失を報告した(表III)。31 これらの結果は、大き
いホスホラス基と結合部位認識に対するその立体的障害とによって説明すること
がでる。事実、Pettitおよび共同研究者は、コンブレタスタチンプロドラ
ッグによるチューブリン重合の阻害がないが、フェンスタチンプロドラッグにつ
いてはフェンスタチンに比較して40%の活性が存在することを報告した。チュ
ーブリン重合の阻害のIC50値は、CA−4について1.2±0.1μM、CA
−4プロドラッグについて>80μM、フェンスタチンについて1.0±0.2
μMおよびフェンスタチンプロドラッグについて21±3μMである;類似の結
果は、アミノ−CA−4 8およびホスホルアミデート10について期待される
。31 アミノ−CA−4 8についてのIC50は1.2±0.02μMであり、
そしてホスホルアミデート10はいかなる活性もほとんどもたない。32 表III. アミン−CA−4 8、アミン−CA−4プロドラッグ10、フ ェンスタチン、フェンスタチンプロドラッグおよびコンブレタスタチンA−4プ ロドラッグについてのヒトがん細胞系統に対する比較GI50値。GI50は、μg /mlにおける濃度として報告される ND=決定不能a DR.George
R.Pettitと共同して得られたデータ。30b フェンスタチンホスフェ
ートの合成から得られたデータ。
可溶性の化合物を提供するので、それによってその生物学的利用性を増大するこ
とができる。イン・ビボの生物学的条件下で、P−N結合は、血清ホスファター
ゼによって切断されてアミンを遊離するが、これはコンブレタスタチンと類似の
方式でチューブリン重合を阻害できる。 抗血管形成 腫瘍の成長は、細胞分裂の間に要求されるすべての代謝産物を提供できる血管
の生成に依存している。抗血管形成化合物の開発は、固形腫瘍の治療において特
に有用であるが、その理由は、これらの化合物が、健全な細胞を生存状態で残し
つつ腫瘍細胞の血管系を選択的に破壊する強い能力をもっているからである。コ
ンブレタスタチンA−4プロドラッグは、薬物の小用量が腫瘍血管系に対して毒
性があるので抗血管形成活性を例証した。34 増強された細胞毒性は、がん性細
胞の腫瘍血管系に係わる内皮細胞に対して観察されたが、同じ時点で、腫瘍自体
から離れて位置している他の内皮細胞に対しては効果をもたないことが報告され
た。34,35 血管の発達が固形腫瘍の生存と増殖のためには決定的であるので、
がん治療のための抗血管形成薬物としてのコンブレタスタチンA−4プロドラッ
グの作用機構が研究されつつある。抗血管形成に関する1つの提案されたメカニ
ズムは、壊死に代わる細胞のアポトーシス(細胞の自殺)の誘導を必要とする。
内皮細胞のアポトーシスを誘導するための、構造的に類似の化合物とともに、新
規なホスホルアミデート10の能力の評価は、近い将来において着手されるであ
ろう。 ホスホルアミデート類似体の合成 (Z)−1−(3’−ジエチルホスホルアミデート−4’−メトキシフェニル) −2−(3”,4”,5”−トリメトキシフェニル)エテン10 ジエチルクロロホスファイト(0.103g,0.66mmol)を、無水ジ
エチルエーテル(2.5ml)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。ジイソ
プロピルエチルアミン(0.187g,1.45mmol)を、Et2O(1.
0ml)に溶解し、そして注射器によって反応混合液に2分間にわたって徐々に
添加した。アミノ−スチルベン8を、Et2O(1.0ml)に溶解し、そして
注射器によって反応混合液に徐々に添加した。反応混合液を窒素下−78℃で2
時間撹拌し、続いて室温で1時間撹拌した。混合液を濾過し、そして溶媒を減圧
下で除去した。黄色オイルを得て、乾燥CH2Cl2(5ml)中に溶解した。オ
イルを−40℃に冷却し、そしてCH2Cl2(5ml)中m−CPBA(0.1
93g,1.12mmol)溶液を添加した。それを室温で1時間以上撹拌した
。この時間後、反応混合液を−40℃に冷却し、そして焼結ガラスロートをとお
して濾過した。液は、反応を止めるために、亜硫酸ナトリウム(5%)(20m
l)上に激しく撹拌しながら収集した。生成物は、CH2Cl2で抽出して単離し
、そしてNaHCO3飽和溶液で洗浄した。得られた黄色オイルをMgSO4上で
乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(70/30,ヘキサン/EtOAc
)による精製で黄色オイルとしてのホスホルアミデート10(0.130g,0
.29mmol、44%)を得た。 1H-NMR(CDCl3,360MHz)δ7.12(d,J=1.9Hz,IH,ArH),6.88(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,I
H,ArH),6.72(dd,J=8.4Hz,1.7,IH,ArH),6.49(s,2H,ArH),6.51(d,J=12.1Hz,IH,vin
yl CH),6.41(d,J=12.1Hz,IH,vinyl CH),5.67(d,J=10.0Hz,NH),4.02(m,4H,CH2),3
.83(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OC3),3.68(s,6H,OCH3),1,25(t,6H,J=7.1Hz,CH3). 13C-NMR(CDCl3,90MHz)δ152.7,146.7,146.6,137.0,132.7,130.3,129.7,129.
1,129.0,122.0,117.0,109.9,106.0,62.8,60.7,55.7,16.1. 31P-NMR(CDCl3,145MHz)δ0.84. HRMS(EI)M+ C22H30NO7Pについての計算値 451.1760,実測値 451.1765. 実施例1 インドールに基づく抗チューブリン剤の合成 2−フェニルインドール31の製造 方法I(2段階): rtにおいてEtOH(18ml)およびH2O(9ml)中KOH(0.9
26g,16.5mmol)の十分な撹拌溶液に、注射器によってm−アニシジ
ン(2.192g,17.80mmol)を添加した。次いで、溶液を0℃で撹
拌した。10分後、2−ブロモ−4−メトキシアセトフェノン(0.09g,1
7.80mmol)溶液を、40分間かけて添加ロートによって滴下した。0℃
〜rtにおいて20時間後、水を添加した。生成物を抽出(IH HCl,Na
HCO3,食塩水、MgSO4)によって単離した。生成物を再結晶化(50:5
0 EtOAc:ヘキサン)によって精製して、黄色固体として第2級アミン3
0(2.46g,9.07mmol,52%)を得た。 1H NMR(CDCl3):δ7.98(2H,D,J=8.9Hz),7.12(IH,t,J8.1Hz),6.97(2H,d,J8.9H
z),6.30(3H,m),4.54(2H,s),3.88(3H,s),3.79(3H,s). ポリリン酸(PPA)を丸底フラスコに加え、そして激しく撹拌しながら温度
を80℃まで上げた。このフラスコに先のアミン30(4.0g,14.74m
mol)30分間かけて6回に分けて添加した。80℃〜90℃において2時間
後、水を添加した。生成物を抽出(EtOAc,NaHCO3,食塩水、MgS
O4)によって単離した。再結晶化(アセトン)による精製で、淡黄色固体とし
てインドール31(0.544g,2.15mmol,15%)を得た。 1H NMR(CDCl3):δ11.24(IH,br,s),7.72(2H,d,J8.82Hz),7.36(IH,d,J=8.57Hz
),7.00(2H,d,J=8.84Hz),6.85(IH,d,J=2.07Hz),6.66(IH,d,J=1.66Hz),6.63(IH,dd
,J8.59,2.28Hz),3.78(3H,s),3.77(3H,s). 13C NMR(CDCl3):δ158.15,155.22,137.44,136.33,125.60,124.93,122.82,12
0.04,114.07,109.00,96.97,94.01,54.93,54.88. 方法2(1段階): m−アニシジン(1.56ml,20.0mmol)およびN,N−ジメチル
アニリン(3.5ml)の沸騰混合液に、2−ブロモ−4−メトキシアセトフェ
ノン(EtOAc中1.37g,6.00mmol)を、注射器によって徐々に
添加した。添加後、混合液を170℃で1時間維持した。反応混合液を室温まで
冷却し、そして暗色固体を形成した。HCl(2N)とともにEtOAcを添加
した。水層をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そ
してMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、暗褐色固体を得た。Et
OH中での再結晶化による精製で、白色結晶状物質としてインドール31をを得
た。 1H NMR(CDCl3):δ11.24(IH,br,s),7.72(2H,d,J8.82Hz),7.36(IH,d,J8.57Hz)
,7.00(2H,d,J=8.84Hz),6.85(IH,d,J=2.07Hz),6.66(IH,d,J=1.66Hz),6.63(IH,dd,
J8.59,2.28Hz),3.78(3H,s),3.77(3H,s). 13C NMR(CDCl3):δ158.15,155.22,137.44,136.33,125.60,124.93,122.82,12
0.04,114.07,109.00,96.97,94.01,54.93,54.88. 融点:208-229.5℃ HRMS(El)M+ CH16NO2についての計算値 253.3035,実測値 253.1060. トリメトキシベンゾエート2−フェニルインドール33の製造 o−ジクロロベンゼン(10ml)中インドール31(0.502g,1.9
8mmol)の十分な撹拌溶液に、塩化トリメトキシベンゾイル(0.692g
,3.00mmol)を添加した。反応混合液12時間加熱還流した。溶媒を減
圧蒸留によって除去した。室温まで冷却後、暗色固体が形成され、これをクロロ
ホルム中に溶解し、そして溶出液としてクロロホルムによるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。回収された混合液を再びカラムクロマトグ
ラフィー(50:50 ヘキサン:EtOAc)によって精製して、黄色オイル
状ゲルとしてトリメトキシベンジルインドール33(0.744g,1.66m
mol,84%)を得た。エタノールおよびヘキサンの混合液から再結晶化によ
って淡黄緑色結晶を得た。 1H NMR(CDCl3):δ8.63(IH,br,s),7.88(IH,d,J=9.39Hz),7.24(2H,d,J=8.78Hz
),6.95(2H,s),6.90(2H,m),6.71(2H,d,J=8.79Hz),3.86(3H,s),3.80(3H,s),3.73(3
H,s),3.68(6H,s); 13C NMR(CDCl3):δ192.23,159.73,157.06,152.42,142.85,141.01,136.41,13
4.65,130.16,124.28,122.94,122.17,113.67,112.46,111.52,107.24,94.54,60.78
,55.92,55.54,55.14. 融点:153-155℃ 分析:C26H25NO6についての計算値:C,69.79;H,5.63;H,3.13.実測値:C,69.61
;H,5.63;N,3.01. 実施例2 チューブリン重合の阻害アッセイ チューブリン重合についてのIC50値を、Baiらによって記述された操作に
したがって決定した。精製されたチューブリンは、Hamel and Lin
において記述されたようにウシ脳細胞から得られた。種々の量のインヒビターが
、精製チューブリンとともに37℃で15分間プレインキュベートされた。イン
キュベート後、反応液を冷却し、そしてGTPを添加してチューブリン重合を誘
導した。次いで、重合が、Giford分光光度計において350nmでモニタ
ーされた。最終反応混合液(0.25ml)は、チューブリン1.5mg/ml
、微小管結合タンパク質(MAP)0.6mg/ml、0.5mMGTP、0.
5mMMgCl2、4%DMSOおよび0.1M4−モルホリンエタンスルホネ
ートバッファー(MES,pH6.4)を含有した。IC50は、インヒビター不
在下で起きる阻害量に関してチューブリン重合を50%阻害するのに必要なイン
ヒビター量である。3−(3’,4’,5’−トリメトキシベンゾイル)−2−
(4’−メトキシフェニル)−6−メトキシインドールについて決定されたIC 50 は0.5−1.5μMであった。 実施例3 P388白血病細胞を用いる細胞毒性アッセイ 新規に製造された化合物の1種が、以下およびMonksらにおいて記述され
るNational Cancer Instituteの操作に類似するアッ
セイ系を用いて、P388白血病細胞に対する細胞毒性について評価された。3
−(3’,4’,5’−トリメトキシベンゾイル)−2−(4’−メトキシフェ
ニル)−6−メトキシインドールのED50値(細胞増殖の50%を阻害するの
に必要な有効用量として定義される)は、0.0133μg/mlであることが
見い出された。 実施例4 他のがん細胞系統に対する増殖阻害活性 3−(3’,4’,5’−トリメトキシベンゾイル)−2−(4’−メトキシ
フェニル)−6−メトキシインドールが、膵臓、卵巣、CNS、肺−NSC、結
腸および前立腺系を含む、数種のヒトがん細胞系統に対する増殖阻害活性に関し
て評価された。使用されたアッセイは、Monksらによって記述されている。
簡単に言えば、特定の細胞タイプおよび期待される標的細胞濃度にしたがって希
釈された細胞懸濁液(細胞増殖特性に基づいて1ウェル当たり5,000−40
,000細胞)が、96穴ミクロタイタープレートにピペット(100μl)に
よって添加された。接種細胞は、安定化のために37℃で24−28時間プレイ
ンキュベーションさせた。インヒビター化合物とのインキュベーションは、5%
CO2雰囲気および100%湿度下で48時間継続させた。細胞増殖の決定は、
細胞のインサイチュー固定と、それに続く細胞高分子の塩基性アミノ酸に結合す
るタンパク質結合染料、スルホローダミンB(SRB)による染色によって行わ
れた。可溶化された染色が分光光度計によって測定された。これらのアッセイの
結果が表1において示される。GI50は、腫瘍細胞増殖を50%阻害するのに必
要な用量として定義される。 表IV. 選ばれたヒトがん細胞系統に対するインドールリガンドの活性(イ ン・ビトロ)
た。本明細書に記述されるインドール化合物に関して真にユニークなことは、こ
れらの化合物が、擬アリール−アリールpiスタッキング(stacking)
相互作用が起きるように適当な分子コンホメーションにおいて配列されたコルヒ
チンおよびコンブレタスタチンA−4を想起させる3,4,5−トリメトキシア
リールモチーフを組み入れている最初の(本発明者の知識の及ぶ限りでは)イン
ドールに基づくリガンドであるという事実である。適当なセントロイド間の(c
entroid−to−centroid)距離(約4.7Å)をもつそのよう
なアリール−アリール相互作用が、β−チューブリン上のコルヒチン部位への増
強される結合親和力のために必須であるということが本発明者らの主張である。
最終的に細胞毒性現象としてそれ自体を表現するチューブリン重合の阻害をもた
らすのがこの結合である。擬pi−piスタッキングを受けることができる類似
の分子コンホメーションをもたらす方式で、インドール分子骨格の周囲にトリメ
トキシアリールおよびトリメトキシアロイル基を付加する種々の方法があること
は、当該技術分野において熟達したいかなる実施者にとっても直ちに明らかであ
ろう。さらに、トリメトキシアリールモチーフは増強されるチューブリン結合の
ためには最適であるように見えるけれども、いずれか三置換パターンまたは二置
換(1種類のアルコキシ部分による)および一置換(種々のアルコキシ部分によ
る)として、あるいは3つの異なる種類のアルコキシ部分をもつアルコキシ置換
体(例えばエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシなど)のその
他の組み合わせが、また良好なチューブリン結合特性をもつことも、また非常に
可能性がある。また、アリールアルコキシ基をもつ代わりに、単純にアリール−
アルキルおよびアリール−アルケニル部分を置換することもまた可能であり、そ
してなお増強された細胞毒性プロフィルを維持することが考えられる。フェノー
ル性基は、また、これらの前記インドールリガンドへの活性をもつであろう。こ
れらの改変されたインドール−リガンドのいずれの合成も、当該技術分野におけ
る熟達したいずれの者にとって非常に率直であろうし、そしてその都度、最初の
出発材料の異なる選択を必要とするだけであろう。これらの代替リガンドを作成
するために、同じ合成スキーム(図6,9,11,12−16)、またはわずか
な改変のみをもつ類似のスキームが用いられる。ベンゾ[b]チオフェンリガン
ドによる従来の研究において、本発明者らは、カルボニル基が酸素と置換されて
、チューブリンに対して同じかまたは類似の生物学的効力を維持する新規な化合
物が生成できることを例証した。同様にして、前記インドールリガンドにおける
カルボニル基の置換は、酸素原子(エーテル結合)と置換されて、チューブリン
に対して良好な活性をもつことが予測される新規な誘導体を生成するであろう。
この化合物は、ベンゾ[b]チオフェン化合物について本発明者らによって記述
された求核試薬としてトリメトキシフェノール性アニオンを利用するさらなる脱
離反応によって製造することができる。アリール アリール環の間の他の結合原
子はが同様に考えられる。 本明細書に開示され、そして特許請求される組成物および方法のすべては、本
開示に照らして過度の実験なしに作成され、そして実施することができる。本発
明の組成物および方法は好適な実施態様に関して記述されたが、種々の改変が、
本発明の概念、精神および範囲を逸脱することなく、組成物および/または方法
に対して、そしてここに記述される方法の段階または段階の配列において適用で
きることは、当業者にとって明らかである。より具体的には、両化学的および生
理学的に関連するある種の薬剤が、同じかまたは類似の結果が達成されつつ、本
明細書に記述された薬剤を置換できることは明らかである。当業者にとって明白
なそのような類似の置換物および改変物のすべては、付随する請求項によって定
義される本発明の精神、範囲および概念内にはいると考えられる。
Claims (47)
- 【請求項1】 構造: 【化1】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のフェノール性部分または少なくとも1種
のアミン基(NH2、NHR1、またはR6およびR7が炭素原子8個までをもつ同
じか異なるアルキルであるNR6R7)、ベンジル、またはアリールを含有するが
、残りのR1〜R5は水素である] の化合物。 - 【請求項2】 構造: 【化2】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のホスフェートエステル部分(−OP(O
)(O-M+)2)またはホスホルアミデート(−NP(O)(O-M+)2)(ここ
で、Mはカチオンである)もしくは(−NP(O)(OR)2)(ここで、Rは
炭素原子8個までをもつアルキルであり、2個のR基は同じか異なっている。)
、ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのR1〜R5は水素である] の化合物。 - 【請求項3】 構造: 【化3】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のホスフェートエステル部分(−OP(O
)(O-M+)2)またはホスホルアミデート(−NP(O)(O-M+)2)(Mは
カチオンである。)もしくは(−NP(O)(OR)2)(ここで、Rは炭素原
子8個までをもつアルキルであり、2個のR基は同じか異なっている。)、ベン
ジル、またはアリールを含有するが、残りのR1〜R5は水素であり、そしてR6
は水素またはアルキルである] の化合物。 - 【請求項4】 構造: 【化4】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のフェノール性部分または少なくとも1種
のアミン(NH2、NHR1、またはR6およびR7が炭素原子8個までをもつ同じ
か異なるアルキルであるNR6R7)、ベンジル、またはアリール基を含有するが
、残りのR1〜R5は水素である] の化合物。 - 【請求項5】 構造: 【化5】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のホスフェートエステル部分(−OP(O
)(O-M+)2)またはホスホルアミデート(−NP(O)(O-M+)2)(ここ
で、Mはカチオンである。)もしくは(−NP(O)(OR)2)(ここで、R
は炭素原子8個までをもつアルキルであり、2個のR基は同じか異なっている。
)、ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのR1〜R5は水素である] の化合物。 - 【請求項6】 構造: 【化6】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のホスフェートエステル部分(−OP(O
)(O-M+)2)またはホスホルアミデート(−NP(O)(O-M+)2)(ここ
で、Mはカチオンである。)もしくは(−NP(O)(OR)2)(ここで、R
は炭素原子8個までをもつアルキルであり、2個のR基は同じか異なっている。
)、またはベンジル、またはアリール基を含有するが、残りのR1〜R5は水素で
あり、そしてR6は水素またはアルキルである] の化合物。 - 【請求項7】 構造: 【化7】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のフェノール性部分または少なくとも1種
のアミン基(NH2、NHR、またはR6およびR7が炭素原子8個までをもつ同
じか異なるアルキルであるNR6R7)、またはベンジル、またはアリール基を含
有するが、残りのR1〜R5は水素である] の化合物。 - 【請求項8】 構造: 【化8】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のホスフェートエステル(−OP(O)(
O-M+)2)またはホスホルアミデート(−NP(O)(O-M+)2)(ここで、
Mはカチオンである。)もしくは(−NP(O)(OR)2)(ここで、Rは炭
素原子8個までをもつアルキルであり、2個のR基は同じか異なっている。)、
ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのR1〜R5は水素である] の化合物。 - 【請求項9】 構造: 【化9】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のホスフェートエステル(−OP(O)(
O-M+)2)またはホスホルアミデート(−NP(O)(O-M+)2)(ここで、
Mはカチオンである。)もしくは(−NP(O)(OR)2)(ここで、Rは炭
素原子8個までをもつアルキルであり、2個のR基は同じか異なっている。)、
ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのR1〜R5は水素であり、そして
R6は水素またはアルキルである] の化合物。 - 【請求項10】 構造: 【化10】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のフェノール性部分または少なくとも1種
のアミン基(NH2、NHR1、またはR6およびR7が炭素原子8個までをもつ同
じか異なるアルキルであるNR6R7)、ベンジル、またはアリール基を含有する
が、残りのR1〜R5は水素である] の化合物。 - 【請求項11】 構造: 【化11】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のホスフェートエステル(−OP(O)(
O-M+)2)またはホスホルアミデート(−NP(O)(O-M+)2)(ここで、
Mはカチオンである。)もしくは(−NP(O)(OR)2)(ここで、Rは炭
素原子8個までをもつアルキルであり、2個のR基は同じか異なっている。)、
ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのR1〜R5は水素である] の化合物。 - 【請求項12】 構造: 【化12】 [式中、R1〜R5は、少なくとも1種のホスフェートエステル部分(−OP(O
)(O-M+)2)またはホスホルアミデート(−NP(O)(O-M+)2)(ここ
で、Mはカチオンである。)もしくは(−NP(O)(OR)2)(ここで、R
は炭素原子8個までをもつアルキルであり、2個のR基は同じか異なっている。
)、ベンジル、またはアリールを含有するが、残りのR1〜R5は水素であり、そ
してR6は水素またはアルキルである] の化合物。 - 【請求項13】 構造: 【化13】 の化合物。
- 【請求項14】 構造: 【化14】 の化合物。
- 【請求項15】 構造: 【化15】 の化合物。
- 【請求項16】 構造: 【化16】 の化合物。
- 【請求項17】 構造: 【化17】 の化合物。
- 【請求項18】 構造: 【化18】 の化合物。
- 【請求項19】 構造: 【化19】 の化合物。
- 【請求項20】 構造: 【化20】 の化合物。
- 【請求項21】 構造: 【化21】 の化合物。
- 【請求項22】 構造: 【化22】 の化合物。
- 【請求項23】 構造: 【化23】 の化合物。
- 【請求項24】 構造: 【化24】 の化合物。
- 【請求項25】 構造: 【化25】 の化合物。
- 【請求項26】 構造: 【化26】 の化合物。
- 【請求項27】 構造: 【化27】 の化合物。
- 【請求項28】 構造: 【化28】 の化合物。
- 【請求項29】 構造: 【化29】 の化合物。
- 【請求項30】 構造: 【化30】 の化合物。
- 【請求項31】 構造: 【化31】 の化合物。
- 【請求項32】 構造: 【化32】 の化合物。
- 【請求項33】 構造: 【化33】 の化合物。
- 【請求項34】 構造: 【化34】 の化合物。
- 【請求項35】 構造: 【化35】 の化合物。
- 【請求項36】 構造: 【化36】 の化合物。
- 【請求項37】 構造: 【化37】 の化合物。
- 【請求項38】 構造: 【化38】 [式中、Rは、炭素原子8個までをもついずれかの適当なアルキルまたは分枝ア
ルキルであるよう選ばれるが、2個のR基は同じでも異なっていてもよい] の化合物。 - 【請求項39】 構造: 【化39】 の化合物。
- 【請求項40】 構造: 【化40】 [式中、M+はカチオンである] の化合物。
- 【請求項41】 チューブリン含有系を請求項1−40のいずれかに記載さ
れる化合物の有効量と接触させることによって、チューブリン重合を阻害する方
法。 - 【請求項42】 チューブリン含有系が腫瘍細胞中にある、請求項41の方
法。 - 【請求項43】 請求項1−40のいずれかに記載される化合物を宿主に投
与することによって、新生物性疾患を罹患している該宿主を治療する方法。 - 【請求項44】 接触される系が患者内に位置する、請求項41の方法。
- 【請求項45】 がんを、白血病、肺、結腸、甲状腺、CNS、黒色腫、卵
巣、肛門、前立腺および乳がんよりなる群から選ぶことができる。さらなるがん
の治療について記載される請求項41の方法。 - 【請求項46】 製薬的に許容しうるキャリヤーとともに活性成分として請
求項1−40のいずれかの化合物を含有する、製薬学的使用のための調製物。 - 【請求項47】 請求項1−40のいずれかに記載される化合物の有効量を
投与することを含む、腫瘍脈管構造を選択的に標的とし、そして破壊するための
方法。
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