JP2003509383A - 化学療法を強化し、充実性腫瘍を治療する方法 - Google Patents
化学療法を強化し、充実性腫瘍を治療する方法Info
- Publication number
- JP2003509383A JP2003509383A JP2001523030A JP2001523030A JP2003509383A JP 2003509383 A JP2003509383 A JP 2003509383A JP 2001523030 A JP2001523030 A JP 2001523030A JP 2001523030 A JP2001523030 A JP 2001523030A JP 2003509383 A JP2003509383 A JP 2003509383A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- carboxy
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000008512 biological response Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- -1 carboxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 24
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 24
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 24
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 claims description 15
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 10
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 4
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical group ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine Chemical group ON1CCNCC1 KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-PWNYCUMCSA-N D-Allothreonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000004077 D-glutamic acid group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000208422 Rhododendron Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003910 behenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007085 granulocyte colony-stimulating factor production Effects 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical group ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000024173 tubulin binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091012783 tubulin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は充実性腫瘍を治療する方法を提供する。かかる方法は、(１)生体応答調節物質と(２)化学療法剤との組合せを有効量、投与することからなる。また、本発明は化学療法剤投与計画で治療を必要とする哺乳動物におけるかかる計画の効果を強化する方法を提供する。かかる方法は、化学療法剤投与計画に加えて、生体応答調節物質を投与することからなる。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は化学療法の強化および充実性腫瘍の治療における生体応答調節物質と
化学療法剤との組合せの使用に関する。
化学療法剤との組合せの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
充実性腫瘍に対する癌化学療法では、歴史的に、必須代謝過程を標的とする細
胞毒性の薬物(抗代謝薬)または多数の代謝過程を妨害する一般的な毒素(アルキ
ル化剤)が注目されてきた。抗生作用を基礎にした薬物(ドキソルビシン、ミトキ
サントロン、マイトマイシンＣなど)は、核酸の複製または完全性を標的とし、
それゆえ、一般的には細胞に対して毒性である。同様に、微小管活性な(タキサ
ン系、ビンカアルカロイド系)化合物は、細胞の構造上の必須成分を標的とし、
それにより、これらの化合物は同様に一般的に毒性である。
胞毒性の薬物(抗代謝薬)または多数の代謝過程を妨害する一般的な毒素(アルキ
ル化剤)が注目されてきた。抗生作用を基礎にした薬物(ドキソルビシン、ミトキ
サントロン、マイトマイシンＣなど)は、核酸の複製または完全性を標的とし、
それゆえ、一般的には細胞に対して毒性である。同様に、微小管活性な(タキサ
ン系、ビンカアルカロイド系)化合物は、細胞の構造上の必須成分を標的とし、
それにより、これらの化合物は同様に一般的に毒性である。
【０００３】
若干異なった作用機序を有する薬物の組合せへの最近の傾向は、いくつかの充
実性腫瘍(例えば、乳癌、前立腺癌および小細胞肺癌が挙げられる)について、応
答率および生存率を向上させてきた。それにもかかわらず、大抵の充実性腫瘍は
応答率が低く、生存率に対する明白な効果はほとんど存在しない。このグループ
の癌に含まれるのは、非小細胞肺癌、頭部および頸部、胃、膵臓、子宮頸、黒色
腫、副腎皮質の癌、ならびに軟組織の肉腫である。特に、これらの充実性腫瘍に
対して、また、一般的な充実性腫瘍に対して、新しい治療法が必要とされる。
実性腫瘍(例えば、乳癌、前立腺癌および小細胞肺癌が挙げられる)について、応
答率および生存率を向上させてきた。それにもかかわらず、大抵の充実性腫瘍は
応答率が低く、生存率に対する明白な効果はほとんど存在しない。このグループ
の癌に含まれるのは、非小細胞肺癌、頭部および頸部、胃、膵臓、子宮頸、黒色
腫、副腎皮質の癌、ならびに軟組織の肉腫である。特に、これらの充実性腫瘍に
対して、また、一般的な充実性腫瘍に対して、新しい治療法が必要とされる。
【０００４】
米国特許第5,312,831号(および欧州特許第652228号)はウレタンおよび尿素を
開示している。これらのウレタンおよび尿素は、サイトカイン産生を誘導し、癌
化学療法、放射線療法、骨髄移植または感染の後、好中球を回復させるのに有用
であり、かつ、癌、ＡＩＤＳ、再生不良性貧血、骨髄異形性症候群、感染症の治
療および免疫応答の増強に有用である。
開示している。これらのウレタンおよび尿素は、サイトカイン産生を誘導し、癌
化学療法、放射線療法、骨髄移植または感染の後、好中球を回復させるのに有用
であり、かつ、癌、ＡＩＤＳ、再生不良性貧血、骨髄異形性症候群、感染症の治
療および免疫応答の増強に有用である。
【０００５】
米国特許第4,666,890号は合成トリペプチドを開示している。この合成トリペ
プチドは、化学療法に対するアジュバントとしてよりむしろ抗腫瘍薬として用い
るための、免疫調節物質としての活性を有すると報告されている。報告された細
胞壁成分およびそれらの合成類似体は、すべて、リジン(Ｌｙｓ)またはジアミノ
ピメリン酸(Ａ２ｐｍ)のいずれかに、付加的なペプチド結合で、あるいは２つの
末端に隣接する脂肪酸アシル基で、ｑ-結合したＤ-グルタミン酸(Ｄ-Ｇｌｕ)部
分を導入するペプチドである。
プチドは、化学療法に対するアジュバントとしてよりむしろ抗腫瘍薬として用い
るための、免疫調節物質としての活性を有すると報告されている。報告された細
胞壁成分およびそれらの合成類似体は、すべて、リジン(Ｌｙｓ)またはジアミノ
ピメリン酸(Ａ２ｐｍ)のいずれかに、付加的なペプチド結合で、あるいは２つの
末端に隣接する脂肪酸アシル基で、ｑ-結合したＤ-グルタミン酸(Ｄ-Ｇｌｕ)部
分を導入するペプチドである。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は充実性腫瘍を治療する方法を提供する。かかる方法は、(１)生体応答
調節物質と(２)化学療法剤との組合せを有効量、投与することからなる。また、
本発明は化学療法剤投与計画で治療を必要とする哺乳動物におけるかかる計画の
効果を強化する方法を提供する。かかる方法は、化学療法剤投与計画に加えて生
体応答調節物質を投与することからなる。本発明で用いられるように、生体応答
調節物質および化学療法剤という用語は、各々の範疇に属する１種またはそれ以
上の薬剤の投与を包含する。かくして、例えば、化学療法剤という用語は２つの
化学療法剤の投与を包含することができる。
調節物質と(２)化学療法剤との組合せを有効量、投与することからなる。また、
本発明は化学療法剤投与計画で治療を必要とする哺乳動物におけるかかる計画の
効果を強化する方法を提供する。かかる方法は、化学療法剤投与計画に加えて生
体応答調節物質を投与することからなる。本発明で用いられるように、生体応答
調節物質および化学療法剤という用語は、各々の範疇に属する１種またはそれ以
上の薬剤の投与を包含する。かくして、例えば、化学療法剤という用語は２つの
化学療法剤の投与を包含することができる。
【０００７】
治療は、緩和処置を提供すること、あるいは、処置を施す充実性腫瘍の増殖を
阻害するか、またはこの充実性腫瘍を根絶することであると定義される。
阻害するか、またはこの充実性腫瘍を根絶することであると定義される。
【０００８】
本発明の範囲を定義する目的では、生体応答調節物質は生体の先天的な免疫系
を活性化する薬剤であり、典型的には、サイトカイン誘導物質および免疫アジュ
バントが挙げられる。サイトカイン誘導物質はサイトカインの産生を誘導する薬
剤であり、ＩＬ-１、ＴＮＦなどのサイトカイン；ムラミルジペプチド、リポ多
糖類およびβ-グルカンなどの天然物質；および米国特許第5,312,831号および第
4,666,890号(それらの開示内容は、出典を示すことにより、本明細書の一部をな
す)に開示されたものなどの合成サイトカイン誘導物質が挙げられる。サイトカ
イン誘導物質は本発明の好ましい生体応答調節物質である。
を活性化する薬剤であり、典型的には、サイトカイン誘導物質および免疫アジュ
バントが挙げられる。サイトカイン誘導物質はサイトカインの産生を誘導する薬
剤であり、ＩＬ-１、ＴＮＦなどのサイトカイン；ムラミルジペプチド、リポ多
糖類およびβ-グルカンなどの天然物質；および米国特許第5,312,831号および第
4,666,890号(それらの開示内容は、出典を示すことにより、本明細書の一部をな
す)に開示されたものなどの合成サイトカイン誘導物質が挙げられる。サイトカ
イン誘導物質は本発明の好ましい生体応答調節物質である。
【０００９】
特に好ましいサイトカイン誘導物質は、米国特許第5,312,831号(欧州特許第65
2228号)に開示されている、 構造：
2228号)に開示されている、 構造：
【００１０】
【化４】
【００１１】
［式中、Ｒ１は、水素、置換または無置換のＣ１-Ｃ２０アルキル基、置換また
は無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルキルアルキル基、
ビニル基、アセチレン基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
シルアミノ基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアラルキル
基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のアルコキシアリ
ール基、置換または無置換のアルコキシアラルキル基、および、窒素、硫黄およ
び酸素原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または
無置換の単環式または二環式のヘテロ環式基からなる群から選択される； ＲａおよびＲ３は、独立して、水素、置換または無置換のＣ１-Ｃ６アルキル
、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のシクロアルキル
、置換または無置換のシクロアルキルアルキル、置換または無置換のアリール、
置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のアルコキシアラルキル、ビ
ニル、アセチレン、および、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の単環式または二環式のヘテ
ロ環(ただし、Ｒ３の場合、該ヘテロ環のヘテロ原子は--ＣＨ--Ｘ--部分の--Ｃ
Ｈ--基に直接結合していない)から選択される； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは、独立して、カルボキシまたは保護化カルボキシ、カ
ルボキシまたは保護化カルボキシ低級アルキル、および、カルボキシアミドから
選択される； Ｘは酸素または窒素； Ｒ４はＨまたはアミノ保護基；ここで、上記の置換されたアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリール、アラルキ
ル、アリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシアラルキルおよびヘテロ
環式基における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、モノ-またはジ-低級アルキ
ルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボキシル、ホルミル、低級
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ル、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルフィニル
、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、および、窒素、硫黄および酸素原
子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式のヘテロ環
式基からなる群から選択される］ を有する式Ｉで示されるものまたはその医薬上許容される塩である。
は無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルキルアルキル基、
ビニル基、アセチレン基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
シルアミノ基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアラルキル
基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のアルコキシアリ
ール基、置換または無置換のアルコキシアラルキル基、および、窒素、硫黄およ
び酸素原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または
無置換の単環式または二環式のヘテロ環式基からなる群から選択される； ＲａおよびＲ３は、独立して、水素、置換または無置換のＣ１-Ｃ６アルキル
、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のシクロアルキル
、置換または無置換のシクロアルキルアルキル、置換または無置換のアリール、
置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のアルコキシアラルキル、ビ
ニル、アセチレン、および、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の単環式または二環式のヘテ
ロ環(ただし、Ｒ３の場合、該ヘテロ環のヘテロ原子は--ＣＨ--Ｘ--部分の--Ｃ
Ｈ--基に直接結合していない)から選択される； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは、独立して、カルボキシまたは保護化カルボキシ、カ
ルボキシまたは保護化カルボキシ低級アルキル、および、カルボキシアミドから
選択される； Ｘは酸素または窒素； Ｒ４はＨまたはアミノ保護基；ここで、上記の置換されたアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリール、アラルキ
ル、アリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシアラルキルおよびヘテロ
環式基における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、モノ-またはジ-低級アルキ
ルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボキシル、ホルミル、低級
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ル、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルフィニル
、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、および、窒素、硫黄および酸素原
子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式のヘテロ環
式基からなる群から選択される］ を有する式Ｉで示されるものまたはその医薬上許容される塩である。
【００１２】
置換基の定義および式Ｉで示される化合物を製造する方法は米国特許第5,312,
831号および欧州特許第652228号に与えられている。式Ｉで示されるサイトカイ
ン誘導物質は１種またはそれ以上の不斉炭素原子を有している場合がある。かか
る場合、式Ｉで示される化合物は、その個々のジアステレオマー、そのラセミ体
、およびその個々のＲおよびＳ配置のエナンチオマーを包含する。
831号および欧州特許第652228号に与えられている。式Ｉで示されるサイトカイ
ン誘導物質は１種またはそれ以上の不斉炭素原子を有している場合がある。かか
る場合、式Ｉで示される化合物は、その個々のジアステレオマー、そのラセミ体
、およびその個々のＲおよびＳ配置のエナンチオマーを包含する。
【００１３】
上記の様々な定義の詳細およびかかる定義に属する具体例を以下に示す(欧州
特許第652228B号から抜粋)：
特許第652228B号から抜粋)：
【００１４】
ａ）Ｃ１-Ｃ２０アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基
、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などの、１〜
２０個の炭素原子を有する直鎖または有枝鎖の低級アルキル基でありうる。
ピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基
、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などの、１〜
２０個の炭素原子を有する直鎖または有枝鎖の低級アルキル基でありうる。
【００１５】
ｂ）シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基またはシクロヘキシル基などの、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基でありうる。
ル基またはシクロヘキシル基などの、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基でありうる。
【００１６】
ｃ）シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメ
チル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１-シクロプロピ
ルエチル基、２-シクロプロピルエチル基、２-シクロプロピルエチル基、１-シ
クロブチルエチル基、２-シクロブチルエチル基、１-シクロペンチルエチル基、
２-シクロペンチルエチル基、１-シクロヘキシルエチル基、３-シクロヘキシル
プロピル基、３-シクロペンチルプロピル基、４-シクロヘキシルブチル基、４-
シクロペンチルブチル基、４-シクロペンチルペンチル基または４-ペンチルシク
ロヘキシル基などの、４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基
でありうる。
チル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１-シクロプロピ
ルエチル基、２-シクロプロピルエチル基、２-シクロプロピルエチル基、１-シ
クロブチルエチル基、２-シクロブチルエチル基、１-シクロペンチルエチル基、
２-シクロペンチルエチル基、１-シクロヘキシルエチル基、３-シクロヘキシル
プロピル基、３-シクロペンチルプロピル基、４-シクロヘキシルブチル基、４-
シクロペンチルブチル基、４-シクロペンチルペンチル基または４-ペンチルシク
ロヘキシル基などの、４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基
でありうる。
【００１７】
ｄ）アシルアミノ基は、アシル部分が有機カルボン酸または炭酸(その各々は
、より詳しくは、その分子内に脂肪族基、芳香族基および/またはヘテロ環式基
を含む)などの酸から誘導されるアシルアミノ基でありうる。これらは、脂肪族
の酸から誘導されるアシル基を有する脂肪族アシル基を包含し、アルカノイル(
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、α-エチル-ヘキサノイル、ヘプ
タノイル、ラウロイル、ステアロイル、ドコサノイル、式：ＣＨ３(ＣＨ２)３１ ＣＯ、[ＣＨ３(ＣＨ２)２１]２ＣＨＣＯ、[ＣＨ３(ＣＨ２)１５]２ＣＨＣＯ、Ｃ
Ｈ３(ＣＨ２)４１ＣＯで示される基など)；低級アルコキシ-カルボニル(例えば
、メトキシ-カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、ｔ-ペントキシカルボニルなど)などが
挙げられる。アシル部分は、置換または無置換のアリール基(ここで、アリール
基としては、フェニル、トリル、キシリル、ナフチルなどが挙げられる)を有す
る酸から誘導されるアシル基を意味する芳香族アシルであってもよく、その適当
な例を以下に例示する。アロイル(例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイ
ル、ナフトイル、フタロイルなど)；アラルコキシカルボニル(例えば、ベンジル
オキシカルボニル、ベンゾヒドロキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、
α-ナフチル-メトキシカルボニルなど)など。アシル部分は、ヘテロ環式基を有
する酸から誘導されるアシル基を意味するヘテロ環式アシル基であってもよく、
ヘテロ環式カルボニル(ここで、ヘテロ環部分は、窒素、酸素および硫黄から選
択される少なくとも１個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員へテロ環(例えば
、チエノイル、フロイル、ピロールカルボニル、５-オキソ-２-ピロリジンカル
ボニル、ニコチノイルなど)である)などが挙げられる。
、より詳しくは、その分子内に脂肪族基、芳香族基および/またはヘテロ環式基
を含む)などの酸から誘導されるアシルアミノ基でありうる。これらは、脂肪族
の酸から誘導されるアシル基を有する脂肪族アシル基を包含し、アルカノイル(
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、α-エチル-ヘキサノイル、ヘプ
タノイル、ラウロイル、ステアロイル、ドコサノイル、式：ＣＨ３(ＣＨ２)３１ ＣＯ、[ＣＨ３(ＣＨ２)２１]２ＣＨＣＯ、[ＣＨ３(ＣＨ２)１５]２ＣＨＣＯ、Ｃ
Ｈ３(ＣＨ２)４１ＣＯで示される基など)；低級アルコキシ-カルボニル(例えば
、メトキシ-カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、ｔ-ペントキシカルボニルなど)などが
挙げられる。アシル部分は、置換または無置換のアリール基(ここで、アリール
基としては、フェニル、トリル、キシリル、ナフチルなどが挙げられる)を有す
る酸から誘導されるアシル基を意味する芳香族アシルであってもよく、その適当
な例を以下に例示する。アロイル(例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイ
ル、ナフトイル、フタロイルなど)；アラルコキシカルボニル(例えば、ベンジル
オキシカルボニル、ベンゾヒドロキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、
α-ナフチル-メトキシカルボニルなど)など。アシル部分は、ヘテロ環式基を有
する酸から誘導されるアシル基を意味するヘテロ環式アシル基であってもよく、
ヘテロ環式カルボニル(ここで、ヘテロ環部分は、窒素、酸素および硫黄から選
択される少なくとも１個〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員へテロ環(例えば
、チエノイル、フロイル、ピロールカルボニル、５-オキソ-２-ピロリジンカル
ボニル、ニコチノイルなど)である)などが挙げられる。
【００１８】
ｅ）アリール基は、フェニル基、ビフェニルイル基、１-ナフチル基または２-
ナフチル基などの、６〜１５個の炭素原子を有するアリール基でありうる。
ナフチル基などの、６〜１５個の炭素原子を有するアリール基でありうる。
【００１９】
ｆ）アラルキル基は、ベンジル基、１-ナフチルメチル基、２-ナフチルメチル
基、５,６,７,８-テトラヒドロ-１-ナフチル基、５,６,７,８-テトラヒドロ-２-
ナフチル基、フェネチル基、３-フェニルプロピル基または４-フェニルブチル基
などの、７〜１５個の炭素原子を有するアラルキル基でありうる。
基、５,６,７,８-テトラヒドロ-１-ナフチル基、５,６,７,８-テトラヒドロ-２-
ナフチル基、フェネチル基、３-フェニルプロピル基または４-フェニルブチル基
などの、７〜１５個の炭素原子を有するアラルキル基でありうる。
【００２０】
ｇ）アリールオキシ基は、フェノキシ基、ビフェニルオキシ基、１-ナフチル
オキシ基または２-ナフチルオキシ基などの、６〜１５個の炭素原子を有するア
リールオキシ基でありうる。
オキシ基または２-ナフチルオキシ基などの、６〜１５個の炭素原子を有するア
リールオキシ基でありうる。
【００２１】
ｈ）アルコキシアリールまたはアルコキシアラルキル基は、ベンゾイル基また
はアルコキシフェニルメチル基などの、６〜２１個の炭素原子を有するアルコキ
シアリールまたはアルコキシアラルキル基でありうる。
はアルコキシフェニルメチル基などの、６〜２１個の炭素原子を有するアルコキ
シアリールまたはアルコキシアラルキル基でありうる。
【００２２】
ｉ）窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原
子を有する単環式または二環式のヘテロ環式基は、ピロール基、フリル基、チエ
ニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチア
ゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル
基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリニル、フタラジニ
ル基、ナフチジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、１,４-ベンゾジオ
キサニル基、１,３-ベンゾジオキサニル基、１,２,３-トリアゾリル基、１,３,
４-トリアゾリル基、１,３,４-チアジアゾリル基、１,２,３-チアジアゾリル基
、テトラゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリ
ジニル基、イミダゾリジニル基、２-イミダゾリニル基、モルホリノ基、ピペリ
ジンＮ-オキシド基、ピペラジンＮ-オキシド基、モルホリンＮ-オキシド基、低
級アルキルモルホリノ基(例えば、Ｎ-メチルモルホリノ基、Ｎ-エチルモルホリ
ノ基またはＮ-プロピルモルホリノ基)、ピペラジニル基、ピペリジノ基、ピペリ
ジニル基、チオモルホリノ基またはチオモルホリニル基などの、４〜１５個の炭
素原子を有するヘテロ環式基でありうる。
子を有する単環式または二環式のヘテロ環式基は、ピロール基、フリル基、チエ
ニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチア
ゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル
基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリニル、フタラジニ
ル基、ナフチジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、１,４-ベンゾジオ
キサニル基、１,３-ベンゾジオキサニル基、１,２,３-トリアゾリル基、１,３,
４-トリアゾリル基、１,３,４-チアジアゾリル基、１,２,３-チアジアゾリル基
、テトラゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリ
ジニル基、イミダゾリジニル基、２-イミダゾリニル基、モルホリノ基、ピペリ
ジンＮ-オキシド基、ピペラジンＮ-オキシド基、モルホリンＮ-オキシド基、低
級アルキルモルホリノ基(例えば、Ｎ-メチルモルホリノ基、Ｎ-エチルモルホリ
ノ基またはＮ-プロピルモルホリノ基)、ピペラジニル基、ピペリジノ基、ピペリ
ジニル基、チオモルホリノ基またはチオモルホリニル基などの、４〜１５個の炭
素原子を有するヘテロ環式基でありうる。
【００２３】
上記の基(ａ)〜(ｉ)における置換基は、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、フ
ッ素原子または臭素原子)、ヒドロキシル基；低級アルキル基(例えば、メチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチ
ル基またはtert-ブチル基)；低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブト
キシ基またはtert-ブトキシ基)；アリールオキシ基(例えば、フェノキシ基、１-
ナフチルオキシ基または２-ナフチルオキシ基)；アラルキルオキシ基(例えば、
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１-ナフチルメチルオキシ基または２-
ナフチルメチルオキシ基)；アミノ基；モノ-またはジ-低級アルキルアミノ基(例
えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミ
ノ基、ブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチ
ルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基)
；アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ基、１-ナフチルアミノ基または２
-ナフチルアミノ基)；アラルキルアミノ基(例えば、ベンジルアミノ基、フェネ
チルアミノ基、１-ナフチルメチルアミノ基または２-ナフチルメチルアミノ基)
；カルボキシル基；ホルミル基；低級アルコキシカルボニル基(例えば、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、sec-ブトキ
シカルボニル基、イソブトキシカルボニル基またはtert-ブトキシカルボニル基)
；アリールオキシカルボニル基(例えば、フェノキシカルボニル基、１-ナフチル
オキシカルボニル基または２-ナフチルオキシカルボニル基)；アラルキルオキシ
カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボ
ニル基、１-ナフチルメチルオキシカルボニル基または２-ナフチルメチルオキシ
カルボニル基)；メルカプト基；低級アルキルチオ基(例えば、メチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、sec-ブチル
チオ基、イソブチルチオ基またはtert-ブチルチオ基)；アリールチオ基(例えば
、フェニルチオ基、１-ナフチルチオ基または２-ナフチルチオ基)；アラルキル
チオ基(例えば、ベンジルチオ基、フェネチルチオ基、１-ナフチルメチルチオ基
または２-ナフチルメチルチオ基)；アリールスルフィニル基(例えば、フェニル
スルフィニル基、１-ナフチルスルフィニル基または２-ナフチルメチルチオ基)
；アリールスルフィニル基(例えば、フェニルスルフィニル基、１-ナフチルスル
フィニル基または２-ナフチルスルフィニル基)；アラルキルスルフィニル基(例
えば、ベンジルスルフィニル基、フェネチルスルフィニル基、１-ナフチルメチ
ルスルフィニル基または２-ナフチルメチルスルフィニル基)；低級アルキルスル
ホニル基(例えば、メシル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イ
ソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-
ブチルスルホニル基またはtert-ブチルスルホニル基)；アリールスルホニル基(
例えば、フェニルスルホニル基、１-ナフチルスルホニル基または２-ナフチルス
ルホニル基)；アラルキルスルホニル基(例えば、ベンジルスルホニル基、フェネ
チルスルホニル基、１-ナフチルメチルスルホニル基または２-ナフチルメチルス
ルホニル基)；または、４〜１５個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選
択される１〜４個のヘテロ原子とを有する単環式または二環式のヘテロ環式基(
例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピ
ラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾ
リル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノ
リル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチジニル基、キノキサリニル基
、キナゾリニル基、１,４-ベンゾジオキサニル基、１,３-ベンゾジオキサニル基
、１,２,３-トリアゾリル基、１,３,４-トリアゾリル基、１,３,４-チアジアゾ
リル基、１,２,３-チアジアゾリル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、２-イミ
ダゾリニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、モルホリンＮ-オキシド基、低
級アルキルモルホリノ基(例えば、Ｎ-メチルモルホリノ基、Ｎ-エチルモルホリ
ノ基またはＮ-プロピルモルホリノ基)、ピペラジニル基、ピペリジノ基、ピペリ
ジニル基、チオモルホリノ基またはチオモルホリニル基)でありうる。
ッ素原子または臭素原子)、ヒドロキシル基；低級アルキル基(例えば、メチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチ
ル基またはtert-ブチル基)；低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブト
キシ基またはtert-ブトキシ基)；アリールオキシ基(例えば、フェノキシ基、１-
ナフチルオキシ基または２-ナフチルオキシ基)；アラルキルオキシ基(例えば、
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１-ナフチルメチルオキシ基または２-
ナフチルメチルオキシ基)；アミノ基；モノ-またはジ-低級アルキルアミノ基(例
えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミ
ノ基、ブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチ
ルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基)
；アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ基、１-ナフチルアミノ基または２
-ナフチルアミノ基)；アラルキルアミノ基(例えば、ベンジルアミノ基、フェネ
チルアミノ基、１-ナフチルメチルアミノ基または２-ナフチルメチルアミノ基)
；カルボキシル基；ホルミル基；低級アルコキシカルボニル基(例えば、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、sec-ブトキ
シカルボニル基、イソブトキシカルボニル基またはtert-ブトキシカルボニル基)
；アリールオキシカルボニル基(例えば、フェノキシカルボニル基、１-ナフチル
オキシカルボニル基または２-ナフチルオキシカルボニル基)；アラルキルオキシ
カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボ
ニル基、１-ナフチルメチルオキシカルボニル基または２-ナフチルメチルオキシ
カルボニル基)；メルカプト基；低級アルキルチオ基(例えば、メチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、sec-ブチル
チオ基、イソブチルチオ基またはtert-ブチルチオ基)；アリールチオ基(例えば
、フェニルチオ基、１-ナフチルチオ基または２-ナフチルチオ基)；アラルキル
チオ基(例えば、ベンジルチオ基、フェネチルチオ基、１-ナフチルメチルチオ基
または２-ナフチルメチルチオ基)；アリールスルフィニル基(例えば、フェニル
スルフィニル基、１-ナフチルスルフィニル基または２-ナフチルメチルチオ基)
；アリールスルフィニル基(例えば、フェニルスルフィニル基、１-ナフチルスル
フィニル基または２-ナフチルスルフィニル基)；アラルキルスルフィニル基(例
えば、ベンジルスルフィニル基、フェネチルスルフィニル基、１-ナフチルメチ
ルスルフィニル基または２-ナフチルメチルスルフィニル基)；低級アルキルスル
ホニル基(例えば、メシル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イ
ソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-
ブチルスルホニル基またはtert-ブチルスルホニル基)；アリールスルホニル基(
例えば、フェニルスルホニル基、１-ナフチルスルホニル基または２-ナフチルス
ルホニル基)；アラルキルスルホニル基(例えば、ベンジルスルホニル基、フェネ
チルスルホニル基、１-ナフチルメチルスルホニル基または２-ナフチルメチルス
ルホニル基)；または、４〜１５個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選
択される１〜４個のヘテロ原子とを有する単環式または二環式のヘテロ環式基(
例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピ
ラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾ
リル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノ
リル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチジニル基、キノキサリニル基
、キナゾリニル基、１,４-ベンゾジオキサニル基、１,３-ベンゾジオキサニル基
、１,２,３-トリアゾリル基、１,３,４-トリアゾリル基、１,３,４-チアジアゾ
リル基、１,２,３-チアジアゾリル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、２-イミ
ダゾリニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、モルホリンＮ-オキシド基、低
級アルキルモルホリノ基(例えば、Ｎ-メチルモルホリノ基、Ｎ-エチルモルホリ
ノ基またはＮ-プロピルモルホリノ基)、ピペラジニル基、ピペリジノ基、ピペリ
ジニル基、チオモルホリノ基またはチオモルホリニル基)でありうる。
【００２４】
ここで用いるように、「低級アルキル」とは、Ｃ１-Ｃ６アルキル基を意味す
る。
る。
【００２５】
保護化カルボキシまたは保護化カルボキシ低級アルキルの保護基としては、ペ
プチドおよびアミノ酸化学の分野における当業者が習慣的に用いる、カルボキシ
基用の従来の保護基(例えば、ティー・グリーン(T. Green)、「有機合成におけ
る保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、ジョン・ワイリー・ア
ンド・サンズ(J. Wiley and Sons)、1981年に見出されるもの)が挙げられる。こ
れらは、シリルエステル、脂肪族エステルおよび芳香族エステル(例えば、トリ
メチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、アセチル、ベンゾイルなど)を包含す
る。
プチドおよびアミノ酸化学の分野における当業者が習慣的に用いる、カルボキシ
基用の従来の保護基(例えば、ティー・グリーン(T. Green)、「有機合成におけ
る保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、ジョン・ワイリー・ア
ンド・サンズ(J. Wiley and Sons)、1981年に見出されるもの)が挙げられる。こ
れらは、シリルエステル、脂肪族エステルおよび芳香族エステル(例えば、トリ
メチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、アセチル、ベンゾイルなど)を包含す
る。
【００２６】
保護化アミノ基の保護基としては、ペプチドおよびアミノ酸化学の分野におけ
る当業者が習慣的に用いる、アミノ基用の従来の保護基(例えば、ティー・グリ
ーン(T. Green)、前出、第218-287頁に見出されるもの)が挙げられる。適当な保
護基は、それを除去する条件が化合物の他の構造上の特徴と適合するように選択
される。適当な保護基としては、アシル基(例えば、tert-ブトキシカルボニルま
たはベンジルオキシカルボニル)などが挙げられる。
る当業者が習慣的に用いる、アミノ基用の従来の保護基(例えば、ティー・グリ
ーン(T. Green)、前出、第218-287頁に見出されるもの)が挙げられる。適当な保
護基は、それを除去する条件が化合物の他の構造上の特徴と適合するように選択
される。適当な保護基としては、アシル基(例えば、tert-ブトキシカルボニルま
たはベンジルオキシカルボニル)などが挙げられる。
【００２７】
上記の包括的な記載に対して、式Ｉで示される好ましい化合物は、
［式中、Ｒ１は、置換または無置換のＣ１-Ｃ２０アルキル基、置換または無置
換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルキルアルキル基、置換ま
たは無置換のアリール基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換
のアリールオキシ基、置換または無置換のアルコキシアリール基、および置換ま
たは無置換のアルコキシアラルキル基からなる群から選択される(ここで、上記
基のアリール部分は置換または無置換のフェニルから選択される)； ＲａおよびＲ３は、独立して、水素、および置換または無置換のＣ１-Ｃ６ア
ルキルから選択される； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは、独立して、カルボキシまたは保護化カルボキシ、カ
ルボキシまたは保護化カルボキシ低級アルキル、および、カルボキシアミドから
選択される； Ｘは酸素または窒素；および Ｒ４はＨまたはアミノ保護基］ であるものである。
換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルキルアルキル基、置換ま
たは無置換のアリール基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換
のアリールオキシ基、置換または無置換のアルコキシアリール基、および置換ま
たは無置換のアルコキシアラルキル基からなる群から選択される(ここで、上記
基のアリール部分は置換または無置換のフェニルから選択される)； ＲａおよびＲ３は、独立して、水素、および置換または無置換のＣ１-Ｃ６ア
ルキルから選択される； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは、独立して、カルボキシまたは保護化カルボキシ、カ
ルボキシまたは保護化カルボキシ低級アルキル、および、カルボキシアミドから
選択される； Ｘは酸素または窒素；および Ｒ４はＨまたはアミノ保護基］ であるものである。
【００２８】
さらに、本発明による式Ｉで示される最も好ましい化合物は、式Ｉ
［式中、Ｒ１は、Ｃ４-Ｃ１４アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ２-Ｃ８アルキ
ル置換シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、Ｃ４-Ｃ８アルキルフェニ
ル基、およびＣ１-Ｃ６アルキル-またはアルコキシ-フェニルメチル基； ＲａおよびＲ３は、独立して、水素およびＣ１-Ｃ６アルキルから選択される
； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは、独立して、カルボキシまたは保護化カルボキシ、カ
ルホキシまたは保護化カルボキシ低級アルキル、および、カルボキシアミドから
選択される； Ｘは酸素または窒素；および Ｒ４はＨまたはアミノ保護基］ で示されるものである。
ル置換シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、Ｃ４-Ｃ８アルキルフェニ
ル基、およびＣ１-Ｃ６アルキル-またはアルコキシ-フェニルメチル基； ＲａおよびＲ３は、独立して、水素およびＣ１-Ｃ６アルキルから選択される
； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは、独立して、カルボキシまたは保護化カルボキシ、カ
ルホキシまたは保護化カルボキシ低級アルキル、および、カルボキシアミドから
選択される； Ｘは酸素または窒素；および Ｒ４はＨまたはアミノ保護基］ で示されるものである。
【００２９】
式Ｉで示される最も特に好ましい化合物は、
［式中、Ｒ１は、ｎ-ヘキシル基、４-ｎ-ペンチルシクロヘキシル基からなる群
から選択される； Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素またはメチルから選択される； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃはカルボキシ； Ｘは酸素または窒素；および Ｒ４はＨ］ であるものである。
から選択される； Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素またはメチルから選択される； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃはカルボキシ； Ｘは酸素または窒素；および Ｒ４はＨ］ であるものである。
【００３０】
特に好ましいのは、以下のようなＤ-アロ-トレオニン配置を有する式Ｉで示さ
れる化合物である。
れる化合物である。
【００３１】
【化５】
【００３２】
［式中、Ｒ３はメチル、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義］
【００３３】
また特に好ましいのは、分子のジアミノピメリル-アラニン部分が下記の立体
化学を有する化合物である。
化学を有する化合物である。
【００３４】
【化６】
【００３５】
［式中、Ｒ１はメチル、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ４は上記と同意義］
【００３６】
立体化学に関して、式Ｉで示される下記の化合物が最も特に好ましい。
【００３７】
【化７】
【００３８】
［式中、Ｒ３およびＲ１はメチル、Ｘは酸素、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ ４
は上記と同意義］
【００３９】
サイトカイン誘導物質は、米国特許第5,312,831号の実施例２８として開示さ
れている[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-
メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-ア
ラニンまたはその医薬上許容される塩(式Ｉで示される化合物)であることが特に
好ましい。
れている[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-
メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-ア
ラニンまたはその医薬上許容される塩(式Ｉで示される化合物)であることが特に
好ましい。
【００４０】
米国特許第5,312,831号は、いくつかの標準的な薬理学的試験法を開示してい
る。これらの試験法により、当業者は化合物が生体応答調節物質であるかどうか
を評価することができる。例えば、第16〜17欄の試験法は、ＩＬ-６、ＣＳＦお
よびＧ-ＣＳＦ産生の誘導を評価する。
る。これらの試験法により、当業者は化合物が生体応答調節物質であるかどうか
を評価することができる。例えば、第16〜17欄の試験法は、ＩＬ-６、ＣＳＦお
よびＧ-ＣＳＦ産生の誘導を評価する。
【００４１】
化学療法剤は微小管剤またはマクロファージ活性化剤であることが好ましい。
微小管活性な化合物は、チューブリンタンパクの重合を防止する(例えば、ビン
クリスチン)か、あるいはチューブリンの解重合を防止する(例えば、タキサン類
)ことにより、微小管を不安定化させる化合物として定義される。微小管の組立
および解体は、チューブリン結合タンパクおよびタンパク・リン酸化(キナーゼ)
により影響を受ける動的過程である。微小管活性な化合物としては、タキサン類
(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)、ビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、ビノレルビンなどが挙げられる。マクロファージ活性化剤は、マクロファー
ジの活動を活性化させる化合物(例えば、アドリアマイシン、ドキシルビシン、
および類似のアントラセンジオン類およびアントラサイクリン類、シスプラチン
、カルボプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシンなど)である。化学療法
剤は、パクリタキセルまたはカルボプラチン、あるいは両方の組合せであること
が好ましい。本発明の微小管剤またはマクロファージ活性化剤は、市販品を利用
するか、あるいは刊行文献に記載の標準的な方法により製造することができる。
微小管活性な化合物は、チューブリンタンパクの重合を防止する(例えば、ビン
クリスチン)か、あるいはチューブリンの解重合を防止する(例えば、タキサン類
)ことにより、微小管を不安定化させる化合物として定義される。微小管の組立
および解体は、チューブリン結合タンパクおよびタンパク・リン酸化(キナーゼ)
により影響を受ける動的過程である。微小管活性な化合物としては、タキサン類
(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)、ビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、ビノレルビンなどが挙げられる。マクロファージ活性化剤は、マクロファー
ジの活動を活性化させる化合物(例えば、アドリアマイシン、ドキシルビシン、
および類似のアントラセンジオン類およびアントラサイクリン類、シスプラチン
、カルボプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシンなど)である。化学療法
剤は、パクリタキセルまたはカルボプラチン、あるいは両方の組合せであること
が好ましい。本発明の微小管剤またはマクロファージ活性化剤は、市販品を利用
するか、あるいは刊行文献に記載の標準的な方法により製造することができる。
【００４２】
化学療法剤に対する生体応答調節物質の強化効果は、インビボでの標準的な薬
理学的試験法で評価した。かかる試験法では、ヒト非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)細
胞系を免疫欠損ヌードマウスの横腹に移植した。以下に、用いた試験法および得
られた結果を簡単に説明する。[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２ -[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボ
ニル]-Ｌ-リジル]-アラニンを代表的な生体応答調節物質として用い、パクリタ
キセルを代表的な化学療法剤として用いた。
理学的試験法で評価した。かかる試験法では、ヒト非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)細
胞系を免疫欠損ヌードマウスの横腹に移植した。以下に、用いた試験法および得
られた結果を簡単に説明する。[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２ -[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボ
ニル]-Ｌ-リジル]-アラニンを代表的な生体応答調節物質として用い、パクリタ
キセルを代表的な化学療法剤として用いた。
【００４３】
Ｂａｌｂ-ｃ ｎｕ/ｎｕ雌マウスをチャールズ・リバー・ラボラトリーズ(Char
les River Laboratories)から６〜８週齢で入手し、８〜１０週齢で実験に用い
た。ヒト非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)Ｈ-１５７系は、アメリカン・ティッシュ・
カルチャー・コレクション(ＡＴＣＣ)(ベセズタ、メリーランド州)から得た。細
胞を１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ培地で増殖させた。
les River Laboratories)から６〜８週齢で入手し、８〜１０週齢で実験に用い
た。ヒト非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)Ｈ-１５７系は、アメリカン・ティッシュ・
カルチャー・コレクション(ＡＴＣＣ)(ベセズタ、メリーランド州)から得た。細
胞を１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ培地で増殖させた。
【００４４】
マウスに７.５×１０６個のＨ-１５７系ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞を皮下注射した。
腫瘍を８０〜１５０ｍｇの寸法に達するまで増殖させた。ノギスを用いて、腫瘍
の寸法を測定し、長さ(ｌ)および幅(ｗ)を求めた。腫瘍の容積は式ｌ×ｗ２/２
を用いて評価した。ｍｍ３単位の容積は、単一密度を仮定すれば、ミリグラムに
直接変換することができる。注射してから７日後、マウスを無作為に平均的な腫
瘍の質量が１００ｍｇである１０個のグループに分けた(第０日目)。処理グルー
プには、第０日目にパクリタキセル(３０ｍｇ/ｋｇ)を投与し、第１日目および
第８日目に賦形剤または[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-
カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-
Ｌ-リジル]-アラニン(１００μｇ/ｋｇ)のいずれかを投与した。
腫瘍を８０〜１５０ｍｇの寸法に達するまで増殖させた。ノギスを用いて、腫瘍
の寸法を測定し、長さ(ｌ)および幅(ｗ)を求めた。腫瘍の容積は式ｌ×ｗ２/２
を用いて評価した。ｍｍ３単位の容積は、単一密度を仮定すれば、ミリグラムに
直接変換することができる。注射してから７日後、マウスを無作為に平均的な腫
瘍の質量が１００ｍｇである１０個のグループに分けた(第０日目)。処理グルー
プには、第０日目にパクリタキセル(３０ｍｇ/ｋｇ)を投与し、第１日目および
第８日目に賦形剤または[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-
カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-
Ｌ-リジル]-アラニン(１００μｇ/ｋｇ)のいずれかを投与した。
【００４５】
第７日目および第１４日目に、パクリタキセルおよび[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(
Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)
アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンを投与したグループの腫瘍
増殖は、無処理の対照またはパクリタキセルだけを投与したグループに対して、
有意に阻害された。パクリタキセル単独では、第７日目に測定した腫瘍細胞増殖
を阻害したが(スチューデントｔ検定によりｐ≦０.０５)、パクリタキセルを投
与した１日後に[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキ
シ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジ
ル]-アラニンを用いて処理することにより、抑制の程度は有意に増強された。第
１４日までに、パクリタキセル単独グループの腫瘍増殖は、対照に対して有意に
は抑制されなかった。しかし、第０日目にパクリタキセルを投与され、第１日目
、第８日目に[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ
-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]
-アラニンを投与されたグループは、依然として、無処理の対照またはパクリタ
キセル単独グループのいずれかと比較した場合に有意に抑制された。得られた結
果を下記の表１に示す。下記の表では、[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボ
キシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキ
シ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンをＣＩで表す。
Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)
アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンを投与したグループの腫瘍
増殖は、無処理の対照またはパクリタキセルだけを投与したグループに対して、
有意に阻害された。パクリタキセル単独では、第７日目に測定した腫瘍細胞増殖
を阻害したが(スチューデントｔ検定によりｐ≦０.０５)、パクリタキセルを投
与した１日後に[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキ
シ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジ
ル]-アラニンを用いて処理することにより、抑制の程度は有意に増強された。第
１４日までに、パクリタキセル単独グループの腫瘍増殖は、対照に対して有意に
は抑制されなかった。しかし、第０日目にパクリタキセルを投与され、第１日目
、第８日目に[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ
-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]
-アラニンを投与されたグループは、依然として、無処理の対照またはパクリタ
キセル単独グループのいずれかと比較した場合に有意に抑制された。得られた結
果を下記の表１に示す。下記の表では、[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボ
キシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキ
シ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンをＣＩで表す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
いくつかの評価を行った。ここで、腫瘍を有するマウスには、試験開始後、第
１日目および第８日目に[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-
カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-
Ｌ-リジル]-アラニン(１００μｇ/ｋｇ)だけを投与した(データは非表示)。これ
らの評価のいずれにおいても、[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２ -[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボ
ニル]-Ｌ-リジル]-アラニン自体はヌードマウスの腫瘍細胞増殖を阻害しなかっ
た。[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチ
ル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニ
ンはインビトロで腫瘍細胞増殖を直接阻害せず、細胞培養物中におけるパクリタ
キセルの増殖阻害効果を強化しない。
１日目および第８日目に[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-
カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-
Ｌ-リジル]-アラニン(１００μｇ/ｋｇ)だけを投与した(データは非表示)。これ
らの評価のいずれにおいても、[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２ -[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボ
ニル]-Ｌ-リジル]-アラニン自体はヌードマウスの腫瘍細胞増殖を阻害しなかっ
た。[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチ
ル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニ
ンはインビトロで腫瘍細胞増殖を直接阻害せず、細胞培養物中におけるパクリタ
キセルの増殖阻害効果を強化しない。
【００４８】
生体応答調節物質および化学療法剤の効果を臨床研究においても評価した。[
Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２
-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンを代
表的な生体応答調節物質として用い、パクリタキセルおよびカルボプラチンを代
表的な化学療法剤として用いた。この研究では、病期が後期の癌患者に、第１回
の化学療法(カルボプラスチンおよびパクリタキセル)の約７日前に、ある投与量
の[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル
-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニン
を投与した(第０回)。約２１日後に、患者に第２回の化学療法を行い、この第２
回の化学療法による治療後の第１日目および第８日目に、患者に[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊ )]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソ
ヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンを下記の表に示し
た投与量で投与した。６９％の患者が、腫瘍質量の完全または部分的な減少ある
いは疾患の安定化のいずれかの形で、臨床上の何らかの有益性を示した。治療し
た１６名の患者のうち、６名はＮＳＣＬＣであると推定される診断であった。こ
のグループでは、完全な応答が３名、部分的な応答が１名、疾患の安定化が１名
、疾患が進行性である患者はわずか１名であった。標準的な化学療法剤投与計画
(パクリタキセルおよびカルボプラチン)の場合に期待される完全応答率は約５％
であるので、３〜６名の治療患者が完全な応答を示したという研究成果は全く予
想外であった。この治療の投与計画では、パクリタキセルの投与量は１７５〜２
００ｍｇ/ｍ２であり、カルボプラチンの投与量は曲線(ＡＵＣ)の下の面積が６
ｍｇ/ｍｌ×分となる投与量であった。臨床試験の結果を下記の表に示す。下記
の表では、[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-
１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-
アラニンをＣＩで表す。
Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２
-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンを代
表的な生体応答調節物質として用い、パクリタキセルおよびカルボプラチンを代
表的な化学療法剤として用いた。この研究では、病期が後期の癌患者に、第１回
の化学療法(カルボプラスチンおよびパクリタキセル)の約７日前に、ある投与量
の[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル
-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニン
を投与した(第０回)。約２１日後に、患者に第２回の化学療法を行い、この第２
回の化学療法による治療後の第１日目および第８日目に、患者に[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊ )]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソ
ヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンを下記の表に示し
た投与量で投与した。６９％の患者が、腫瘍質量の完全または部分的な減少ある
いは疾患の安定化のいずれかの形で、臨床上の何らかの有益性を示した。治療し
た１６名の患者のうち、６名はＮＳＣＬＣであると推定される診断であった。こ
のグループでは、完全な応答が３名、部分的な応答が１名、疾患の安定化が１名
、疾患が進行性である患者はわずか１名であった。標準的な化学療法剤投与計画
(パクリタキセルおよびカルボプラチン)の場合に期待される完全応答率は約５％
であるので、３〜６名の治療患者が完全な応答を示したという研究成果は全く予
想外であった。この治療の投与計画では、パクリタキセルの投与量は１７５〜２
００ｍｇ/ｍ２であり、カルボプラチンの投与量は曲線(ＡＵＣ)の下の面積が６
ｍｇ/ｍｌ×分となる投与量であった。臨床試験の結果を下記の表に示す。下記
の表では、[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-
１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-
アラニンをＣＩで表す。
【００４９】
【表２】
【００５０】
代表的な生体応答調節物質および化学療法剤を用いたインビボでの標準的な薬
理学的試験法および臨床試験の結果は、生体応答調節物質と化学療法剤との組合
せが標準的な化学療法剤投与計画を強化するのに有用であり、充実性腫瘍を治療
するのに有用であることを示している。特に、本発明の組合せは非小細胞肺癌、
神経膠腫、卵巣、乳房、前立腺、頭部および頸部、腎臓、膵臓、肝臓および大腸
の癌、ならびに軟組織の肉腫を治療するのに有用である。
理学的試験法および臨床試験の結果は、生体応答調節物質と化学療法剤との組合
せが標準的な化学療法剤投与計画を強化するのに有用であり、充実性腫瘍を治療
するのに有用であることを示している。特に、本発明の組合せは非小細胞肺癌、
神経膠腫、卵巣、乳房、前立腺、頭部および頸部、腎臓、膵臓、肝臓および大腸
の癌、ならびに軟組織の肉腫を治療するのに有用である。
【００５１】
本発明で用いるように、組合せ投与計画は同時に行うこともできるし、交互の
投与計画(生体応答調節物質は化学療法の過程間の異なる時点で投与する)で行う
こともできる。それゆえ、組合せという用語は、必ずしも同時に、または単位投
与量で投与することを意味しない。例えば、上記臨床研究における投与計画は治
療上有用な投与計画の典型である(ここで、患者には、第１回の化学療法を行う
前に生体応答調節物質を投与する)。化学療法剤投与計画として典型的なように
、化学療法の過程は数週間後に繰り返され、この場合、生体応答調節物質は第２
回の化学療法を行ってから１日後またはそれ以後に投与した。この交互投与の過
程は治療期間全体を通じて継続することができる。
投与計画(生体応答調節物質は化学療法の過程間の異なる時点で投与する)で行う
こともできる。それゆえ、組合せという用語は、必ずしも同時に、または単位投
与量で投与することを意味しない。例えば、上記臨床研究における投与計画は治
療上有用な投与計画の典型である(ここで、患者には、第１回の化学療法を行う
前に生体応答調節物質を投与する)。化学療法剤投与計画として典型的なように
、化学療法の過程は数週間後に繰り返され、この場合、生体応答調節物質は第２
回の化学療法を行ってから１日後またはそれ以後に投与した。この交互投与の過
程は治療期間全体を通じて継続することができる。
【００５２】
上記組合せの成分は同時投与用の単位剤形に製剤することができる。しかし、
上記組合せの成分を別々に投与するように製剤することも考えられる。
上記組合せの成分を別々に投与するように製剤することも考えられる。
【００５３】
特定の化学療法剤の製剤は当該分野で公知である(最も多く用いられるのは、
典型的には、市販品を利用するか、あるいは臨床試験用にすでに製剤されている
)。かかる薬剤は、典型的には、静脈内または経口的に投与される。しかし、各
薬剤および患者によっては、化学療法剤を非経口的な注射により、直腸内、膣内
、経皮的、皮下的、局所的、鼻腔内に、または病変部位への直接的な注入により
、投与してもよい。
典型的には、市販品を利用するか、あるいは臨床試験用にすでに製剤されている
)。かかる薬剤は、典型的には、静脈内または経口的に投与される。しかし、各
薬剤および患者によっては、化学療法剤を非経口的な注射により、直腸内、膣内
、経皮的、皮下的、局所的、鼻腔内に、または病変部位への直接的な注入により
、投与してもよい。
【００５４】
本発明の生体応答調節物質は、経口的、静脈内、非経口的、直腸内、膣内、経
皮的、皮下的、局所的、鼻腔内に、または病変部位への直接的な注入により、投
与してもよい。生体応答調節物質は標準的な文献に記載の方法に従って製剤する
ことができる。例えば、式Ｉで示される化合物と[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６
-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ
]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンとの製剤は米国特許第5,312,831号
に与えられている。
皮的、皮下的、局所的、鼻腔内に、または病変部位への直接的な注入により、投
与してもよい。生体応答調節物質は標準的な文献に記載の方法に従って製剤する
ことができる。例えば、式Ｉで示される化合物と[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６
-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ
]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンとの製剤は米国特許第5,312,831号
に与えられている。
【００５５】
市販品を利用できないか、あるいは臨床試験で利用できない(あるいは、かか
る既存の製剤を用いるのが望ましくない)生体応答調節物質および化学療法剤は
、そのまま製剤するか、あるいは１種またはそれ以上の医薬上許容される投与用
担体(例えば、溶媒、希釈剤など)と組み合わせてもよく、錠剤、カプセル剤、分
散性散剤、顆粒剤、懸濁剤(例えば、約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有する)、
シロップ剤(例えば、約１０％〜５０％の砂糖を含有する)およびエリキシル剤(
例えば、約２０〜５０％のエタノールを含有する)などの形態で経口的に投与す
るか、あるいは等張性の媒体中に約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有する無菌注
射液または懸濁液の形態で非経口的に投与すればよい。かかる医薬製剤は、例え
ば、約０.０５％〜約９０％までの有効成分を担体(より普通には約５重量％〜６
０重量％)と組み合わせて含有すればよい。
る既存の製剤を用いるのが望ましくない)生体応答調節物質および化学療法剤は
、そのまま製剤するか、あるいは１種またはそれ以上の医薬上許容される投与用
担体(例えば、溶媒、希釈剤など)と組み合わせてもよく、錠剤、カプセル剤、分
散性散剤、顆粒剤、懸濁剤(例えば、約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有する)、
シロップ剤(例えば、約１０％〜５０％の砂糖を含有する)およびエリキシル剤(
例えば、約２０〜５０％のエタノールを含有する)などの形態で経口的に投与す
るか、あるいは等張性の媒体中に約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有する無菌注
射液または懸濁液の形態で非経口的に投与すればよい。かかる医薬製剤は、例え
ば、約０.０５％〜約９０％までの有効成分を担体(より普通には約５重量％〜６
０重量％)と組み合わせて含有すればよい。
【００５６】
錠剤またはカプセル剤投与用の製剤は固形担体(例えば、デンプン、ラクトー
ス、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロースおよびカオリンが挙げ
られる)を含有しうるが、液状担体としては、滅菌水、ポリエチレングリコール
、非イオン性界面活性剤および食用油(例えば、コーン油、落花生油およびゴマ
油)が挙げられる。有効成分の性質および望ましい特定の投与形態に適当だから
である。医薬組成物の製造に習慣的に採用される補助剤(例えば、香味剤、着色
剤、保存剤および酸化防止剤(例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴお
よびＢＨＡ))を含有させると都合がよい。
ス、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロースおよびカオリンが挙げ
られる)を含有しうるが、液状担体としては、滅菌水、ポリエチレングリコール
、非イオン性界面活性剤および食用油(例えば、コーン油、落花生油およびゴマ
油)が挙げられる。有効成分の性質および望ましい特定の投与形態に適当だから
である。医薬組成物の製造に習慣的に採用される補助剤(例えば、香味剤、着色
剤、保存剤および酸化防止剤(例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴお
よびＢＨＡ))を含有させると都合がよい。
【００５７】
上記組合せのこれら成分は非経口的または腹腔内に投与してもよい。遊離塩基
またはその医薬上許容される塩であるこれら活性化合物の液剤または懸濁剤は、
界面活性剤(例えば、ヒドロキシ-プロピルセルロース)と適当に混合した水中に
製造することができる。グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその
油中混合物中に分散剤を製造することもできる。保存および使用に関する通常の
条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防止する保存剤を含有する。
またはその医薬上許容される塩であるこれら活性化合物の液剤または懸濁剤は、
界面活性剤(例えば、ヒドロキシ-プロピルセルロース)と適当に混合した水中に
製造することができる。グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその
油中混合物中に分散剤を製造することもできる。保存および使用に関する通常の
条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防止する保存剤を含有する。
【００５８】
注射用に適当な医薬形態としては、無菌液剤または分散剤、および、無菌注射
液剤または分散剤の即席製造用の無菌散剤が挙げられる。すべての場合に、この
形態は無菌でなければならず、注射可能性が容易となる程度に流動性でなければ
ならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物(例
えば、細菌および真菌)の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は
、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、ポリエチレン
グリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、その適当な混合物、および植
物油を含有する溶媒または分散媒とすることができる。
液剤または分散剤の即席製造用の無菌散剤が挙げられる。すべての場合に、この
形態は無菌でなければならず、注射可能性が容易となる程度に流動性でなければ
ならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物(例
えば、細菌および真菌)の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は
、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、ポリエチレン
グリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、その適当な混合物、および植
物油を含有する溶媒または分散媒とすることができる。
【００５９】
化学療法剤および生体応答調節剤の用量は、治療に対する患者の応答および標
準的な化学療法剤投与計画に付随する毒性に従って、治療過程の間に調節するこ
とが考えられる。例えば、化学療法剤の用量は、典型的には、骨髄抑制または肝
機能低下が観察されると直ちに減少させる。出発時点の用量としては、化学療法
剤の初期量は生体応答調節物質と組み合わせずに用いる用量であると考えられる
。例えば、パクリタキセル、カルボプラスチンおよび[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ
)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)ア
ミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンからなる投与計画では、パク
リタキセルの用量は１３５〜２２５ｍｇ/ｍ２、好ましくは１７５〜２００ｍｇ/
ｍ２であり、カルボプラスチンの投与量は曲線(ＡＵＣ)の下の面積が５〜７ｍｇ
/ｍｌ×分、好ましくは６ｍｇ/ｍｌ×分となる投与量であると考えられる。生体
応答調節物質の計画的な用量は、免疫系を誘導するそれらの効力に従って変化す
る。サイトカイン誘導物質の場合には、サイトカインの産生を誘導するそれらの
効力に従って変化する。[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-
カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-
Ｌ-リジル]-アラニンの場合、初期量は０.００５〜２μｇ/ｋｇ、好ましくは０.
０１〜１μｇ/ｋｇの範囲内であると考えられる。
準的な化学療法剤投与計画に付随する毒性に従って、治療過程の間に調節するこ
とが考えられる。例えば、化学療法剤の用量は、典型的には、骨髄抑制または肝
機能低下が観察されると直ちに減少させる。出発時点の用量としては、化学療法
剤の初期量は生体応答調節物質と組み合わせずに用いる用量であると考えられる
。例えば、パクリタキセル、カルボプラスチンおよび[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ
)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)ア
ミノ]エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンからなる投与計画では、パク
リタキセルの用量は１３５〜２２５ｍｇ/ｍ２、好ましくは１７５〜２００ｍｇ/
ｍ２であり、カルボプラスチンの投与量は曲線(ＡＵＣ)の下の面積が５〜７ｍｇ
/ｍｌ×分、好ましくは６ｍｇ/ｍｌ×分となる投与量であると考えられる。生体
応答調節物質の計画的な用量は、免疫系を誘導するそれらの効力に従って変化す
る。サイトカイン誘導物質の場合には、サイトカインの産生を誘導するそれらの
効力に従って変化する。[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カルボキシ-Ｎ２-[[２-
カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エトキシ]カルボニル]-
Ｌ-リジル]-アラニンの場合、初期量は０.００５〜２μｇ/ｋｇ、好ましくは０.
０１〜１μｇ/ｋｇの範囲内であると考えられる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/704 Ａ６１Ｋ 31/704
33/24 33/24
38/00 45/00
45/00 Ａ６１Ｐ 35/00
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ジュディ・ルーカス
アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ
エット、アザレア・ドライブ20番
(72)発明者 リサ・アン・スパイチャー
アメリカ合衆国19083ペンシルベニア州ヘ
イバータウン、コビントン・ロード509番
Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 BA01 BA07 BA14
BA23 BA44 DA01 DA28 MA02
NA05 ZB022 ZB261 ZB262
ZC022
4C086 AA01 AA02 BA02 CB14 DA32
EA10 HA12 HA28 MA02 MA04
MA07 NA05 ZB26
Claims (22)
- 【請求項１】 哺乳動物の充実性腫瘍を治療する方法であって、該哺乳動物
に、生体応答調節物質と化学療法剤との組合せを有効量、投与することからなる
方法。 - 【請求項２】 哺乳動物の充実性腫瘍を治療するための医薬品の製造におけ
る生体応答調節物質と化学療法剤との使用。 - 【請求項３】 生体応答調節物質がサイトカイン誘導物質である請求項１ま
たは２記載の方法または使用。 - 【請求項４】 サイトカイン誘導物質が、構造： 【化１】 ［式中、Ｒ１は、水素、置換または無置換のＣ１-Ｃ２０アルキル基、置換また
は無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルキルアルキル基、
ビニル基、アセチレン基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
シルアミノ基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアラルキル
基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のアルコキシアリ
ール基、置換または無置換のアルコキシアラルキル基、および、窒素、硫黄およ
び酸素原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または
無置換の単環式または二環式のヘテロ環式基からなる群から選択される； ＲａおよびＲ３は、独立して、水素、置換または無置換のＣ１-Ｃ６アルキル
、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のシクロアルキル
、置換または無置換のシクロアルキルアルキル、置換または無置換のアリール、
置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のアルコキシアラルキル、ビ
ニル、アセチレン、および、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の単環式または二環式のヘテ
ロ環(ただし、Ｒ３の場合、該ヘテロ環のヘテロ原子は--ＣＨ--Ｘ--部分の--Ｃ
Ｈ--基に直接結合していない)から選択される； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは、独立して、カルボキシまたは保護化カルボキシ、カ
ルボキシまたは保護化カルボキシ低級アルキル、および、カルボキシアミドから
選択される； Ｘは酸素または窒素； Ｒ４はＨまたはアミノ保護基；ここで、上記の置換されたアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリール、アラルキ
ル、アリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシアラルキルおよびヘテロ
環式基における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、モノ-またはジ-低級アルキ
ルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボキシル、ホルミル、低級
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ル、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルフィニル
、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、および、窒素、硫黄および酸素原
子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式のヘテロ環
式基からなる群から選択される］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項３記
載の方法または使用。 - 【請求項５】 式Ｉで示される化合物が[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-カ
ルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]エ
トキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンまたはその医薬上許容される塩である
請求項４記載の方法または使用。 - 【請求項６】 化学療法剤が微小管剤またはマクロファージ活性化剤である
請求項１〜５記載のいずれか１項記載の方法または使用。 - 【請求項７】 微小管剤またはマクロファージ活性化剤が、パクリタキセル
、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、アドリアマ
イシン、ドキシルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシンＣお
よびブレオマイシンから選択される請求項６記載の方法または使用。 - 【請求項８】 微小管剤またはマクロファージ活性化剤がパクリタキセルお
よびカルボプラチンである請求項７記載の方法または使用。 - 【請求項９】 化学療法剤投与計画で治療を必要とする哺乳動物におけるか
かる計画の効果を強化する方法であって、化学療法剤投与計画に加えて、生体応
答調節物質を投与することからなる方法。 - 【請求項１０】 生体応答調節物質がサイトカイン誘導物質である請求項９
記載の方法。 - 【請求項１１】 サイトカイン誘導物質が、構造： 【化２】 ［式中、Ｒ１は、水素、置換または無置換のＣ１-Ｃ２０アルキル基、置換また
は無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルキルアルキル基、
ビニル基、アセチレン基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
シルアミノ基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアラルキル
基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のアルコキシアリ
ール基、置換または無置換のアルコキシアラルキル基、および、窒素、硫黄およ
び酸素原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または
無置換の単環式または二環式のヘテロ環式基からなる群から選択される； ＲａおよびＲ３は、独立して、水素、置換または無置換のＣ１-Ｃ６アルキル
、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のシクロアルキル
、置換または無置換のシクロアルキルアルキル、置換または無置換のアリール、
置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のアルコキシアラルキル、ビ
ニル、アセチレン、および、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の単環式または二環式のヘテ
ロ環(ただし、Ｒ３の場合、該ヘテロ環のヘテロ原子は--ＣＨ--Ｘ--部分の--Ｃ
Ｈ--基に直接結合していない)から選択される； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは、独立して、カルボキシまたは保護化カルボキシ、カ
ルボキシまたは保護化カルボキシ低級アルキル、および、カルボキシアミドから
選択される； Ｘは酸素または窒素； Ｒ４はＨまたはアミノ保護基；ここで、上記の置換されたアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリール、アラルキ
ル、アリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシアラルキルおよびヘテロ
環式基における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、モノ-またはジ-低級アルキ
ルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボキシル、ホルミル、低級
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ル、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルフィニル
、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、および、窒素、硫黄および酸素原
子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式のヘテロ環
式基からなる群から選択される］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１０
記載の方法。 - 【請求項１２】 式Ｉで示される化合物が[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-
カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]
エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンまたはその医薬上許容される塩であ
る請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 化学療法剤が微小管剤またはマクロファージ活性化剤であ
る請求項９〜１２記載のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１４】 微小管剤またはマクロファージ活性化剤が、パクリタキセ
ル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、アドリア
マイシン、ドキシルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシンＣ
およびブレオマイシンからなる群から選択される請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 微小管剤またはマクロファージ活性化剤がパクリタキセル
およびカルボプラチンである請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 充実性腫瘍の治療において同時、別々または順次に使用す
るための組合せ製剤として生体応答調節物質と化学療法剤とを含有する製品。 - 【請求項１７】 生体応答調節物質がサイトカイン誘導物質である請求項１
６記載の製品。 - 【請求項１８】 サイトカイン誘導物質が、構造： 【化３】 ［式中、Ｒ１は、水素、置換または無置換のＣ１-Ｃ２０アルキル基、置換また
は無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルキルアルキル基、
ビニル基、アセチレン基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のア
シルアミノ基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のアラルキル
基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のアルコキシアリ
ール基、置換または無置換のアルコキシアラルキル基、および、窒素、硫黄およ
び酸素原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または
無置換の単環式または二環式のヘテロ環式基からなる群から選択される； ＲａおよびＲ３は、独立して、水素、置換または無置換のＣ１-Ｃ６アルキル
、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のシクロアルキル
、置換または無置換のシクロアルキルアルキル、置換または無置換のアリール、
置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のアルコキシアラルキル、ビ
ニル、アセチレン、および、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択され
る１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の単環式または二環式のヘテ
ロ環(ただし、Ｒ３の場合、該ヘテロ環のヘテロ原子は--ＣＨ--Ｘ--部分の--Ｃ
Ｈ--基に直接結合していない)から選択される； Ｒ２、ＲｂおよびＲｃは、独立して、カルボキシまたは保護化カルボキシ、カ
ルボキシまたは保護化カルボキシ低級アルキル、および、カルボキシアミドから
選択される； Ｘは酸素または窒素； Ｒ４はＨまたはアミノ保護基；ここで、上記の置換されたアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリール、アラルキ
ル、アリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシアラルキルおよびヘテロ
環式基における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、モノ-またはジ-低級アルキ
ルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボキシル、ホルミル、低級
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ル、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルフィニル
、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、および、窒素、硫黄および酸素原
子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式のヘテロ環
式基からなる群から選択される］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１７
記載の製品。 - 【請求項１９】 式Ｉで示される化合物が[Ｒ-(Ｒ＊,Ｒ＊)]-Ｎ-[(Ｒ)-６-
カルボキシ-Ｎ２-[[２-カルボキシ-１-メチル-２-[(１-オキソヘプチル)アミノ]
エトキシ]カルボニル]-Ｌ-リジル]-アラニンまたはその医薬上許容される塩であ
る請求項１８記載の製品。 - 【請求項２０】 化学療法剤が微小管剤またはマクロファージ活性化剤であ
る請求項１６〜１９記載のいずれか１項記載の製品。 - 【請求項２１】 微小管剤またはマクロファージ活性化剤が、パクリタキセ
ル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、アドリア
マイシン、ドキシルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシンＣ
およびブレオマイシンから選択される請求項２０記載の製品。 - 【請求項２２】 微小管剤またはマクロファージ活性化剤がパクリタキセル
およびカルボプラチンである請求項２０記載の製品。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39605199A | 1999-09-15 | 1999-09-15 | |
| US09/396,051 | 1999-09-15 | ||
| PCT/US2000/025008 WO2001019399A2 (en) | 1999-09-15 | 2000-09-12 | Method of potentiating chemotherapy and treating solid tumors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003509383A true JP2003509383A (ja) | 2003-03-11 |
Family
ID=23565645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001523030A Pending JP2003509383A (ja) | 1999-09-15 | 2000-09-12 | 化学療法を強化し、充実性腫瘍を治療する方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1214092A2 (ja) |
| JP (1) | JP2003509383A (ja) |
| CN (1) | CN1391484A (ja) |
| AR (1) | AR025659A1 (ja) |
| AU (1) | AU7373600A (ja) |
| BR (1) | BR0014001A (ja) |
| CA (1) | CA2381078A1 (ja) |
| WO (1) | WO2001019399A2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL392652A1 (pl) * | 2001-05-16 | 2010-12-06 | Novartis Ag | Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację |
| CN109601739B (zh) * | 2019-01-17 | 2022-10-14 | 河南湾流生物科技有限公司 | 一种复合氨基酸饲料添加剂及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002503700A (ja) * | 1998-02-24 | 2002-02-05 | ドヴェテイル テクノロジー インコーポレイテッド | 新規なジスルフィドおよびチオール化合物 |
| CZ20012320A3 (cs) * | 1998-12-23 | 2002-10-16 | G. D. Searle & Co. | Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie |
-
2000
- 2000-09-12 EP EP00961841A patent/EP1214092A2/en not_active Withdrawn
- 2000-09-12 CA CA002381078A patent/CA2381078A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-12 WO PCT/US2000/025008 patent/WO2001019399A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-12 AU AU73736/00A patent/AU7373600A/en not_active Abandoned
- 2000-09-12 CN CN00812921A patent/CN1391484A/zh active Pending
- 2000-09-12 BR BR0014001-5A patent/BR0014001A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-12 JP JP2001523030A patent/JP2003509383A/ja active Pending
- 2000-09-14 AR ARP000104818A patent/AR025659A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1391484A (zh) | 2003-01-15 |
| AU7373600A (en) | 2001-04-17 |
| CA2381078A1 (en) | 2001-03-22 |
| AR025659A1 (es) | 2002-12-11 |
| BR0014001A (pt) | 2002-05-21 |
| WO2001019399A2 (en) | 2001-03-22 |
| EP1214092A2 (en) | 2002-06-19 |
| WO2001019399A3 (en) | 2001-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12102620B2 (en) | Combination therapy for the treatment of mastocytosis | |
| EP2263694B1 (en) | Antitumor agent comprising the histone deacetylase inhibitor FK228 and the topoisomerase II inhibitor doxorubicin | |
| MX2010008697A (es) | Tratamiento de enfermedades de la vejiga con un activador de tlr7. | |
| US20050187149A1 (en) | Antitumor agent | |
| US20080069899A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising Beta-Carboline Derivatives and Use Thereof for the Treatment of Cancer | |
| NZ576925A (en) | Anti-cancer combinations of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA, vadimezan) and cisplatin | |
| JP2002507571A (ja) | アントラサイクリン誘導体とカンプトテシン誘導体の相乗組合せを含有する抗腫瘍組成物 | |
| US5795871A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of non-small cell lung cancer | |
| US5250296A (en) | Immunostimulant agent containing interleukin-2 and 5'-deoxy-5-fluorouridine | |
| JP3208437B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| JP2003509383A (ja) | 化学療法を強化し、充実性腫瘍を治療する方法 | |
| JP4232866B2 (ja) | 細胞障害抑制剤 | |
| EP0819430A1 (en) | Inhibitor of tumor metastasis or recurrence | |
| US20230405132A1 (en) | Antitumor pharmaceutical composition and use thereof | |
| WO2009133963A1 (en) | Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
| JP2002523361A (ja) | 白金錯化合物含有医薬並びにその使用 | |
| US7465754B1 (en) | Method of potentiating chemotherapy and treating solid tumors | |
| CN108358953B (zh) | 铜与咪唑并吡啶类化合物的配合物及其应用 | |
| US20090105206A1 (en) | Copper Melphalan And Copper Tegafur As Anti-Tumor Agents | |
| JPH02235813A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CA2052686A1 (en) | Use of a retinoid | |
| WO2024163598A3 (en) | Peptides comprising thioester groups, including depsipeptide thioesters, methods of making, and use thereof | |
| CN113350370A (zh) | 聚乙二醇在预防和/或治疗肿瘤中的应用 | |
| EP1530494B1 (en) | A pharmaceutical preparation containing palladium complex compounds | |
| KR20100058662A (ko) | 개에게서 림프종을 치료하기 위한 이다루비신 |