JP2003509362A - 血管コーティング組成物 - Google Patents

血管コーティング組成物

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JP2003509362A JP2001522982A JP2001522982A JP2003509362A JP 2003509362 A JP2003509362 A JP 2003509362A JP 2001522982 A JP2001522982 A JP 2001522982A JP 2001522982 A JP2001522982 A JP 2001522982A JP 2003509362 A JP2003509362 A JP 2003509362A
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オレレンショー，ジェレミー
ユークセル，ユーミット
ブラック，カービー・エス
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クライオライフ、インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、血管の管腔表面または他の組織腔をコーティングする方法、およびそれに使用するのに好適な組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は仮出願第60/153,950号（1999年9月15日出願）に基づく優先権を主張
するものであり、その全内容は参照により本明細書の一部としてここに組み込ま
れる。
【０００２】技術分野 本発明は血管の内腔表面または他の組織腔をコーティングする方法、およびそ
れに使用するのに好適な組成物に関する。
【０００３】背景 閉塞した管（channel）、導管（conduit）、および他の管腔の再開管、疾病を
有する組織の除去、そして代用組織またはそれらの構成要素の移植のために、種
々の外科的および経皮的療法が開発されてきた。これらの療法は効果的である一
方、それと同時に多くの場合、処置した組織の細胞または細胞成分に損傷を与え
る。
【０００４】 治療介入に起因する損傷への反応によって、介入の有益な効果が台無しになる
ような合併症が起こるか、または新たな問題が発生しうる。例えば経皮経管血管
形成術によって閉塞したアテローム性硬化動脈を開くことができる。しかしなが
ら、バルーンによる伸長および動脈壁への圧挫損傷により動脈の中膜の平滑筋細
胞の増殖が誘発され、それによってその後数ヶ月の間に動脈の再閉塞（“再狭窄
”）が起こりうる。これは処置した動脈の少なくとも３分の１で観察される。別
の例は手術後の癒着の発生であり、これは術後事象の結果、外因性組織が生成ま
たは増殖して体内表面と結合し、それによって不快感、臓器機能不全、そして罹
病および死亡（morbidity and mortality）の可能性を誘引する。これは多くの
組織および臓器（腸、腹膜、心臓、心膜、肺、胸膜などを含む）で起こりうる。
【０００５】 そのような問題を最小限にするために種々の介入が提案されてきた。これらに
は動脈におけるステントおよびコーティングの使用がある（Slepian, “Polymer
ic Endoluminal Paving” Cardiology Clinics 12 (14) (1994年11月), Slepian
ら, Circulation 88(4): part2, 1-319 (1993), Hill-Westら, Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 91:5967 (1994), 米国特許第5,213,580号, 米国特許第5,800,538号
）。更に、コーティング、ジェル、およびファブリックを使用して腹部および骨
盤部の癒着を防止することができる（Hill-Westら, Obst. Gyne. 83:59 (1994)
）。これらの処置の多くは損傷が発生した後に施与され、これによって、バルー
ン血管形成術または他の方法の結果として、損傷した細胞は凝固、補体活性化、
および細胞応答に関与する一連の過程を開始し、サイトカイン、増殖の誘発物質
、および他の生体活性分子を放出する。これらの複雑な相互に関係する過程はい
ったん開始すると停止させるのが困難である。
【０００６】 本発明は、細胞および組織、そしてそれらの近傍または隣接した細胞の後の損
傷（subsequent injury）への反応を最小限にするための方法、およびそこでの
使用に好適な組成物に関係する。発明の概要 本発明は、ある実施態様では血管形成術に次ぐ再狭窄の問題の解決法を提供す
る。特に本発明は、関与する血管の内表面への物質の適用を伴う管腔内コーティ
ングの方法を提供する。本方法は再狭窄に関係する使用に限定されず、中空器官
のいずれにも効果的に使用して局所的な構造のサポート、平滑な表面、向上され
た流れ、および病変のシーリングを提供することもできる。更に、コーティング
物質に医薬品のような治療物質または細胞再生因子を取り込ませて治癒過程を早
めることができる。そのような治療物質を取り込んだ物質を効果的に使用して、
正常な実質器官における手術または外傷によって生じた管腔、並びに中空器官ま
たは管状器官における生来の、または疾病によって生じた管腔をコーティングす
ることができる。
【０００７】 本発明の目的および利点は以下の説明から明白となる。発明の詳細な説明 一般に本発明は、物質を組織、すなわち臓器、臓器構成要素、または臓器の空
洞状構成要素の管腔内の選択した部位に、物質が内表面上に接着性コーティング
を形成するような条件下で導入することに関係する。
【０００８】 本発明の方法に使用すべき物質の基本要件は生物学的適合性およびコーティン
グされるべき表面への接着能力である。本発明での使用に好適な物質は米国特許
第5,385,606号（Kowanko）に記載されている。好ましい物質にはヘモグロビンま
たはアルブミン（例えばウシアルブミン）（30-55％溶液で）およびグルタルア
ルデヒド（5-15％溶液で）を含有する。より好ましい物質はウシアルブミン（50
％溶液で）およびグルタルアルデヒド（5％溶液で）を含有する。
【０００９】 本発明にかかるコーティングは種々の厚さおよび３次元幾何学であってもよい
。コーティングは中空、空洞状、または管状生体構造（天然または人工的に形成
されたもの）の内表面に単層または多層構造のいずれで存在してもよい。必要に
より、コーティングを使用して組織腔を完全に閉塞することもできる。使用され
る物質を種々の治療物質と合わせて局所（on-site）運搬をすることができる。
冠状動脈への適用に使用する例は以下である：抗血栓剤、例えばプロスタサイク
リンおよびサリチレート、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナー
ゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（TPA）、およびアニソール化プラスミノ
ーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（APSAC）、血管拡張剤、すなわち
ナイトレート、カルシウムチャンネル拮抗剤、抗増殖剤、すなわちコルヒチン、
およびアルキル化剤、介在物質（intercalating agents）、増殖調節因子、例え
ばインターロイキン、トランスフォーメーション増殖因子-ベータ、および血小
板由来増殖因子の同類物質、増殖因子に対するモノクローナル抗体、ステロイド
性および非ステロイド性の抗炎症剤、そして他の物質で血管の緊張、機能、動脈
硬化、および介入後の血管または臓器の損傷への治癒応答を調節できるもの。抗
生物質も本発明のコーティングに含有できる。多層を使用する適用では、異なる
薬剤を異なる層に使用できる。更に、コーティングを使用して薬剤運搬が血管壁
内に集中するようにすることができる。
【００１０】 本発明のコーティングを適用する過程はカテーテルを使用して実施できるが、
これは閉塞バルーンを取り込んでもよい。向こう側の末端が運搬部位にあり、こ
ちら側の末端は患者の外部に残存する。コーティング物質はカテーテルの管腔を
通して運搬できる。コーティングを適用する別の方法は、例えばグルタルアルデ
ヒドの溶液を、例えば手術用ガーゼまたはスポンジを使用して適用するものであ
る。タンパク質溶液（例えばアルブミン溶液）を洗浄液として処置した表面上に
適用することができる。
【００１１】 動脈、すなわち冠状動脈、大腿動脈、大動脈、回腸動脈（ilial）、頸動脈、
および脊椎基部動脈に加えて、本過程は例えば以下のような他の適用に利用する
ことができる：血管および透析用のアクセス移植片、静脈、尿管、尿道、気管支
、胆管および膵管系、腸、目、鼻腔（nasal passage）、洞（sinus）、関節被膜
（capsular joint）、食道、リンパ系、気管、精管、および卵管の内部のコーテ
ィング。本方法は、冠状レベルででも、他の臨床的適用のために使用することも
できる。これらには、限定される訳ではないが、血管形成術後の突然の血管再狭
窄の治療、かなりの血管切開の“パッチング（patching）”、血管壁の“弁”（
すなわちカテーテル損傷に続発する、または自発的に発生するもの）のシーリン
グ、種々の血管障害に伴う動脈瘤による冠状動脈拡張のコーティング。更に本発
明は、術中の使用、例えば冠状動脈バイパス移植の際の血管anostomosesのシー
リング、および動脈内膜切除術後の包帯された（bandaged）平滑表面を提供する
。
【００１２】 本発明の物質の最適なin vivoでの配置幾何学によってコーティングの最終的
な機能が規定される。より薄い適用により、物質はコーティング、シーラントお
よび／または分割バリア、包帯、および薬剤貯蔵槽として機能する。
【００１３】 物質のより厚い層の複合内部適用、例えば血管内または管腔内適用では実際に
構造的な支持を強化することができ、また層に使用する物質の量によっては血管
または臓器の能力を保持する機械的役割を実際に果たしうる。
【００１４】 本発明のある観点について以下の非制限的な実施例により詳細に記載する。BI
OLASTICに関する詳細は、例えば米国特許第5,385,606号（Kowanko）で見出せる
。これらの詳細は参照により本明細書の一部として組み込まれる。実施例１ 方法 内皮細胞の単離 ヒト動脈内皮細胞を死後２時間以内にドナーから組織を獲得した際に得たヒト
大腿動脈から回収した。まず動脈を洗浄して付着脂肪を除去し、結合組織および
全ての付属部分（tributaries）を6/0ポリプロピレン・モノフィラメント（Ethi
con, Somerville, NJ）を使用して縫合結紮し、後の細胞回収の際の漏出を防止
した。次いで動脈腔をダルベッコのリン酸緩衝液（DPBS, Bio-Whittaker, Walke
rsville, MD）で穏やかに洗浄し、DPBS溶液中の1mg/mlの２型コラゲナーゼ（216
U/mg, Worthington, Lakewood, NJ）を充填し、37℃に加温して内皮細胞をその
内皮下マトリックスから剥離した。コラゲナーゼ溶液と共に37℃で15分間インキ
ュベートしたところ、これで十分であった。次いで管腔を8-10mlのDPBSを用いて
4℃で洗浄した。溶出物を、4℃の10mlの熱不活性化ウシ胎仔血清（Bio-Whittake
r, Walkersville, MD）を含有する試験管内で、4℃で180x gで10分間、遠心分離
した。上清を廃棄し、以下を補足した2mlの内皮細胞増殖培地（Clonetics, San
Diego, CA）にペレットを再懸濁した：6mgのウシ脳抽出物、5mgの上皮成長因子
、0.5mgのヒドロコルチゾン、10mlのウシ胎仔血清、および25mgのゲンタマイシ
ン。回収した内皮細胞数と生存率を培養液の50ml画分中で、トリパンブルー排除
法によって評価した。細胞型の確認を免疫組織化学染色を使用して行った。細胞
増殖培地を含有する10％ジメチルスルホキシド中で内皮細胞を凍結し、使用まで
液体窒素中で保存した。 内皮細胞の継代培養 内皮細胞の培養液は使用まで、凍結保存した細胞ストックを使用して低速継代
（low passage）で保持した。解凍後、凍結細胞ストックに週３回培養液を添加
し、少なくとも週１回は新鮮な内皮細胞増殖培地中に継代した。 BIOLASTICディスクおよびコラーゲン・コーティング標品 BIOLASTICは網状ウシアルブミンを含有する。BIOLASTICディスクを調製するた
めに、45％ウシアルブミン溶液をピペッター混合チップを使用してピペットで採
取し、10％グルタルアルデヒド溶液と共に、0.5mmのスペーサーで分離された２
枚のガラス板の間に配した。混合物中に存在するアルブミンとグルタルアルデヒ
ドの比率は4：1である。この比率によって迅速な架橋結合が開始され、これは2-
3分以内で安定である。その後、0.5mmの厚さのシートを切断して直径28mmのディ
スクとし、これを水を含有する密封小袋に入れた。次いで小袋をガンマ線照射（
30kGy）によって無菌化した。その後ディスクを密封した小袋から室温で除去し
た後、5mlの内皮細胞増殖培地中に30分間配した。播種に先立って、それぞれの
ディスクを5mlの内皮細胞増殖培地を含有する35mmのポリスチレン細胞培養プレ
ート（Becton Bickinson, Lincoln Park, NJ）に移した。
【００１５】 対照群は35mmのポリスチレン細胞培養プレートを構成し、個々のプレートの内
側にコラーゲンの溶液（Cohesion Technologies, Palo Alto, CA）を塗布し、乾
燥させた。内皮細胞は付着のために特定の基質を必要とし、コラーゲンは一般的
に内皮細胞増殖培養のコーティング物質として使用される。5ml量の内皮細胞増
殖培地を添加した後、細胞を播種した。 細胞の播種および計数 増殖測定を開始するために、４継代目の内皮細胞をピペットで注意深く５枚の
BIOLASTICディスクおよび５枚のコラーゲン・コーティングした35mm対照プレート
の表面上に1.25ｘ105細胞／cm2の播種密度で添加した。BIOLASTICディスクおよ
びコラーゲン・コーティングしたコントロールプレートに付着した細胞の増殖を
モニタリングするために、毎日1.8mm2の無作為に選択した４つの顕微鏡視野範囲
内の細胞を計数した。計数を簡易にするために、4ｘの対物レンズを取り付けた
倒立顕微鏡とSony DXC-107デジタルカメラおよびUP5000ビデオプリンターを使用
してビデオイメージを取り込んだ。プリントしたフィールドイメージを手動で計
数し、範囲毎の細胞数の平均値を計算した。これらのデータから、BIOLASTICデ
ィスクおよび対照のコラーゲン処理した培養プレート上に播種した内皮細胞につ
いて増殖のプロフィールを追跡できた。全ての結果を細胞数の平均値および平均
値からの標準誤差として計算した。群間の統計学的較差を、スチュデントのｔ検
定を使用して計算した。 内皮細胞の染色 播種実験の種々の時点で、BIOLASTICディスクおよびコラーゲン・コーティン
グプレート上で増殖する内皮細胞の培養を蛍光親油性色素で染色し、細胞形態学
を可視化した。現在、迅速なin situでの内皮細胞の染色を、蛍光親油性色素、P
KH-26-GLを使用して行うことができる。最小限のサンプル処理で、内皮細胞被覆
率が蛍光下で明らかに観察された。BIOLASTICディスクを内皮細胞増殖培地から
除去し、PKH-26-GL色素（Sigma Chemical社, St. Louis, MO）を使用し、Horan
ら（Methods Cell. Biol. 3:469-490（1990））に従って標識した。コラーゲン
・コーティングプレートを同様に染色した。手短に言えば、まずディスクまたは
プレートをDPBSで洗浄した後、200mlの10μM PKH26-GLで標識した。10分間イン
キュベートした後、ディスクおよびプレートをウシ胎仔血清、次いでDPBSで洗浄
した。可視化に使用した顕微鏡には落射蛍光アタッチメントおよびNikonのGシリ
ーズフィルターセットを取り付けた。結果 内皮細胞の染色 内皮細胞培地の親油性色素PKH26-GLでの染色は迅速であった。細胞は染色プロ
トコールの開始後15分以内に可視化され、明らかな細胞の輪郭、細胞と細胞の接
触部、および細胞核を示した（図２，図３）。 細胞培養の増殖 播種後、BIOLASTICディスク上の細胞は6時間以内に表面への良好な細胞付着を
示した。これはコラーゲン・コーティングプレートでも観察された。播種の翌日
、細胞はBIOLASTICディスクおよびコラーゲン・コーティングプレートの両方の
表面で平坦となった。それらは独特の多角形に伸長した内皮細胞形態学を示した
（図２Ａ、図２Ｂ）。細胞数の迅速な増加はBIOLASTICディスクおよびコラーゲ
ン・コーティングプレートの播種後、最初の２日で見られた（表１、図１）。播
種後２日目と４日目の間に内皮細胞は、BIOLASTICディスクおよびコラーゲン・
コーティングプレートの両方で同様の速度で増殖し続けていた（表１、図１）。
４日目の後、細胞集団は集密となり、単層の細胞でBIOLASTICディスクおよびコ
ラーゲン・コーティングプレートが完全に被覆された（図３Ａ、図３Ｂ）。この
時点の後は、細胞数はいずれの群でもそれ以上の増加は見られなかった。
【００１６】
【表１】コラーゲン・コーティングプレート対BIOLASTICディスク上での内皮細
胞の増殖 播種後日数 コラーゲン・コーティングプレート BIOLASTICディスク ｎ＝５ ｎ＝５ １ 85±16 161±68 ２ 129±54 204±64 ３ 185±70 286±76 ４ 230±85 351±98 全ての値は平均値±標準誤差で報告する。 統計値 最初の細胞播種の時点から細胞培養液が集密になるまで、BIOLASTICディスク
上の細胞数はコラーゲン・コーティングした対照プレート上のものよりかなり多
かった。それぞれの時点での５対のデータを用い、スチューデントの対ではない
２サンプルのｔ検定によって実施したところ、この較差は４つの時点全てで統計
学的に有意な１％のレベルに達した（p<0.01）。
【００１７】 播種後４日間のデータを合わせて分散分析を使用して分析すると、BIOLASTIC
ディスク上に存在する細胞数とコラーゲン・コーティングプレート上にのものと
の較差は非常に有意であり、p<0.001で７度の自由度であった。実施例２ 実験の詳細 ウシアルブミンの50％溶液を調製するために、25gのウシアルブミンを50mlの
脱イオン水に37℃で溶解し、アルブミンの溶解安定性を向上させた。グルタルア
ルデヒドの5％溶液を、25％のグルタルアルデヒド・ストック溶液から調製した
。直径の小さい血管移植片の管腔表面に薄いコーティングを施与するために、37
℃にあらかじめ加温したグルタルアルデヒド10mlを30秒間にわたってフレッシュ
のブタ頸動脈の内腔に流下させた。これは、カニューレを挿入して縛り付け、動
脈の一端を適切な位置に保持して行った。グルタルアルデヒドの直後に、あらか
じめ37℃に加温したアルブミン溶液10mlを、グルタルアルデヒド溶液と同様にし
て30秒間にわたって頸動脈の内腔に流下させた。アルブミンの直後に、37℃のリ
ン酸緩衝液10mlを洗浄溶液として30秒間にわたって頸動脈の内腔に流下させた。
その後、頸動脈の横断面を切断し、血管の縦方向に沿って種々の位置で表面コー
ティングの完全性を試験した。同様のコーティング処理をフレッシュのブタおよ
びウシ尿管で実施した。結果 グルタルアルデヒド／アルブミンコーティングの厚さを、デジタルカメラを取
り付けたNikon顕微鏡で測定した。ビデオイメージを、コーティングの厚さの平
均値を機械的に算出する電算化された形態測定ソフトウェアを使用して測定した
。一般に、コーティングの厚さの測定では28ミクロン（0.028mm）の平均コーテ
ィング厚であった。
【００１８】 ここに引用する全ての文書は参照によりその全体を本明細書に一部として組み
入れる。 本開示を読むことによって当業者に評価されるように、形式および詳細に種々
の変化を、本発明の真の範囲から逸脱することなく施与することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 BIOLASTICディスク対コラーゲン・コーティングしたコントロー
ル皿の平均値±標準誤差を示すグラフである。細胞を集密になるまで計数し、異
なる増殖表面の影響の統計学的分析を行った。BIOLASTICディスク上に存在する
細胞はコラーゲン・コーティングしたプレート上の数より多く、内皮細胞の付着
および増殖にはコラーゲンよりBIOLASTICの方が好適であることを示している。
【図２】 図２Ａおよび２Ｂは、BIOLASTICディスク（図２Ａ）およびコラ
ーゲン・コーティング・プレート（図２Ｂ）の表面上への播種２日後のPKH26-GL
標識した内皮細胞の半集密培地。
【図３】 図３Ａおよび３Ｂは、BIOLASTICディスク（図３Ａ）およびコラ
ーゲン・コーティング・プレート（図３Ｂ）の表面上への播種４日後のPKH26-GL
標識した内皮細胞の集密培地。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブラック，カービー・エス アメリカ合衆国ジョージア州30101，アク ワース，ペッパーグラス・トレイル 1371 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA22 BA44 CA20 DA36 MA02 MA56 MA65 ZA44 4C206 AA01 CB02 MA02 MA03 MA04 MA76 MA86 ZA44

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 組織の内腔表面を処理する方法であり、該表面を約27-53重
    量％の水溶性タンパク様物質を含有する第１の組成物、および約5-15重量％のジ
    -またはポリアルデヒドを含有する第２の組成物でコーティングし、ここで該ジ-
    またはポリアルデヒドは該コーティング中に重量で20-60部の該タンパク様物質
    に対して重量で1部の割合で存在し、そして該組成物によって治療することを含
    む、上記方法。
  2. 【請求項２】 該タンパク様物質が球形タンパク質である、請求項１記載の
    方法。
  3. 【請求項３】 該タンパク様物質がアルブミンまたはヘモグロビンである、
    請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 該タンパク様物質がウシ・アルブミンである、請求項３記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 該アルデヒドがグルタルアルデヒドである、請求項１記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 該タンパク様物質がウシ・アルブミンであり、そして該アル
    デヒドがグルタルアルデヒドである、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 該組成物が治療物質を更に含む、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 該治療物質が抗血栓剤、血栓溶解剤、血管拡張剤、成長調節
    因子、および抗生物質からなる群から選択される、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 該表面が動脈の表面である、請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 該表面が血管または透析移植片の表面である、請求項１記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】 該表面が血管、尿管、尿道、気管支、胆管、膵管、腸、目
    、鼻腔（nasal passage）、洞（sinus）、関節被膜（capsular joint）、食道、
    リンパ系、気管、精管、および卵管の表面からなる群から選択される、請求項１
    記載の方法。
  12. 【請求項１２】 該表面が生来無腔の器官または組織において手術または外
    傷によって生じた腔である、請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該表面が本来の、または疾病によって生じた中空器官また
    は管状器官の表面である、請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該表面が吻合部位である、請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 血管介入後の再狭窄を防止する方法であり、該介入によっ
    て生じた血管損傷部位を約27-53重量％の水溶性タンパク様物質を含有する第１
    の組成物、および約5-15重量％のジ-またはポリアルデヒドを含有する第２の組
    成物でコーティングし、ここで該ジ-またはポリアルデヒドは該コーティング中
    に重量で20-60部の該タンパク様物質に対して重量で1部の割合で存在し、そして
    該組成物によって治療を行うことを含む、上記方法。
  16. 【請求項１６】 該介入が血管形成術である、請求項１５記載の方法。
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