JP2003508543A - 抗脈管形成活性を有する新規なベツリン酸誘導体、該誘導体を調整する方法、および腫瘍に関連する脈管形成を処置するためのそれらの使用 - Google Patents

抗脈管形成活性を有する新規なベツリン酸誘導体、該誘導体を調整する方法、および腫瘍に関連する脈管形成を処置するためのそれらの使用

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JP2003508543A JP2001522252A JP2001522252A JP2003508543A JP 2003508543 A JP2003508543 A JP 2003508543A JP 2001522252 A JP2001522252 A JP 2001522252A JP 2001522252 A JP2001522252 A JP 2001522252A JP 2003508543 A JP2003508543 A JP 2003508543A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗脈管形成活性を有する新規なベツリン酸誘導体、該誘導体を生成するプロセス、および腫瘍に関連する脈管形成を処置するためにそれらを使用することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
［発明の分野］ 本発明は新しいベツリン酸誘導体およびベツリン酸誘導体を含む組成物、該ベ
ツリン酸誘導体の調製のプロセス、ならびに、これらの誘導体を使用する腫瘍お
よびかかる増殖性疾患の治療法に関する。本発明はまた、腫瘍に関連する脈管形
成、さらに特定すれば、前立腺がん、肺がん、卵巣がんおよび大腸がんに関連す
る脈管形成を抑制するおよび／または妨げるために新規なベツリン酸誘導体を使
用することに関する。
【０００１】 ［発明の背景］ ベツリン酸は、五環トリテルペンである。それは、いくつかの天然（植物性）
の原料から取り出すことができる。それはまた、物質が豊度においてシラカバ木
（Ｂｅｔｕｌａ ａｌｂａ）の外皮に多量存在する物質である、ベツリンから化
学的に誘導することができる。ベツリン酸は、ヒト黒色腫細胞を選択的に殺すこ
とが判明した（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻（１０）、１９９５年
、ＷＯ第９６／２９０６８号）。ベツリン酸の細胞毒ポテンシャルは、３種のヒ
ト黒色腫細胞株、Ｍｅｌ−１、Ｍｅｌ−２およびＭｅｌ−４を使用して試験され
た。全ての細胞株の増殖は、ベツリン酸での処置によって顕著に抑制された。黒
色腫がん細胞に対するベツリン酸の有効性は、また、胸腺欠損マウスを使用して
試験された。それは、 がん細胞のアポトーシスを誘発することによって働くよ
うである。
【０００２】 ベツリン酸およびそのその誘導体の抗がん作用は、ヌードマウスの皮下に移植
されたマウス肉腫１８０（日本国特許第８７，３０１，５８０号）、インビトロ
でのｐ３８８リンパ性白血病細胞の成長抑制（Ｃｈｏｉ、 Ｙ−Ｈら、Ｐｌａｎ
ｔａ Ｍｅｄｉｃａ第４７巻、５１１〜５１３頁、１９８８年）および特にオル
ニチンデカルボキシラーゼを抑制することによる、がん細胞の増殖の阻害（ヤス
カワ、Ｋら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ４８巻、７２〜７６頁、１９９１年；ＷＯ第９５
／０４５２６号）を用いて、試験された。
【０００３】 最近、出願人は、４．０μｇ／ｍｌ未満のＥＤ50値をもつベツリン酸およびそ
の誘導体の、抗白血病がん、抗前立腺がん、抗肺がん活性および抗卵巣がん活性
を報告した。（米国特許出願番号第０９／０４０８５６号（１９９８年３月１８
日出願）および米国特許出願番号第第０９／２５１３０９号（１９９９年２月１
７日出願））。さらに、ベツリン酸およびその誘導体の抗脈管形成活性について
は、最近出願人が米国特許出願番号第０９／１６６８０９号（１９９８年１０月
６日出願）に記載し、そこにおいて、ベツリン酸およびその誘導体は、マトリゲ
ル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）被覆表面で増殖した内皮細胞のチューブ様構造体（ｔｕ
ｂｅ−ｌｉｋｅ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）（ＴＬＳ）の生成を抑制することを示し
た。抗ＴＬＳ活性をあわせもつ内皮細胞増殖抑制作用は、ベツリン酸誘導体の抗
脈管形成活性を示唆することが示された。
【０００４】 アンダーソンら（ＷＯ第９５／０４５２６号）は、ある種のがんが患者の身体
全体に広がる（転移と呼ばれるプロセス）ために、細胞間結合が起らねばならな
いことを開示する。具体的には、がん細胞はそれらの原初部位から移動し、離れ
た部位での定着を容易にするために血管への接近手段を獲得しなければならない
。ある種のがん細胞は、その細胞表面上のＥ−セレクチンリガンドを介してＥ−
セレクチンに付着することが知られており、この事象は転移プロセスの１成分で
ある。ベツリン酸およびその誘導体は、セレクチン結合を妨げる。ベツリン酸は
、１２５μｍのＩＣ50でもってＰ−セレクチンの２，３，ｓＬｅｘ（Ｐ−セレク
チンと結合すると知られている化合物）との結合を抑制した。また、それは、０
．７５ｍＭのＩＣ50をもって、Ｐ−セレクチンのＨＬ−６０細胞との結合を用量
依存的に抑制した。ベツリン酸および誘導体はまた、Ｅ−セレクチンの結腸がん
細胞ＬＳ１７４Ｔとの結合を顕著に妨害する。
【０００５】 ダスグプタ（Ｄａｓｇｕｐｔａ）ら（ＷＯ第９６／２９０６８号）は、活性体
ベツリン酸を使用して腫瘍増殖を抑制する方法および組成物を開示した。本発明
は、天然物由来の化合物を使用して腫瘍増殖を抑制する、特に黒色腫の増殖を抑
制する方法および組成物を提供する。本発明はまた、増殖または転移を防ぐため
にベツリン酸を用いる処置法を提供するが、そこにおいては、ベツリン酸は局所
製剤の形で適用される。
【０００６】 ペズト（Ｐｅｚｚｕｔｏ）ら（米国特許番号第５，８６９，５３５号）は、ベ
ツリン酸またはその誘導体を使用して腫瘍増殖を抑制するプローブのための方法
および組成物を開示している。ベツリン酸は、ヒトがん細胞株の被検パネルのヒ
ト黒色腫に対する選択的細胞毒プロフィールを仲介することによって、モニター
として培養したヒト黒色腫細胞を用いる生理活性のプロフィールに基づくバイオ
アッセーに向けた分画を行って、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ ｍａｕｒｉｔｉａｎａの幹
の樹皮から単離され、ベツリン酸はそこから活性化合物として得られた。得られ
たベツリン酸は、腫瘍増殖を抑制するために使用すること、または、腫瘍増殖を
妨げるか抑制する誘導体に変換することができる。本発明も、がん細胞の増殖ま
たは転移を妨げるためにベツリン酸を使用する処置方法を提供し、そこにおいて
は、ベツリン酸またはその誘導体は局所製剤として適用される。ベツリン酸がＭ
ＥＬ−２細胞のインビトロ増殖を抑制することが発見された。しかし、試験され
た他の細胞株［Ａ４３１（へん平細胞）、ＢＣ−１（胸部）、ＣＯＬ−２（結腸
）、ＨＴ１０８０（肉腫）、ＫＢ（ヒト口頭類表皮がん）、ＬＮＣａＰ（前立腺
）、ＬＵ−１（肺臓）、Ｕ３７３（神経膠腫）およびＺＲ−７５−１（胸部）］
はいずれも、ベツリン酸によって影響を受けなかった（すなわち２０μｇ／ｍｌ
以上のＥＤ50値）。
【０００７】 リーら（ＷＯ第９６／３９０３３号）は、ベツリン酸およびジヒドロベツリン
酸アシル誘導体が強力な抗ＨＩＶ活性を有することを開示している。Ｃ3−ヒド
ロキシ、Ｃ17−カルボン酸およびＣ20−エキソメチレン基が修飾された。抗ＨＩ
Ｖアッセイにより、１．７×１０-5μｍのＥＣ50値をもつ、急性感染したＨ９リ
ンパ球においてベツリン酸およびジヒドロベツリン酸誘導体それぞれの強い抗Ｈ
ＩＶ活性が示唆されている。
【０００８】 ［発明の目的］ 本発明は、ベツリン酸誘導体の薬学上効果的用量を投与することによって脈管
形成を処置する方法を提供する。本発明はまた、ベツリン酸を含むまたは含まな
い新規なベツリン酸誘導体およびそれに薬学上許容できる添加物、希釈液、担体
および賦形剤含む組成物を提供する。
【０００９】 本発明のもう一つの目的は、脈管形成を抑制するために使用することのできる
新規なベツリン酸誘導体を提供することに関する。
【００１０】 本発明のもう一つの目的は、天然物から誘導された化合物およびその誘導体を
使用して脈管形成を処置する、抑制するおよび／または妨げるための化合物およ
び組成物を提供することである。
【００１１】 本発明のもう一つの目的は、該誘導体が全身的に投与される、脈管形成を抑制
するためにベツリン酸誘導体を使用する処置方法を提供することである。
【００１２】 本発明のなおもう１つの目的は、標準的抗脈管形成性化学療法剤に関連する高
い毒性の問題を、天然物から誘導された化合物、たとえばベツリン酸またはその
誘導体を使用することによって解決することである。
【００１３】 本発明のさらに別の目的は、ベツリン酸の容易に利用できる半合成誘導体を用
いることによって合成抗脈管形成性抗がん剤と関連する不十分な有用性の問題を
解決することである。
【００１４】 本発明のもう一つの目的は、合成抗脈管形成剤の高いコストの問題を、容易に
利用できる天然物から誘導された化合物、たとえばベツリン酸またはその誘導体
（これらは他の化学療法薬より高価でないと期待される）を利用することによっ
て解決することである。
【００１５】 本発明のこれらのおよび他の目的は、下で開示される発明の説明から明らかに
なるが、その説明は、発明の精神または範囲を限定することを意図するものでは
なく、本発明の好ましい態様の例証として提出されるだけである。
【００１６】 ［発明の開示］ 上記目的および他目的は、本説明において記載される化学式１および２の新規
なベツリン酸誘導体を提供することによって達成された。
【００１７】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、脈管形成を防止する／抑制するために有用な薬剤組成物を提供する
。ベツリン酸誘導体は、内皮細胞増殖、およびそれによって特に内皮細胞を目標
としている高い内皮細胞特異性の現われることを抑制する。該誘導体はまた、マ
トリゲルを被覆した表面で増殖するとき内皮細胞のチューブ様構造体（ＴＬＳ）
の生成を抑制する。抗ＴＬＳ活性をあわせもつ内皮細胞増殖抑制作用は、ベツリ
ン酸誘導体の抗脈管形成活性を非常に強く示唆する。
【００１８】 本方法は、腫瘍に関連する内皮細胞の増殖を絶つ、抑制する、または防止する
ために、ベツリン酸誘導体の治療上効果的用量を、単独でまたは該化合物を含む
薬剤組成物の形で、投与することから成る。好ましい態様において、ベツリン酸
および／またはその誘導体とともに薬学上許容できる担体、希釈液、賦形剤およ
び／または溶媒を使用することができる。本発明の処置の方法は、脈管形成を抑
制することにおいて特に有用である。
【００１９】 ベツリン酸の新規な誘導体は、下の図１に示されるように、ベツリン酸の基本
骨格を有する。
【００２０】
【化４】
【００２１】 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立してまたは組み合
わせにおいて、下記基を表す。
【００２２】 Ｒは、Ｈである。
【００２３】 Ｒ1は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩである。
【００２４】 Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、ＯＨ、ＯＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは０〜１４）、
ＯＣＯＣ（ＣＨ3）3、ＯＣＯ（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜７、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｆ）、ＯＣＯＣＨ2Ｃ6ＨnＸ［但し、ｎは２〜４、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ
、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＨＣ
ｌ2またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＯＳＯ2（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜７、Ｘ
はＨまたはＣｌ）、ＯＳＯ2ＯＮＨ2、ＯＣＯＣ6ＨnＸ［ｎは０〜４、ＸはＨ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、Ｃ
ＨＣｌ2またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＯＲ［（ｎ
は２〜４）、ＲはＨまたはＣＯＣＨ3］、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）2［ＲはＣＨ3、Ｃ2Ｈ5 、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9］、ＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｎ
ＨＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜７）［Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＣｌ2 、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１
〜７）］、ＲＣＨ2ＮＯＨ（ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9）、ＮＨＯ
Ｒ（Ｒは、Ｈ、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣ6Ｈ nＸ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ、ＯＣ6Ｈ nＸ）
［ｎは２〜４、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ
Ｈ3、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、Ｎ＝
ＣＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｎ＝ＣＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［Ｘは、Ｈ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5 またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜３）］、ＯＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2（ｎは１〜８）、Ｎ
ＨＣＯ（ＣＨ2）nＸ（ＸはＨ、ＣｌまたはＢｒ、ｎは１〜４）、ＮＨＣＯＣ6Ｈ n Ｘ、ＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜
４）、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ
Ｆ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＨＣｌ2またはＣnＨ2n +1 （ｎは１〜７）］、ＮＨＣＯＣ6Ｈ 4ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣ6Ｈ n（ＣＯＯＨ）
Ｘ（ｎは２または３、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ2またはＮＨ2）、ＯＣＯＣ 6 Ｈ 4ＣＯＯＨ、ＯＣＯＣ6Ｈ n（ＣＯＯＨ）Ｘ（ｎは２または３、ＸはＨ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ2またはＮＨ2）、ＯＣＯＣＨＲＲ1（Ｒは、Ｈ、ＣＨ3またはＰ
ｈ；Ｒ1は、ＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＣＯＣＨ3）、ＮＨＮＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは
２〜４）、ＮＨＮＨＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＨＮＨＣ10Ｈ n
Ｘ（ｎは２〜６）、ＮＨＮＨＣＨ（ＯＨ）Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［Ｘは、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＨＣｌ2、ＣＦ 3 またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＯＣＯＣＨ＝Ｃ（Ｒ）2（ＲはＨ、ＣＨ3ま
たはＣ2Ｈ5）、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｂｒ）＝ＣＨ
ＣＯＯＨ、ＯＣＯＣＨ2Ｃ（Ｒ）2ＣＯＯＨ（ＲはＨまたはＣＨ3）、ＯＣＯ（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＯＨ（ｎは０〜３）、
【００２５】
【化５】
【００２６】 ［Ｒは、ＮＨ2、ＮＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）
、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜１６）［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ］、ＮＨＣ
ＯＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ（
ｎは２〜６）、Ｎ＝ＣＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｎ＝ＣＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは
２〜６）、ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＨＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２
〜６）［Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣ
ｌ2、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）n Ｘ（ｎは１〜７）、ＮＨＳＯ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）［Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｆ、ＣＨ3、ＮＯ2またはＮＨ2］である。
【００２７】 Ｒ2およびＲ3は、ともに、Ｏ、ＮＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＮＮＨＣＯＣ6Ｈ nＸ（ｎは
２〜４）、ＮＮＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＮＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜
６）、ＮＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［Ｘは、Ｈ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3
、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＮＮＨＣ6Ｈ nＢｒＸ［（ｎは２
または３）、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n +1 （ｎは１〜７）］、ＮＯＳＯ3Ｈ、Ｎ−ＯＸ、ＮＨＯＸ［Ｘは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ 2 Ｈ5、ＣＯＣＨ3、ＳＯ2Ｃ6Ｈ 4ＣＨ3、ＣＯＣ6Ｈ nＸ、Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ n Ｘ［（ｎは２〜４）、Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、
ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）、ＣＦ3またはＣＨＣｌ2］
、ＮＮＨＲ［ＲはＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ2Ｈ4ＯＹ、ＹはＨ、アルキル、フェニル、
ベンジル、または、これらのＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨ
Ｃｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5若しくはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）で置換され
た誘導体］である。
【００２８】 Ｒ7はＯであり、Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｎ3、ＮＨ2、ＯＲ（ＲはＣＨ3、Ｃ2 Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＹ（ｎは１〜３）［ＹはＯＨ、ＯＣ
Ｈ3、ＯＣ2Ｈ5、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2］、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＹ［ＹはＨ、ＣＨ3 、Ｃ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3］、ＯＣＯＣＨ＝Ｃ（Ｒ）2（ＲはＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5
）、ＯＣＯ（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜１６）（ＸはＨ、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）、Ｏ
ＣＯＣ6Ｈ nＸ（ｎは０〜４）、ＯＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）［ＸはＨ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ 3 、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは０
〜９）、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは１〜８）、ＯＣＨ2ＣＨＯ、ＯＣＨ2ＣＨ
＝ＮＯＸ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＯＸ［ＸはＨ、ＣＨ3、ＳＯ2Ｃ6Ｈ 4ＣＨ3、ＯＣＯ
ＣＨ3、ＯＣＯＣ6Ｈ 5、フェニルまたはベンジル置換誘導体］、ＯＣＨ2ＣＨ＝
ＮＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＮＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ＝ＮＮＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＮＨＣ10Ｈ nＸ
［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ
、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ） 2 （ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ6Ｈ5、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2、または、
これらの置換誘導体：例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、Ｃ
ＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5若しくはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７））である
。
【００２９】 Ｒ4はＨであり、Ｒ7は、ＮＯＨ、ＮＨＯＲ、Ｎ−ＯＲ［ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ 5 、ＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＯＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜
４）、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＦ 3 、ＣＨＣｌ2またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＲＣＨ2ＮＯＨ（ＲはＨ、ＣＨ 3 またはＣ2Ｈ5）、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜７）、ＮＨＳＯ2Ｃ 6 Ｈ nＸ（ｎは２〜５）［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＮＯ2またはＮＨ2］、（
ＮＲ）2（ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、フェニル若しくはベンジル
またはその置換誘導体］、Ｎ＝ＣＨＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜
４）、Ｎ＝ＣＨＣ10Ｈ nＸ、ＮＨＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ［Ｘ（ｎは２〜６）、ＸはＨ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ 3 、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＮＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＮＨＣ6 Ｈ nＸ、ＮＨＮＨＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ nＸ、ＮＮＨＣＯＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）
、ＮＮＨＣ10Ｈ nＸ、ＮＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ、ＮＨＮＨＣ10Ｈ nＸ、ＮＨＮＨＣ
Ｈ（ＯＨ）Ｃ10Ｈ nＸ［ｎは２〜６、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ 2 、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＮＨＣ
ＯＲ［ＲはＣＨ3、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨＣｌ2、ＣＣｌ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ2Ｈ4Ｃｌ、Ｃ3
Ｈ7、Ｃ3Ｈ6ＯＨ、Ｃ3Ｈ6Ｃｌ、Ｃ6Ｈ5、Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＯＣＨ 2 Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｃ10Ｈ nＸ、ＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ、ＣＯＣＨ2Ｃ10Ｈ n Ｘ（ｎは２〜６）、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、Ｏ
Ｈ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＨＣｌ2またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］である。
【００３０】 Ｒ5は、ＨまたはＢｒであり、Ｒ6は、ＣＨ3、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＯＲ［ＲはＣ
Ｏ（ＣＨ2）nＸ、（ｎは１〜７；ＸはＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、ＣＨＯ、ＣＨ
ＮＯＹ、ＣＨ2ＮＯＹ［ＹはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＳＯ2Ｃ6Ｈ 5、ＳＯ2Ｃ6Ｈ 4Ｃ
Ｈ3、ＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ、Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ
、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣn Ｈ2n+1（ｎは１〜７）］、ＲＣＨ2ＮＯＨ［ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ 4 Ｈ9］、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＲまたはＣＨ2Ｎ（Ｒ）2［ＲはＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、
Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ6Ｈ5、Ｃ6Ｈ nＸまたはＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ n
Ｘ（ｎは２〜４）、ＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ、ＣＯＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［Ｘ
はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、
ＣＦ3、ＣＨＣｌ2またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＣＯＯＨ、ＣＯＣｌ、Ｃ
ＯＮＨＲ（Ｒはアルキルまたはアリール置換基）、ＣＯ−ＯＣＯＲ（Ｒはアルキ
ルまたはアリール置換基）、ＣＯＣＨ2ＣＯＲ（ＲはＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、
ＮＨ2またはＣｌ）、ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ［ＲはＨ、ＣＯ（ＣＨ2）nＸ（ｎは１
〜１６）、ＣＯＣ6Ｈ nＸ、ＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４、ＸはＨ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＣＮ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2 Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＣＯＯ（ＣＨ2）nＨ（ｎは１〜５）、Ｃ
ＯＯ（ＣＨ2）nＣＯＹ（ｎは１〜５、ＹはＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、Ｃｌまた
はＢｒ）、ＣＨ＝ＮＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＣＨ＝ＮＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜
６）、ＣＨ＝ＮＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｃ
Ｈ＝ＮＮＨＣ10Ｈ nＸ、ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＣＨ2Ｎ
ＨＮＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＣＨ2ＮＨＮＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、Ｃ
Ｈ2ＮＨＮＨＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＣＨ2ＮＨＮＨＣＨ（ＯＨ
）Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ
Ｏ2、ＮＨ2、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜
７）］である。
【００３１】 Ｒ5およびＲ6は、ともに、Ｏ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜６、ＸはＨ、
ＣｌまたはＢｒ）、ＯＣＯＣ6Ｈ nＸ、ＯＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ［ｎは２〜５、Ｘ
はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5 またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは１〜３）、Ｎ
ＯＲ、ＮＨＯＲ（ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣ6Ｈ5、フ
ェニルまたはベンジル置換誘導体）、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ）2（ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ 5 、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ；ｎは２〜５、ＸはＣｌ、Ｂｒ
、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣnＨ2n+1
（ｎは１〜７））、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＸ［ｎは１〜１６、ＸはＣｌまたはＢｒ
］、ＮＨＣＯＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＨＣＯＣ1 0 Ｈ nＸ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、
ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣnＨ2n+1（ｎは１〜
７）］、Ｎ＝ＣＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｎ＝ＣＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６
）、ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜５）、ＮＨＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）
、ＮＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＮＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＣ10Ｈ n
Ｘ、ＮＨＣ10Ｈ nＸ、ＮＮＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＮＮＨＣＯＣ6Ｈ nＸ
（ｎは２〜４）、ＮＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＮＲ［ＲはＣ6Ｈ nＸ
（ｎは２〜５）、Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜７）［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、
Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＨまたは
ＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］である。
【００３２】 ベツリン酸誘導体の調製 下記の方法は、本発明の誘導体を作るために、単独でまたは組み合わせて使用
する。
【００３３】 実施例１ ３−Ｏ−アシル誘導体の調製 方法Ｉ：有機塩基中の基質を、適当な無水物と室温で約４〜１６時間処理する
。このプロセスにおいて使用することができる無水物の例は、一般式（ＲＣＨ2
ＣＯ2）Ｏによって表され、式中表示されるＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5などである。
反応液の蒸発、水の添加および有機溶媒での抽出によって、反応を行った。有機
層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残渣を結晶させて、それぞれ
対応する純粋な３−０アシル誘導体を得た。この方法において使用することがで
きる有機塩基の例は、ＴＥＡ、ピリジンおよびＤＭＰＡである。
【００３４】 方法ＩＩ：ハロゲン化有機溶媒中の基質を、方法１の場合のように適当な塩化
アシルで処理した。方法Ｉに記載したように反応を行い、純粋な形の相当する３
−Ｏ−アシル化誘導体を得た。使用することができる塩化アシルの例は、ＲＣＨ 2 （ＣＨ2）nＣＯＣｌ（式中、Ｒ＝Ｈ、ＣｌまたはＦ、Ｂｒである）、またはＲ
ＣＨ2（ＣＨ）nＸＣＯＣｌ（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＯＨ、ＯＣＯＣＨ3およびｎ＝
１）である。ハロゲン化溶媒は、ＣＣｌ4、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｃ6Ｈ5ＣＨ3などから選
択することができる。
【００３５】 実施例２ ３−オキソ誘導体の調製 基質を有機溶媒に溶かし、通常の酸化剤を標準反応条件下で加えた。方法Ｉで
記載したように反応を行い、純粋な形で相当する３−オキソ誘導体を得た。
【００３６】 使用することができる酸化剤の例は、ＣｒＯ3／ピリジン、ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4 、ＣｒＯ3／ＡｃＯＨなどである。標準の反応条件は、０℃〜室温で２、３時間
、基質を酸化剤ととも撹拌することである。有機溶媒は、アセトン、ＣＨ2Ｃｌ2 、ＡｃＯＨ、それらの混合物などから選択することができる。
【００３７】 実施例３ ２，２０，２９−トリブロモ３−オキソ誘導体の調製 実施例３のプロセスによって調製された３−オキソベツリン酸誘導体をハロゲ
ン化有機溶媒に溶かした。ここへ、同じ溶媒に溶解した液状臭素を滴下して加え
、温度を０〜１０℃に保持した。反応液を室温にもたらし、２、３時間撹拌した
。反応液を、例２の方法Ｉに記載したように、処理した。有機層を５〜１０％水
性アルカリ溶液で洗浄し、蒸発させた。結晶化した生成物は、純粋の２、２０、
２９−トリブロモ−３−オキソ誘導体をもたらした。使用することができるハロ
ゲン化溶媒の例は、ＣＣｌ4、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3などである。使用すること
ができる水性のアルカリ溶液の例は、アルカリ金属の重炭酸塩または炭酸塩など
の水溶液である。
【００３８】 ベツリン酸、ジヒドロベツリン酸またはそれらの誘導体の３−オキソ−誘導体
は、実施例４、５、８、１０および１４のプロセスにおいて使用することができ
る。
【００３９】 実施例４ ３−オキシミノ（3-oximino）誘導体の調製 メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール性溶媒に３−オキソ
誘導体を加える。そこへ、ヒドロキシルアミン、フェニルヒドロキシルアミンま
たはベンジルヒドロキシルアミンあるいはその置換誘導体および酢酸ナトリウム
を添加した。混合物を、２、３時間還流した。反応混合液を蒸発乾涸した。実施
例２の方法Ｉに記載したように反応を行い、粗３−オキシミノ誘導体が得られ、
それを再結晶して、対応する純粋の３−オキシミノ誘導体を得た。
【００４０】 実施例５ ３−オキソ誘導体のフェニルヒドラゾンの調製 フェニルヒドラジンまたはそのフェニル置換類縁体またはその塩、ならびに酢
酸ナトリウムを、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコー
ル性溶媒に溶解した３−オキソ誘導体に添加し、約４時間還流した。実施例２の
方法Ｉに記載したように反応を行い、純粋の形態の、相当する純粋のフェニルヒ
ドラゾン誘導体を得た。
【００４１】 実施例６ １７および／または２０−カルボキシアルキルカルボキシレートの調製 乾燥したジメチルホルムアミドに溶かした基質に、水素化ナトリウムを添加し
、混合液を室温で約２時間撹拌した。適切なハロアルキルカルボキシエステルを
、上記の反応混合液に添加し、混合液を室温で１６〜２０時間撹拌した。例２の
方法Ｉにおいて記載されたように反応を行い、純粋の１７および／または２０−
カルボキシアルキルカルボキシレート誘導体を得た。使用することができるハロ
アルキルカルボキシエステルの例は、酢酸メチルまたはエチルのクロロまたはブ
ロモ誘導体、あるいはプロピオン酸などのクロロまたはブロモ誘導体である。
【００４２】 実施例７ １７および／または２０−カルボキシアルキルカルボン酸の調製 １７および／または２０−カルボキシアルキルカルボキシレートを、アルコー
ル性溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど）に溶解させ、そ
こへ水酸化ナトリウムまたはカリウムなどのような水酸化物を添加した。混合液
を、２〜４時間４０〜５０℃に加温した。例２の方法１に記載したように反応液
を処理し、純粋の１７または２０−カルボキシアルキルカルボン酸誘導体を得た
。
【００４３】 実施例８ ２−ブロモ−３−オキソ−誘導体の調製 ３−オキソ−ジヒドロベツリン酸誘導体は、ハロゲン化有機溶媒（例えばＣＣ
ｌ4、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3など）に溶かした。同じ溶媒に溶かした液体臭素を
滴下して添加し、その間温度を０〜１０℃の間に維持した。反応混合液を室温に
もっていき、２、３時間維持した。混合液を普通の方法で処理し、有機層を５〜
１０％水性のアルカリ性溶液で、ついで水で洗浄した。蒸発および結晶化により
、純粋の２−ブロモ−３−オキソ誘導体を得た。使用することができる水性のア
ルカリ溶液の例は、アルカリ金属の重炭酸塩または炭酸塩の水溶液などである。
【００４４】 実施例９ ２０，２９−ジブロモ誘導体の調製 ベツリン酸またはその誘導体（３−オキソ−ベツリン酸またはその誘導体は除
く）を、ハロゲン化有機溶媒に溶かした。この液に、同じ溶媒に溶解した液体臭
素を滴下して添加し、温度を０〜１０℃の間に維持した。反応液を室温にもって
いき、２、３時間撹拌した。反応混合液を、例２の方法Ｉにおいて記載したよう
に処理した。有機層を５〜１０％のアルカリ水溶液で洗浄し、蒸発させた。結晶
化した生成物は、２０，２９−ジブロモ誘導体を与える。
【００４５】 使用することができるハロゲン化溶媒の例は、ＣＣｌ4、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣ
ｌ3などである。
【００４６】 実施例１０ ３−アミノ誘導体の調製 ａ］ ３−オキシミノ誘導体を氷酢酸に溶し、水素雰囲気（６０〜７０ｐｓｉ）
の下で、酸化白金触媒の存在において数時間振とうする。反応混合液を濾過し、
母液を真空下蒸発させて氷酢酸を除去し、残渣を普通の方法で処理して、相当す
る３−アミノ誘導体を得る。 ｂ］ ３−オキソ−誘導体を、メタノールを添加した硫酸アンモニウムおよびホ
ウ水素化ナトリウムに溶解し、２〜４時間還流した。反応混合液を蒸発乾涸し、
水を加え、固形物を濾過して結晶化させ、３−アミノ誘導体を得た。
【００４７】 実施例１１ ３−Ｏ−ベンゾイル誘導体の調製 有機塩基中の基質は、周囲温度で約６〜１６時間、適当な塩化ベンゾイルで処
理する。使用することができる塩化ベンゾイルの例は、一般式Ｒｎ（Ａｒ）ＣＯ
Ｃｌによって表され、式中、ｎ＝１〜３、Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、Ａ
ｒ＝Ｃ6Ｈ5、Ｃ6Ｈ4、Ｃ6Ｈ3、またはＣ6Ｈ2である。水添加と有機溶媒による抽
出操作により反応液を処理した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
させて残渣を結晶化させて、それぞれ純粋の３−Ｏ−ベンゾイル誘導体を得た。
使用することができる有機塩基の例は、ピリジン、ピペリジンである。
【００４８】 実施例１２ ３−Ｏ−メシラート誘導体の調製 基質をハロゲン化溶媒に溶かし、そこへ、５〜１０℃でメタンスルホクロリド
をゆっくりと添加する。周囲温度で２〜４時間混合液を撹拌した。有機層を水で
洗浄することによって該反応混合液を処理した。無水硫酸塩上で有機層を乾燥し
、濾過し、蒸発乾涸して、残渣を得、それをアセトニトリルから結晶化して純粋
の３−Ｏ−メシラート誘導体を得た。
【００４９】 実施例１３ ３−フェニルヒドラジノまたはそのフェニル置換誘導体の調製 ベツリン酸またはジヒドロベツリン酸の３−フェニルヒドラゾンまたはそのフ
ェニル置換型誘導体を氷酢酸に溶解し、水素雰囲気（５０〜７０ｐｓｉ）の下で
、白金海綿触媒の存在において３〜５時間振とうする。反応混合液を濾過し、母
液を真空下で蒸発させて氷酢酸を除去し、残渣をアルコール性溶媒から結晶化さ
せて、純粋の３−フェニルヒドラジノまたはそのフェニル置換誘導体を得た。使
用されるアルコール性溶媒は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール
である。
【００５０】 実施例１４ ３−Ｎ−ヒドロキシエチル誘導体の調製 ３−オキソ−誘導体をメタノール／エタノールのような無水アルコール性溶媒
に溶解させ、そこへ１５〜２０％アルコール性塩酸および２−アミノエタノール
を添加して３０〜６０分間室温で撹拌する。これに、シアノホウ水素化ナトリウ
ムを添加し、さらに室温で約７２時間撹拌した。水を添加し、ついで固形物を濾
過することによって粗製物が得、それをアルコールから結晶化して純粋の３−Ｎ
−ヒドロキシエチル誘導体を得た。
【００５１】 実施例１５ ３−Ｎ−ベンジリデン誘導体の調製 ３−アミノ誘導体をメタノール／エタノールのようなアルコール性溶媒に溶解
し、そこへ炭酸ナトリウムまたはカリウムのような炭酸アルカリの存在または不
在においてベンズアルデヒドまたは置換ベンズアルデヒド誘導体を添加する。該
混合物を、周囲温度ないし約５０℃で２、３時間撹拌した。真空下でアルコール
を除去することおよび水を添加することによって、反応混合液の処理を終えた。
水層を濾過するか、ハロゲン化有機溶媒で抽出し、ついで蒸発させることによっ
て３−Ｎ−ベンジリデン誘導体を得た。
【００５２】 実施例１６ ＥＣＶ３０４細胞懸濁液（ＦＢＳを１０％含むＲＰＭＩ １６４０中に細胞５
０×１０4個／ｍｌ）３０μｌに培地１５０μｌを加えたものを、９６ウエルの
組織培養プレート（ヌンク（Ｎｕｎｃ）、デンマーク）に添加し、一夜インキュ
ーベートした（３７℃、ＣＯ2 ５％）。ついで、試験すべきベツリン酸誘導体
２０μｌを、０.５μｇ／ｍｌ〜４μｇ／ｍｌの範囲の濃度で添加した。各濃度
について、三重の試料を平板培養した。培地のみの２０μｌを、対照ウエルに添
加した。７２時間のインキュベーションの後、ＭＴＴアッセイ（モスマン（Ｍｏ
ｓｍａｎｎ）、１９８３年）を行い、対照細胞に対して、処理した細胞の増殖に
おける抑制割合を計算した。
【００５３】 腫瘍細胞に対する細胞毒性アッセイは、われわれの特許出願第０９／０４０８
５６号（１９９８年３月１８日申請）に詳細に記載した。表Ｉは、ＥＣＶ３０４
および４種の腫瘍細胞株に対するＥＤ50値ならびに１７種の効力のある誘導体の
内皮細胞特異性を示す。
【００５４】
【表１】
【００５５】 ＥＤ50＝５０％の細胞毒性を引き起こす薬物の濃度（μｇ／ｍｌ）、ここで 細胞毒性割合＝［１−Ｏ.Ｄ.処理／Ｏ.Ｄ.対照］×１００ ＥＣＳ比＝ＥＤ50腫瘍細胞増殖／ＥＤ50内皮細胞増殖 １０未満のＥＣＳ＝低ＥＣＳ １０〜２０のＥＣＳ＝中程度のＥＣＳ ２０を超えるＥＣＳ＝高ＥＣＳ 『高い』および『中程度の』ＥＣＳ化合物は特異的に内皮細胞を目標とするので
、強力な抗脈管形成性化合物の下に分類することができるが、一方『低い』化合
物は腫瘍細胞に対する、それらのすでに報告された細胞毒活性を補足すると予測
する。
【００５６】 実施例１７ 実施例に記載したように、ベツリン酸の数種の誘導体を、ベツリン酸のＣ３、
Ｃｌ７、Ｃ２０および／またはＣ２９の位置で置換および／または構造変化をさ
せることによって調製した。誘導体は、スペクトルのデータに基づいて特性評価
した。表ＩＩは 図２の構造体を参照しており、式中、はっきりと表示されてい
るＲ〜Ｒ４が４０種の誘導体の構造をリストしている。Ｒ〜Ｒ４が下に示されて
いる図２：
【００５７】
【化６】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【００６０】
【００６１】 実施例１８ マトリゲル（７０μｌ）を、４℃で９６ウエルの培養プレートの各ウエルに入
れ、３７℃で３０分間インキュベーションによって重合するままにした。ＥＣＶ
３０４（１×１０4）細胞を、ＦＢＳを１０％含むＤＭＥＭ２００μｌ中のマト
リゲルの上に播種した。試験するベツリン酸および誘導体を非細胞毒性濃度で印
をつけたウエルに添加し、３７℃で２４〜４８時間インキューベートした。上記
の時間点での、ベツリン酸およびその誘導体のＥＣＶ３０４に対する細胞毒性の
欠如は、適当な対照によって確認した。５つの異なる位相差顕微鏡の視野（４×
）を観て、チューブ様構造体（ＴＬＳ）のチューブ領域全体を、ビデオプロ３２
画像分析システムを使用して測定した。チューブ領域全体における低下割合は、
５つの視野から得られたデータの平均値として出した。ＴＬＳの抑制割合は、対
照（薬物でない）に関して計算した。
【００６２】
【表３】
【００６３】 実施例１９ ベツリン酸誘導体の適切な処方を次のように調製した。誘導体を、最小限の量
のメタノールに溶解した。誘導体はまた、イソプロピルアルコール、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは他の適切な溶媒中で可溶化することが
できる。２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテ
ルβ−シクロデキストリンのような、置換されたβ−シクロデキストリンを別々
に、約５０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、望ましくは２５０〜７５０ｍｇ／ｍｌの濃度
まで水に溶かした可溶化されたベツリン酸誘導体は誘導体化されたβシクロデキ
ストリン溶液に少量添加し、透明な溶液が出現するまで、低温で超音波をかけた
。ついで、有機溶媒をロータリエバポレータで除去し、最終溶液を濾過して、無
菌の生成物を得た。得られた溶液を凍結乾燥した。
【００６４】 全身性投与は、経口的、直腸経由、鼻経由、経皮的および非経口的（すなわち
、筋肉内、腹腔内、皮下または静脈内の）投与を指す。医薬晶の臨床試験の実施
に関する基準に従って、不当な有害な副作用を引き起こすことなく抗脈管形成性
効果を出す用量で組成物を投与することが望ましい。組成物は、単独でまたは他
の治療薬との混合物として投与することができる。
【００６５】 錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉末、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキ
シル、インプラントまたは水溶液として単位用量につき組成物の１０ｍｇ〜１０
００ｍｇを提供する薬剤組成物が好ましい。使用される薬剤組成物の性質は、も
ちろん所望の投与経路に依存する。組成物のヒト投与量は１．０〜２００ｍｇ／
ｋｇ／日の範囲であり、好ましい範囲は１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６６】 本発明の１つの態様は、上記ベツリン酸誘導体またはその組み合わせの薬学上
効果的用量を患者に投与することによって腫瘍関連の脈管形成をもつ患者を治療
するために、新規なベツリン酸誘導体またはその複合物を使用する方法に関する
。本発明の患者は、ヒト、哺乳動物または他の動物である。ヒト臍静脈内皮細胞
に対するベツリン酸誘導体のＥＤ50値は、０．３５〜４．０μｇ／ｍｌである。
前立腺がんに対するベツリン酸誘導体の内皮細胞特異度は、１．０４〜２１．１
である。肺がんに対するベツリン酸誘導体の内皮細胞特異度に関しては、０．４
３〜＞１０である。しかし、卵巣がんに対するベツリン酸誘導体の内皮細胞特異
度に関しては、０．５４〜７．０である。大腸がんに対するベツリン酸誘導体の
内皮細胞特異度に関して、０．８７〜１４．３である。
【００６７】 ベツリン酸誘導体は、患者に、薬学上許容できる添加物、担体、希釈液、溶媒
、充填材、潤滑剤、賦形剤、結合剤または安定剤に入れて投与される。望ましく
は、ベツリン酸誘導体は、錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉末、水性または油性の
懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、インプラントまたは水性溶液の形で投与さ
れ、ベツリン酸誘導体（単数または複数）またはその組み合わせは、患者に全身
的に投与される。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１２月１０日（２００１．１２．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 但し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の組合わせは下記群から選択される。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラマドス、サンダー インド、110 016 ニュー デリー、ハウ ス カース、ヴィジェイ マンダル エン クレイヴ、ディーディーエー フラッツ 52エー (72)発明者 ラジェンドラン、プラヴィーン インド、ウッター プラデッシュ、201 010 ガズィアバード、スメル カウシャ ンビ 801 (72)発明者 アーメッド スィッディクイ、モハマド、 ジャムシェド インド、110 092 デリー、パトパルグ ン、エクステンション アイピー 24、テ クノロジー アパートメンツ 713 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA08 MA01 MA04 NA14 ZB21 ZB26 4C091 AA06 BB01 CC01 DD01 DD12 EE03 EE04 EE05 EE10 FF02 FF06 GG03 GG05 HH01 JJ03 KK01 LL03 LL06 QQ05 QQ15

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化学式Ｉの新規なベツリン酸（betulinic acid）誘導体。 【化１】 但し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立してまたは組み
    合わせにおいて、下記基を表す。 Ｒは、Ｈである。 Ｒ1は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩである。 Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、ＯＨ、ＯＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは０〜１４）、
    ＯＣＯＣ（ＣＨ3）3、ＯＣＯ（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜７、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｆ）、ＯＣＯＣＨ2Ｃ6ＨnＸ［但し、ｎは２〜４、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ
    、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＨＣ
    ｌ2またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＯＳＯ2（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜７、Ｘ
    はＨまたはＣｌ）、ＯＳＯ2ＯＮＨ2、ＯＣＯＣ6ＨnＸ［ｎは０〜４、ＸはＨ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、Ｃ
    ＨＣｌ2またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＯＲ［（ｎ
    は２〜４）、ＲはＨまたはＣＯＣＨ3］、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）2［ＲはＣＨ3、Ｃ2Ｈ5 、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9］、ＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｎ
    ＨＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜７）［Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＣｌ2 、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１
    〜７）］、ＲＣＨ2ＮＯＨ（ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9）、ＮＨＯ
    Ｒ（Ｒは、Ｈ、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣ6Ｈ nＸ、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ、ＯＣ6Ｈ nＸ）
    ［ｎは２〜４、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ
    Ｈ3、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、Ｎ＝
    ＣＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｎ＝ＣＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［Ｘは、Ｈ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5 またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜３）］、ＯＣＯ（ＣＨ2）nＮＨ2（ｎは１〜８）、Ｎ
    ＨＣＯ（ＣＨ2）nＸ（ＸはＨ、ＣｌまたはＢｒ、ｎは１〜４）、ＮＨＣＯＣ6Ｈ n Ｘ、ＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜
    ４）、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＨＣｌ2またはＣnＨ2n +1 （ｎは１〜７）］、ＮＨＣＯＣ6Ｈ 4ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣ6Ｈ n（ＣＯＯＨ）
    Ｘ（ｎは２または３、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ2またはＮＨ2）、ＯＣＯＣ 6 Ｈ 4ＣＯＯＨ、ＯＣＯＣ6Ｈ n（ＣＯＯＨ）Ｘ（ｎは２または３、ＸはＨ、Ｃｌ
    、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ2またはＮＨ2）、ＯＣＯＣＨＲＲ1（Ｒは、Ｈ、ＣＨ3またはＰ
    ｈ；Ｒ1は、ＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＣＯＣＨ3）、ＮＨＮＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは
    ２〜４）、ＮＨＮＨＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＨＮＨＣ10Ｈ n
    Ｘ（ｎは２〜６）、ＮＨＮＨＣＨ（ＯＨ）Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［Ｘは、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＨＣｌ2、ＣＦ 3 またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＯＣＯＣＨ＝Ｃ（Ｒ）2（ＲはＨ、ＣＨ3ま
    たはＣ2Ｈ5）、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｂｒ）＝ＣＨ
    ＣＯＯＨ、ＯＣＯＣＨ2Ｃ（Ｒ）2ＣＯＯＨ（ＲはＨまたはＣＨ3）、ＯＣＯ（Ｃ
    Ｈ2）nＣＯＯＨ（ｎは０〜３）、 【化２】 ［Ｒは、ＮＨ2、ＮＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）
    、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜１６）［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ］、ＮＨＣ
    ＯＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ（
    ｎは２〜６）、Ｎ＝ＣＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｎ＝ＣＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは
    ２〜６）、ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＨＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２
    〜６）［Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣ
    ｌ2、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）n Ｘ（ｎは１〜７）、ＮＨＳＯ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）［Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｆ、ＣＨ3、ＮＯ2またはＮＨ2］である。 Ｒ2およびＲ3は、ともに、Ｏ、ＮＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＮＮＨＣＯＣ6Ｈ nＸ（ｎは
    ２〜４）、ＮＮＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＮＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜
    ６）、ＮＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［Ｘは、Ｈ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3
    、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＮＮＨＣ6Ｈ nＢｒＸ［（ｎは２
    または３）、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n +1 （ｎは１〜７）］、ＮＯＳＯ3Ｈ、Ｎ−ＯＸ、ＮＨＯＸ［Ｘは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ 2 Ｈ5、ＣＯＣＨ3、ＳＯ2Ｃ6Ｈ 4ＣＨ3、ＣＯＣ6Ｈ nＸ、Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ n Ｘ［（ｎは２〜４）、Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、
    ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）、ＣＦ3またはＣＨＣｌ2］
    、ＮＮＨＲ［ＲはＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ2Ｈ4ＯＹ、ＹはＨ、アルキル、フェニル、
    ベンジル、または、これらのＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨ
    Ｃｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5若しくはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）で置換され
    た誘導体］である。 Ｒ7はＯであり、Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｎ3、ＮＨ2、ＯＲ（ＲはＣＨ3、Ｃ2 Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＹ（ｎは１〜３）［ＹはＯＨ、ＯＣ
    Ｈ3、ＯＣ2Ｈ5、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2］、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＹ［ＹはＨ、ＣＨ3 、Ｃ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3］、ＯＣＯＣＨ＝Ｃ（Ｒ）2（ＲはＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5
    ）、ＯＣＯ（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜１６）（ＸはＨ、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）、Ｏ
    ＣＯＣ6Ｈ nＸ（ｎは０〜４）、ＯＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）［ＸはＨ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ 3 、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ3（ｎは０
    〜９）、ＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは１〜８）、ＯＣＨ2ＣＨＯ、ＯＣＨ2ＣＨ
    ＝ＮＯＸ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＯＸ［ＸはＨ、ＣＨ3、ＳＯ2Ｃ6Ｈ 4ＣＨ3、ＯＣＯ
    ＣＨ3、ＯＣＯＣ6Ｈ 5、フェニルまたはベンジル置換誘導体］、ＯＣＨ2ＣＨ＝
    ＮＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＮＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＯＣＨ2Ｃ
    Ｈ＝ＮＮＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＮＨＣ10Ｈ nＸ
    ［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ
    、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ） 2 （ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ6Ｈ5、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2、または、
    これらの置換誘導体：例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、Ｃ
    ＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5若しくはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７））である
    。 Ｒ4はＨであり、Ｒ7は、ＮＯＨ、ＮＨＯＲ、Ｎ−ＯＲ［ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ 5 、ＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＯＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜
    ４）、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＦ 3 、ＣＨＣｌ2またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＲＣＨ2ＮＯＨ（ＲはＨ、ＣＨ 3 またはＣ2Ｈ5）、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜７）、ＮＨＳＯ2Ｃ 6 Ｈ nＸ（ｎは２〜５）［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＮＯ2またはＮＨ2］、（
    ＮＲ）2（ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、フェニル若しくはベンジル
    またはその置換誘導体］、Ｎ＝ＣＨＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜
    ４）、Ｎ＝ＣＨＣ10Ｈ nＸ、ＮＨＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ［Ｘ（ｎは２〜６）、ＸはＨ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ 3 、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＮＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＮＨＣ6 Ｈ nＸ、ＮＨＮＨＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ nＸ、ＮＮＨＣＯＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）
    、ＮＮＨＣ10Ｈ nＸ、ＮＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ、ＮＨＮＨＣ10Ｈ nＸ、ＮＨＮＨＣ
    Ｈ（ＯＨ）Ｃ10Ｈ nＸ［ｎは２〜６、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ 2 、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、ＮＨＣ
    ＯＲ［ＲはＣＨ3、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨＣｌ2、ＣＣｌ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ2Ｈ4Ｃｌ、Ｃ3
    Ｈ7、Ｃ3Ｈ6ＯＨ、Ｃ3Ｈ6Ｃｌ、Ｃ6Ｈ5、Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＯＣＨ 2 Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｃ10Ｈ nＸ、ＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ、ＣＯＣＨ2Ｃ10Ｈ n Ｘ（ｎは２〜６）、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、Ｏ
    Ｈ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＨＣｌ2またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］である。 Ｒ5は、ＨまたはＢｒである。 Ｒ6は、ＣＨ3、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＯＲ［ＲはＣＯ（ＣＨ2）nＸ、（ｎは１〜７
    ；ＸはＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）、ＣＨＯ、ＣＨＮＯＹ、ＣＨ2ＮＯＹ［ＹはＨ
    、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＳＯ2Ｃ6Ｈ 5、ＳＯ2Ｃ6Ｈ 4ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ、Ｃ6Ｈ n Ｘ（ｎは２〜４）、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3 、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、Ｒ
    ＣＨ2ＮＯＨ［ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9］、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2
    ＮＨＲまたはＣＨ2Ｎ（Ｒ）2［ＲはＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ6Ｈ5、
    Ｃ6Ｈ nＸまたはＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＣＨ2Ｃ 10 Ｈ nＸ、ＣＯＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ
    Ｎ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2またはＣn Ｈ2n+1（ｎは１〜７）］、ＣＯＯＨ、ＣＯＣｌ、ＣＯＮＨＲ（Ｒはアルキルまた
    はアリール置換基）、ＣＯ−ＯＣＯＲ（Ｒはアルキルまたはアリール置換基）、
    ＣＯＣＨ2ＣＯＲ（ＲはＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＮＨ2またはＣｌ）、ＣＯＣ
    Ｈ2ＣＨ2ＯＲ［ＲはＨ、ＣＯ（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜１６）、ＣＯＣ6Ｈ nＸ、
    ＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４、ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2
    、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは
    １〜７）］、ＣＯＯ（ＣＨ2）nＨ（ｎは１〜５）、ＣＯＯ（ＣＨ2）nＣＯＹ（ｎ
    は１〜５、ＹはＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣｌまたはＢｒ）、ＣＨ＝ＮＣ6Ｈ n Ｘ（ｎは２〜４）、ＣＨ＝ＮＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＣＨ＝ＮＮＨＣ6Ｈ n
    Ｘ、ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＣＨ＝ＮＮＨＣ10Ｈ nＸ、Ｃ
    Ｈ＝ＮＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＣＨ2ＮＨＮＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜
    ４）、ＣＨ2ＮＨＮＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＣＨ2ＮＨＮＨＣＨ（ＯＨ）Ｃ 6 Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＣＨ2ＮＨＮＨＣＨ（ＯＨ）Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）
    ［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＨＣｌ2、ＯＨ
    、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］である。 Ｒ5およびＲ6は、ともに、Ｏ、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）nＸ（ｎは１〜６、ＸはＨ、
    ＣｌまたはＢｒ）、ＯＣＯＣ6Ｈ nＸ、ＯＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ［ｎは２〜５、Ｘ
    はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5 またはＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ（ｎは１〜３）、Ｎ
    ＯＲ、ＮＨＯＲ（ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣ6Ｈ5、フ
    ェニルまたはベンジル置換誘導体）、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ）2（ＲはＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ 5 、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ6Ｈ nＸ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ；ｎは２〜５、ＸはＣｌ、Ｂｒ
    、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣnＨ2n+1
    （ｎは１〜７））、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）nＸ［ｎは１〜１６、ＸはＣｌまたはＢｒ
    ］、ＮＨＣＯＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＨＣＯＣ1 0 Ｈ nＸ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）［ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、
    ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣnＨ2n+1（ｎは１〜
    ７）］、Ｎ＝ＣＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、Ｎ＝ＣＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６
    ）、ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ nＸ（ｎは２〜５）、ＮＨＣＨ2Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）
    、ＮＮＨＣ6Ｈ nＸ、ＮＣ6Ｈ nＸ、ＮＨＣ6Ｈ nＸ（ｎは２〜４）、ＮＣ10Ｈ n
    Ｘ、ＮＨＣ10Ｈ nＸ、ＮＮＨＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＮＮＨＣＯＣ6Ｈ nＸ
    （ｎは２〜４）、ＮＮＨＣＯＣ10Ｈ nＸ（ｎは２〜６）、ＮＲ［ＲはＣ6Ｈ nＸ
    （ｎは２〜５）、Ｃ10Ｈ nＸ（ｎは２〜７）［ＸはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、
    Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＨＣｌ2、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＨまたは
    ＣnＨ2n+1（ｎは１〜７）］である。
  2. 【請求項２】 下記化学式２を有する請求項１でクレームされたベツリン酸誘
    導体。 【化３】 但し、Ｒは、Ｈであり、 Ｒ1は、ＨまたはＢｒであり、 Ｒ2は、Ｏ、ＮＮＨＣ6Ｈ5、ＮＨＮＨＣ6Ｈ5、ＮＨＮＨＣ6Ｈ4（ＣＨ3）（４）
    、ＯＣＯＣ6Ｈ3Ｆ2（３，５）、ＯＣＯＣ6Ｈ3Ｆ2（２，４）、ＯＣＯＣ6Ｈ4（Ｃ
    Ｆ3）（２）、Ｎ＝ＣＨＣ6Ｈ3Ｆ2（３，４）、ＯＨ、ＯＣＯＣ6Ｈ4（Ｃ5Ｈ11）
    （４）、ＯＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ3（ＯＣＨ3）2（２，５）、Ｎ＝ＣＨＣ6Ｈ3Ｆ2（２，
    ４）、ＯＣＯＣ6Ｈ4（Ｃ7Ｈ15）（４）、ＯＣＯＣ6Ｆ5、ＮＯＨ、ＯＣＯＣ6Ｈ3
    （ＯＣＨ3）2（３，４）、ＯＣＯＣ6Ｈ3（ＯＣＨ3）2（２，４）、ＯＣＯＣＣＩ
    Ｆ2、ＯＣＯＣ6Ｈ4（Ｃ6Ｈ5）（４）、ＯＣＯＣＨ（Ｃｌ）Ｃ6Ｈ5、ＯＣＯ（Ｃ
    Ｈ2）3ＣＯＯＨ、ＯＣＯＣ6Ｈ4Ｃｌ（４）、ＯＣＯＣ6Ｈ4（ＣＨＣｌ2）（３）
    、−ＯＣＯＣ6Ｈ2（ＣＯＯＨ）（２）Ｃｌ2（３，６）、ＯＣＯＣＨ（Ｃｌ）Ｃ
    Ｈ3、ＮＮＨＣＯＣ6Ｈ4ＯＨ（２）またはＮＯＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＯ2（４）であり、 Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3−ＣＯＣＨ＝ＣＨ3または３−デオキシ
    ジヒドロベツリン酸であり、 Ｒ4は、ＣＨ2ＣＣＨ3−ＣＨ（ＣＨ3）2またはＢｒＣＨ2Ｃ（Ｂｒ）ＣＨ3であ
    る。
  3. 【請求項３】 請求項１においてクレームされたベツリン酸の３−Ｏ−アシル
    ベツリン酸誘導体を調製する方法であって、（ｉ）ベツリン酸またはベツリン酸
    誘導体を無水物またはアシルクロリドで室温で４〜１６時間処理すること、（ｉ
    ｉ）ステップ（ｉ）の溶液に水を添加すること、および（ｉｉｉ）有機層（前記
    ３−Ｏ−アシルベツリン酸は有機層に存在する）を採取するために有機溶媒で抽
    出することを含む方法。
  4. 【請求項４】 請求項１においてクレームされたベツリン酸の３−オキソ−誘
    導体を調製する方法であって、ベツリン酸またはベツリン酸誘導体を有機溶媒に
    溶解すること、および酸化剤を添加して３−オキソ誘導体を得ることを含む方法
    。
  5. 【請求項５】 請求項１においてクレームした２−ブロモ−３−オキソ−ジヒ
    ドロベツリン酸誘導体を調製する方法であって、３−オキソジヒドロベツリン酸
    またはその誘導体をハロゲン化有機溶媒に溶解すること、ハロゲン化有機溶媒に
    溶解した液状臭素を０〜１０℃の間の温度で添加すること、および混合液を室温
    まで加熱して２−ブロモ−３−オキソ誘導体を得ることを含む方法。
  6. 【請求項６】 請求項１においてクレームした３−オキシイミノ−ベツリン酸
    誘導体を調製する方法であって、３−オキソベツリン酸誘導体にアルコール性溶
    媒を添加すること、ヒドロキシルアミン、フェニルヒドロキシルアミン、ベンジ
    ルヒドロキシルアミンまたはその塩ならびに酢酸ナトリウムを添加すること、混
    合物を還流して３−オキシイミノベツリン酸誘導体を得ることを含む方法。
  7. 【請求項７】 請求項１においてクレームした３−オキソ−ベツリン酸誘導体
    のフェニルヒドラゾンを調製する方法であって、３−オキソ−ベツリン酸誘導体
    をアルコール性溶媒に溶解すること、フェニルヒドラジンまたはそのフェニル置
    換類縁体またはその塩、および酢酸ナトリウムを添加すること、反応混合液を還
    流すること、そしてフェニルヒドラゾン誘導体を得ることを含む方法。
  8. 【請求項８】 請求項１においてクレームした１７−カルボキシアルキルカ
    ルボキシレートベツリン酸誘導体を調製する方法であって、ベツリン酸またはベ
    ツリン酸の誘導体を乾燥したジメチルホルムアミドに溶解すること、水素化ナト
    リウムを添加すること、室温で撹拌すること、ハロアルキルカルボキシエステル
    を添加すること、そして１７−カルボシキアルキルカルボキシレートベツリン酸
    誘導体を得ることを含む方法。
  9. 【請求項９】 請求項１においてクレームしたベツリン酸の１７−カルボキシ
    アルキルカルボン酸を調製する方法であって、ベツリン酸の１７−カルボキシア
    ルキルカルボキシレートをアルコール性溶媒に溶解すること、水酸化物を添加す
    ること、反応混合液を２〜４時間４０〜５０℃に加温すること、そして１７−カ
    ルボキシアルキルカルボン酸ベツリン酸誘導体を得ることを含む方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１においてクレームした２，２０，２９−トリブロモ
    ベツリン酸誘導体を調製する方法であって、３−オキソ−ベツリン酸またはその
    誘導体をハロゲン化有機溶媒に溶解すること、有機溶媒に溶解した液状臭素を添
    加すること、反応混合液を０〜１０℃の温度に維持すること、反応混合液を室温
    に戻すこと、そして２、２０、２９−トリブロモベツリン酸誘導体を得ることを
    含む方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１においてクレームした２０，２９−ジブロモベツリ
    ン酸誘導体を調製する方法であって、ベツリン酸またはその誘導体（該誘導体が
    ３−オキソ−ベツリン酸またはその誘導体でないという条件付き）をハロゲン化
    有機溶媒に溶解すること、有機溶媒に溶解した液状臭素を添加すること、有機溶
    媒に溶解した液状臭素を添加すること、反応混合液を０〜１０℃の温度に維持す
    ること、反応混合液を室温まで上げること、そして２０、２９−トリブロモベツ
    リン酸誘導体を得ることを含む方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１においてクレームした２０−カルボキシアルキルカ
    ルボキシアルキレートベツリン酸を調製する方法であって、ベツリン酸またはベ
    ツリン酸の誘導体を乾燥したジメチルホルムアミドに溶解すること、水素化ナト
    リウムを添加すること、室温で撹拌すること、ハロアルキルカルボキシエステル
    を添加すること、そして２０−カルボキシアルキルカルボキシレートベツリン酸
    誘導体を得ることを含む方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１においてクレームしたベツリン酸の２０−カルボキ
    シアルキルカルボン酸を調製する方法であって、ベツリン酸誘導体の２０−カル
    ボキシアルキルカルボキシレートをアルコール性溶媒に溶解すること、水酸化物
    を添加すること、反応混合液を２〜４時間４０〜５０℃に加温すること、そして
    ２０−カルボキシアルキルカルボン酸ベツリン酸誘導体を得ることを含む方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１においてクレームしたベツリン酸の３−アミノ誘導
    体を調製する方法であって、（ａ）ベツリン酸の３−オキシイミノ誘導体を酸化
    白金触媒の存在下で氷酢酸に溶解すること、（ｂ）ステップ（ａ）の混合液を濾
    過すること、および（ｃ）ステップ（ｂ）の濾液を蒸発させてベツリン酸のアミ
    ノ誘導体を得ることを含み、 ａ］ベツリン酸の３−オキソ誘導体をメタノールに溶解する（issolving）こと
    （ｂ）水素化ホウ素ナトリウムおよびアンモニウム硫酸塩を添加すること、およ
    び還流すること、ならびに ｃ］反応液を蒸発乾涸させ、水を添加して３−アミノ誘導体を得る方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１においてクレームした３−０−ベンゾイルベツリン
    酸誘導体を調製する方法であって、 ａ）ベツリン酸またはベツリン酸誘導体を塩化ベンゾイルまたはそのフェニル置
    換誘導体と室温で６〜１０時間混合すること、 ｂ）ステップ（ａ）の溶液に水を添加すること、および ｃ）有機層（前記３−０−ベンゾイルベツリン酸誘導体は該有機層に存在する）
    を有機溶媒で抽出して有機層を得ることを含む方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１においてクレームした３−０−メシラート(mesylat
    e)ベツリン酸誘導体を調製する方法であって、ａ）ベツリン酸誘導体をハロゲン
    化 溶媒に溶解すること、 ｂ）ステップ（ａ）の混合液をメタン塩化スルホニルで０〜１０℃で処理するこ
    と、 ｃ）周囲温度で２〜４時間該混合液を撹拌すること、 ｄ）ステップ（ｃ）の混合物に水を添加し、有機層を分離すること、およびｅ） 該有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥すること、蒸発すること、および残渣
    を、ニトリル溶媒を使用して結晶化して純粋の３−０メシラート誘導体を得るこ
    と含む方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１においてクレームしたベツリン酸の３−フェニルヒ
    ドラジノまたはそのフェニル置換誘導体を調製する方法であって、 ａ）ベツリン酸の３−フェニルヒドラゾンまたはそのフェニル置換誘導体を、白
    金海綿触媒の存在において水素雰囲気（５０〜７０ｐｓｉ）下３〜５時間、氷酢
    酸に溶解すること、 ｂ）ステップ（ａ）の混合液を濾過すること、およびｃ）ステップ（ｂ）の濾過
    液を蒸発させること、および結晶化させて３−フェニルヒドラジノベツリン酸誘
    導体を得ることを含む方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１にクレームしたベツリン酸の３−Ｎ−ヒドロキシエ
    チル誘導体を調製する方法であって、３−オキソ誘導体をメタノール／エタノー
    ルのような無水のアルコール性溶媒に溶解すること、１５〜２０％アルコール性
    塩酸および上記の溶液に入れた２−アミノエタノールを添加すること、および室
    温で３０〜６０分間撹拌する、その後、シアノホウ水素化ナトリウムを添加する
    こと、およびさらに室温で約７２時間撹拌し、最後に水を添加して終え、固形物
    を濾過して粗製物を得、それを再結晶して純粋の３−Ｎ−ヒドロキシエチル誘導
    体を得ることを含む方法。
  19. 【請求項１９】請求項１にクレームしたベツリン酸の３−Ｎ−ベンジリデン誘
    導体を調製する方法であって、３−アミノ誘導体をメタノール／エタノールのよ
    うなアルコール性溶媒に溶解すること、およびそれに、炭酸ナトリウムまたは炭
    酸カリウムのような炭酸アルカリの存在または不在においてベンズアルデヒドま
    たは置換ベンズアルデヒド誘導体を添加すること、上記混合液を周囲温度〜約５
    ０℃で２，３時間撹拌し、最後に反応混合液を真空下でアルコールを除去するこ
    とおよび水の添加によって仕上げ、水層を濾過するかまたはハロゲン化有機溶媒
    で抽出し、ついで蒸発することで３−Ｎ−ベンジリデン誘導体を得ることを含む
    方法。
  20. 【請求項２０】 患者に新規なベツリン酸誘導体またはその組合せの薬学上効
    果的投与量を投与することによって腫瘍に関連した脈管形成を処置するために、
    前記ベツリン酸誘導体またはその組合せを使用する方法。
  21. 【請求項２１】 前記患者がヒト、哺乳動物または他の動物である、請求項２
    ０においてクレームした方法。
  22. 【請求項２２】 ヒト臍静脈内皮細胞に対するベツリン酸誘導体のＥＤ50値が
    ０．３５〜４．０μｇ／ｍｌである、請求項２０においてクレームした方法。
  23. 【請求項２３】 前立腺がんに対するベツリン酸誘導体の内皮細胞特異度が１
    ．０４〜２１．１である、請求項２０においてクレームした方法。
  24. 【請求項２４】 肺がんに対するベツリン酸誘導体の内皮細胞特異度が０．４
    ３〜＞１０である、請求項２０においてクレームした方法。
  25. 【請求項２５】 卵巣がんに対するベツリン酸誘導体の内皮細胞特異度が０．
    ５４〜７．０である、請求項２０においてクレームした方法。
  26. 【請求項２６】 大腸がんに対するベツリン酸誘導体の内皮細胞特異度が０．
    ８７〜１４．３である、請求項２０においてクレームした方法。
  27. 【請求項２７】 ベツリン酸誘導体を、薬学上許容できる添加物、担体、希釈
    液、溶媒、充填剤、潤滑剤、賦形剤、結合剤または安定剤に入れて患者に投与す
    る、請求項２０においてクレームした方法。
  28. 【請求項２８】 ベツリン酸誘導体を、錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉末、水
    性または油性懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、インプラントまたは水溶液の
    形で投与する、請求項２０においてクレームした方法。
  29. 【請求項２９】 ヒトに対する投与量が１．０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲
    にある、請求項２０においてクレームした方法。
  30. 【請求項３０】 ベツリン酸誘導体（単数または複数）あるいはその組合せを
    、患者に全身的に投与する、請求項２０においてクレームした方法。
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