JP2003508159A - 整形外科修復用のヒドロゲル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 整形外科適用（軟骨、骨、関節表面および関連する組織の修復および再生を含む）のために意図されるヒドロゲルは、軟組織修復において使用されるヒドロゲルより、高い強度および靭性を有さなくてはならない。高い強度、靭性、適切な機械的弾性率、および低い平衡水和を有するヒドロゲル処方物が提供される。これはまた、制御された多孔度または分解時間を有し得る。この処方物はまた、標的組織または表面への高い（「良好な」から「優れた」）接着を有して、インサイチュで重合するように、作製され得る。このようなゲルを形成するための好ましい処方物は、４０重量％〜８０重量％の低分子量極性モノマーおよび３０重量％〜１０重量％の親水性マクロマー架橋剤を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／１５３，１９０（１９９９年９月１０日出
願）への優先権を主張する。

【０００２】 （発明の分野） 本発明は、一般に、組織への高い接着、小さい膨潤度、靭性および生体適合性
を有するポリマー性材料を使用する、疾患の処置、特に、骨格組織または整形外
科組織（例えば、軟骨および骨）の疾患の処置の分野にある。

【０００３】 （発明の背景） ヒドロゲル材料は、軟組織のコーティング、シーリングおよび接着において有
用であり、例えば、米国特許第５，４１０，０１６号（Ｈｕｂｂｅｌｌら）、米
国特許第５，８００，３７３号（Ｍｅｌａｎｓｏｎら）、および米国特許第５，
８４４，０１６号ならびに同第５，９００，２４５号（Ｓａｗｈｎｅｙら）に記
載される。これらのヒドロゲルの重要な特性は、それらの生体適合性、それらの
組織に強固に接着する能力、および良好な機械的コンプライアンス（これは、組
織のコンプライアンスと適切に適合する）である。生体適合性は、組織と特に適
合する材料（例えば、ポリアルキレンオキシド）の使用によって、および高い水
含量（コーティングされる組織の水含量に類似する）によって達成される。

【０００４】 しかし、これらのゲルは、ゲルが高い機械的応力に供される状況においてあま
り有用ではない。このような状況の例は、骨および他の骨格関連組織（例えば、
軟骨、脛骨半月、腱ならびに靱帯、脊髄円板、および筋肉（集合的に、「整形外
科組織」））の修復、またはこのような用途が意図される複合移植片においてで
ある。整形外科組織の損傷、疾患または欠陥の修復は困難であり得る。なぜなら
、ゲルは、機械的応力下で、構造に対する保護を提供する必要があるからである
。基材への強固な接着は、この目的を達成する際に、しばしば有益である。関節
軟骨の修復は、特に困難である。摩耗に対する耐久性であり、そして軟骨、例え
ば、次ぎの組織、細胞または凝集体の移植片の再生および成熟の間に緩衝作用を
提供する表面が提供されなくてはならない。一方で、細胞に伝達された適切な応
力が、正常な細胞内マトリックスの適切な整列および発生を容易にする。同様な
考察が、特に関節での骨再生に適用され得る。

【０００５】 伝統的なヒドロゲルは、特に必要とされる時間にわたって（とりわけ、骨また
は結合組織の再生の再生に必要とされるような長期間にわたって）、付与された
応力に耐え得るほど強くない。このようなゲルはまた、水性環境で大規模に膨潤
する傾向にあり、このことは、損傷した関節または他の組織の機械的な特性を妨
害し得る。さらに、ヒドロゲルは、組織（特に、湿性組織）に、または組織への
適用の前に予め形成された場合に、強力に接着する傾向にない。一方で、伝統的
固体移植片（これは、代表的に、疎水性材料から形成される）は、剛性かつ脆性
すぎ得、それによって、組織修復または再生を妨害するまたは妨げる。これらは
また、滑らかさを欠き得、このことは、関節における性能を弱め、そして対向す
る表面の摩耗の危険性を引き起こし得る。

【０００６】 強度とコンプライアンスとの適切なバランス、およびヒドロゲルの生体適合性
を有し、そして整形外科組織への強力な接着を有する材料が必要とされる。

【０００７】 本発明の目的は、整形外科組織に強力に接着する生体適合性ヒドロゲルを提供
することである。

【０００８】 本発明の別の目的は、強い機械的特性を有するヒドロゲルを提供することであ
る。

【０００９】 本発明の別の目的は、強い機械的特性を有するヒドロゲルが形成され得るモノ
マー、およびその使用方法を提供することである。

【００１０】 （発明の要旨） 整形外科組織（例えば、軟骨、骨ならびに副構造）および移植片の処置に有効
であり得るポリマー性材料が開発されている。１つの実施形態において、この材
料は、共重合して、親水性領域および疎水性領域を含むヒドロゲルを形成する２
つの成分の混合物を含む。第一の成分は、共有結合的に架橋可能で、親水性で、
ポリマー性で、高度に生体適合性であり、そして必要に応じて、自発的に加水分
解する（「生分解性」）。この第一の成分は、約０℃と７０℃との間の温度で水
溶性であるために、十分に親水性である。第二の成分は、より疎水性であり（し
かし、これは同じ条件下で好ましくは水溶性である）、共有結合的に重可能可能
であり、構造的強度を提供し、そして形成されたゲルの水吸収能を制限する。組
織に結合または接着した重合抑制剤の存在下のインサイチュでの反応（「プライ
ミング系」）の際に、得られる重合ヒドロゲルは、その組織に強固に接着し、そ
して適切な機械的特性（靭性、強度および組織の修復または再生を容易にする弾
性を含む）を有する。これはまた、ヒドロゲルのままであり、生体適合性および
滑らかさの利点を保持する。

【００１１】 第二の実施形態において、この材料は、主に、高分子量の、共有結合的に重合
可能なマクロマーであり、これは、処方物において高濃度（例えば、４０重量％
以上）で可溶性であるかまたはペースト状であり、そしてこれは、重合されて、
組織上に靭性の、接着性の生体適合性コーティングを形成し得る。

【００１２】 第三の実施形態において、約１ｋＤａ未満の分子量のモノマー、またはモノマ
ーの混合物は、材料の唯一または主要な前駆体である。溶液の重量の有意な画分
（例えば、４０％以上）は、両親媒性モノマーである：機能性疎水性モノマーは
、この混合物の約５０％未満を形成し：マクロマーは、重量の０〜約３０％未満
を含み、そして水は、重量の０〜約４０％未満である。

【００１３】 重合されたヒドロゲルは、水への連続した曝露の際に、制御された、小さい膨
潤度（１ＭＰａ以上であり得る引張り係数と組み合せられている）を有し、有意
な、破壊までの伸び（例えば、１０％以上）をする。特性のこの組合せは、材料
を、靭性、弾性にし、そして長期間にわたる周期的な機械的応力に耐えることを
可能にする。この材料はまた、多孔性にされ得、それによって、組織修復のプロ
セスにおける細胞または組織の内殖に許容的である。多孔形成は、材料に固有で
あり得るか、または孔形成賦形剤またはプロセスによって提供され得る。

【００１４】 組織の処置、修復または再生におけるこのような材料の使用方法が記載される
。

【００１５】 （発明の詳細な説明） （Ｉ．ヒドロゲル組成物） （Ａ．必要とされるヒドロゲル特性） 種々の材料が、所望のヒドロゲルを得るために、使用され得る。形成されたヒ
ドロゲルの重要な特性は、以下に規定されるような、固体の高い割合での小さい
膨潤、高引張り係数、有意な破壊までの伸び、生体適合性および接着である。

【００１６】 膨潤および水和：膨潤は、形成されたポリマー性材による水の吸収から生じ、
このポリマー性材料は、始め乾燥していてもよいし、既に水を含んでいてもよい
。これは本明細書中で、その初期状態から水溶液（水または体液）と平衡にある
状態までの材料の重量における％増加として表現される。例えば、材料の一片が
形成されたときに１ｇの重量を有し、そして水との平衡後２ｇを有した場合、こ
れは、１００％の膨潤を示す。体積の直接的な測定は、膨潤度を決定するために
使用され得る。移植片適用に関連する構成で、材料の平衡に近い水和を得るため
の適切な時間および温度は、水中で、理想的には、身体温度をシミュレートする
３７℃で約２４時間の定温放置である。しかし、室温での単純な一晩の定温放置
は、通常、水和または膨潤度を提供し、この水和または膨潤度は、真の平衡に十
分に近い。（このことは、他の材料（例えば、従来の疎水性熱可塑性樹脂（例え
ば、ポリエチレン））に対しては、真ではないでないかもしれないことに注意す
べきである）。

【００１７】 米国特許第５，４１０，０１６号（Ｈｕｂｂｅｌｌら）に記載される材料のよ
うな、類似の材料を含み、大部分または全体が、架橋された親水性マクロマーか
らなる、先行技術のゲルは、数百％膨潤する傾向にある。これらのゲルは、高度
に「弾性」（可撓性（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ））であり、そして従って、応力に十
分に耐久性ではない。比較的ほとんど膨潤しないヒドロゲルは、例えば、希釈し
た架橋ポリアクリルアミド（例えば、電気泳動に使用されるゲル）から作製され
得る。しかし、これらのゲルは、非常に脆くかつ弱く、そして本明細書中に記載
される目的に適さない。これらの場合において、膨潤の欠如は、組成物中のゲル
形成固体の低い割合を有することによって、部分的に達成される。先行技術の非
ゲル材料（例えば、ポリラクチド）は、有意に膨潤しないが、高い弾性率および
硬度を有するので、これらは、低い弾性制限を有し、そして応力下で、不可逆的
に変形するか破壊される傾向にある。

【００１８】 小さい膨潤度を有するゲルが好ましい。最も好ましいゲルは、約１５０％以下
の平衡膨潤を有する。好ましいゲルは、約２００％以下の膨潤を有する。約３０
０％より小さい膨潤を有するゲルが、潜在的に有用である。小さい膨潤度は、高
濃度のゲル形成固体において達成される。ゲル形成時のゲル形成固体の適切な範
囲は、少なくとも約３０重量％、好ましくは４０重量％を超え、より好ましくは
５０重量％を超え、そしてなおより好ましくは６０重量％を超える。好ましい実
施形態は、形成時に７０％を超える固体を有する。従って、平衡膨潤後の固体の
濃度もまた、高い。ゲル形成材料は、体液中での膨潤平衡後に、少なくとも２０
重量％のゲルを含むべきである。より高い値（例えば、３０％以上）が好ましい
。好ましい実施形態は、水との平衡後４０％以上の固体を有する。

【００１９】 弾性率：材料の弾性率は、歪み（本来の長さに対する圧縮したまたは伸張した
長さの比）に対する応力（単位面積あたりの付与された力）の比である。これは
、単位面積あたりの力の単位で表現され（例えば、パスカルまたはＰＳＩ）、そ
して代表的に、Ｉｎｓｔｒｏｎ（登録商標）機械的試験器のようなデバイスで定
量的に測定される。本明細書中に記載されるゲルは、ヒドロゲルに対して全く高
い弾性率を有する。引張り係数または圧縮率の最も好ましい値は、小さい歪みで
および膨潤後、１メガパスカル（ＭＰａ）を超える値である。５００キロパスカ
ル（ｋＰａ）以上の膨潤後の弾性率を有するゲルが好ましい。１００ｋＰａ、好
ましくは２００ｋＰａ以上の弾性率を有するゲルが、本発明において有用である
。約５０ｋＰａより大きい弾性率を有するゲルが、低応力状態において使用され
得る。

【００２０】 破壊までの伸び：本明細書中に記載される目的について、破壊までの伸びは、
材料が機能しなくなる（壊れる）歪み（変形の程度）であり、材料の本来の長さ
の％として表現される。これもまた、Ｉｎｓｔｒｏｎ（登録商標）試験器または
類似のデバイスで測定される。破壊において１００％伸び（歪み）を有する材料
は、その本来の長さの２倍である。有意な破壊までの伸びを有する材料が好まし
い。好ましい材料は、約３００％より大きい値を有し、そして適切な材料は、他
の特性が適切である場合に、約２５％〜８００％を超える範囲の値を有し得る。
この破壊までの伸びの値に加えて、材料が弾性である（すなわち、その本来の形
状に戻る）測定可能な範囲を有することは、特に、関節および他の整形外科組織
において見出される条件下での、その耐久性のために重要である。本明細書中で
使用される場合、用語「弾性（である）」は、「実質的に弾性（である）」およ
び「主に弾性（である）」を含み、そして引張りおよび圧縮における低い弾性率
および高い破壊までの伸びを有する材料を記述するために使用される。実質的に
弾性である材料としては、２５％までの変形が、不可逆的な（可塑的な）変形で
あり得る材料が挙げられる。好ましい材料の変形は、実質的に弾性である。

【００２１】 靭性：伸びおよび弾性率の値は、靭性の定量的な測定を与えるために組合せら
れ得、これは、破壊点までの、応力−歪み曲線の下の面積である。しかし、いく
つかの潜在的に複雑にする因子（例えば、伸びの速度および試験片の形状）が存
在する。本明細書中に記載される目的について、曲線の下の面積は、単に、関連
するサンプルの比較の手段として使用されるべきである。「靭性」は、他にそう
ではないと特定されない限り、比較的な意味でのみ、本明細書中で使用される。
特定の厚さのゲルについての、靭性の定性的な尺度が、ロッキング手術止血鉗子
の顎の間で一片のゲルを圧縮することによって得られる。標準的な圧縮負荷が、
ロッキング機構上で、「歯止めのつめ」（次第に、より高い圧縮力を与える移動
止め）がいくつ使用されているかを特定することによって達成され得る。この試
験において破壊されないゲルが、破壊されるゲルより靭性である。

【００２２】 生体適合性：その移植が、重篤な局所的または全身的炎症反応を引き起こさな
い場合、材料は生体適合性である。これは、実質的に全ての移植片を伴う一過性
の穏やかな炎症反応とは、対照的である。生体適合性は、移植後の種々の時間で
、移植部位での組織学的試験によって決定され得る。乏しい生体適合性の１つの
サインは、その部位での重篤で、慢性的な未解決の（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ）食
細胞応答であり得る。乏しい生体適合性の別のサインは、その部位での組織の壊
死または退行であり得る。

【００２３】 接着：ゲルの組織への接着は、エチレン性不飽和前駆体の重合によって形成さ
れるゲルについての米国特許第５，８００，３７３号（Ｍｅｌａｎｓｏｎら）、
同第５，８４４，０１６号または同第５，９００，２４５号（Ｓａｗｈｎｅｙら
）に記載されるように、機能的プライマーを使用する技術によって最適化され得
る。適切なゲル組成物は、組織への強い結合を形成する。これらの技術は、組織
（従来の方法によって接着を得ることが困難な組織を含む（例えば、軟骨））へ
の材料の強固な接着を作り出すことに適用可能である。

【００２４】 整形外科組織に材料を適用するための一般的な手順は、材料が適用される範囲
よりも広い範囲にわたってプライマーをブラッシングまたは塗る工程を包含する
。その後、材料を、堆積されたプライマー上にブラッシングまたは塗る。次いで
、バルク材料を、処理ゾーンのより小さな領域になおも、浸漬（液体である場合
）または延展（ペーストである場合）することによって、適用する。次いで、光
（適切な波長、強度、距離で、適切な時間の間）を、各ゾーンに適用するか、ま
たは材料を重合する他の手段を使用する。

【００２５】 ヒドロゲルの組織への接着は、組織界面付近のヒドロゲルのベースに２０ゲー
ジ針を通し、次いで、両方の端部において針をつかみ、そして最後に組織に平行
に針を持ち上げ、一方で試験物体を押え付けることによって決定され得る。この
針は、最終的に、組織に対するヒドロゲルの接着的破壊を介して、またはヒドロ
ゲルまたは組織の粘着的な破壊によってのいずれかで放される。以下の実施例は
、粘着的破壊を引き起こすに十分に強い結合を提供する多くのプライミングされ
たヒドロゲルを示す。

【００２６】 接着は、以下のように定性的に評価付けされ得る。「優れた接着」は、針への
力の適用の際に、組織またはヒドロゲルの粘着的破壊が観測されたことを意味す
る。「中程度の接着」は、針への力の適用の際に、破壊が部分的に粘着的および
部分的に接着的であったことを意味する。「まずまずの接着」は、破壊の様式が
、接着的破壊であったことを意味する。「劣った接着」は、粘着的破壊を引き起
こすために必要とされる力と比較して、軽い力が、接着的破壊を引き起こすため
に必要とされたことを意味する。好ましいゲルは、このスケールで中程度から優
れた接着を有する。

【００２７】 滑らかさは、両方を表面をぬらす、表面上の液体材料の薄膜をしばしば介する
、その表面と対向する表面との間に比較的小さい摩擦力を付与する表面の性質で
ある。この流体は、表面に吸着され得るか、または表面によって浸出され得るか
、またはその両方であり得る。ヒドロゲルは、天然に滑らかである傾向にある。
さらに、ヒドロゲル表面は、水に対する固有の親和性を有する。天然の軟骨は、
同様の特性を有する。

【００２８】 ゲルまたはヒドロゲルは、本明細書中で使用される場合、伝統的なゲルを含み
、ここで、ポリマーおよび水の各々は、連続相を形成する。本明細書中で使用さ
れる場合、これらの用語はまた、少なくとも５％の水相を吸収する材料を含み、
この水相は、連続である必要はない。本明細書中で使用されるような「機能性疎
水性モノマー」は、反応性基および疎水性基を含み、そしてアルキルエステルま
たはジアルキルアミドほど親水性ではない１つまでの基を有するモノマーを意味
する。機能性疎水性モノマーの例としては、ビニルカプロラクタム（ＶＣ）、ア
クリル酸メチル、メタクリル酸メチル、スチレン、Ｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ
）、およびＮ−ビニルイミダゾール（ＶＩ）が挙げられる。対照的に、両親媒性
モノマーの例としては、ジアセトンアクリルアミド（ＤＡＡ）、ビニルオキシエ
タノール（ＶＯＥ）、２−アクリルアミド−２−メチルプロパン（ＡＭＰＳ）、
およびメチルアクリロイルラクテート（ＡＬＭ）ならびにその類似体が挙げられ
る。

【００２９】 （Ｂ．ゲル形成前駆体） ゲル形成前駆体は、反応性ポリマー（マクロマー）を含み、この反応性ポリマ
ーは、任意の従来の技術によって測定された、約５００Ｄａｌｔｏｎ（Ｄａ）〜
約２００，０００Ｄａの範囲の分子量を有する。これらのマクロモノマーは疎水
性領域および親水性領域を含み、そしてほとんどの実施形態において、反応性低
分子量モノマー（約１０００Ｄａより少ない分子量を有する）と組合される。こ
の組合せは、好ましくは、水との平衡後に小さい膨潤および比較的高い固体含量
を有するヒドロゲルを提供するために、重合後の十分な疎水性によって特徴付け
られる。例えば、形成されたゲルと水または体液との平衡後の好ましいポリマー
性固体濃度は、約１５％重量／重量〜約７０％重量／重量である。この特徴は、
重合間の相分離またはコアセルベート形成に関連し得、不均質なハイドロゲルに
導く。このような生成物は、多孔性であり得る。

【００３０】 （１．マクロマー） ヒドロゲルを形成するために使用され得る種々のマクロモノマーは、文献に記
載される。ＰＥＧ（ポリエチレングリコール；ポリ（エチレンオキシド））骨格
およびアクリレート末端に基づく好ましいファミリーは、米国特許第５，４１０
，０１６号（Ｈｕｂｂｅｌｌら）、米国特許第５，５７３，９３４号（Ｈｕｂｂ
ｅｌｌら）、米国特許第５，８００，３７３号（Ｍｅｌａｎｓｏｎら）、米国特
許第５，８４４，０１６号ならびに米国特許第５，９００，２４５号（Ｓｗａｈ
ｎｅｙら）、および国際特許公開第ＷＯ ９６／２９３７０（Ｂｏａｒｄ ｏｆ
Ｒｅｇｅｎｔｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ）、および同第Ｗ
Ｏ ９８／２２４３ならびに同第ＷＯ ９９／０７４１７（Ｆｏｃａｌ）に記載
される。このような分子の設計、合成および使用が記載される。これらの分子は
、ほとんど実験を行うことなく、本明細書中に記載の系における使用のために容
易に適合され得る。他の適切な材料、または適合するように容易に改変される材
料は、米国特許第４，９３８，７６３号（Ｄｕｎｎら）、米国特許第５，１００
，９９２号ならびに同第４，８２６，９４５号（Ｃｏｈｎら）、米国特許第４，
７４１，８７２号ならびに同第５，１６０，７４５号（Ｄｅ Ｌｕｃａら）、米
国特許第４，５１１，４７８号（Ｎｏｗｉｎｓｋｉら）、米国特許第５，１９８
，５０７号（Ｋｏｈｎら）、米国特許第５，２１９，５６４号（Ｚａｌｉｐｓｋ
ｙら）；ＷＯ ９８／００１７０（Ｈｅｎｎｉｎｋら）；ＷＯ ９９／０３４５
４（Ｈｕｂｂｅｌｌら）；および米国特許第５，８５４，３８２号（Ｌｏｏｍｉ
ｓら）に記載される。

【００３１】 縮合または求電子剤／求核剤化学を介してヒドロゲルを形成するために重合す
るマクロモノマーは、以下を含む、多くの刊行物に記載される：米国特許第５，
７４４，５４５号、同第５，６１４，５８７号、ならびに同第５，８７４，５０
０号（Ｒｈｅｅら）；米国特許第５，５１４，３７９号（Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ
およびＢｏｇｄａｎｏｖ）；米国特許第５，１７３，３０１号（Ｉｔｏｈおよび
Ｍａｔｓｕｄａ）；米国特許第５，５８３，１１４号（Ｂａｒｒｏｗｓら）およ
び米国特許第４，０５７，５３５号（Ｌｉｐａｔｏｖａら）。他の例は、米国特
許第４，８３９，３４５号（Ｄｏｉら）；米国特許第５，２５２，７１４号、同
第５，７３９，２０８号ならびに同第５，６７２，６６２号（Ｈａｒｒｉｓ，ら
）；米国特許第４，７４０，５３４号、同第４，９９４，５４２号、ならびに同
第４，８０６，６１４号（Ｍａｔｓｕｄａら）；米国特許第４，８０４，６９１
号（Ｅｎｇｌｉｓｈら）；およびＷＯ ９９／１４２５９（Ｈａｒｒｉｓ）。

【００３２】 ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、生体適合性および安定性のための
マクロマー骨格を形成するのに好ましい、他の高分子もまた有用である。これら
は、以下に例示されるように、ＰＥＧ−ＰＰＯ（ポリエチレングリコールとポリ
プロピレンオキシドのコポリマー）、親水性セグメントウレタンおよび多価誘導
可能表面（各々の場合、輸送反応基に誘導体化される）を含む。広範または他の
親水性ポリマーおよび合成ポリマーは、ヒドロゲルを作製するためのマクロマー
を形成する際に、骨格としての利用に適切である。これらには、親水性合成ポリ
マー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（部分的に脱アセ
チル化されたポリビニルアセテートを含む）、ポリ［メタ］アクリル酸およびポ
リ［メタ］アクリルアミド）（ここで、「［メタ］」は、アクリル酸基の任意の
メチル置換体を示す）ならびに混合した水溶性コポリマー（例えば、マレイン酸
とエチレンとのコポリマー）が挙げられる。天然、合成および半合成サッカリド
およびポリサッカリドとしては、ヒドロキシアルキルセルロース、デキストラン
、Ｆｉｃｏｌｌ^TM、細菌発酵産物（例えば、キサンタンまたはゲラン（ｇｅｌｌ
ａｎ））および食品等級物質（例えば、アルギネート、カラゲナン、ペクチン、
寒天、グルコマンナン、ガラクトマンナン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロ
イチンスルフェート、および他のグリコサミノグリカン、ならびにデンプン）が
挙げられる。タンパク質および核酸が使用され得る。多価置換可能な脂質（例え
ば、「二価の脂肪酸」）、モノアシルグリセロール、ホスファチジルイノシトー
ル、カルジオリピンおよびそれらの誘導体は、高分子を形成するための骨格の成
分として使用され得る。

【００３３】 いくつかの場合において、マクロマー成分のみを含む系が使用され得る。この
場合、少なくともいくつかのマクロマー成分が有意に疎水性の特性を有し、重合
の際に疎水性ドメインを形成することが重要である。このようなマクロマーにつ
いて適切な骨格（重合可能な基は、グラフト化され得る）には、プロピレンオキ
シドおよび／またはブチレンオキシドを有するエチレンオキシドと、親水性セグ
メントを含むポリウレタン、ポリエステルおよびポリアミドとの水溶性または分
散性コポリマーが挙げられる。

【００３４】 （２．モノマー） ヒドロゲル材料において有用である低分子量のモノマーは、数種の鍵となる特
性を共有する。第１の特性は、このモノマーが、いずれかまたは両方が存在する
場合に、この系の他の成分（特に、マクロマー成分または水）の存在下で適切に
反応することである。この特性を得るために、モノマーが物質の他の成分と混和
性であることが好ましいが、必要であるわけではない。１つの鍵となる物質は、
室温または高温（約１００℃まで）で水であり、モノマーが、有意な範囲（例え
ば、３０重量％／体積、好ましくは、４０重量％／体積、最も好ましくは５０重
量％／体積以上）まで好ましくは溶解性または混和性である。あるいは、モノマ
ーは、同様の条件下、水の存在または非存在下でマクロマーに溶解するか、また
はマクロマーにための溶媒であり得る。しかし、部分的に非混和性のマクロマー
およびモノマーから形成される組成物は、この重合反応が最終の重合物質に必要
とされる特性を与える場合、安定であり得る。

【００３５】 第２の特性は、モノマーが重合の際にヒドロゲルに水溶液中で低い膨張特性を
与えることである。低い膨張を提供するための１つの機構は、モノマーから重合
によって優先的に形成されたポリマーの水吸収性における有意な減少である。ヒ
ドロゲル中の固体の高濃度において、明確に異質のヒドロゲルが、重合の際また
は水溶液中での続く膨張の間に形成し得る。

【００３６】 第３に、モノマーおよびマクロマーの重合から形成された生成物は、水を含ま
なければならないか、または水を吸収し得なければならない。これは、当量で２
重量％〜５重量％程度少量であり得るが、好ましくは、少なくとも１０重量％、
そしてより好ましくは、２０重量％以上である。この水は、重合化組成物に潤滑
性を与えるために重要である。この物質は、体液と接触する場合に十分な水を吸
収または吸着して潤滑性となる場合、重合の結果としてヒドロゲルとなる必要は
ない。

【００３７】 この機能のために好ましいと実験的に見出された不飽和のモノマーは、ジアセ
トンアクリルアミド（「ＤＡＡ」；ＣＡＳ ２８７３−９７−４）を含む。ＤＡ
Ａについて最小有効濃度は、単独のモノマーとして約３０％であるが、他のモノ
マーとのブレンドの場合、より低くても良い。これらには、ビニルカプロルアク
タム（ＶＣ）、ビニルオキシエタノール（ＶＯＥ）、または約１０％までの２−
アクリルアミド ２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）が挙げられる。他
の低分子量のモノマーは、ＤＡＡと混合する場合に適切であると考えられる。安
定性および制限的な濃度は、実験によって容易に決定される。モノマーの有用な
範囲は、このマクロマーが、有意な疎水性セグメントまたはドメインを有する場
合に実質的に増加する。

【００３８】 好ましい低分子量のモノマーの効果は、重合の後の組成物において、疎水性お
よび親水性のドメインまたはセグメントのバランスに起因すると考えられる。こ
の疎水性ドメインは、水の取り込みを制御および制限し、そして水膨張性マトリ
クスとして機能する重合化組成物を強化するのに役立つ。この理由で、少なくと
もいくつかのマクロマー、またはマクロマーのセグメントが親水性であり、そし
て重合後も親水性のままであり；そして重合後のマクロマーのセグメントまたは
モノマーのセグメントは、疎水性であることが重要である。

【００３９】 好ましいモノマーの代表的なクラスは、アクリルオキシ乳酸メチルエステル（
ＡＬＭ）である。メチルアクリロイルラクテート；乳酸メチルエステルのアクリ
ルエステル；ＣＨ₂＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃が実
施例３０に記載されるように調製される。ＡＬＭモノマーは、３ヶ所の部分、一
般的に命名された「ＡＨＫ」から構成されると考えられ得る。「Ａ」は、反応基
を表し、ここで、ＡＬＭは、乳酸を水酸基にエステル化した後のアクリル酸の残
基である。「Ｈ」は、ヒドロキシカルボン酸を表し、これは、ＡＬＭ中の乳酸で
ある。最後に、「Ｋ」は、アルキル基、または別の比較的不活性な基（Ｈカルボ
キシル基にエステル化する前にアルコール基を含む）を表す。ＡＬＭにおいて、
Ｋ基は、メタノールの残基である。

【００４０】 ＡＬＭ構造の改変体は、容易に製造され得、そしてモノマーの特性を特定の組
織の状態に合わせることが可能となることは、当業者に理解される。例えば、こ
れらの基の各々は、同じクラスの均一な基で置換され得、これらのモノマーの重
合から得られる物質の疎水性、結晶性、および加水分解安定性である改変体が得
られる。従って、Ａは、アクリル酸およびメタクリル酸から、または他の酸保持
不飽和物から選択され得る。これらは、クロトン酸、イソクロトン酸、チグリン
酸、アンゲリカ酸および桂皮酸、ならびに不飽和の二酸（マレイン酸、フマル酸
、シトラコン酸、メサコン酸、イタコン酸、クエン酸、イソクエン酸）、ならび
に二カルボン酸のモノエステルおよびモノアミドが挙げられる。

【００４１】 Ｈは、任意の複数のヒドロキシカルボン酸であり得る。これらは、ポリマーに
おいて分解性を作り出すために広範に使用される残基であり、これらは、人体中
の予測可能な合理的な方法で、小さく、代謝可能な、または排出可能な単位まで
分解する。これらの最も共通して使用されるものは、低級アルキルヒドロキシ酸
（グリコール酸、乳酸、３−ヒドロキシプロパン酸、２−ヒドロキシブタン酸、
３−ヒドロキシブタン酸、または４−ヒドロキシブタン酸、ヒドロキシペンタン
酸の種々の異性体（吉草酸を含む）、およびヒドロキシヘキサン酸異性体（２−
カプロン酸および６−カプロン酸（ε−カプロン酸を含む））が挙げられる）で
ある。これらのヒドロキシ酸の多くは、「ラクチド」またはラクトンの形態とし
て利用可能であり、これらは、簡単に合成され得る。他の共通して使用されるヒ
ドロキシ酸には、ラクトンおよびジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン
）および他の環状ジオキサノン、ならびに５員環および７員環を有する同様の１
−オキサン−２−オンエーテルの加水分解形態が挙げられる。

【００４２】 一般に、Ｈが２−ヒドロキシ酸から形成される場合、このモノマーならびに対
応するポリマーおよびコポリマーは、最も速い加水分解によって分解する傾向に
あり、３−ヒドロキシ酸、４−ヒドロキシ酸、５−ヒドロキシ酸、および６−ヒ
ドロキシ酸と続く。このことは、主により高度なヒドロキシ酸の疎水性に起因す
る。疎水性は、Ｈ基とＫ基との間の不安定なエステル結合から水を排除する傾向
があり、これにより加水分解を遅らせる。疎水性はまた、側鎖（例えば、乳酸中
のメチル基）の取り込みによってヒドロキシ酸の炭水化物の含有量を増加させる
ことによって影響を与え得る。同様に、Ｋ基の増加した疎水性はまた、加水分解
を遅らせる。水からのエステル結合の安定的な保護によりまた、加水分解を遅ら
せる。分解時間はまた、ポリマーまたはコポリマーの結晶化によって影響を受け
る。結晶化の増加は、Ｈ基とＫ基との間の不安定なエステル結合から水を排除す
る傾向があり、これにより、加水分解を遅らせる。ポリマーまたはコポリマーの
結晶化は、立体規則性、分子量などのような代表的な因子によって影響を受け得
る。

【００４３】 代替の構造において、Ｈは、アミノ酸、特にα−アミノ酸の残基であり得る。
次いで、Ａ基とＨ基との間の結合は、アミド結合である。これにより、Ｋが除去
される場合、Ａ−Ｈ結合とＨ−Ｋ結合との間の加水分解速度の差が増加する。例
えば、グリシンエチルエステルヒドロクロリドは、市販されており、特に遊離ア
ミンへの変換後、特にメチルグリコレート（上記）のような同一の条件下で、ア
クリル化され得る。これにより、優先的に脱エステル化して、ＡＬＭのような同
一の条件下で誘導体化乳酸を生成することが予想される（実施例３３を参照のこ
と）。

【００４４】 Ｋは、エステル化された基であり、これは、ＡＬＭにおいてメチルである。エ
ステル結合をＨ基のカルボキシル基に加水分解する場合に、無害のアルコールに
なるので、低級アルコールは、Ｋ基の供給源として好ましい。これらには、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールの異性体、
ペンタノールの異性体、およびヘキサノールの異性体が挙げられる。より一般的
には、より大きなアルキルがまた、適切である（例えば、以下から形成されるア
ルキル：脂肪酸（約３０個までの炭素原子を含む）、またはステロール（例えば
、コレステロール、コレスタノール）もしくはヒドロキシ基を有する他の脂質材
料（例えば、スフィンゴシン））。公知のように、Ｋ成分のサイズの増大は、材
料の疎水性を増大させる傾向があり、これは、材料特性および分解時間の両方を
変化させる。

【００４５】 アルコール基を含む他のＫ基（容易に加水分解性結合を提供する）が可能であ
る。これらには、生物学的に活性な分子、ポリマー、および他の大きな分子が挙
げられ得る。立体構造の考慮が、このようなモノマーを小さな分子（例えば、低
級アルコールから誘導されるＫを有するＡＨＫ分子；または適切な非ＡＨＫ重合
可能モノマー）と共に重合することを一般に必要とする。

【００４６】 合成のためのいくつかの出発物質「ＨＫ」（ここで、活性化された「Ａ」基（
ここでは、アクリロイルクロリド）が予め形成されたＨＫ基（ここで、乳酸メチ
ル）に添加される）は、市販されている。これらには、乳酸、グリコール酸、２
−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、および６−ヒドロキシカプロン
酸のエチルエステルおよび／またはメチルエステルが挙げられる。しかし、プロ
ピルおよびより高度な置換基は、簡単に入手可能ではない。このアミン等価物（
例えば、グリシンエチルエステルヒドロクロリド）が同様に利用可能である。任
意の広範のＫ基を含むモノマーを生成するための合成方法は、実施例に記載され
る。「Ｋ」基の原理的な条件は、少なくとも１個のヒドロキシル基を含むことで
ある。

【００４７】 （Ｃ．賦形剤） 組成物はまた、補助剤（例えば、重合化の触媒または開始剤；賦形剤（緩衝液
を含む）；安定剤；および乾燥剤）を含み得る。この組成物は、物質を重合およ
び架橋するために使用される化学物質（単数または複数）と適合するように調製
される。

【００４８】 強化物質（例えば、繊維および粒子）がヒドロゲル材料に添加され得、充填お
よび剪断下での靱性を改善し得ることに注目すべきである。これは、ヒドロゲル
材料が、重合または続く水和の間に分離した微細構造を自然に形成する場合に好
ましい。従って、このような物質は、「自己強化性」である。この独特の特性は
、他の必要性を満たしつつ得られ得る場合に好ましいが、必要とされる特性では
ない。

【００４９】 ヒドロゲル材料は、他の治療材料、予防材料または診断材料を含み得、この材
料が適用された組織と、またはその組織上で相互作用する。これらの材料には、
薬物および他の治療活性材料（例えば、タンパク質、小分子の薬物、核酸分子、
糖およびポリサッカリド、脂質、天然抽出物、グルコサミノグリカンならびに無
機化合物）が挙げられる。上記のように、可塑剤、緩和剤、充填剤、潤滑剤、緩
衝液および安定剤のような賦形剤がまた添加され得る。これらのいずれも、重合
または架橋の前またはその間に物質中に混合され得、必要に応じて、リポソーム
、微粒子、または他の送達形態中に、局所送達または全身送達のためにカプセル
化され得る。

【００５０】 （ＩＩ．重合の方法） 水性環境下での適合に適合性であり、そして生きた組織上で安全に処置され得
る任意の反応性化学物質は、このゲルを重合するのに潜在的に適切である。好ま
しい化学物質は、エチレン性不飽和物質（ビニル基、アクリル基、およびアルキ
ル基（「不飽和基」）が挙げられるが、これらに限定されない）の使用を含む。
少なくともいくつかのマクロマーまたはモノマーが（末端基または側部基におい
て）好ましくは、置換され、線状重合に加えて架橋を可能にする少なくとも２官
能基となる。エチレン性不飽和物質との反応は、通常、フリーラジカル鎖成長反
応であり、そして代表的に化学的開始剤または光開始剤の使用により開始される
。フリーラジカル重合可能な結合は、ヒドロゲルを形成するために好ましい。好
ましいモノマー（ＤＡＡおよびＡＬＭ）は、この機構によって反応し、架橋と同
一の方法を使用するのに都合が良い。しかし、重合および／または架橋は、他の
化学物質（例えば、上記のもの）によって適用され得る。体内でインサイチュで
使用され得る任意の架橋方法または重合方法が、潜在的に使用される。

【００５１】 代替の化学物質は、段階的成長（縮合）重合、および同様の異種反応（ｈｅｔ
ｅｒｏｌｙｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を含む。例えば、脱離基（例えば、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドエステル）は、求核基（例えば、アミン）によって容
易に置換される。線状ポリマーを作製するために、反応分子の優勢は、２個の官
能基を有さなければならない。架橋されたゲルを作製するために、この組成物は
、２個以上の官能基を有する反応性分子を含まなければならない。低溶解性の物
質を形成するために少なくとも１種の成分を重合することは、好ましいゲル組成
物を得るのに関与すると考えられるので、組成物中にいくつかのタイプの反応物
質が存在し得る。

【００５２】 両タイプの化学物質を使用する重合および架橋の系が、可能である。例えば、
１成分または、成分の画分が、良好な脱離基および不飽和基を有する求電子キャ
リアを有し得る一方で、別の反応成分が求核基を有し得る。次いで、この第１成
分は、フリーラジカルによって重合し得るが、また第２成分によって架橋される
。さらに、特定の反応基が、架橋のいくつかのタイプを固有に耐え得る。例えば
、マレイミド基は、アミンまたはチオールのような求核基を用いるＭｉｃｈａｅ
ｌタイプの付加を受け得るが、また二重結合のフリーラジカル重合によって重合
され得る。これはまた、歪んだ環の加水分解、例えば、アミンとの反応によって
、アミドを形成するように反応し得る。

【００５３】 ヒドロゲルは、ネットワークを相互浸透またはネットワークを半分相互浸透し
ているホモ−ポリマーまたはヘテロポリマー（もしくは、コポリマー）であり得
る。

【００５４】 重合した材料は、共有結合または非共有結合的に架橋され得る。非共有結合的
に架橋した材料は、重合後に２００ｋＤａ未満の分子量を有する。

【００５５】 （ＩＩＩ．医療適用） 本明細書中に記載されるヒドロゲルは、「整形外科組織」と呼ばれ得るものの
処置に有用である。整形の医療的専門は、筋骨格系、端、棘および関連する構造
の形態および機能の、医療的、外科的および物理学的方法による、保存、修復お
よび展開に関連する（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａ
ｒｙ、第２５版、Ｗｉｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９６）。整形外科
組織には、骨、軟骨、および関連する構造（例えば、半月板、嚢、滑膜、および
関節構造）ならびに腱、靱帯、筋肉、ならびに椎骨盤の輪および核が挙げられる
。同様の機械的特性（例えば、歯、ゴム、および歯肉靱帯）を有する組織はまた
、ヒドロゲル材料と共に効果的に処置され得る。

【００５６】 薬剤を形成するヒドロゲルの特性は、ヒドロゲル（本明細書中で定義される）
および整形外科組織に良好に接着する特定の材料を可能にするように調製される
。このような強力な接着は、現在の使用においてポリマー材料と共に達成するこ
とを困難にし得る。例えば、骨および軟骨の添窩および中空のファスナーおよび
スカルプティング（ｓｃｕｌｐｔｉｎｇ）は、利用可能なポリマー性移植片の良
好な接着を得ることを必要とし得る。本明細書中に記載されるヒドロゲル材料は
、それらの強力な接着力によって特徴付けられる。組織の存在下で適切なプライ
ミング技術を使用して、重合する場合、このヒドロゲルは、組織と移植片との間
の接着結合（上に定義されるような「良好な」接着）が壊れる前に、ゲルまたは
組織のいずれかが壊れるのに十分なテナシティで組織と接着し得る。「良い」接
着はまた、これらの材料において受容可能である。

【００５７】 さらに、これらの材料は、適切な機械的強度および他の機械的特性（例えば、
弾性および剛性）を有し、これらの解剖学的な状況において適用される力に耐え
る。さらに、同一の物理学的特性は、関節および同様の構造体に適用される移植
片をコーティングするのに適切なヒドロゲルを作製する。とりわけ、これらのヒ
ドロゲルによって提供される治療的利点は、処置された表面に透明性を与えるこ
とである。このヒドロゲルコーティングは、整形外科表面（例えば、軟骨）の天
然の透明性を模倣し得、これにより、良好な関節を可能にする一方で、組織下を
治療する際の損傷を防ぐ。

【００５８】 別の利点は、重合化沈着物を鋳型を用いて形づくることによって関節表面を再
構築し、組織の表面輪郭（例えば、顆）を形成または再形成する能力である。例
えば、所望の輪郭は、透明または高度な半透明成形部材として存在し得る。この
組織表面は、本明細書に記載されるような反応性材料でプライムされ、そして鋳
型の空洞は、材料で充填され、ヒドロゲルを形成する。この充填された鋳型を配
置するか、または続いて組織表面に適用して、その結果、重合していない材料は
、プライムされた表面と接触する。次いで、この材料は、光の適用または予め混
合した反応性物質の重合のために待機することによって重合される。後者の場合
、鋳型は、透明または半透明である必要はない。重合後、鋳型は取り除かれ、適
切な輪郭を有する、高密で透明な堅い接着性ヒドロゲル形成材料となる。あるい
は、この材料がペースト、組織と接触した身体的ゲルとして適用される場合（例
えば、温度変化のため）、重合の前または後にメスまたは他の道具を使用して輪
郭に形づけられ得る。

【００５９】 同様に、本明細書中に記載されるヒドロゲル材料および技術は、損傷部位を修
復するために使用され得る。例えば、軟骨移植片が採取される部位は不規則であ
り得、そして損傷に対して感受性であるか、または反対の表面を損傷し得る。間
隙をヒドロゲル材料でコーティングまたは充填することにより、組織が治癒して
いる間に付随的な損傷が防止される。この材料は、必要に応じて、このプロセス
の間の自発的な分解または制御された摩耗によって除去されるように設計され得
る。このおよび他の用途におけるヒドロゲル材料の特定の利点は、改良された材
料が最小の侵襲技術（例えば、針または幅の狭いカニューレによって）によって
適用され、そしてインサイチュで重合され得ることである。これにより、修復お
よび他の操作が簡単になり、従って成功の機会を改善しつつ、より少ない外傷お
よびより少ない費用が可能となる。適用手順は簡単かつ最小の侵襲性であるため
、組織の有用性（例えば、膝関節）を維持することが必要とされる場合にこれは
繰り返され得、それにより継手交換または他の侵襲性修復手順に対する要件を延
期し得る。このような手順において、得られる粒子が過剰な組織応答を引き起こ
さないために適切なサイズである限り、ヒドロゲル形成移植片または表面コーテ
ィングが次第にすり減ることが受容可能である。この材料は、単純なまたは酵素
触媒される加水分解によって同時に分解し得る。

【００６０】 別の用途において、半月板の割れた領域は、最初に、標準的な方法によって修
復され得、この方法は、割れたセグメントを再配列するためにピン留めおよび縫
合を使用する。次いで、ヒドロゲルの層が適用される。固く接着したゲル材料は
、治癒の間、半月板上の付与荷重を再分散する。類似の用途は、体内の他の位置
（例えば、脊椎）および非肢関節（例えば、顎）において見出され得る。

【００６１】 ヒドロゲル材料は、組織または移植片上のコーティングの観点から記載されて
いるが、これらの材料を、接着すべき両面をプライマーでコーティングし、この
材料がプライマー化された両方の表面と接触している間に、この材料を重合する
ことによって、非常に強いさらに生体適合性の医用接着剤として使用することも
可能である。その水和から平衡の間に、接着剤の予測可能な拡大を許容しなけれ
ばならない。

【００６２】 （ＩＶ．実施例） 本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによって、よりよく理解さ
れる。

【００６３】 これらの実施例は、生体適合性であり、整形外科組織によく接着する非常に強
く、弾力性があり、膨潤性の低いヒドロゲルを作製することが可能であることを
例示する。これらの実施例はまた、重合化ゲルとしての所望の最終特性を有する
という点から、より首尾良い処方物は、重合前に、０％〜約４０％（ｗｔ／ｗｔ
）の範囲の初期含水量を有することも示す。最良のゲルを与える範囲は広く；首
尾良い処方物は、０％および３３％に、ならびにその間のいくつかの濃度におい
て見出された。

【００６４】 残りのこの処方物は、重合可能材料を含有した。５００Ｄａより大きい分子量
（典型的には、１０００Ｄａを超え、そして約１００ｋＤ程度大きい）を有する
マクロマーが、重量の０％〜約５０％を構成した。約１０％〜約２０％の範囲が
、最もしばしば首尾良いものであった。

【００６５】 使用されたマクロマーはまた、架橋剤であった。マクロマーは、架橋剤として
および親水性領域としての２つの機能に役立ち、そしてこれらの機能は、所望さ
れる場合、別個の分子内に配置され得ると考えられる。しかし、１分子中の２つ
の機能の組み合わせが都合良い。

【００６６】 １０００Ｄａより下、より典型的には、約５００Ｄａより下の分子量を有する
モノマーは、処方物の約４５％〜１００％、典型的には、約５０％〜９０％の範
囲、そして最も頻繁には、約６０％〜８０％の範囲を構成する。最も首尾良いモ
ノマー、ＤＡＡおよびＡＬＭの各々は、疎水性基および１より多い親水性基を有
する。ＡＬＭは２つのエステル結合を有し、一方、ＤＡＡは、アミドおよびケト
ンを有する。乏しい水溶性のＡＬＭは１００％の濃度でゲルを形成し得、これは
２％より多い水を吸収し、そして親水性架橋剤を含有している場合、より良好な
ゲルを形成し得た。逆に、架橋剤を含まない、水溶性のＤＡＡ、ＶＣまたはこれ
ら２つの組み合わせは、単独の重合可能成分として適切ではなかった。

【００６７】 一般的に、ポリアクリルアミドおよびポリアクリル酸は、ゲルの主成分として
適切ではない。なぜならこれらは、膨潤し、そして弱いゲルを形成することが知
られているからである。ＤＡＡが両親媒性（親水性領域および疎水性領域の両方
を有する）であることは有意であり、そしてヒドロゲル中の実質的な割合の材料
が両親媒性であるべきであると考えられる。言い換えると、非常に疎水性のモノ
マー（例えば、メタクリル酸メチルまたはスチレン）は、剛性の非膨潤性ポリマ
ーを形成する。純粋なＡＬＭに関する例から、単一のモノマーとしてＡＬＭを使
用することによって、水吸収の範囲の下限に近い材料が生成することが明らかで
ある。しかし、より親水性のモノマー、特に、架橋マクロマーの添加により、改
良された水和の程度ならびに改良された弾性が与えられる。有用な疎水性の程度
は制限されるため、比較的少ないヒドロキシまたはアミノ酸、および比較的少な
いエステル基を有するＡＬＭの「ＡＨＫ」アナログが好ましい。要約すると、好
ましい組成物は、少なくとも約５％、好ましくは、約１０％、最も好ましくは約
２０％〜少なくとも約５０％の、実質的な水溶性を有するモノマーまたはマクロ
マーを含む。あるいは、親水性は、ポリマーの重量の少なくとも約２０％を構成
する実質的に水溶性のブロックを有する、両親媒性マクロマー（例えば、Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃ型ポリマーのような特定のポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ））の
ただ１つの低い溶解度によって提供され得る。

【００６８】 これらの適用のために最も適切な組成物は、約３００％、好ましくは、２００
％未満の、水における最大平衡膨潤を有するゲルを形成する。約１００％以下の
値がより好ましい。適切な靱性および引張り特性を維持するために、膨潤状態の
固体の割合は、少なくとも約２０％、好ましくは３０％、最も好ましくは４０％
以上でなければならない。これらの特性の好ましい組み合わせを得るために、４
０％以上の重合可能な材料の予め膨潤した固体含量が好ましいが、この値は所望
の膨潤後の値を得る工程に対して補助的である。

【００６９】 膨潤の前および後の両方のゲルは、使用の動的条件下で耐久性であるために、
弾性でなければならない。１００％以上の破壊までの伸び％の値が好ましいが、
特に高い固体含有量において、より小さい伸び（例えば、２５％〜５０％）が適
切であり得る。破壊時において、所望の可撓性（可逆的）の伸びの上限はない。
いくらかの不可逆的な変形もまた起こり得る。引張り強さおよび弾性率は明らか
に重要である。張力値の測定値を得ることは簡単であるが、部分的にこの適用に
おいて、応力−歪み曲線の正確な形態の非臨界のため、制限値を無効にすること
は簡単ではない。一般的に、好ましい材料は、水和の前に１ＭＰａを超える張力
値を有し、そして水和の後に０．４ＭＰａを超える張力値を有する。水和後の値
は、特に移植片またはコーティングが小さな剪断で圧縮負荷に供された場合、明
らかに低くなり得る。１００〜２００ｋＰａの水和後の値が適切である。いくつ
かの用途において、２０〜５０ｋＰａの引張り強さが使用され得る。

【００７０】 （実施例１．ＰＥＧ−ＴＭＣ−ジアクリレート／ＤＡＡヒドロゲルの調製） ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の３５キロダルトン（ｋＤａ）のコア（メ
ーカーが特定した分子量；ＧＰＣによる約２７ｋＤａのＭＷ）を含むマクロマー
を、トリメチレンカルボネートと反応させて、一分子につき平均約２個のＰＥＧ
セグメントおよび平均約１５個のＴＭＣ基を有するヒドロキシ末端分子を得た。
次いで、この分子をアクリロイルクロリドでエンドキャッピングし、この分子を
架橋可能にした。この分子を、３５ＫＴＡ２と命名した。合成の詳細は、Ｆｏｃ
ａｌによるＷＯ９８／１２２４３に記載される。

【００７１】 約６８重量％のＤＡＡ、１５重量％の３５ＫＴＡ２、約１７重量％の水、およ
び電子キャリアおよび緩衝液としての酸化還元補助光重合のための材料（例えば
、Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）６５１（２，２−ジメトキシ−２−フェニルア
セトフェノン；ＤＭＡＰ）、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、およびトリエチル
アミンを含む）を含む水中で、溶液を調製した。これは、３．０ｇの３５ｋＴＡ
２および１３．６ｇのＤＡＡを３．４ｇの水に添加し、そして完全に溶解するま
で撹拌しながら７０℃で加熱することによって達成した。次いで、８３マイクロ
リットルの６％ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中）および３０マイクロリッ
トルの溶融したＤＭＡＰを、溶解に必要な程度撹拌および加熱しながら添加した
。この混合物を遠心分離または静置によって処理して気泡を除去した。これを−
４０℃（暗室）で保存するか、または温かい温度（４５〜５０℃）または室温で
使用してヒドロゲルを形成した。

【００７２】 このゲル形成材料を、キセノン光源からの近ＵＶ光の３５０〜４００ｎｍのバ
ンドで、約４０秒間、約５０〜１００ｍＷ／ｃｍ²で照射することによって重合
し、機械特性および他の特性の試験のためのかさ高いゲルを形成した。接着を試
験するための組織に塗布する場合、この組織を以下のように調製した溶液でプラ
イムした。グルコン酸鉄（ＩＩ）（０．７１ｇ）および１．４２ｇのＤ−フルク
トースを１００ｍＬの水に溶解した。７．０ｇのこの溶液に、３．０ｇの低分子
量マクロマー、３．３ＫＬＡ２（１ＰＥＧにつき平均５個のラクテート残基を有
し、アクリレートでエンドキャップされた直鎖の３．３ｋＤａのＰＥＧから作製
した）を溶解した。このプライマーを組織表面にブラシで塗布した。プライミン
グ技術は、米国特許第５，８００，３７３号および同第５，８４４，０１６号（
Ｈｕｂｂｅｌｌら）により詳細に記載され；３５ＫＴＡ２マクロマーの合成は、
ＦｏｃａｌによるＷＯ９８／１２２４３に記載され、そして３．３ＫＬＡ２マク
ロマーの合成は、光重合の技術に属するＨｕｂｂｅｌｌらの米国特許第５，４１
０，０１６号に記載される。

【００７３】 「６８ＤＡＡ／１５３５ＫＴＡ２」ゲルのかさ特性は、３７℃で１日、水中で
定温放置した後、および５７℃で７日後（再び促進される）に形成されたものと
して図１に示される。

【００７４】 表１において、好ましい材料を、機械特性：引張り係数、引張り強さおよび伸
びにおいて、軟骨および半月板と比較する。 （表１：ウシ軟骨および半月板、ならびにヒドロゲルの材料特性）

【００７５】

【表１】 「伸び（％）」は、（破壊時の長さ−もとの長さ）／もとの長さである。引張
り強さは、破壊前の最大応力におけるセカント弾性率である。最終の固体％は、
約４０％であった。組織接着において、このゲルは「良好」とスコア付けされ、
そしてクランプ（止血）試験に合格した。このゲルは、膨潤前に濁り（白色、ほ
とんど不透明）、そして膨潤後に不透明であった。顕微鏡試験は、この構造に不
均一性が存在すること、およびおそらく多孔性が存在することを示唆した。

【００７６】 （実施例２〜２７．ＤＡＡおよび他のビニルベースのヒドロゲル材料の合成お
よび比較） 潜在的に適切な材料のさらなるサンプルを調製し、そして試験の制限されたセ
ットに供した。これらのサンプルを、表２に示す。

【００７７】

【表２】 表２の脚注： １．全処方物のパーセント。 ２．ＤＡＡ＝ジアセトンアクリルアミド；ＶＣ＝ビニルカプロラクタム；ＶＯＥ
＝ビニルオキシエタノール；ＭＶＡ＝メチルビニルアクリルアミド；ＡＭＰＳ＝
２，アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸；ＶＰ＝Ｎ−ビニルピロリ
ドン。 ３．プライマーを用いる酸化還元のためのｔ−ＢＨＰ、Ｔ−ブチルヒドロペルオ
キシド（約２５０ｐｐｍ）。 ４．ＵＶ硬化（４０秒、約１００ｍＷ／ｃｍ²；３５０〜４００ｎｍ）、Ｉｒｇ
ａｃｕｒｅ（登録商標）６５１光開始剤、ＶＣの重量がＩｒｇａｃｕｒｅ（登録
商標）の重量の２倍である溶液として時折添加される。 ５．止血物質（２クリック）を被験物に適用し、キャストしそしてＰｅｔｒｉ皿
上で「円板」として硬化し（他の箇所の詳細を参照のこと）、示されない限り膨
潤した。合格とは５秒より長く（好ましくは、少なくとも３０秒間）破壊に耐え
たことを意味する。 ６．３０％の３．３ＫＬ５Ａ２、５００ｐｐｍのグルコン酸鉄（ＩＩ）；水中１
％フルクトースをプライマーとして使用する。接着試験は、２０ゲージの針をゲ
ルの基材に挿入し、そして基材に対して平行に引っ張り上げる工程を包含する。
評点付け「Ｅ」、「Ｍ」、「Ｆ」、および「Ｐ」は、それぞれ、「良好な接着」
、「中程度の接着」、「普通の接着」および「乏しい接着」に対応する。 ７．ＢＤＯ＝１，４−ブタンジオール；ＨＤＩ＝ヘキサメチレンジイソシアネー
ト；Ｆ−１２７＝Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７コポリマー；Ｔｗｅｅｎ Ａ３
＝Ｔｗｅｅｎ界面活性剤、トリアクリレート；Ｐ−６５＝Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ
−６５コポリマー。 ８．ＮＩＰＡＭ＝Ｎ−イソプロピルアクリルアミド；ＶＣ＝Ｎ−ビニルカプロラ
クタム；ＤＡＡ＝ジアセトンアクリルアミド、ＶＩ＝Ｎ−ビニルイミダゾール。 ９．「Ｐｌｕ」＝Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−８８またはＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１
２７コポリマー。

【００７８】 実施例２〜２７は、重合して整形外科用途のために受容可能なヒドロゲル、な
らびに選択されたコントロール材料を生成する処方物を例示する。

【００７９】 実施例２は、「伝統的な」ヒドロゲルを示し、これはいくらかの（４．４％）
のＤＡＡを含み、組織によく接着するが、高い膨潤性および低い最終個体濃度を
有する。これは耐力用途において使用するにはあまりに軟らかすぎる。なぜなら
、この最終ポリマー濃度（６．３６％個体）が低すぎるからである。

【００８０】 実施例３は、架橋剤を含まないＤＡＡが、ある収量で、高弾性材料よりむしろ
プラスチックを形成することを示す。

【００８１】 実施例４、５、７および９は、実施例８に示される好ましい式の変形を示す。
実施例８のように、これらの実施例もまた、整形外科適用に有用なヒドロゲル材
料を生成する。

【００８２】 実施例６は、荷電したモノマーでのＤＡＡの部分的置換を示す。

【００８３】 実施例１０および１１は、ポリエーテルウレタン骨格の使用を示し、その合成
は、以下の実施例２８に記載される。

【００８４】 実施例１２は、界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０））の使用を示し、この界面活性剤は、親水性の架
橋するマクロマーとして、１分子あたり約３つのアクリル基を含むように誘導体
化されている。

【００８５】 実施例１３および１４は、実施例１または８の好ましい処方物の種々の組織へ
の付着を示す。実施例１３はまた、加熱なしで、または加熱なしの凍結状態から
解凍した際に得られた場合の、溶液（加熱後）としての好ましい処方物をペース
トとしての好ましい処方物に対して比較する。このペーストは、付着性が低く、
「優れた」付着よりもむしろ「中程度」の付着を生じる。

【００８６】 実施例１５は、好ましい処方物を用いる（ラットでの）皮下移植実験を要約す
る。良好な生体適合性（最小の組織応答）が見出された。

【００８７】 実施例１６および１７は、ＤＡＡをＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰ
ＡＭ）およびビニルカプロラクタム（ＶＣ）で完全に置換することにより、ゲル
が大量に膨潤し、そしてそれにより靱性を失うということを示す。しかし、実施
例１８は、ＶＣが所望の特性を保持したまま、ＤＡＡを部分的に置換され得ると
いうことを示す。ＤＡＡは、ＶＣより疎水性であるので、この効果は、材料にお
ける疎水性の望ましさを実証し得る。

【００８８】 実施例１９〜２１は、加熱しながらマクロマーおよびモノマーを同時に溶解さ
せることにより作製された、水を含有しない処方物を示す。実施例１９は、不適
切であり；実施例２０は下限に近いが許容でき；そして実施例２１は、本質的に
実施例１８と同じであり、これは重合の間に水を含んでいた。実施例２０がメチ
ルビニルアクリルアミド（ＭＶＡ）をモノマーとして使用し、そしてＤＡＡを含
んでいないことに留意すること。

【００８９】 実施例２２〜２６は、マクロマーがアクリル化ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍ
ｅｒ）（すなわち、ＰＥＧ−ＰＰＯブロックコポリマー）である種々の処方物を
示し、これは、ＢＡＳＦによるＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）界面活性剤のよう
な市販材料の単純なアクリル化により作製される。これらのマクロマー（疎水性
部分を有する）はまた、整形外科用途のためのヒドロゲル材料を形成し得る。し
かし、ＶＣを含む処方物は、比較的脆性であるが、ＤＡＡ含有処方物は許容でき
る。

【００９０】 実施例２７は、架橋のないことから予測されるように、ＶＣ単独では不十分で
あることを示す。

【００９１】 （実施例２８ ポリウレタンベースのマクロマーに基づくヒドロゲル） ＰＥＧまたはポロキサマー、および必要に応じて短鎖ジオールのジイソシアネ
ートとの反応は、マクロマージオールを生成し、このマクロマージオールは塩化
アクリロイルと反応し、必要に応じて反応後に分解可能な連結を生じ、軟弱から
非常に靭性までの広範な特性を有するアクリル官能性マクロモノマーを生成し得
る。これらの融通の利く組成は、溶解度および疎水性の制御を可能にする。

【００９２】 上記の実施例１０および１１において使用される、ポリウレタン骨格を有する
マクロマーを、１，４−ブタンジオール（１．２７ｇ、０．１４７ｍ）、ＰＥＴ
、ＭＷ ３，４００（５０．００ｇ、０．０１４７ｍ）および１，６−ジイソシ
アナトへキサン（４．６６ｇ、０．０２７７ｍ）をトルエン中で二ラウリル酸ジ
ブチルすず触媒と反応（８０℃、４時間）させることにより調製した。得られた
マクロジオールを塩化アクリロイルでアクリル化し、そしてヘキサンを用いて沈
殿させることにより単離した。この材料（３．０ｇ）を、水（４．０ｇ）中ＤＡ
Ａ（３．０ｇ）の溶液中に混合することにより、実施例１０に示される、接着剤
／密封剤処方物において使用した。この溶液を加温し、そして６％ｔ−ブチルヒ
ドロペルオキシド水溶液（４２ｍｌ）を溶融Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）６５
１（１５μＬ）と共に混合した。得られた処方物を、遠心分離かまたは周囲温度
で放置することにより気泡を除去するために処理し、そして−４０℃で貯蔵する
かまたはヒドロゲルを調製するために使用した。

【００９３】 同様の調製を、２ｇのアクリル化ポリウレタンを、６ｇのＤＡＡおよび２ｇの
水を含む溶液と混合することにより実施例１１において使用し、他の成分は同じ
であった。

【００９４】 （実施例２９：整形外科ヒドロゲルのインビボ試験） 急性移植研究を、好ましい組成（ＤＡＡ（６８％）／３５ＫＴＡ₂（１５％）
／Ｈ₂Ｏ（１７％））を用いて、３ｍｍ×１ｍｍの欠損を作製されたウサギ内側
大腿顆に対して行った。ヒドロゲル移植片と、それが接触されている軟骨および
骨との間に強い結合が形成された。

【００９５】 １０日間の研究は、このヒドロゲルが明らかな損傷なく適所に残っていること
を示した。周囲の組織は、未処理の損傷したコントロールと一致することが見出
され、短期間の生体適合性を実証した。特に、組織学的切片は、軟骨細胞または
基質のいずれかにおいて隣接する軟骨への明らかな損傷または傷害を全く示さな
かった。この研究において使用された材料は、以前に細胞適合性試験に合格して
おり、そして滅菌かつ非発熱性であった。これらの結果は、ヒドロゲル置換軟骨
組織が損傷を全く引き起こさず、そして研究の持続期間の間、関節の機能を可能
にしたことを示した。

【００９６】 （実施例３０：ポリＡＬＭの合成、重合、および試験） アクリロイル乳酸メチルエステルを、整形外科材料のための処方物のために設
計した。アクリル乳酸メチルエステル（ＡＬＭ；メチルアクリロイルラクテート
；乳酸メチルエステルのアクリルエステル；ＣＨ₂＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（
ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃）を以下のように調製した。

【００９７】 ８１ｍＬのトルエン中の１５．６１ｇ量の乳酸メチル（Ｓ（−）異性体）を、
１５．７９ｇのトリエチルアミンの存在下で１３．７９ｇの塩化アクリロイルと
２０℃未満で反応させた。塩化アクリロイルを、発熱を制御するために、冷却し
ながらＴＥＡを含む反応混合物に滴下した。生じたＴＥＡ・ＨＣｌ塩を濾別し；
そしてＡＬＭ／トルエン溶液を１５ｇのアルミナを含むカラムを通して精製し、
そして６．５ｍｇのヒドロキノンで安定化した。ＡＬＭ生成物を、ロータリーエ
バポレーターを使用して減圧下でトルエンを除去することにより単離した。

【００９８】 ＡＬＭの収率は７２％〜７５％の範囲であった。プロトン核磁気共鳴分光法（
Ｈ−ＮＭＲ）による分析に基づいて、この琥珀色の生成物は、代表的に以下を含
有する：９４．４％ＡＬＭ、１．０％アクリロイル乳酸エチルエステル（ＡＬＥ
）、０．０％ＴＥＡ・ＨＣｌ、１．４３％乳酸メチル、０．７２％アクリル酸、
および１．４５％トルエン。

【００９９】 次いで、ＡＬＭを、６０〜６２℃および０．８〜０．９５ｍＴｏｒｒで減圧蒸
留して無色透明液体を得た。Ｈ−ＮＭＲによる分析に基づいて、ＡＬＭは、代表
的に以下を含む：９８．０１％ＡＬＭ、０．７４％ＡＬＥ、０．０％ＴＥＡ・Ｈ
Ｃｌ、１．４３％乳酸メチル、０．２２％アクリル酸、および０．０２％トルエ
ン。

【０１００】 ポリマーＡ：１５０ｇＡＬＭのニート溶液を、減圧下６０〜７０℃にて約２０
分間自己重合させた（１２０℃まで発熱）。非常に弾性の超高分子量（ＭＷ）ポ
リマーは、取り出すために反応容器を破壊する必要があった。このポリマーは膨
潤し、そしてまたは大部分の有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサフルオロイソプロパノールを含む）
に部分的な溶解性を示したが、水には可溶ではなかった。この材料は、３日間に
わたって３７℃で２．７％水和し、そして減圧乾燥後３３８．６４ｋＰａの弾性
率を有した。

【０１０１】 ポリマーＢ：１．９５ｇのＡＬＭのニート溶液を、Ｎ₂下で１０．０ｍｇの過
酸化ベンゾイルを開始剤として用いて６０〜７０℃に約５分間加熱することによ
り重合させた。弾性の高ＭＷポリマーは、取り出すために反応容器を破壊する必
要があった。このポリマーは、２９．５５ｋＰａの弾性率を有した。

【０１０２】 ポリマーＣ：低ＭＷ等価体を、２．４５ｇのＡＬＭを３０．２ｍｇの過酸化ベ
ンゾイルを開始剤として用いて６０〜７０℃にて約５分間加熱することにより重
合させて調製した。このポリマーは、１６．２ｋＰａの弾性率を有した。ポリマ
ーＢおよびＣの両方とも、非常に可撓性でありかつ多くの有機溶媒（クロロホル
ム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランを含む）に可溶
性であるが、水には可溶性ではなかった。

【０１０３】 高ＭＷポリＡＬＭ（ポリマーＢ）の０．２２６１ｇの破片を、約３０ｍＬのリ
ン酸緩衝液（ｐＨ７．４）と共に３７℃で定温放置した。３日後サンプルの重量
は０．２２７２ｇであった。この材料を減圧下室温で２４時間乾燥した。重量は
、０．２２１２ｇに減少し、約２．２％の平衡水和を示した。このことは、高Ｍ
ＷポリＡＬＭは水に不溶であるが、少なくとも２．２重量％の水を吸収したとい
うことを実証する。水和したポリＡＬＭは、粘着性というよりはむしろ滑らかで
あった。この定温放置されたポリマーの弾性率は、４４．１８ｋＰａであった。

【０１０４】 ０．３１６３ｇ量の低ＭＷポリＡＬＭ（ポリマーＣ）を、約３０ｍＬのリン酸
緩衝液（ｐＨ７．４）と共に３７℃で定温放置した。サンプル重量は、３日後０
．３１３１ｇであった。この材料を４時間減圧下室温で乾燥した。重量は０．２
９６７ｇに減少し、約５．２％の平衡水和を示した。このことは、低ＭＷポリＡ
ＬＭは、水に不溶であるが、少なくとも５．２重量％の水を吸収したことを実証
する。水和したポリＡＬＭは、粘着性というよりはむしろ滑らかであった。この
ポリマーの弾性率は２６．９５ｋＰａであった。

【０１０５】 ポリマーＡ、Ｂ、およびＣを、ｐＨ１１．８〜１２．５の水中８５℃で定温放
置した。８日後、ポリマーＡは、実質的に溶解していた。その水溶液は粘性であ
った。ポリマーＢおよびＣは、８５℃で６日間かけて実質的に溶解した。その水
溶液は、いくらか粘性であった。

【０１０６】 膨潤した（２４時間）ポリＡＬＭおよび膨潤していないポリＡＬＭ、ポリマー
Ａ、ポリマーＢ、およびポリマーＣの機械的特性としては、以下が挙げられる： ａ）全ての３つの材料は、靭性についての鉗子試験に合格し；そして ｂ）全ての３つの材料は、少なくとも１００％の破壊までの伸長を有していた
。 感覚試験（手技（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ））は、これらの材料が変形可能で
あるが、かつ軟骨を保護するのにおそらく十分靭性であるということを示した。

【０１０７】 したがって、弾性、靭性および整形外科組織への適用に適切な水和を有し、か
つさらに加速（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ）試験において分解可能であるＡＬＭの
ポリマーを調製し得る。

【０１０８】 （実施例３１：ＡＬＭ含有コポリマー） ＡＬＭを他の材料と共重合させた。試験された組合せは以下を含む： ａ）１７％の３５ＫＴＡ２マクロマー（表２の説明を参照のこと）、１８％の
水および６５％のＡＬＭは、この順番で約７０℃に加熱することにより混合した
。この混合物を、０．３％のＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）光開始剤の存在下で
ＵＶ光を用いて重合させた。得られた材料は不透明であり、そしていくらか多孔
性に思われた。水と共に定温放置した後、この材料は、滑らかであり、そして明
らかに膨潤していたが、鉗子試験には不合格であった。

【０１０９】 ｂ）６０％のＡＬＭ、３０％のビニルカプロラクタム（ＶＣ）、および１０％
の３５ＫＴＡ２を、約７０℃に加熱することにより混合した。この混合物をＵＶ
光を用いて０．３％ｐｐｍ Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）光開始剤の存在下で
重合させた。重合された（ａｓ−ｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄ）材料は透明であった
が、水と共に短時間定温放置した際に不透明に変わった。この材料は水和前は剛
性でわずかに脆性であったが、一晩の水和の後、約４０％膨潤して弾性かつ可塑
性になった。破壊までの伸びは、５０％を超え、そしてこの材料は靭性について
の鉗子試験に合格した。この水和した材料の圧縮弾性率は、１５１ｋＰａであっ
た。

【０１１０】 ｃ）７５％のＡＬＭ、１５％のＶＣ、および１０％の３５ＫＴＡ２を約７０℃
に加熱することにより混合した。この混合物をＵＶ光で０．３％ｐｐｍ Ｉｒｇ
ａｃｕｒｅ（登録商標）光開始剤の存在下で重合させた。重合された材料は透明
であったが、水と共に短時間定温放置した際に不透明に変わった。この材料は、
水和前は、実施例ｂ）に記載される材料よりも低い剛性でかつ低い脆性であった
が、この材料は、一晩の水和の後、約４０％膨潤し、そして弾性かつ可塑性にな
った。破壊までの伸びは、５０％を超え、そしてこの材料は靭性についての鉗子
試験に合格した。折り畳まれた水和した円板は、その元の形状に５秒未満ではね
戻ったが、上記の実施例ｂに記載される材料からの等価な円板は、跳ね返るのに
約３０秒を要した。

【０１１１】 ｄ）９０％のＡＬＭおよび１０％の３５ＫＴＡ２を約７０℃まで加熱すること
により混合した。この混合物は、０．３％ｐｐｍのＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標
）光開始剤の存在下でＵＶ光を用いて５分内に重合しなかった。

【０１１２】 実施例３０および３１は、本明細書中に規定されるように、整形外科修復材料
として有用である材料が分解可能な材料から作製され得るということを実証する
。これらの実施例に基づいて、当業者は、高い固体の割合、高い引張り係数、有
意な破壊までの伸び、生体適合性、および付着性という所望の特性を有する、新
規な材料から作製し得る。

【０１１３】 （実施例３２：ＡＨＣモノマー） 工程１．ＡＬＡ（アクリロイル乳酸）の合成。上記のＡＬＭ材料は、この合成
に好都合な出発物質である。なぜならば、乳酸メチルは、市販されているからで
ある。塩化アクリロイルは、ＡＨＫ材料において所望される活性基に依存して、
他の活性エチレン性不飽和化合物（例えば、アクリルイミダゾールまたは臭化メ
タクリルまたはシンナモイルスクシンイミド）で置換され得る。

【０１１４】 ＡＬＭは、塩基性水溶液中の選択的脱エステルによりＡＬＡに加水分解される
。この反応は、アクリロイル−ラクチルエステル（Ａ−Ｈ結合）と比較して、乳
酸メチルエステル（Ｈ−Ｋ結合）のより速い加水分解を利用する。代表的な手順
において、１０．０３ｇのＡＬＭ（純度９２．９２％）は、９０ｍＬの水に分散
されて、そして５．４５ｍＬの１０Ｎ 水酸化ナトリウムでＮａ−アクリロイル
酢酸塩に加水分解される。この塩基を２０〜２５℃で添加する。Ｎａ−アクリロ
イル酢酸塩を、ｐＨ１．０で６Ｎ ＨＣｌを用いてアクリロイル酢酸（ＡＬＡ）
に変換する。このＡＬＡを水相から１１２ｍＬのトルエンで液−液抽出器を使用
して一晩抽出する。残留水分を６ｇの硫酸マグネシウムで除去する。硫酸マグネ
シウムの濾過後、トルエンをロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去
する。濃縮されたＡＬＡは、黄色油状物である。¹Ｈ−ＮＭＲによるＡＬＡの典
型的な分析：

【０１１５】

【表３】 上記の条件はアクリロイル乳酸（ＡＬＡ）の収率を最適化し、ここでＡＬＭの大
部分は加水分解したが、アクリロイル−ラクチルエステル結合の有意な加水分解
は開始しなかったことが実験的に決定された。

【０１１６】 工程２．ＡＬＣ（アクリロイル−ラクトイルクロリド、ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯ−
ＯＣＨ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯ−Ｃｌ）の合成。この工程は、カルボン酸の
直接活性化反応であり、そして多くの手順がこのような活性化について公知であ
る。

【０１１７】 代表的な手順において、粗製ＡＬＡ（遊離酸）を、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）に溶解し、過剰の塩化オキサロイルおよび触媒量のジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）を添加した。約２０分間の０℃での定温放置後に、反応は本質的に完了
した。粗反応混合物を、直接次の工程に使用した。

【０１１８】 工程３．ＡＨＫエステルの合成。これは、単純な、活性カルボキシル（例えば
、塩化アシル）とアルコールとの反応である。多くのこのような手順が文献で公
知である。以下の仮定の実験例示は、一般的方法である。

【０１１９】 ＡＬＣを精製するよりも、このＡＬＣ含有溶液を直接適切なアミン（例えば、
ピリジンまたはトリエチルアミン）を含む適切な溶媒中の所望のアルコールに添
加して、生成した酸を捕捉することが最も簡便かつ効率的である。例えば、ＡＬ
Ｃを含有する上記のＴＨＦ溶液を、算出されたＡＬＡ含量およびトリエチルアミ
ンに基づいて、０．９％当量のコレステロールのトルエン溶液に添加し得る。反
応の完了後、ＡＬＡのコレステロールエステルを、アミン塩の除去および減圧下
ロータリーエバポレーターでの濃縮後に得る。

【０１２０】 遊離酸（例えばＡＬＡ）の活性化エステル（例えばＡＬＣ）への活性化および
その後のＡＨＫエステルの合成もまた、単一または段階的な「ワンポット（ｏｎ
ｅ−ｐｏｔ）」の活性化として、適切なアシル化剤（例えば、触媒量のジメチル
アミノピリジンを伴うジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して
達成し得る。種々の基を脱離基Ｃとして使用し得る。これらとしては、ハロゲン
、スクシンイミジル基の残基、イミダゾールの残基、チオエステルの残基、ニト
ロフェノール、ピリジン、およびｏ−アシル尿素が挙げられる。鍵となる必要条
件は、脱離基が容易に求核試薬（例えば、ヒドロキシル基、アミン、またはチオ
ール）により置換されるということである。

【０１２１】 （実施例３３．ポリマーのアクリルラクテートエステル） ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をＡＬＣと反応させてモノマーのアクリロイ
ル−ラクチル−ＰＶＡを形成する。ＡＬＣを本質的に上記のように調製した。Ａ
ｌｄｒｉｃｈからのＰＶＡは、１０ｋＤａの規定分子量（しかし実際の分子量は
９ｋＤａ〜１０ｋＤａであった）を有し、そして約８０％が加水分解されている
と規定されていた。１０グラムのＰＶＡを３つ口２５０ｍＬフラスコに入れ、そ
してピリジンを約２００ｍＬの最終容積になるまで加えた、この混合物を窒素下
で攪拌してＰＶＡを溶解させた。このフラスコを約９５℃に加熱し、そしてピリ
ジンの蒸留が始まった。ＰＶＡは約１２０℃で沈殿し始め；約２００ｍＬのジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の添加により均一な溶液が生じ、そして温度は、
約７０℃に下がった。蒸留により約２００ｍＬまで容積が減少した後、この混合
物を６０℃まで放冷させ、そしてＡＬＣ（４５０μＬ；純度および活性約９７％
）を添加した。

【０１２２】 この混合物を攪拌しながら窒素下で２０分間６０℃に維持した。次いで、１８
００ｍＬのトルエンに激しく攪拌しながら注ぐことにより沈殿させた。ゼラチン
状の沈殿を減圧濾過した。この沈殿を２００ｍＬのヘキサンと混合し、そして濾
過し；これを２回繰り返した。湿った微粉末を得、これを４０℃で一晩減圧乾燥
した。

【０１２３】 得られた収量は９．１８ｇを含んでいた。¹Ｈ−ＮＭＲ分析は、ＰＶＡ分子あ
たり約０．７７のアクリレート−ラクテート置換を示した。このモノマーのフリ
ーラジカル重合では、低い程度の置換および立体障害の見込みから期待されたよ
うなゲルは得られなかった。

【０１２４】 ＤＭＡＣが溶媒であり、そして３００μＬのピリジンを４５０μＬのＡＬＣと
共に添加した６０分間の反応時間の、別の実験により、９．２％でポリマーが生
成した。緩衝化水溶液中１０％のポリマーで、およそ等重量のビニルカプロラク
トンと共重合した場合、このポリマーはゆるいゲルを生じた。共重合をエオシン
Ｙを光開始剤として、およびトリエタノールアミンを電子移動試薬として使用し
て可視光下で行った。

【０１２５】 この研究は、このモノマーがポリマーを「Ｋ」基として含み得、そしてその特
性は変動し得る程度の誘導体化によりあつらえられ得ることを実証する。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、機械的特性（引張り強度ならびに弾性率（ｐｓｉ）および％伸び）の
グラフである。これらは、始めに形成された材料、３７℃で１日間の水和（膨潤
）後の材料、および５７℃で１３日間の加速された定温放置後の材料について示
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｆ 290/06 Ｃ０８Ｆ 290/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カウリー， アーサー ジェイ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02116， ボストン， ワーレン アベニ ュー 154 (72)発明者 グッドリッチ， スティーブン ディー． アメリカ合衆国 ミネソタ 56001， マ ンカト， サンレイ アベニュー 1901 (72)発明者 クレイマー， ヒルドガード エム． アメリカ合衆国 コネチカット 60880， ウエストポート， リーマー ロード ５ (72)発明者 アヴィラ， ルイス ゼット． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02174， アーリントン， スリーピー ハロウ レーン 11 (72)発明者 トラバース， ジョン エフ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02143， ソマービル， クレイギー ス トリート 74， アパートメント １ (72)発明者 ジャレット， ピーター ケイ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01776， サドベリー， ウィリス ロー ド 353 Ｆターム(参考） 4C081 AB01 AB03 AB04 AB11 AB18 BA12 BA13 BB01 BB04 BB05 BB07 BB08 CA081 CA102 CA172 CA242 CC01 CC04 CE02 DA12 4J027 AA06 AC01 AC02 AC03 AG01 AG04 BA07 BA13 BA14 CB10 CC05 CD07 4J100 AL08P BA15P CA01 FA03 JA51

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 共有結合的に重合した、吸水性のヒドロゲル形成材料であっ
   て、 ここで、該材料は、親水性領域および疎水性領域の両方を有し、０〜５０％（
   重量／重量）の架橋する親水性マクロマー、５０〜１００％（重量／重量）の少
   なくとも１つの疎水性基を備えるモノマー、および０〜４０％（重合前の重量／
   重量）の水から形成され、そして以下の特性： ａ）水または体液との平衡時に、その初期重量の約３００％未満まで水を吸収
   すること、 ｂ）水または体液中の平衡後に、少なくとも約２０％の固体含量を有すること
   、 ｃ）水和平衡において、少なくとも約２５％の破壊までの伸びを有すること、 ｄ）生物学的組織の処置または修復を可能にするに十分に生体適合性であるか
   、または患者において移植片として使用されること、ならびに ｅ）重合および架橋の一方または両方によって、身体組織上でインサイチュで
   ヒドロゲルを形成し得るか、または医療用移植片を形成し得ること、 を有するように特徴付けられる、材料。
2. 【請求項２】 重合後に、少なくとも１０ｋＤａの分子量を有する、請求項
   １に記載の材料。
3. 【請求項３】 共有結合的に架橋された、請求項１に記載の材料。
4. 【請求項４】 非共有結合的に架橋された、請求項１に記載の材料。
5. 【請求項５】 平衡水和後に、少なくとも約５０ｋＰａの引張り係数を有す
   る、請求項１に記載の材料。
6. 【請求項６】 少なくとも約２％の平衡水含量を有する、請求項１に記載の
   材料。
7. 【請求項７】 組織上で重合された場合に、該組織に接着する、請求項１に
   記載の材料。
8. 【請求項８】 １０％の伸びおよびその状態からの解放の間に、実質的に弾
   性である、請求項１に記載の材料。
9. 【請求項９】 滑らかであることでさらに特徴付けられる、請求項１に記載
   の材料。
10. 【請求項１０】 重合または架橋の前に、 ａ）約１０００Ｄａ以上の分子量のマクロマーである、少なくとも１つの成分
    であって、該マクロマーの少なくとも２０％が、親水性ブロックまたは親水性領
    域であり、そして少なくとも１つの化学反応性基を含む、少なくとも１つの成分
    ；ならびに ｂ）１つより多い化学反応性基を有する少なくとも１つの成分、 を含むことでさらに特徴付けられる、請求項１に記載の材料。
11. 【請求項１１】 重合または架橋の前に、少なくとも２０重量％の、約１０
    ００Ｄａ未満の分子量の少なくとも１つの両親媒性の水溶性モノマーを含むこと
    でさらに特徴付けられる、請求項１に記載の材料。
12. 【請求項１２】 平衡水和における水吸収が約２００％未満である、請求項
    １に記載の材料。
13. 【請求項１３】 平衡膨潤後に、前記固体含量が少なくとも約２５％である
    、請求項１に記載の材料。
14. 【請求項１４】 前記破壊までの伸びが、少なくとも約２００％である、請
    求項１に記載の材料。
15. 【請求項１５】 前記引張り係数が、少なくとも２００ｋＰａである、請求
    項１に記載の材料。
16. 【請求項１６】 治療剤、予防剤または診断剤をさらに含む、請求項１に記
    載の材料。
17. 【請求項１７】 以下： ａ）約４０重量％〜約１００重量％の、約１０００Ｄａ以下の分子量を有する
    １つ以上の重合可能なモノマーであって、 ここで、少なくとも約４０重量％以下の該モノマーは、両親媒性モノマーから
    なり、 ここで、約５０重量％の該モノマーは、機能性疎水性モノマーからなる、 モノマー； ｂ）０重量％〜約４０重量％の、約５００Ｄａより大きい分子量を有する反応
    性マクロマーであって、該反応性マクロマーは、平均して、１分子あたり１つよ
    り多くの重合可能な基を含みそして該マクロマーの約２０％が親水性基を有する
    、反応性マクロマー；ならびに ｃ）０％〜約４０％の水、 を含む混合物の重合によって形成される、請求項１に記載の材料。
18. 【請求項１８】 移植片またはデバイス上のコーティングの形態である、請
    求項１に記載の材料。
19. 【請求項１９】 移植片またはデバイスを形成する、請求項１に記載の材料
    。
20. 【請求項２０】 式ＡＨＫを有するモノマーであって、ここで： Ａは、エステルおよびアミドから選択される結合によってＨに連結されるエチ
    レン性不飽和酸の残基であり； Ｈは、ヒドロキシカルボン酸、炭酸、またはアミノ酸の残基であり、該Ｈは、
    エステル結合によってＫに連結され；そして Ｋは、少なくとも１つの炭素原子を含むアルコールの残基である、 モノマー。
21. 【請求項２１】 請求項２０に記載のモノマーであって、ここで： Ａは、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、チグリン酸
    、アンゲリカ酸、およびケイ皮酸；マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、メサ
    コン酸、イタコン酸、クエン酸およびイソクエン酸、ならびにこれらのモノエス
    テルおよびモノアミド、ならびにこれらの混合物からなる群から選択され； Ｈは、グリコール酸、乳酸、３−ヒドロキシ−プロパン酸、ヒドロキシ酪酸、
    ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシトリメチレン炭酸、ヒドロキシエチレン炭酸
    、ヒドロキシプロピレン炭酸、加水分解されたジオキサノン（すなわち、２−ヒ
    ドロキシエトキシ酢酸）、ヒドロキシヘキサン酸、８つ以下の炭素のα、βまた
    はγアミノ酸、およびそれらの混合物からなる群から選択され；そして Ｋは、１〜約１０個の炭素原子および少なくとも１つのヒドロキシル基を含む
    アルコールであるか、またはこのようなアルコールの混合物である、 モノマー。
22. 【請求項２２】 Ａが、アクリル酸およびメタクリル酸からなる群から選択
    される、請求項２１に記載のモノマー。
23. 【請求項２３】 Ｈが、１〜約８個の炭素原子を有し、そしてグリコール酸
    、乳酸、３−ヒドロキシ−プロパン酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシペンタン酸
    、およびヒドロキシヘキサン酸からなる群から選択される、請求項２１に記載の
    モノマー。
24. 【請求項２４】 Ｈが、ヒドロキシトリメチレン炭酸、ヒドロキシエチレン
    炭酸、ヒドロキシプロピレン炭酸、および加水分解されたジオキサノン（すなわ
    ち、２−ヒドロキシエトキシ酢酸）からなる群から選択される、請求項２１に記
    載のモノマー。
25. 【請求項２５】 Ｈが、２〜８個の炭素原子を有し、そしてαアミノ酸、β
    アミノ酸、γアミノ酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求
    項２１に記載のモノマー。
26. 【請求項２６】 Ｋが、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、イソプロ
    パノール、ブタノールの異性体、ペンタノールの異性体、およびヘキサノールの
    異性体からなる群から選択される、請求項２１に記載のモノマー。
27. 【請求項２７】 請求項２１に記載のモノマーの調製のための中間体であっ
    て、該中間体は、式ＡＨＣを有し、ここで、 Ａは、エステルおよびアミドから選択される結合によってＨに連結されるエチ
    レン性不飽和酸の残基であり； Ｈは、ヒドロキシカルボン酸、炭酸、またはアミノ酸の残基であり、該Ｈは、
    アシル結合によってＣに連結され；そして Ｃは、脱離基であって、該脱離基が、アルコールによって置換されて、エステ
    ルを形成する、 中間体。
28. 【請求項２８】 前記脱離基Ｃが、ハロゲン、スクシンイミジル基、イミダ
    ゾール、チオール、ニトロフェノール、ピリジン、およびｏ−アシル尿素からな
    る群から選択される、請求項２７に記載の中間体。
29. 【請求項２９】 Ａが、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロ
    トン酸、チグリン酸、アンゲリカ酸、ならびにケイ皮酸；マレイン酸、フマル酸
    、シトラコン酸、メサコン酸、イタコン酸、クエン酸ならびにイソクエン酸、な
    らびにこれらのモノエステルおよびモノアミド、およびこれらの混合物からなる
    群から選択される、請求項２７に記載の中間体。
30. 【請求項３０】 Ａが、アクリル酸およびメタクリル酸からなる群から選択
    される、請求項２７に記載の中間体。
31. 【請求項３１】 Ｈが、グリコール酸、乳酸、３−ヒドロキシ−プロパン酸
    、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシトリメチレン炭酸、ヒド
    ロキシエチレン炭酸、ヒドロキシプロピレン炭酸、加水分解されたジオキサノン
    （２−ヒドロキシエトキシ酢酸）、ヒドロキシヘキサン酸、８つ以下の炭素のα
    、βまたはγアミノ酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求
    項２７に記載の中間体。
32. 【請求項３２】 前記組織が、整形外科組織である、請求項１に記載の材料
    。
33. 【請求項３３】前記組織が、骨、軟骨、半月、嚢、滑膜、腱、靱帯、筋肉お
    よび椎骨円板からなる群から選択される、請求項１に記載の材料。
34. 【請求項３４】 前記材料が、滑らかさ、耐摩耗性、負荷分布、整形外科組
    織への表面付け替えを提供するに有効である、請求項１に記載の材料。
35. 【請求項３５】 前記材料が組織に接着する、請求項１に記載の材料。
36. 【請求項３６】 生物学的組織または医療用移植片の処置のための方法であ
    って、該方法は、該組織または移植片への架橋されたポリマー性ヒドロゲル材料
    の適用を含み、ここで、親水性領域および疎水性領域の両方を有する該材料は、
    ０〜５０％（重量／重量）の架橋する親水性マクロマー、５０〜１００％（重量
    ／重量）の少なくとも１つの疎水性基を備えるモノマー、および０〜４０％（重
    合前の重量／重量）の水から形成され、そして以下の特性： ａ）水または体液への曝露の際に、その初期重量の約３００％未満まで水を吸
    収すること ｂ）水または体液中の平衡後に、少なくとも約２０％の固体含量を有すること ｃ）形成時および膨潤平衡後の両方で、少なくとも約２５％の破壊までの伸び
    を有すること、 ｄ）生体適合性であること、 を有するように特徴付けられ、 ここで、該材料が、組織の存在下で、反応性モノマーとマクロマーとの架橋に
    より形成され、そして含水材料を形成するために体液との水和を起こす、 方法。
37. 【請求項３７】 組織の疾患または障害の処置のための医薬の製造における
    、請求項１〜３５のいずれかに記載の材料の使用。
38. 【請求項３８】 前記組織が、整形外科組織である、請求項３７に記載の材
    料の使用。
39. 【請求項３９】 前記組織が、前記組織が、骨、軟骨、半月、嚢、滑膜、腱
    、靱帯、筋肉および椎骨円板から選択される、請求項３８に記載の材料の使用。
40. 【請求項４０】 移植片またはデバイス、もしくはその上のコーティングを
    形成するための、請求項１〜１９または３２〜３５のいずれかに記載の材料の使
    用。