JP2003507419A

JP2003507419A - ビタミンｃとビタミンｅの医薬デリバリーシステムと酸化ストレスを含む症状の予防または治療へのビタミンｃとビタミンｅの組合せ使用

Info

Publication number: JP2003507419A
Application number: JP2001518039A
Authority: JP
Inventors: ホガード，ベン; ポールセン，ヘンリ，アンギューセン; サロネン，ジュッカ
Original assignee: フェラサンエイ／エス
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2003-02-25
Also published as: AR025343A1; RU2309733C2; WO2001013901A2; WO2001013901A3; PL356667A1; NZ517833A; RU2002107015A; AU6558900A; EP1210079A2

Abstract

(57)【要約】この発明は、ビタミンＣ（アスコルビン酸）の遅効放出製剤とビタミンＥ（トコフェロール）の単調放出製剤からなる医薬デリバリーシステムが、血清中でのこれらビタミンの濃度を約２．２：１に上げ、かつ維持することを見出した。これらの抗酸化剤の安定状態濃度と比は、動脈硬化症のような酸化ストレス関連以上および、糖尿病およびアルツハイマー病のような神経退化異常を予防し治療するのに重要であることを見出した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野この発明は、抗酸化剤の制御割合を得る医薬デリバリーシステムに関する。こ
の発明は、血漿中の抗酸化剤レベルの原理に関する。この発明は、抗酸化剤のビタミンＣとビタミンＥについてヒトおよび動物の血
漿中での高濃度とビタミン類の間の制御割合を得るための経口デリバリー用の医
薬デリバリーシステムを提案する。この発明の１つの目的は、血漿中での抗酸化剤の制御割合を得るためのデリバ
リーシステムを使用して、反応性酸素種が関与している動脈硬化症または他の疾
患あるいは症状の予防または治療法を提供することである。

【０００２】（一般背景）遊離ラジカル反応が全ての哺乳動物の細胞で現われる。酸素の遊離ラジカル誘
導体は、体内でのエネルギーの発生のための酸素が使用されるので特に重要であ
る。細胞過程で、酸素は、４つの電子の付加を介して水に還元され、これはしっ
かり調節される過程である（１）。反応性酸素種（ＲＯＳ）は、この過程中で生
成される中間体である。これらの種には、スパーオキシドアニオン、過酸化水素
とヒドロキシラジカルがある。ＲＯＳは高度に反応性で重要な細胞マクロ分子を
修飾する（２）。ＲＯＳは疾患過程を開始もしくは促進する。

【０００３】ＲＯＳの生成は、ミトコンドリア呼吸、免疫細胞応答、細胞損傷、熱、多くの
オリジンの照射を含む多くの細胞過程の一部として医薬や他の化学品の代謝から
生じうる。ＲＯＳは、殆ど全ての疾患過程と老化過程に含まれると考えられる。
例えば、血液中のＬＤＬ（light density lipoprotein低密度リポ蛋白）粒子中
の脂質中で変異を起こしうる。この変異は動脈壁中に脂肪条斑の形成を増加させ
、次いで動脈硬化局面を形成し（３ｂ，４）、これが器官への血液供給を危険に
し、顕在疾患、たとえば冠状心臓発作を生ずる。

【０００４】身体とその細胞はＲＯＳの効果をコントロールするいくつかの機序を有する。
この機序の一般用語は、抗酸化剤である。抗酸化剤には酵素、すなわち身体で産
生された物質と食物中にのみ見出される物質がある。後者の例には、抗酸化性ビ
タミン類（Ｅ，Ｃ，Ａ）と類似の物質（フラボノイド、リコペン、β−カロチン
）がある。これらの物質は異なる性質を有し、あるものは水溶性で他は脂溶性で
ある（２）。昨世紀中、抗酸化剤のリッチな食物を多く摂取し、抗酸化性ビタミンを含有す
る補充物の摂取の両方をリンクし、癌と動脈硬化の発生を減少する証拠が集めら
れている（５）。

【０００５】脂質相の特に重要な部分はＬＤＬ粒子（低密度リポ蛋白）である。この粒子は
肝臓中で産生され、脂質特にコレステロールの運搬を負っている。これらの粒子
は、細胞により蛋白分子ＡＰＯ−Ｂ１００として取入れられ、その吸収はフィー
ドバック阻害される。ＬＤＬが酸化されると、取入れられず、フィードバック阻
害を有さない単核細胞由来のマクロファージで食される。マクロファージは、Ｌ
ＤＬの大量が取り込まれると泡沫細胞に移行できる。泡沫細胞は、動脈壁に堆積
し、動脈硬化局面の発達に寄与する。水溶性抗酸化剤は速やかに摂取されるが、身体から尿排泄で速やかに減少する
（６）。脂溶性抗酸化剤は、より緩やかに摂取され、身体から緩やかに減少する
（７）。このことは、例えば水溶性ビタミンと脂溶性ビタミンの濃度割合が摂取
後変化するであろうことを意味する。

【０００６】水溶性と脂溶性はそれぞれ身体の水相と脂質相に見出されている。脂質相と水
相との遷移相で、水溶性と脂溶性抗酸化剤の協同がある。この例は、ＬＤＬ粒子
と血液の水相との間の遷移でビタミンＣとビタミンＥ間での相互作用である（８
，９）。ビタミンＥはＬＤＬ粒子中最も重要な抗酸化剤である。

【０００７】ビタミンＥがＬＤＬ粒子中で酸化されるとき、トコフェロールラジカルが発生
する。このラジカルは、脂質過酸化または蛋白酸化を導き、上記の結果（８）を
併ったＬＤＬ粒子を酸化する結果となる。ビタミンＣ、アルコルビン酸（ＡＡ）
は、この過程をトコフェロールラジカルと相互作用として防止する。これは、ト
コフェロールラジカルをトコフェロールに還元し、酸化ビタミンＣ、デヒドロア
スコルビン酸（ＤＨＡＡ）の生成となる（１０）。ＤＨＡＡは肝臓で摂取されビ
タミンＣに還元される（１１）。

【０００８】ＵＳ５，８９７，８７９号には、抗酸化剤医薬をこのような医薬の必要な患者
に投与する遅延放出医薬デリバリーシステムを開示し、そのデリバリーシステム
は、マトリックスと組合せた医薬からなり、そのマトリックスは、その医薬と相
互作用しないポリマーおよびそのポリマーの混合物からなる群から選択されたポ
リマーからなり、ポリマーマトリックスは約２０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／
ｗ）の量で存在している。医薬は、ことに、ビタミンＥ、ビタミンＣまたはその
組合せである。組合せの場合に、両医薬成分は、遅延放出形態で、共に放出され
る。この知られたシステムでは、ビタミンＣとビタミンＥの効果的に高い一定の
濃度を与えない。

【０００９】ＷＯ９７／００６１２号は、栄養補充品、食事補充品、これらの組合せからな
る群から選択されて少なく１つの活性成分からなり、その量は２４時間期間で一
回のような少なく活性成分の服用量型を与えるのに十分な量で、活性成分は遊離
形の成分と遅延放出性を有するマイクロカプセル化成分の双方であり、かつ発泡
剤の有効量を含んでなる発泡組成物を開示している。活性剤はカルニチン、カル
シウム、マグネシウム、アスコルビン酸、ビタミンＥ及びその組合せからなる群
から選択される。活性剤は共にマイクロカプセル化される。この公知組成物は、
ビタミンＣとビタミンＥの両方の即時と遅延放出をする。ビタミン類は、同じ分
配原理で放出され、血漿中で好ましい割合で高い一定のビタミン濃度を与えない
。

【００１０】ＥＰ１７６，７７２号は、ビタミンＣとビタミンＥの両方を天然油に加え、そ
の油をカプセル化して遅延放出活性を増大する方法を開示しており、両ビタミン
は同じ放出原理で存在している。ＥＰ０８２０７０３号は、水性性ビタミンと脂溶性ビタミンとからなり、水溶
性ビタミン化持続放出製剤で、脂溶性ビタミンが急速放出製剤からなることを特
徴とする栄養形成用組成物を開示している。５年以上の長期のコントロールした大試験で、５０ｍｇトコフェロール投与で
効果を示していない（１２）。

【００１１】ビタミンＣとビタミンＥの調節放出製剤では、ビタミンＥの予期したビタミン
Ｅ血漿濃度の増加を与えず、一方、より一定で従って望ましいビタミンＣを与え
た（１３）。アスコルビン酸、セレン、α−トコフェロールとβ−カロチンのＶＬＤＬとＬ
ＤＬの酸化耐性に対する効果を検査する研究で、人血漿中でのアテローム発生リ
ポ蛋白の酸化耐性は、セレンと抗酸化剤ビタミンの組合さったレベル上昇または
、β−カロチンとα−トコフェロールの用量上昇を必要としたことを例証した。

【００１２】この発明は、好ましい割合でビタミンＣとＥの高濃度を与える問題を解決し、
ビタミンＣの遅効放出とビタミンＥの単調放出を持つデリバリーシステムでヒト
または動物中の血漿での制御割合（controlled ratio）でこれらのビタミンの高
濃度を得るためビタミンＣとビタミンＥの経口デリバリー用の医薬デリバリーシ
ステムを使用するものである。この発明は、ビタミンＣとビタミンＥとを血漿中制御割合での高濃度を与える
ことによりセレンまたはβ−カロチンを用いることなく酸化耐性を与える方法を
提供しようとするものである。

【００１３】（発明の要旨）この発明は、ビタミンＣの遅効放出製剤（slow release formulation）とビタ
ミンＥの単調放出製剤（plain release formulation）を有することを特徴とす
る。ヒトまたは動物の血漿中、それらの高濃度とビタミンＣとビタミンＥ間の制
御割合を与える抗酸化剤ビタミンＣとビタミンＥの経口デリバリー用の医薬デリ
バリーシステムに関する。この発明は、ビタミンＣとビタミンＥの組合せを最初の投与後８週間以内に、
それらのビタミンの濃度を血漿中で十分にかつ１：１〜３：１、好ましくは２．
２：１の割合になるのに十分な量で個体に投与することからなる酸化ストレス異
常及び関連疾患を治療または予防する方法に関する。

【００１４】この発明は、さらにビタミンＣが遅効放出製剤型にビタミンＥが単調放出製剤
型に製剤化されている、ビタミンＣとビタミンＥの組合せが、これらビタミンの
血液中での濃度を十分にかつ制御割合に上げるような十分な量で含有することか
らなる少なくとも１つの投与量単位を個体に毎日投与することからなる酸化スト
レス異常と関連疾患の治療または予防をする方法に関する。さらに、この発明は、ビタミンＣとビタミンＥの組合せを、医薬または医薬シ
ステムがビタミンＣの遅効放出とビタミンＥの普通放出を有することを特徴とす
る、ビタミン類が患者の血漿中に高濃度で制御割合で導入される抗酸化剤に感応
の動脈硬化症、他の疾患あるいは症状の治療または予防用の医薬または医薬シス
テムの製造への使用に関する。

【００１５】（詳細な説明）この発明者らの初期の研究で、ビタミンＣと結合させたビタミンＥの遅効放出
は、通常のビタミンＥ製剤に比較してビタミンＥの生物学的利用能が貧弱である
ことが分かった。ビタミンＥ（α−トコフェロールアセテート）を遅延放出ビタ
ミンＣマトリックスと混合すると、ビタミンＥはあまりよく吸収されないことが
分かった（１５）。意外にも、この発明者らは、ビタミンＣの遅効放出とビタミンＥの単調放出か
らなる好ましいデリバリーシステムが、ビタミンを必要とするヒトの血液中でビ
タミンの高く、一定の濃度を与えることを見出した。その上、そのデリバリーシ
ステムが、ビタミンＣとＥを酸化耐性に意外に有効な割合と血漿濃度を与えるこ
とを見出した。

【００１６】ここに、ビタミンＥマトリックスが単調に放出され、ビタミンＣがゆっくり放
出され、そのため経時的に所望で最適の血漿ビタミンＣとビタミンＥ濃度を与え
る剤型を開示する。かくして、Salonen（１５）とは反対に、通常の錠剤にされ
たこの発明の剤型中のビタミンＥはよく吸収されることが見出された。そのため
、ビタミンＥは３０分以内で崩壊し、吸収され易いビタミンＥになる通常の錠剤
のような単調な放出形態で投与さるべきである。

【００１７】この発明の１つの目的は、ビタミンＣの遅効放出剤型とビタミンＥの単調放出
剤型を有することを特徴とするヒトまたは動物の血漿中でビタミンＣとＥの高濃
度とそれらの間の制御割合を得るビタミンＣとビタミンＥの経口デリバリー用の
デリバリーシステムを提供することである。上記のように、ビタミンＥとビタミンＣは最も重要な日常の抗酸化剤の２つと
考えられる。ビタミンＥはまた他の抗酸化剤アテローム発生性質を有する。ビタ
ミンＥが抗酸化剤として働くとき、有害なα−トコフェロールラジカルに酸化さ
れ、α−トコフェロールに再還元する必要がある。ビタミンＣはα−トコフェロ
ールラジカルからα−トコフェロールを再生できる。

【００１８】用語“遅効放出剤型（slow release formulation）”は、米国薬局方の調製放
出錠剤で定義のように、錠剤が別々にまたは一緒に活性成分が放出される速度と
場所を変更するよう設計されている賦形剤を含有して被覆されているかされてお
らず、または特別の方法で作られている剤型を意味することを意図するものであ
る。詳しくは、ここで使用した用語は、ここに記載のテストＡで定義のようにイ
ンビトロの溶解の閾値内の剤型を意味することを意図する。

【００１９】用語“単調放出剤型（plain release formulation）”は錠剤が、テストＢの
条件下でインビトロで３０分内にビタミンＥの少なくとも９０％を放出するよう
設計されている剤型を意味しようとするものである。米国薬局方によれば、調製
放出のない錠剤は６０分以内に崩壊すべきである。栄養補充品は、米国薬局方に
従い、調製放出のない錠剤は６０分以内にインデックス成分の少なくとも７５％
を放出すべきである。用語“ビタミンＣ”はアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム
やアスコルビン酸パルミテートのようなアスコルベートの塩類のようなアスコル
ビン酸等価物を意味することを意図している。

【００２０】用語“ビタミンＥ”はα−トコフェロール等価物を意味し、例えば天然または
合成ビタミンＥであってよく、ｄ−α−トコフェリルアセテート、ｄ−α−トコ
フェリル酸サクシネート、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−β−トコフェロール、
ｄ−δ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ｄ−α−トコトリエノール
、ｄ−β−トコトリエノール、ｄ−γ−トコトリエノール、ｄ−δ−トコトリエ
ノール、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェリールアセテート、ｄ
ｌ−α−トコフェリンカルシウムサクシネート、ｄｌ−α−トコフェリルニコチ
ネート、ｄｌ−α−トコフェリルリノレート／オレエートおよび上記の化合物の
全ての他の可能な立体異性体からなる群から選択される。

【００２１】この発明は、高濃度のビタミンＣとＥを血漿中で制御割合で与えることにより
β−カロチンまたはセレンを用いることなく酸化耐性を供与する方法を提供する
ものである。この発明は、ビタミンＣの遅効放出とビタミンＥの単調放出を有するデリバリ
ーシステムによって、ヒトまたは動物の血漿中で制御割合でこれらの高濃度を得
るため、ビタミンＣとビタミンＥの経口デリバリー用医薬デリバリーシステムを
使用することにより好ましい割合でビタミンＣとビタミンＥの高濃度を与える問
題を解決する。

【００２２】この発明は、ビタミンＣ（アスコルビン酸）とビタミンＥ（α−トコフェロー
ル）のある割合がＬＤＬ粒子の最適保護に必要であるという概念に基づいている
。この発明のシステムは、ビタミンＣとビタミンＥの濃度の割合が１：５〜５：
１、好ましくは１：１〜３：１を与える。ビタミンＣの量はビタミンＥの量より
高いのが好ましい。最も好ましい割合は２．２：１である。この割合は、デリバリーシステムを少なくとも１日１回経口投与するレジメの
開始から８週で血漿中で測定され、たった７、６、５または４週のように、レジ
メの開始からたった８週で達せられる。この発明者らは、安定な状態が、８週後
の何時でも測定してビタミンＣとＥの濃度が血漿中で得られることを見出してい
る。割合が一旦達せられると、その割合は、少なくともレジメが行われる限り維
持される。レジメの開始から３年で行った測定は、レジメの開始８週で測定した
と同様の割合を示した。

【００２３】デリバリーシステムの投与に関して、デリバリーシステムの少なくとも１日１
回経口投与するレジメの開始からたった８週で測定したヒト血漿中のビタミンＥ
の濃度は、少なくとも２０μｍｏｌ／ｌ、好ましくは少なくとも３０μｍｏｌ／
ｌ例えば少なくとも４０あるいは５０μｍｏｌ／ｌ、好ましくは少なくとも５５
μｍｏｌ／ｌに、ビタミンＣの濃度は、少なくとも４０μｍｏｌ／ｌ、好ましく
は少なくとも６０μｍｏｌ／ｌ、例えば少なくとも７０、８０、９０μｍｏｌ／
ｌ、好ましくは少なくとも１００μｍｏｌ／ｌに上がるべきである。この発明の
デリバリーシステムを使用して、約１８０μｍｏｌ／ｌのビタミンＣ濃度を約１
８０μｍｏｌ／ｌのビタミンＥの濃度に達することができた。

【００２４】血漿中に同時に存在するビタミン類のそれぞれの好ましい濃度の例は、ビタミ
ンＣの１８０μｍｏｌ／ｌと、ビタミンＥの８１．８μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣ
の１６０μｍｏｌ／ｌとビタミンＥの７２．７μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの１４
０μｍｏｌ／ｌとビタミンＥの６６．６μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの１２０μｍ
ｏｌ／ｌとビタミンＥの５４．５μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの１００μｍｏｌ／
ｌとビタミンＥの４５．５μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの８０μｍｏｌ／ｌとビタ
ミンＥの３６．４μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの７０μｍｏｌ／ｌとビタミンＥの
３１．８μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの６０μｍｏｌ／ｌとビタミンＥの２７．３
μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの５０μｍｏｌ／ｌとビタミンＥの２２．７μｍｏｌ
／ｌである。血漿中に共に存在するビタミンＣとＥの相対濃度は、それぞれ約１
０２から約１４２μｍｏｌ／ｌと約４６〜約６５μｍｏｌ／ｌで、例えばビタミ
ンＣの１１２μｍｏｌ／ｌとビタミンＥの５１μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの１２
２μｍｏｌ／ｌとビタミンＥの５５．５μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの１３２μｍ
ｏｌ／ｌとビタミンＥの６０μｍｏｌ／ｌまたはビタミンＣの１４２μｍｏｌ／
ｌとビタミンＥの６５μｍｏｌ／ｌが最も好ましく、特に好ましいヒト血漿中の
ビタミン濃度は、ビタミンＣの１３２μｍｏｌ／ｌとビタミンＥの６０μｍｏｌ
／ｌである。

【００２５】これらの濃度は、デリバリーシステムを少なくとも１日１回経口投与するレジ
メの開始から８週で血漿中で測定され、たった７、６、５または４週のように、
レジメの開始からたった８週で達せられる。この発明者らは、安定な状態が８週
後の何時でも測定してビタミンＣとＥの濃度が血漿中で得られることを見出した
。濃度に一旦達すると、その濃度は、レジメを行われる限り維持される。レジメ
の開始から３年でとった測定は、レジメの開始から８週でとった測定と同じ濃度
を示した。

【００２６】これらの割合または濃度は、少なくとも１つの投与量単位の１日用量を投与し
て達することができる。この発明による１日用量を達するのに投与される投与量
単位の数によって、投与量単位の各々における各ビタミンの量は、全く明らかに
変わるであろう。多くて８投与量単位、例えば多くて４投与量単位、多くて３投
与量単位、多くて２投与量単位、多くて１投与量単位を各１日用量に投与するの
が好ましい。最も好ましい具体例では、１または２投与量単位、最も好ましくは
２投与量単位を１日用量を達するのに投与させる。

【００２７】ビタミン類の各々の１日用量は、ビタミンＣの６０ｍｇ〜２ｇとビタミンＥの
１０ｍｇ〜８００ｍｇである。好ましくは、ビタミンＣの１日用量は、アスコル
ビン酸の１００ｍｇ〜１．５ｇ例えば２００ｍｇ〜１ｇに対応する用量で、最も
好ましくはアスコルビン酸の２５０ｍｇ〜７５０ｍｇに、好ましくは３００ｍｇ
〜６００ｍｇ、特に５００ｍｇに対応する用量である。好ましくは、ビタミンＥ
の１日用量は、α−トコフェロールの５０ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ
〜２５０ｍｇに対応する用量で、最も好ましくはα−トコフェロールの１５０ｍ
ｇ〜２００ｍｇ、好ましくは１７５ｍｇ〜１９０ｍｇ、特に１８０〜１８５ｍｇ
例えば、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４または１８５ｍｇ、好ましく
は１８２ｍｇに対応する用量である。

【００２８】上記のように各ビタミンの１日用量は、２投与量単位の毎日投与で達するのが
最も好ましい。この具体例で、各投与量単位は、ｉ）ビタミンＣの多くて１ｇ、
例えば多くて５００ｍｇさらには多くて４００ｍｇ、３００ｍｇ、好ましくは２
５０ｍｇとii）ビタミンＥの多くて４００ｍｇ、例えば多くて３００ｍｇ、２０
０ｍｇまたは１５０ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ例えば９０ｍｇ、９１ｍｇ、
９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００ｍｇからなる。

【００２９】この発明の好ましい具体例で、デリバリーシステムは遅効放出剤型のビタミン
Ｃの５００ｍｇと単調放出剤型のビタミンＥの１８２ｍｇに対応する１日用量か
らなる。最も好ましい発明の具体例で、デリバリーシステムは遅効放出剤型のビ
タミンＣの２５０ｍｇと単調放出剤型のビタミンＥの９１ｍｇからなる一日２回
投与される投与量単位剤型からなる。

【００３０】この発明の別の具体例では、デリバリーシステムは、投与量単位がビタミンＣ
の１日用量の実質的に全てとビタミンＥの１日用量の小部分のみからなり、その
日中に投与されるべき１以上の投与量単位がビタミンＥの１日用量の残りの部分
からなりかつビタミンＣが実質的に欠けているように、ビタミン類の非同一量を
有する投与量単位からなることができる。逆に、デリバリーシステムは、投与量
単位がビタミンＥの１日用量の実質的に全てでビタミンＣの１日用量の一部分の
みからなり、その日中に投与すべき１以上の投与量単位がビタミンＣの１日用量
の残りの部分でかつビタミンＥが実質的に欠けているようにビタミン類の非同一
量を有する投与量単位からなってもよい。

【００３１】ビタミンＣとビタミンＥの割合と濃度は、錠剤のような投与量単位の多くのタ
イプで達することができる。デリバリーシステムは、そのシステムがビタミンＣ
の遅効放出とビタミンＥの単調放出により特徴付けられる限り、硬質またはチュ
アブル錠剤、カプセル、顆粒または粉末のような経口投与に製剤化された投与量
単位からなってもよい。例えば粉末または顆粒は、１つのサシェットまたは別々
のサシェットでのビタミンＣの剤型とビタミンＥの剤型のブレンドを粉末化また
は顆粒化できる。同様に、カプセルは２つの剤型の各々からなってもよい。

【００３２】この発明のさらなる目的は、８週後に測定して、ビタミンＣとビタミンＥの両
方の血漿レベルでコントロールした増加を得るためデリバリーシステムを提供す
ることである。付随した測定により、ビタミンのレベルは、ビタミンＥに対し、
５０〜１００％、例えば６０〜８０％好ましくは７０〜８０％；ビタミンＣに対
し、３０〜８０％、例えば４０〜７０％、好ましくは４０〜６５％増加するのが
好ましい。発明の１つの具体例では、この発明のデリバリーシステムの投与３年
後に測定したビタミンＣとビタミンＥの高濃度は、約７１〜７６％血漿中ビタミ
ンＥの増加と約４６〜６０％のビタミンＣの増加に等しいものであった（表４参
照）。血漿レベルの増加はβ−カロチンまたはセレン（これらの何れもそれ自身
で少なくともＥの高いレベルに寄与できる）の補充の助けなしでのこの発明によ
るデリバリーシステムによる結果と理解される。

【００３３】デリバリーシステムは、２以上のデリバリー原理からなる錠剤、その中で（Ａ
）１つのデリバリー原理は（ｉ）ビタミンＣ、（ii）ビタミンＣの遅延放出をコ
ントロールする意訳的に受容な賦形剤、（iii）他の医薬的に受容な賦形剤、（
Ｂ）他のデリバリー原理が（ｉ）ビタミンＥ（ii）医薬的に受容な賦形剤でなる
医薬デリバリーシステムであることができる。この発明の好ましい具体例で、デリバリーシステムは、ビタミンＣが１層にあ
りビタミンＥが他の層にある２層からなる錠剤である。しかし、この発明のデリ
バリーシステムは、血中で同時にビタミンＣとビタミンＥの高濃度を与える何れ
のシステムであることができる。

【００３４】システムは、ビタミンＣの遅効放出とビタミンＥの単調放出を与える何れの公
知のデリバリーシステムであってもよいことは勿論のことである。ビタミンＣの吸収は、活性成分が７〜９時間の間吸収を容易にさせるように錠
剤から放出されると改善することが知られている（１６）。この剤型は、持続放
出剤型と称せられ、また延長放出剤型、持続放出剤型、遅効放出剤型、改良放出
剤型としても知られている。

【００３５】この発明のデリバリーシステムにおけるビタミンＣの剤型は、ビタミンＣの４
０％以下がテストＡの条件下1時間後に溶解され、ビタミンＣの５０〜８０％が
テストＡの条件下３時間後に溶解され、ビタミンＣの９０％以上がテストＡの条
件下７時間後に溶解されるのが好ましい。持続放出剤型は、他の投与型より低いピーク値を与えるが、長時間所望の血漿
レベルを保つことが知られている（１７）。持続放出剤型の繰り返し投与で、通
常の錠剤と比較して、より多い一定の血漿レベルを得ることができる。

【００３６】持続放出剤型は、マトリックス錠、エロージョン錠（elosion tablets）、ラ
ティス錠（lattice tablets）のような異なった技術、または錠剤あるいは活性
成分をコートして達することができる。経口用の持続放出剤型は、ビタミンＣの溶解、その拡散又は両方をコントロー
ルしてビタミンＣの放出を構築できる。溶解または拡散調節放出は、ビタミンＣ
の錠剤、カプセル、ペレット、顆粒剤型を適当にコートすればよい。ビタミンＣの錠剤の製剤化の好ましい具体例であるマトリックス原理は、活性
成分を、大量、代表的には２５％以上のヒドロコロイドの高分子賦形剤と混合し
て達せられる。消化されたとき、錠剤は、その形を保持しながら、その表面で高
度に粘稠なゼラチン状塊を形成する。活性成分は、ゼラチン状塊の表面から、ゆ
っくり放出され、その速度は、ゲル障壁を通しての拡散によりコントロールされ
る。

【００３７】次の高分子賦形剤がこのゲルを作るのに使用できる。メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉または他の改質セルロ
ース物質、ペクチネートやアルギネートのような親水性ゴム。エロージョン錠は、マトリックス錠とは異なり、使用される賦形剤は、脂質で
、胃の中で溶解もしくはゲルにならず、ゆっくり侵食され、それで活性成分を放
出する。ステアリン酸、グリセロール、モノステアレート、ステアリルアルコー
ル、セチルアルコール、水添油脂のような脂質がこの目的によく用いられる。

【００３８】ラティス錠は、選択される賦形剤が胃で不溶であることが前のタイプと異なる
。従って錠剤は崩壊せず、活性物質は拡散で放出され、ラティス（格子）は不変
で残存する。ラティス錠の賦形剤として、ポリビニルアセテート、ポリビニルク
ロリドまたはポリエチレンが使用できる。

【００３９】上記のように、持続放出効果は、錠剤をコートするか、活性粒子それから作ら
れたペレットをコート（マイクロカプセル化）することにより達することもでき
る。コーチングは、不溶性ポリマーで作る必要があり、それにより活性成分は拡
散に妨害されなければならない。フィルムコート用のポリマーとして、エチルセ
ルロース、ポリメタクリレートまたは脂質が使用できる。代りに、持続放出コー
ティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチル
ヒドロキシセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロー
スプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースバレレート、セルロース
アセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレートのようなセルロー
ス誘導体；ポリビニルクロリド、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリジン
、ポリビニルピロリドン、ポリビニルホルマール、ポリビニルブチリル、ビニル
クロリド−ビニルアセテートコポリマー、ビニルクロリド−プロピレン−ビニル
アセテートコポリマーのようなビニルポリマー；セスキフェニルシロキサン、コ
ロイドシリカのラダーポリマーのようなシリコンポリマー；シェラック、蜜ロウ
、糖ロウ（glcowax）、ヒマシ油ワックス（castor wax）牛脂、鯨脂、パラフィ
ンロウ、カナウバロウのようなワックス；ステアリルアルコール、グリセリルモ
ノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルパルミトステアレート
のようなスアリン酸誘導体とエステル；ミリスチン酸誘導体とエステル、パルミ
チン酸誘導体とエステル、ベヘン酸誘導体とエステル、ｄｌ−ポリ乳酸；ポリエ
チレン；および／または１，３−ブチレングリコールからなるコーチングより選
択できる。

【００４０】コーチングは、当業者に知られたように、可塑剤、コロイド二酸化シリコンの
ような抗粘着剤、着香剤、滑剤や顔料のような各種賦形剤と混合できる。シリカのような錠剤強化剤も、結合剤、不活性充填剤や滑剤を加えてもよいよ
うに、剤型に加えることができる。デリバリーシステムの興味ある具体例で、ビタミンＣは錠剤の少なくとも１層
に、マトリックス原理による持続放出用に製剤化され、一方ビタミンＣは錠剤の
非同一層からあっさりとあるいは直ちに放出される。このような具体例で、ビタ
ミンＣは少なくとも１つの層に、ビタミンＥは少なくとも１つの非同一層にある
ことができる。代りに、ビタミンＥ層が実質的に全体のビタミンＣ層を囲んでも
よい。

【００４１】好ましい具体例で、剤型は、ゲル形成賦形剤としてヒドロキシプロピルメチル
セルロースを用いたマトリックス技術での錠剤である。これは、生産パラメータ
の差に対し比較的感度の低い放出プロフィルとなる。Ｆｉｇ２は異なるバッチで測定した放出パターンを示す。Ｆｉｇ２のグラフは
、ビタミンＣが７時間放出されかつ生産方法はビタミンＣの放出に関して再現性
であることを例証する。同様に、他のハイドロコロイド（前に記載のもの）または他の技術（前に記載
のもの）でビタミンＣの持続放出をすると、製品の吸収について同じ効果を示す
ことが期待される。

【００４２】ビタミンＣは、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムまたは
アスコルビン酸パルミテートのようなアスコルビン酸それ自体、またはその誘導
体あるいは塩から選択できる。この発明によるデリバリーシステムは、一部でビタミンＣの遅効放出剤型で特
徴付けられる。１つの観点によると、デリバリーシステムはビタミンＣとビタミ
ンＥとを製剤化した２層錠からなる。ビタミンＥは通常の崩壊要件に合致する通
常の錠剤として製剤化するのが好ましい。好ましい具体例で、剤型は、活性成分としてアスコルビン酸とｄ−α−トコフ
ェリルアセテートからなる。

【００４３】この発明によるデリバリーシステムは、一部でビタミンＥのあっさりした放出
によって一部特徴付けられる。好ましい具体例で、ビタミンＥの剤型は、ビタミ
ンＥからなる錠剤または錠剤の分子が、テストＢの条件下で少なくとも９０％が
３０分以内に、好ましくは１５分以内にインビトロでビタミンＥを放出するよう
なものである。Ｆｉｇ３は、発明の好ましい具体例についての溶解程度を示し、
時間の関数としてビタミンＥの放出のパーセントを示し、ビタミンＥの持続放出
の剤型と比較したものである。

【００４４】血漿中で適当な濃度を有しビタミンＥとＥの適当な割合を与える好ましいイン
ビトロ放出プロフィルは、ビタミンＣの４０％以下が１時間以内に溶解され、ビ
タミンＥの少なくとも９０％が３０分以内に溶解させるようなものである。表３
は、現在市販の製品の放出プロフィルである。付加的な抗酸化剤を含むこれらの
製品でも、所望の結果を達する好ましい放出プロフィルを有さない。Ｆｉｇ３は
、この発明の好ましい具体例でのビタミンＥの放出プロフィルを例証する。その
上、表３による好ましいプロフィルを有するビタミンＣの類似の放出プロフィル
を有した製品のプロフィルと比較する。グラフは、明らかに、３０分後に類似で
あるにかかわらず、プロフィルは顕著に異なり、ビタミンＥに対して、最大３０
分後に少なくとも９０％、例えば最大１５分後に少なくとも９０％の好ましい放
出に達しないことを例証している。

【００４５】この発明によるデリバリーシステムとビタミンＣとＥについて得られた血漿濃
度と割合は、インビボ研究中十分に達したことをこの発明者らは見出した。特に
、この発明によるシステムは、酸化ストレス関連症状の予防／治療に価値あるこ
とを見出されている。この発明者らは、少なくとも１つの目的として、ビタミンＥとビタミンＣの理
由のある補充用量とその組合せについて、３年間、中年のハイリスクの男性と女
性における普通のカロチド動脈硬化症の進行に対する効果の研究を持つ実験を行
った。男性と喫煙者は、酸化ストレスと脂質過酸化が増しているので（１８、２
３）、より大きな動脈硬化進行の阻止効果が、女性と非喫煙者より男性と喫煙者
に優先することが仮定された。ヒト身体でのビタミンＥとビタミンＣの相乗作用
のため、最大の保護効果は、組合せ補充によると仮定された。

【００４６】かくして、この発明の目的は、薬剤がビタミンＣのゆっくりとした放出とビタ
ミンＥの普通の放出を有することを特徴とする。ビタミンＣとＥが高濃度で調節
割合で患者の血漿中に取り入れられる酸化ストレス関連症状での治療または予防
用の薬剤、薬剤システムまたはデリバリーシステムの製造へのビタミンＣとビタ
ミンＥの組合せの使用である。

【００４７】この発明のさらなる目的は、動脈硬化症のような酸化ストレス関連症状または
抗酸化剤に応答の他の疾患または症状の予防／治療へのここに記載のデリバリー
システムの使用である。従ってこの発明の目的は、ビタミンＣとビタミンＥの組
合せを、動脈硬化症、癌、タイプＩとタイプIIの糖尿病と糖尿ネフロパシーの治
療または予防用、皮膚回復と傷跡組織形成用、中枢神経異常と退化、例えばアル
ツハイマー病のように一般の神経退化の保護または治療用、抗炎症効果用、不妊
症／生殖能力不全の改善用、日光効果の保護用、白内障の治療または予防用、抗
凝固用、または硝酸塩レレランスの解毒剤としてのデリバリーシステムの製造へ
の使用である。

【００４８】この発明によるシステムは、代りに、ビタミンＣおよび／またはビタミンＥ欠
乏症の患者に使用できるが、特に動脈硬化症、癌、白内障、糖尿病ＩとII、およ
び老化のような酸化ストレスを含む症状または疾患の予防または治療に使用でき
る。内因または外因源からの酸化ストレスに関するこれらの症状でのビタミンＥ
またはＣの割合に関してこれらの領域で多くのヒトでの研究を行った。

【００４９】この発明のさらなる目的は、ビタミンＣとビタミンＥの組合せを、最初の投与
の８週以内に、これらビタミンの濃度を血漿中で十分にかつ１：１〜３：１、好
ましくは２．２：１の割合で生ずるに十分な量で、個体に投与することからなる
酸化ストレス異常と関連疾患の治療または予防する方法を提供することである。その上、この発明は、ビタミンＣが遅効放出剤型に製剤化され、ビタミンＥが
単調放出剤型に製剤化されており、ビタミンＣとビタミンＥの組合せを、これら
ビタミンの血漿な化の濃度を十分にかつ制御割合で生ずるに十分な量からなる少
なくとも１つの投与量単位を個体に毎日投与することからなる酸化ストレス異常
または関連疾患を治療または予防する方法を提供するものである。

【００５０】血漿濃度は、せいぜい６週、好ましくはせいぜい５週、最も好ましくはせいぜ
い４週のような最初の投与からせいぜい８週で十分にまたは好ましい割合に上昇
するのが好ましい。

【００５１】この発明の好ましい具体例で、最初の投与後せいぜい８週で、ビタミンＥの血
漿濃度が、少なくとも４０または５０μｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは少なくとも
５５μｍｏｌ／ｌのような少なくとも２０μｍｏｌ／ｌ好ましくは少なくとも３
０μｍｏｌ／ｌに、ビタミンＣの濃度が、少なくとも７０、８０、９０μｍｏｌ
／ｌ、最も好ましくは少なくとも１００μｍｏｌ／ｌのような少なくとも４０μ
ｍｏｌ／ｌ好ましくは少なくとも６０μｍｏｌ／ｌに上昇する。最も好ましいの
は、血漿中に共に存在するビタミンＣとＥの濃度が、約１０２〜１４２μｍｏｌ
／ｌと約４６〜６５μｍｏｌ／ｌにそれぞれあることで、例えばビタミンＣの１
１２μｍｏｌ／ｌとビタミンＥの５１μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの１２２μｍｏ
ｌ／ｌとビタミンＥの５５．５μｍｏｌ／ｌ、ビタミンＣの１３２μｍｏｌ／ｌ
とビタミンＥの６５μｍｏｌ／ｌ、特に好ましいヒト血漿中のビタミン濃度は、
ビタミンＣの１３２μｍｏｌ／ｌとビタミンＥの６０μｍｏｌ／ｌである。

【００５２】この発明の方法の他の具体例で、遅効放出剤型のビタミンＣと単調放出のビタ
ミンＥからなる投与量単位、好ましくはせいぜい８投与量単位、例えばせいぜい
６投与量単位、せいぜい５投与量単位、例えば４、３、２または１、好ましくは
２または１、最も好ましくは２投与量単位の１日用量を少なくとも１回投与する
ことである。この発明の方法は、遅効放出剤型が、テストＡの条件下１時間後にビタミンＣ
の４０％以下を放出し、ビタミンＣの５０〜８０％がテストＡの条件下３時間後
に放出され、ビタミンＣの９０％以上がテストＡの条件下７時間後に溶解され、
かつ単調放出剤型はビタミンＥの少なくとも９０％がテストＢの条件下３０分以
下、例えば１５分以下に溶解されるのが好ましい。

【００５３】この発明の方法は、α−トコフェロールの５０ｍｇ〜５００ｍｇ例えば１００
ｍｇ〜２５０ｍｇ、最も好ましくは１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは１７５
〜１９０ｍｇ、特に１８０〜１８５ｍｇ、最も好ましくは１８２ｍｇに相当する
ビタミンＥの１日用量からなるのが好ましい。同様に、この発明の方法は、アスコルビン酸の１００ｍｇ〜１．５ｇ、例えば
２００ｍｇ〜１ｇ、最も好ましくは２５０ｍｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは３００
ｍｇ〜６００ｍｇ、特に５００ｍｇに対応するビタミンＣの１日用量からなるの
が好ましい。

【００５４】ビタミンＣとＥの１日用量が２投与量単位でデリバリーされる好ましい具体例
で、各投与量単位は、ｉ）ビタミンＣの約２００〜３００ｍｇ、例えば２００、
２２５、２５０、２７５または３００ｍｇ、好ましくは２５０ｍｇ、ii）ビタミ
ンＥの約８０〜１２０ｍｇ、例えば８０〜１００ｍｇ、好ましくは９０ｍｇ、例
えば９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９ｍｇ好ましくは９
１ｍｇからなるのが好ましい。

【００５５】さらに、発明を実施例により開示するが、これは何れかに限定されることを意
図しない。

【００５６】実施例１Ｍａｓｉ研究この研究において、発明者らは、遅効性ビタミンＣと組合わせた遅効性ビタミ
ンＥは、類似の試験において、通常のビタミンＥ製剤に比べ、ビタミンＥの生物
学的利用能が低くなることを見出した。図１は、基準および２ヶ月間補充後のＭＡＳＩ研究（１３）における血漿中の
ビタミンＥの測定値のあらましを示している。この図は、７つの異なる治療法に
よる８週間補充前および後の血漿中のビタミンＥ濃度の結果を示す。ＰＬは偽薬
を示す。ＶｉｔＥは標準的放出性製剤の形態における９１ｍｇのビタミンＥを含
有した錠剤を示す。Ｅ＋Ｃは遅効性製剤の形態における２５０ｍｇのビタミンＣ
を含有していることに加えて遅効性製剤の形態における９１ｍｇのビタミンＥを
含有した投与量単位である。ＣｐｌａｉｎはｖｉｔＣの単調製剤である。Ｃｓｌ
ｏｗは遅効性ｖｉｔＣの製剤である。Ｑ₁₀ｏｉｌは油中に処方された補酵素Ｑ₁₀ 、Ｑ₁₀ｇｒは顆粒状製剤の形態における補酵素Ｑ₁₀である。Ｃｐｌａｉｎ、Ｃｓ
ｌｏｗ、Ｑ₁₀ｏｉｌおよびＱ₁₀ｇｒは全て、ビタミンＥを含有していない製剤で
あり、非偽薬対照として見なされ得る。

【００５７】データは、ビタミンＥプラスＣ遅効性製剤（Ｅ＋Ｃ）におけるビタミンＥの生
物学的利用能が単調放出性製剤（ＶｉｔＥ）からのものよりはるかに低いことを
示す。偽薬対照および非偽薬対照について、血漿中のビタミンＥレベルの統計的
に有意な増加は見られなかった。ビタミンＥの有意な増加はＶｉｔＥ試料で見ら
れたが、Ｅ＋Ｃ試料ではわずかな増加しか見られなかった。これらの所見に基づ
き、以下のようなデリバリーシステムが開発された。すなわち、ＶｉｔＥ製剤に
おいてように、単調放出性を与えるように設計されたマトリックスにおけるビタ
ミンＥ、および、これにより長時間にわたってより高い血漿中ビタミンＣ濃度が
提供されるので、遅効性を与えるように設計されたマトリックスにおけるビタミ
ンＣを含有した、錠剤等の投与量単位である。

【００５８】実施例２この発明による錠剤は以下のように調製した：有効成分：ビタミンＥ９１ｍｇビタミンＣ２５０ｍｇ錠剤を以下のように調製した：１０２ｋｇのＤ−α−トコフェロールアセテート濃縮物（粉末状）であるビタミ
ンＥを、シリカ、コロイド状無水物（ＣｏｌｌｏｉｄａｌＡｎｈｙｄｒｏｕｓ
）（５〜１５ｋｇ）および微結晶性セルロース（５０〜１００ｋｇ）と混合した
。ステアリン酸マグネシウム（約１ｋｇ）を加え、再度混合した。

【００５９】１３５ｋｇのアスコルビン酸９７％であるビタミンＣをヒドロキシプロピル
メチルセルロースＫ１００Ｍ（５０〜１００ｋｇ）と混合した。ステアリン酸マ
グネシウム（約１／４〜１／２ｋｇ）を加え、再度混合した。ビタミンＥミックスを第１層、ビタミンＣミックスを第２層として二層にした
錠剤を１２ｍｍ工具で圧縮した。

【００６０】図２は異なる複数のバッチで測定したビタミンＣについての放出パターンを示
し、図３は１バッチで測定したビタミンＥについての放出パターンを示す。

【００６１】実施例３溶解度ビタミンＣ（試験Ａ）試験Ａは、ヨーロッパ薬局方法規（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）７１１溶出に準拠
し、錠剤またはカプセル剤の溶出を測定するものである。上記法規の装置２は以
下の詳細で用いた。回転速度５０ｒｐｍ媒体１０００ｍＬの０．１Ｎ塩酸サンプル体積１０．１ｍＬ溶出時分解補正を使用分析方法２４４ｎｍに吸収のある分光測光法

【００６２】結果１時間後の溶出：４０％未満３時間後の溶出：５０％〜８０％７時間後の溶出：９０％より高い

【００６３】ビタミンＥ（試験Ｂ）試験Ｂでは、ガラスフラスコを１５ｍＬの水を入れた加熱（３７℃）水浴に付
した装置を使用した。所定の時点において、溶出媒体を清浄なフラスコに移した
。錠剤の残りの付着した第１のフラスコを２５ｍＬのエタノール（９９％）で洗
浄した。このエタノールを、溶出媒体の入っている第２のフラスコに静かに注い
だ。ビタミンＥを当業者に公知のガスクロマトグラフィー方法で分析した。試験
は２回繰り返して行った。

【００６４】

【表３】

【００６５】実施例４臨床結果発明者らは、遅効性ビタミンＣと通常の放出性のビタミンＥ（２５０ｇのＡＡ
および９１ｍｇのα−トコフェロール）の両方を含む製剤で対照試験を行った。
５２０人の男性および女性、喫煙者および非喫煙者を、遅効性ビタミンＣ、ビタ
ミンＥ、ビタミンＥおよび遅効性ビタミンＣを含有する製剤、または偽薬に無作
為抽出した（表４）。組合わせ製剤では、血漿中のビタミンＥが７２〜８９パー
セント増加し、血漿中のビタミンＣが６０〜７２パーセント増加した（朝におけ
る値）。

【００６６】男性では、平均血漿α−トコフェロール濃度が、偽薬群では３１．０から３３
．２μｍｏｌ／Ｌまで（７．２％だけ）、ビタミンＥ群では３１．７から６０．
１μｍｏｌ／Ｌまで（８９．２％だけ）、ビタミンＣ群では３２．３から３３．
９ｍｏｌ／Ｌまで（５．１％だけ）、両ビタミンに無作為抽出した群では３２．
１から５５．２μｍｏｌ／Ｌまで（７１．９％だけ）増加した。血漿全体でのア
スコルビン酸塩濃度のそれぞれの変化は、−５．０、３．８、７１．５および５
９．９％であった。女性では、偽薬群、ビタミンＥ群、ビタミンＣ群、および両
ビタミン群での血漿α−トコフェロール濃度は５．６、８２．０、４．０および
７５．４％だけ増加し、血漿全体アスコルビン酸塩濃度は−１．１、２．５、４
７．１および４６．１％だけそれぞれ増加した（全ての比較について不均度はｐ
＜０．００１）。

【００６７】

【表４】

【００６８】実施例５ビタミンＥおよびＣが、３年進行した頸動脈動脈硬化症に対して効果を及ぼす
ことが、動脈硬化症予防（ＡＳＡＰ）研究での酸化防止剤補充の目標である。

【００６９】実施例４に示すビタミンＣとビタミンＥとの両方の血漿中濃度の目標とする上
昇に対する好適な効果により、発明者らは、以下のような目的、すなわち、ハイ
リスクの中年男性および女性の３年進行した総頸動脈動脈硬化症の進行に対して
、妥当な補充用量のビタミンＥ、妥当な補充用量のビタミンＣ、およびそれらの
組合わせがどのような効果を生じるかを研究するという目的の実験を行った。男
性および紙巻きタバコ喫煙者が高い酸化的ストレスおよび脂質過剰酸化の状態に
ある（１８、２３）ほど動脈硬化症進行抑制効果が高いと論理に基づいて仮定さ
れ、その効果は女性および非喫煙者より男性および喫煙者において高いと仮定さ
れた。人体におけるビタミンＥとビタミンＣとの相乗作用のため、組合わせで補
充することにより最も高い防御効果が生じると仮定された。

【００７０】喫煙男性、すなわちかなり高い酸化的ストレスのある群では、動脈管内膜厚の
進行速度は、偽薬では０．０２０ｍｍ／年であったが、組合わせ製剤を用いた後
は０．０１１ｍｍ／年まで減少した（ｐ＜０．０５）。これは、後に動脈硬化症
として現れ得るプロセスの進行がほぼ半減するのと対応している。動脈管内膜厚
は超音波で測定された。この測定から、冠状動脈性心疾患の予兆があることや動
脈硬化症の予兆があることも示されている。

【００７１】導入基礎研究と疫学との両面からの証拠から、脂質過剰酸化の上昇がアテローム発
生の増大に関連していることが示されている（１８〜２１、２）が、無作為抽出
された臨床試験からの証拠は非常に限られており議論の余地を残すものである。
（２１〜２８）動脈硬化症疾患の発生の初期段階において脂質過剰酸化との関連
が最も大きいこと（２、１８、１９、２１、２４）、およびビタミンＥに防御的
効果があるとすれば臨床学的に健康な人にその効果が現れること（２９〜３４）
が疫学的研究から示唆されている一方で、ビタミンＥが動脈硬化症進行に予防的
効果あるという仮説を臨床学的に健康な被検者において調べる研究は行われてい
ない。

【００７２】ビタミンＥおよびビタミンＣは、食事療法による最も重要な酸化防止剤のうち
の２つであると考えられている（２１、２３、３３〜３５）。ビタミンＥもまた
他のアテローム発生抑制特性を有しているかもしれない（３６）。ビタミンＥは
、酸化防止剤として作用する際、酸化されて有害なα−トコフェロキシルラジカ
ルになるが、このα−トコフェロキシルラジカルは、α−トコフェロールに再度
還元される必要がある。ビタミンＣはこのα−トコフェロキシルラジカルをα−
トコフェロールによみがえらせることができる（３２）。理論上では、ハイリス
クを持った個体にビタミンＥのみを多用量補充すれば、脂質過剰酸化を低減する
よりむしろ促進しさえすることも考えられる。また、我々の将来の人工研究にお
いて、ビタミンＣ欠乏は冠状動脈現象のリスク増大に関連していた（３９）。こ
れらの理由から、我々は、ビタミンＥとビタミンＣとの両方が要因配置実験にお
いて補充される無作為抽出された臨床試験を設計した。

【００７３】背景ビタミンＥを食事療法を用いかつ自主的に選択して補充することは、冠状動脈
現象の発生低減に関連づけられてきたが、無作為抽出された臨床試験からの証拠
には議論の余地が残されている。我々は、男性および喫煙者での高い予防効果お
よびビタミン間の相乗作用を仮定し、頸動脈動脈硬化症の進行に対する、ビタミ
ンＥおよびビタミンＣ補充の有効性を研究した。

【００７４】方法二重被覆２×２要因試験において、血清コレステロールが³５．０μｍｏｌ／
Ｌの５２０人の喫煙者および非喫煙者および４５−６９歳の閉経後の女性を、４
層に無作為抽出し、１８２ｍｇのｄ−α−トコフェリルアセテートか５００ｍｇ
の遅効性ビタミンＣかのいずれか、または両方、または偽薬を毎日３年間投与し
た。動脈硬化症の進行を、平均超音波検査法評価総頸動脈管内膜厚（mean ultra
sonographically assessed common carotid intima-media thickness）（ＩＭＴ
）の時間に対する線形回帰線勾配として示された。

【００７５】知見平均ＩＭＴの平均的増加は、無作為抽出された男性のうち、偽薬しか投与しな
った場合には０．０２０ｍｍ／年、ビタミンＥでは０．０１８ｍｍ／年、ビタミ
ンＣでは０．０１７ｍｍ／年、組合わせのビタミン群では０．０１１ｍｍ／年（
他の男性に対し、Ｅ＋Ｃについてｐ＝０．００９）であった。女性でのそれぞれ
の平均値は、０．０１６、０．０１５、０．０１７および０．０１６ｍｍ／年で
あった。進行した男性の割合は、両方のビタミンを補充させたことにより偽薬に
比較して７４％（９５％Ｃｌ３６〜８９％、ｐ＝０．００３）だけ低減した。
この防御効果は、喫煙男性では最も大きく、女性では見られなかった。

【００７６】この研究から、妥当な用量のビタミンＥと妥当な用量のビタミンＣとの両方を
組合わせて少なくとも３年間補充することで、常習的に喫煙するコレステロール
過剰血症の男性では総頸動動脈硬化症の進行を実質的に抑制し得ることが示され
た。これは、他のアレローム性動脈硬化症ベースの発生に関し、利益を意味する
。

【００７７】方法研究設計、非排他および排他基準およびサプリメントこのＡＳＡＰ研究は、４５〜６９歳の喫煙および非喫煙男性および閉経後の女
性に、２００ｍｇのｄ−α−トコフェリルアセテートか５００ｍｇのビタミンＣ
かのいずれかまたは両方を毎日補充させることで、総頸動動脈硬化症進行、血圧
上昇および白内障進行が抑制されるという、主要な研究仮説を調べるために設計
された。このレポートは、動脈硬化症での効果に関する。ＡＳＡＰは、臨床的偽
薬制御された二重被覆２×２要因試験である。全ての被検者は、スクリーニング
で³５．０ｍｍｏｌ／Ｌの血清コレステロールとして定義されるコレステロール
過剰血症を患っていた。

【００７８】被検者は、閉経前期であったり規則的口腔エストロゲン補充療法を受けている
女性や、酸化防止剤、アセトサリチル酸または抗酸化性特性を有する他のあらゆ
る薬剤の定期的な摂取、重度の肥満（ＢＭＩ＞３２ｋｇ／ｍ²）タイプ１の糖尿
病、混濁評価が不可能な両眼摘出白内障、管理されていない高血圧症（坐位最小
血圧＞１０５ｍｍＨｇ）、試験用訪問を不可能にするあらゆる制限可動性、期待
寿命を縮める重篤な疾病、または測定もしくは治療に対する準拠を低下させるあ
らゆる疾病または条件を有している人は、試験に参加させなかった。

【００７９】研究は、８週間の食事療法カウンセリングおよび偽薬リード−イン・フェーズ
または３年間の二重被覆フェーズからなり、被検者に、（ｉ）１００ｍｇのｄ−
α−トコフェリルアセテート毎日２回（２７２ＩＵのビタミンＥを毎日）、ｉｉ
）２５０ｍｇの遅効性アスコルビン酸を毎日２回、ｉｉｉ）一錠中のｄ−α−ト
コフェリルアセテートおよびアスコルビン酸の両方、または（ｉｖ）偽薬のみを
無作為に割り当てた。二重盲検３年間の後、公開研究としてさらに３年間研究を
続けた。用量は、予備的研究および動態研究に基づいて選択した（１３、１５）
。被検者を略等しい大きさの４層、すなわち（１）（³５紙巻きタバコ／日）喫
煙男性、（２）非喫煙男性、（３）喫煙閉経後女性、および（４）非喫煙閉経後
女性、に分けて無作為抽出した。全ての被検者は書面での告知に基づく同意を行
った。

【００８０】被検者は、基準訪問に来て、無作為抽出された。追跡調査訪問は、６、１２、
１８、２４、３０および３６ヶ月後であった。サプリメントを与え、戻された錠
剤を数え、これら７回の訪問全てにおいて、総頚動脈脈管（ＣＣＡ）−内膜厚（
ＩＭＴ）の超音波検査法評価を行った。

【００８１】パワー分析前述の研究に基づき（３０）、偽薬群はＣＣＡ−ＩＭＴが年０．０３ｍｍ増大
する平均勾配を有するであろうことを立証した。サンプルの大きさについての目
標を５００人の無作為被験者（予想として各区分に１２５人）で設定し、年々５
％の脱落率で３年間の終わりに４２９人の参加者になることが予想された。２５
％の治療効果が予想され、他の治療群と比較してビタミンＥプラスＣ群について
性別内で＞０．８０のパワーを有するａ＝０．０５に検出可能であった。

【００８２】研究対象の参加者電話で志願者を選別した後、９４６人の適格者を選考のために招き、８０３人
を審査して６６０人の人が８週間のラン−イン・フェーズに入った。もちろん、
５２０人の被験者（男性２５６人および女性２６４人）を無作為に試験した。各
治療群において、男性６４人および女性６６人を無作為に選出した。５２０人の
参加者のうち、６２人の被験者（１１．９％）が３年の治療終了時までに試験か
ら脱落し、４５８人の被験者（８８．１％、男性２２５人、女性２３３人）に対
し動脈硬化症の進行の変化が現れた。

【００８３】動脈硬化症の進行の判定装置：０．０３ｍｍの測定精度を有する８〜１０ＭＨｚの配列変換器を装備し
た２つの同一のバイオサウンド・フェーズ２装置を使用した（Ｂｉｏｓｏｕｎｄ
、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、インティアナ州、米国）（４１）。スキャニング
はＰＡＬＳ−ＶＨＳＰａｎａｓｏｎｉｃＡＧ７３３０ＥＶＣＲで録画
した。

【００８４】スキャニング（イメージング）手順およびビデオ記録：総頚動脈（ＣＣＡ）、
頚動脈延髄および近位の内頚動脈（ＩＣＡ）の超音波検査法スキャニングを、仰
向けで１０分静止した後被験者に仰臥位で行った。縦および断面の両方の画像を
表示した。スキャニングを全てのアクセス可能な頚動脈の樹枝状分岐の診断検査
で開始し、最も重い損傷を見つけ出した。次に、ＣＣＡ遠壁における基準で最大
ＩＭＴの部位を完全に探し出し走査した。この領域を３つの角度：前外側、外側
、後外側から走査した。

【００８５】ビデオテープの測定：ビデオテープからの全ＩＭＴの測定（基準および追跡調
査）を各被験者における全ての検査で同じ部位および角度で行い、（いかなる角
度で）最大ＩＭＴを有する部位は延髄の下のＣＣＡ中の遠壁における基準で明確
に認識された。この位置で、ＩＭＴを遠壁に対し一角度で長さ１０ｍｍ（または
不可視の場合はより短い）に拡張した状態で測定した。最も頻繁には、これはＣ
ＣＡの末端のセンチメートル分であった。全てのＩＭＴ測定は３６ヶ月の試験後
に行われた。

【００８６】超音波画像解析：ＩＭＴを測定するための超音波画像のコンピューター分析を
ＰａｎａｓｏｎｉｃＡＧ７３５５ＶＣＲに連結したデータ・トランスレー
ションＤＴ２８６１ビデオフレームグラバーを装備した読出しステーションで
行った。自動境界検出を利用してＰｒｏｓｏｕｎｄソフトウェアを使用した。Ｉ
ＭＴを内膜／内腔および中膜／外膜の相互作用（４２）の間で平均１００ポイン
トの平均的差異として測定した。

【００８７】測定の変動性：１９９５年に３人の専門技術者が１０人の被験者を１週間に２
回の間隔で調べた。全スキャニングのビデオテープは１人の観察者により読出さ
れた。平均のＣＣＡ−ＩＭＴに対する反復相関は０．９８８、０．９９５および
０．９９８で、ペアでの中間観察者による相関は０．９７５、０．９８３および
０．９９５であった。

【００８８】主な成果の変数における結論：動脈硬化症の進行は論理に基づいて追跡調査時
間の６または７期間（０、６、１２、１８、２４、３０および３６ヶ月）にわた
って総頚動脈の中間ＩＭＴの線形回帰勾配として定義された。３４人の被験者に
ついては、１つの追跡調査がなかった。まず、右および左側の平均ＣＣＡ−ＩＭ
Ｔを平均し、次いで勾配を時間特定手段／時間−特定の平均で演算した。

【００８９】その他の測定血漿の分離後、アスコルビン酸をヘパリン血漿中メタリン酸ですぐに安定化し
、−８０℃で冷凍した。合わせたアスコルビン酸とデヒドロアスコルビン酸をＨ
ＰＣＬ法で測定した（３９）。α−トコフェロールに対するヘパリン血漿をエタ
ノールおよびヘキサンで抽出し、逆相ＨＰＬＣ法で測定した（１５）。コレステ
ロールおよびトリグリセリドを酵素の比色法で測定した（３０）。血清ＬＤＬコ
レステロールをポリ硫酸ビニルを用いた沈殿に基づいて、およびＨＤＬコレステ
ロールを塩化マグネシウムで沈殿した後、測定した（３０）。血漿フィブリノゲ
ンの濃度を凝固法で測定し（３０）、血漿ホモシステインをＨＰＬＣ法で測定し
（４４）、血清フェリチンを免疫放射定量測定法（ＢｉｏＲａｄ、Ｑｕａｎｔ
ｉｍｕｎｅ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、カルフォルニア州）によって測定した。

【００９０】食物および栄養素の食事摂取を基準として４日間指導のもと食物を記録するこ
とによって評価した。身体活動を１２ヶ月間のチェック済質問表によって評価し
た（４３）。血圧を１０分の休憩後、３分ごとに３回測定値を座位かつ手動で測
定した。

【００９１】統計的方法主な成果の変数が入手可能である研究対象の全ての参加者を、統計的分析に含
めた。治療意思原則に従って分析した。被験者を４区分（喫煙男性、非喫煙男性
、喫煙女性、非喫煙女性）に無作為に分別したので、この区分は統計的分析にお
いても継続された。論理によりパワーの算出は男女における区分別分析に基づい
ていたため、はじめの統計的分析はこれらの２区分で行われた（表６）。

【００９２】結果の統一性、成果の変数を試験するために、全ての有効な追跡調査の算定に
わたって平均ＣＣＡ−ＩＭＴの勾配が、一般的な線形モデルでの連続的変数およ
びロジスティックモデルでの二又変数の双方として使用された。二分することの
特定は２２５人の全男性の間で平均値であった。性別特定を中断しても結果に影
響はなかった。賭け目比をＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）のＳＰＳＳ８．０の正規性仮定に基づき真数の係数およびそれらの信頼区間（ＣＩ）として概算した。

【００９３】３つの見掛け上の変数を、参加者を無作為分別しビタミンＥのみ、ビタミンＣ
のみまたは両方のビタミンを摂取したかどうかを示すために作成し、これらをロ
ジスティックモデルに共に入れた。線形モデルの比較は各治療群と他の全ての群
とで行った。

【００９４】中間ＣＣＡ−ＩＭＴ勾配の分布は完全かつ標準的に分布されなかったため、我
々は非パラメーター法を用い、４つの治療群の成果および両ビタミンに無作為分
別した群の相違における不均一性の重要性（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ分散
分析）ならびにその他（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験）を試験した。一方的な
仮説にかかわらずｐ−値は両側として報告される。

【００９５】結果逆現象、治療に対する適合性および作用性６人の研究対象の参加者が当初３年の研究中に死亡した。このうち全員が男性
であった。偽薬群では、心臓の不整脈により１人死亡した。ビタミンＥ群では３
人死亡し、そのうち１人は事故、１人はアルコール中毒、もう１人は急性冠状動
脈死によるものであった。ビタミンＣ群では１人の男性がクモ膜下出血で死亡し
、両方のビタミン群では複雑な頚動脈内膜切除術により１人の男性が死亡した。

【００９６】脱落および治療群の原因に従った６２人の脱落者の分類は、男女別に無作為化
群に分けて表５に示す。無作為化群に相違は見られなかった。返却された錠剤の数に基づき、全試験中、どの区分または治療群の間でもほと
んど差異のなく平均９４．９％の錠剤が使用された。

【００９７】基準の特性研究対象の男女の参加者の主な基準特性の分類は表６に示す。喫煙男性は、３
年で（図示せず）他の群よりもより低い血清総コレステロール、ＬＤＬおよびＨ
ＤＬコレステロール、血漿総アスコルビン酸塩、α−トコフェロールおよびβ−
カロチンの濃度を含有し、より優れた基準の平均ＩＭＴおよび平均ＩＭＴの増大
との双方が見られた。喫煙男性および女性の両者は非喫煙者よりもビタミンＣの
食事摂取がより低く、飽和脂肪の食事摂取がより高く、より高い血漿フィブリノ
ゲンを含有した。喫煙女性では１２．１％のみであったが喫煙男性のうち２０．
２％が１Ｌにつき＜２５μｍｏｌの血漿総アスコルビン酸塩を含有した。喫煙お
よび非喫煙者の中では、男性は女性よりもより低い血漿総アスコルビン酸塩、α
−トコフェノールおよびβ−カロチンレベルおよびより高い飽和脂肪の食事摂取
、血漿ホモシステインレベルおよび基準のＣＣＡ−ＩＭＴを含有した。女性では
なく男性の間では、喫煙者は非喫煙者よりもより高い基準の平均ＣＣＡ−ＩＭＴ
（全ての相違に対してｐ＜０．００１）を含有した。いかなる区分内で無作為分
別した治療群に著しい相違は見られなかった。

【００９８】動脈硬化症の進行平均ＣＣＡ−ＩＭＴの無調整の平均的な増大（勾配）は、偽薬のみに無作為分
別した男性の間では１年につき０．０２０ｍｍ、ビタミンＥのみを摂取した男性
では１年につき０．０１８ｍｍ、ビタミンＣのみを摂取した男性では１年につき
０．０１７ｍｍおよび両方のビタミンを摂取した男性では１年に０．０１１ｍｍ
であった（不均一性についてｐ＝０．０４３）。ＩＭＴの進行は、他の全ての男
性と比較して両方のビタミンに無作為分別した男性において著しく低かった（ｐ
＝０．００９）。女性の各平均値は１年につき０．０１６、０．０１５、０．０
１７および０．０１６ｍｍであった（著しくない）。

【００９９】男性において、全ての基準測定値のうち、血清フェリチンおよび総コレステロ
ール濃度は段階線形回帰モデルでＩＭＴの進行をほとんど予期した。予測的な基
準試験の月日に対するこれらの値および表示変数を共変数としてＩＭＴの進行を
予測する線形共分散モデルに組み込んだ（表５）。他の男性（ｐ＝０．０４９）
と比較して、共分散−調整されたＩＭＴの増大は、ビタミンＥおよびＣの両方を
摂取した男性では５０．９％以下（１年につき０．００９対０．０１８ｍｍ）で
あった。他の補足群の相違は統計的に著しくなかった。女性における治療効果は著しく
なかった。

【０１００】男性の場合、偽薬のみを摂取した人と比較して、無作為分別し両方のビタミン
を摂取した群では進行を経験した人の割合は７４％まで減少した（９５％ＣＩ
３６〜８９％、ｐ＝０．００３３、表６）。予防に対する傾向は見られたけれど
、それぞれの治療効果はビタミンＥまたはＣのみを摂取した群において著しくな
かった（表５ｂ）。これらの結果は共変数の選択に影響されなかった。女性の場
合、動脈硬化症の進行の可能性は４つの全ての無作為化群において類似した。

【０１０１】喫煙男性では、動脈硬化症の進行に対するビタミンＥの予防効果は非喫煙男性
よりも大きかった（表９）。ビタミンＥのみを摂取した男性では、偽薬のみを摂
取した男性よりも動脈硬化症の進行が７９％以下（９５％ＣＩ６〜９５％、ｐ
＝０．０４）、両方のビタミンを摂取した男性では動脈硬化症の進行が９３％以
下（９５％ＣＩ６３〜９９％、ｐ＝０．００２）であった。喫煙男性において
また、ビタミンＣのみに無作為分別した男性の間でも予防に対する著しい傾向は
見られなかった。また非喫煙男性、喫煙女性または非喫煙女性のいずれかにおい
て動脈硬化症が進行する可能性に対し統計的な著しい効果は見られなかった。再
度、いかなる共変数の付加的挿入または加えたいずれかの共変数の削除によりこ
れらの結果は質的に変化しなかったし、賭け目比の概算値への効果は非常にわず
かしかなかった。

【０１０２】論考現在の所見は、健康な人において、抗酸化薬ビタミンで補助する、動脈硬化症
の病気の予防効果をはじめて立証している。我々の研究は、利点は男性、可能性
として喫煙者または食事もしくは内因性抗酸化薬が不十分な状態である者のよう
に酸化ストレスが増加している男性に限定され得ることを提示している。性別お
よび喫煙状態により観察された効果の変化は、さらなる臨床試験で再試験が必要
である。

【０１０３】喫煙男性はより低い基準レベルの血漿α−トコフェノールおよびアスコルビン
酸塩の両方を有したので、この群で観察された利点の制限は補足でこれらのビタ
ミンが単に、より増加することによるであろう。ビタミンＥおよびＣ補足食品を
摂取した喫煙男性における進行率は、偽薬を摂取した非喫煙者よりも低かった。
従ってこの研究において、補足の予防効果は少なくとも喫煙における動脈硬化症
の促進効果と等しい。これは公衆衛生面による些細な効果ではない。これらの所
見に基づき、適当な服用量のビタミンＥおよびＣを共に服用することを、少なく
とも初期の高コレステロール血症を有する定期的な喫煙男性に勧めることができ
る。他の種類の人々に関しては現在の所見に基づいて勧めることはできない。

【０１０４】ビタミンＥおよびＣの両方の補足は安全である。死亡または他の病気のいずれ
かに効果を検出するサンプルの大きさは指定されていないけれども、補足に対し
無作為分別した群では過剰死亡も他の過剰な逆現象も見られなかった。血漿のビ
タミンレベルの増大に基づき判断したところ治療への作用性および補足の生物学
的利用能の双方は優れていた。試験中の脱落率は例外的に低かった。たとえ潜在
的に「健康な参加者への効果」が小さかったと示したとしても、偽薬群における
観察された動脈硬化症進行は期待どおり大きかった。しかしながら、ビタミンＥ
およびＣ、特に女性におけるビタミンＣの基準レベルは期待していたよりも高か
った。これは血漿のビタミンレベルにおける得られたパーセンテージの増加を弱
め、女性の動脈硬化症の進行への効果の欠如についての説明の一部になり得る。
代わりの説明として、通常女性はより効果的な内因性抗酸化防御システムを有し
、大部分の西洋文化において男性よりもより多様な食事を摂取するため、ビタミ
ンＥまたはＣ補足からの利を得ることはない。

【０１０５】無作為化二重盲式臨床試験は、少なくとも３年間の両方のビタミンＥおよびＣ
の適度な用量とで組み合わせた補足によって、少なくとも軽い高コレステロール
血症を有する定期的な喫煙男性において総頚動脈の動脈硬化症の進行を実質上遅
らせることを示す。この予防効果は全ての男性に法則化可能である。総頚動脈の
血小板および増大した血管内膜厚は、冠状動脈現象を予期することを示している
ので（２６）、この観察は他の動脈硬化症関連現象についての利点を意味してい
る。

【０１０６】

【表５】

【０１０７】

【表６】

【０１０８】

【表６（つづき）】

【０１０９】

【表６（つづき）】

【０１１０】

【表７】

【０１１１】

【表８】

【０１１２】

【表９】

【０１１３】参照 1 Chance B, Sies H, Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian or
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【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１１月１４日（２００１．１１．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 25/00 25/00 25/18 25/18 25/28 25/28 27/12 27/12 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者サロネン，ジュッカフィンランド、エフアイエヌ−70940 ジャネヴィルタ、カジャラハジュニエメンティエ 68 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 MA02 MA04 MA52 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZA45 ZA81 ZA89 ZB11 ZC02 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ビタミンＣの遅効放出製剤とビタミンＥの単調放出製剤を有
することを特徴とする、ヒトまたは動物の血漿中、それらの高濃度とビタミンＣ
とビタミンＥ間の制御割合を与える抗酸化剤ビタミンＣとビタミンＥの経口デリ
バリー用の医薬デリバリーシステム。
【請求項２】（Ａ）１つのデリバリー原理が、（ｉ）ビタミンＣ、（ii）ビタミンＣの遅延放出をコントロールする医薬的に受容な賦形剤および（iii）他の医薬的に受容な賦形剤からなり、（Ｂ）他のデリバリー原理が、（ｉ）ビタミンＥおよび（ii）医薬的に受容な賦形剤からなる、少なくとも２つの非同一なデリバリー原理からなる錠剤からなるシステムである
ことを特徴とする、請求項１による医薬デリバリーシステム。
【請求項３】血漿中のビタミンＣおよびビタミンEの比が、1:1〜3:1であ
ることを特徴とする請求項１または２による医薬デリバリーシステム。
【請求項４】血漿中のビタミンＣおよびビタミンEの比が、約2.2:1である
ことを特徴とする請求項３による医薬デリバリーシステム。
【請求項５】ヒト血漿中のビタミンEの濃度が、少なくとも20μmol/リッ
トル、好ましくは少なくとも30μmol/リットル、例えば少なくとも40もしくは少
なくとも50μmol/リットル、最も好ましくは少なくとも55μmol／リットルに上
がり、ビタミンＣの濃度が、少なくとも40μmol／リットル、好ましくは少なく
とも60μmol／リットル、例えば少なくとも70、80、90μmol／リットル、最も好
ましくは少なくとも100μmol／リットルに上がることを特徴とする先の請求項の
いずれかによる医薬デリバリーシステム。
【請求項６】ビタミンＣがアスコルビン酸であり、ビタミンＥが、d-α-
トコフェリルアセテート、d-α-トコフェリル酸サクシネート、d-α-トコフェロ
ール、d-β-トコフェロール、d-γ-トコフェロール、d-δ-トコフェロール、d-
α-トコトリエノール、d-β-トコトリエノール、d-γ-トコトリエノール、d-δ-
トコトリエノール、dl-α-トコフェロール、dl-α-トコフェリルアセテート、d
l-α-トコフェリルカルシウムサクシネート、dl-α-トコフェリルニコチネート
、dl-α-トコフェリルリノレート／オレエートおよび上記の化合物の全ての他の
可能な立体異性体からなる群から選択されることを特徴とする先の請求項のいず
れかによる医薬デリバリーシステム。
【請求項７】システムが、60mg〜2 gのビタミンＣと、10mg〜800mgのビタ
ミンＥに相当するそれぞれのビタミンの１日用量を送達することを特徴とする先
の請求項のいずれかによる医薬デリバリーシステム。
【請求項８】ビタミンＣの１日用量が、アスコルビン酸の100mg〜1.5g、
例えば200mg〜1gに相当し、最も好ましくはアスコルビン酸の250mg〜750mg、好
ましくは300mg〜600mgに相当し、特にアスコルビン酸の500mgに相当する請求項
７による医薬デリバリーシステム。
【請求項９】ビタミンＥの１日用量が、α-トコフェロールの50mg〜500mg
、例えば100mg〜250 mgに相当し、最も好ましくはα-トコフェロールの150mg〜2
00 mgに相当し、好ましくは175 mg〜190 mg、特にα-トコフェロールの180〜185
mgに相当し、最も好ましくは182mgに相当する請求項７による医薬デリバリーシ
ステム。
【請求項１０】ビタミンＣおよびEの１日用量が、少なくとも１投与量単
位、例えば1〜8投与量単位、好ましくは多くて4投与量単位、例えば多くて3投与
量単位、好ましくは多くて2投与量単位、例えば2または1投与量単位、特に2投与
量単位で送達される請求項７による医薬デリバリーシステム。
【請求項１１】ビタミンＣおよびEの１日用量が２投与量単位を投与して
送達され、各投与量単位がｉ）約200〜300mgのビタミンＣ、例えば200、225、25
0、275または300mg、好ましくは250 mgのビタミンＣおよび、ｉｉ）約80〜120mg
のビタミンＥ、例えば80〜100mg、好ましくは約90mg、例えば91mg、92、93、94
、95、96、97、98、99mgのビタミンＥ、好ましくは91 mgからなる請求項１０に
よる医薬デリバリーシステム。
【請求項１２】ビタミンＣの４０％以下がテストＡの条件下1時間後に溶
解され、ビタミンＣの５０〜８０％がテストＡの条件下３時間後に溶解され、ビ
タミンＣの９０％以上がテストＡの条件下７時間後に溶解されることを特徴とす
る先の請求項のいずれかによる医薬デリバリーシステム。
【請求項１３】少なくとも90%のビタミンＥがテストＢの条件下で３０分
以内に、例えば１５分以内に溶解することを特徴とする先の請求項のいずれかに
よる医薬デリバリーシステム。
【請求項１４】酸化ストレス関連症状、疾患および異常を予防または治療
するための先の請求項のいずれかによる医薬デリバリーシステム。
【請求項１５】酸化ストレス関連症状、疾患および異常が、動脈硬化症、
癌、タイプＩ糖尿病、タイプＩＩ糖尿病、糖尿ネフロパシー、皮膚損傷と傷跡組
織形成用、中枢神経異常と退化、例えばアルツハイマー病のように一般の神経退
化、炎症用、不妊症／生殖能力不全の疾患および異常、日光暴露に関した症状、
疾患および異常、加齢に関する疾患および異常、白内障の治療および予防用、抗
凝固用および硝酸塩トレランスからなる群から選択される請求項１４による医薬
デリバリーシステム。
【請求項１６】酸化ストレス関連症状、疾患および異常が、動脈硬化症、
タイプＩ糖尿病、タイプＩＩ糖尿病、糖尿ネフロパシー、中枢神経異常と退化、
例えばアルツハイマー病のように一般の神経退化、日光暴露に関した症状、疾患
および異常、白内障からなる群から選択される請求項１５による医薬デリバリー
システム。
【請求項１７】最初の投与の８週以内に、ビタミンＣおよびビタミンＥの
組み合わせを、これらビタミンの濃度を血漿中で十分にかつ１：１〜３：１、好
ましくは２．２：１の割合で生ずるに十分な量で、個体に投与することからなる
酸化ストレス異常および関連疾患および症状を治療または予防する方法。
【請求項１８】上昇が、最初の投与の7週間以内、例えば6週間以内、好ま
しくは5週間以内、最も好ましくは4週間以内である請求項１９による方法。
【請求項１９】ビタミンＥの濃度が、少なくとも20μmol／リットル、好
ましくは少なくとも30μmol／リットル、例えば少なくとも40もしくは少なくと
も50μmol／リットル、最も好ましくは少なくとも55μmol／リットルであり、ビ
タミンＣの濃度が、少なくとも40μmol／リットル、好ましくは少なくとも60μ
mol／リットル、例えば少なくとも70、80、90μmol／リットル、最も好ましくは
少なくとも100μmol／リットルまで上げられる請求項１７または１８による方法
。
【請求項２０】血漿中に共に存在するビタミンＣとＥの濃度が、ビタミン
Ｃの約102〜142μmol／リットルと、ビタミンＥの約46〜65μmol／リットル、
例えばビタミンＣの112μmol／リットルとビタミンＥの51μmol／リットル、ビ
タミンＣの122μmol／リットルとビタミンＥの55.5μmol／リットル、ビタミン
Ｃの132μmol／リットルとビタミンＥの60μmol／リットル、またはビタミンＣ
の142μmol／リットルとビタミンＥの65μmol／リットル、特に好ましいヒト血
漿中のビタミン濃度はビタミンＣの132μmol／リットルとビタミンＥの60μmol
／リットルである請求項１７〜１９のいずれかによる方法。
【請求項２１】投与が、遅効放出製剤ビタミンＣと単調放出ビタミンＥか
らなる投与量単位の１日用量を少なくとも１回なされる請求項１７〜２０のいず
れかによる方法。
【請求項２２】遅効放出製剤が、テストＡの条件下１時間後にビタミンＣ
の４０％以下を放出し、ビタミンＣの５０〜８０％がテストＡの条件下３時間後
に放出され、ビタミンＣの９０％以上がテストＡの条件下７時間後に溶解され、
単調放出製剤が、ビタミンＥの少なくとも９０％がテストＢの条件下３０分以下
、例えば１５分以下に溶解される請求項２１による方法。
【請求項２３】ビタミンＥの１日用量が、α-トコフェロールの50mg〜500
mg、例えば100mg〜250mgに相当し、最も好ましくはα-トコフェロールの150 mg
〜200 mgに、好ましくは175mg〜190mg、特にα-トコフェロールの180〜185mg、
最も好ましくは182mgに相当する請求項２１による方法。
【請求項２４】ビタミンＣの１日用量が、アスコルビン酸の100mg〜1.5g
、例えば200mg〜1 gに相当し、最も好ましくはアスコルビン酸の250mg〜750mgに
相当し、好ましくは300mg〜600mg、特にアスコルビン酸の500mgに相当する請求
項２１による方法。
【請求項２５】少なくとも１回の１日用量が、多くて8投与量単位、例え
ば多くて6投与量単位、例えば多くて5投与量単位、例えば4、3、2または1、好ま
しくは2または1、最も好ましくは2である請求項２１による方法。
【請求項２６】ビタミンＣおよびE の１日用量が、2投与量単位で達せら
れ、各投与量単位が、i)約200〜300mg、例えば200、225、250、275または300mg
のビタミンＣ、好ましくは250 mg のビタミンＣと、ii) 約80〜120 mg、例えば8
0〜100 mg、好ましくは約 90 mgのビタミンＥ、例えば91mg、92、93、94、95、
96、97、98、99 mgのビタミンＥ、好ましくは91 mgからなる請求項２１による方
法。
【請求項２７】ビタミンＣが遅効放出剤型に製剤化されビタミンＥが単調
放出剤型に製剤化されており、ビタミンＣとビタミンＥの組合せを、これらビタ
ミンの血漿中の濃度を十分にかつ制御割合で生ずるに十分な量からなる少なくと
も１つの投与量単位を個体に毎日投与することからなる酸化ストレス異常と関連
疾患および症状を治療または予防する方法。
【請求項２８】８週間以内に測定されたビタミンＣのビタミンＥに対する
制御割合が、1:1〜3:1、好ましくは2.2:1である請求項２７による方法。
【請求項２９】ビタミンＥの濃度が、少なくとも20μmol／リットル、好
ましくは少なくとも30μmol／リットル、例えば少なくとも40もしくは少なくと
も50μmol／リットル、最も好ましくは少なくとも55μmol／リットルであり、ビ
タミンＣの濃度が、少なくとも40μmol／リットル、好ましくは少なくとも60μm
ol／リットル、例えば少なくとも70、80、90μmol／リットル、最も好ましくは
少なくとも100μmol／リットルまで上げられる請求項２８による方法。
【請求項３０】血漿中に共に存在するビタミンＣとＥの濃度が、ビタミン
Ｃの約102〜142μmol／リットルとビタミンＥの約46〜65μmol／リットル、例え
ばビタミンＣの112μmol／リットルとビタミンＥの51μmol／リットル、ビタミ
ンＣの122 μmol／リットルとビタミンＥの55.5 μmol／リットル、ビタミンＣ
の132μmol／リットルとビタミンＥの60 μmol／リットル、またはビタミンＣの
142 μmol／リットルとビタミンＥの65 μmol／リットル、特に好ましいヒト血
漿中のビタミンの濃度は、ビタミンＣの132μmol／リットルとビタミンＥの60μ
mol／リットルである請求項２７〜２９のいずれかによる方法。
【請求項３１】少なくとも１つの投与量単位が、多くて8投与量単位、例
えば多くて6投与量単位、例えば多くて5投与量単位、例えば4、3、2または1、好
ましくは2または1、最も好ましくは2投与量単位である請求項２７による方法。
【請求項３２】１日の投与が、α-トコフェロールの50 mg〜500mg 、例え
ば100mg〜250 mgに相当し、最も好ましくはα-トコフェロールの150mg〜200mgに
、好ましくは175 mg〜190mgに相当し、特にα-トコフェロールの180〜185mg、最
も好ましくは182mgに相当するビタミンＥの１日用量である請求項２７による方
法。
【請求項３３】１日の投与が、アスコルビン酸の100 mg〜1.5 g、例えば2
00 mg〜1 gに相当し、最も好ましくはアスコルビン酸の250 mg〜750 mgに、好
ましくは300 mg〜600 mgに相当し、特にアスコルビン酸の500 mgに相当するビタ
ミンＣの１日用量である請求項２７による方法。
【請求項３４】医薬がビタミンＣの遅効放出とビタミンＥの普通放出を有
することを特徴とする、該ビタミンが、患者の血漿中に高濃度で制御割合で導入
される抗酸化剤に感応の動脈硬化症または他の疾患もしくは症状の治療または予
防用の医薬または医薬システムの製造のためのビタミンＣとビタミンＥの組み合
わせの使用。
【請求項３５】血漿中のビタミンＣおよびビタミンEの比が、1:10〜10:1
、好ましくは1:5〜5:1、特に1:1〜3:1にわたることを特徴とする請求項３４によ
る使用。
【請求項３６】血漿中のビタミンＣおよびビタミンEの比が、約2.2:1であ
ることを特徴とする請求項３４による使用。
【請求項３７】ヒト血漿中のビタミンEの濃度が、少なくとも20μmol／リ
ットル、好ましくは少なくとも30μmol／リットル、例えば少なくとも40もしく
は少なくとも50μmol／リットル、最も好ましくは少なくとも55μmol／リット
ルまで上げられ、ビタミンＣの濃度が、少なくとも40μmol／リットル、好まし
くは少なくとも60μmol／リットル、例えば少なくとも70、80、90μmol／リット
ル、最も好ましくは少なくとも100μmol／リットルまで上げられることを特徴と
する請求項３４〜３６のいずれかによる使用。