JP2003501454A - 相乗的で抗菌性の組合せ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 非イオン性ハロゲン化ジフェニルエーテル化合物の例えばトリクロサンと水素化ルプロンとの抗菌性の組合せ。本組合せは、グラム陽性菌の増殖を阻止する際に、また、抗歯垢性口腔用組成物を製造する際に特に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、非陽イオンハロゲン化ヒドロキシジフェニルエーテルとビールホッ
プ由来の水素化ルプロンとの相乗的で抗菌性の組合せに関し、より詳細には、口
内細菌の原因となる歯垢に対する抗菌効力のかなりの向上を示す上述の組合せを
含む口腔用組成物に関する。

【０００２】 ２．従来技術 任意の送達ビヒクル中に、特に口腔用組成物中に取り入れた場合の、抗菌剤の
効力を予測することは困難である。例えば、歯の表面の硬質の石灰化した付着物
である歯石とは対照的に、歯垢は、歯の表面に形成される軟質の付着物である。
歯石とは異なり、歯垢は、歯の表面の任意の部分において、特に歯肉縁において
形成されることがあり、歯肉炎の発生に関係している。陽イオン抗菌性化合物の
例えばクロルヘキシジン、ベンズトニウムクロリド（benzthonium chloride）及
び塩化セチルピリジニウムは、口腔用組成物中に抗菌抗歯垢剤として当業界によ
って使用されてきた。しかしながら、このような物質は一般に、練り歯磨き及び
マウスリンス等の口腔用組成物の有効な働きのために必要な陰イオン界面活性剤
も口腔用組成物中に存在する場合には、有効ではない。

【０００３】 非陽イオン抗菌性材料は、口腔用組成物中で陰イオン界面活性剤と共存でき、
非陽イオンハロゲン化ヒドロキシジフェニルエーテルの例えばトリクロサンは、
口腔用組成物の調合において従来使用されている中性成分の例えば湿潤剤、研磨
材及び増粘剤と混合された場合、抗菌抗歯垢剤として市販の口腔用組成物中に有
効に用いられてきた。トリクロサンの抗菌効力にもかかわらず、口腔用組成物の
分野においては、陰イオン界面活性剤と共存できかつ非陽イオンハロゲン化ヒド
ロキシジフェニルエーテルの例えばトリクロサンの効力を改良する抗菌剤に対し
て、引き続き関心が持たれている。

【０００４】 トリクロサンの他に、ルプロン類としても周知でありビールホップ由来である
ベータ酸は、口腔用組成物中で抗菌作用を示すことが従来技術にとっては周知で
ある。例えば、米国特許第3,932,603号は、ホップエキス樹脂の例えばルプロン
及びフムロンが、う蝕原性のレンサ球菌に対する抗菌物質として有効であること
を開示している。米国特許第5,370,863号は、グラム陽性菌、歯垢形成及び歯周
疾患を阻止するホップ酸を含む口腔用組成物を開示している。

【０００５】 ベータ酸はまた、食品病原体の例えばリステリア・モノサイトゲネスの増殖を
阻止することが周知である（米国特許第5,286,506号、同第5,455,038号）。加え
て、水素化形態であるヘキサヒドロルプロンは、特定の乳酸桿菌の増殖を阻止す
る（米国特許第5,082,975号）。水素化ルプロン類は、その非水素化親化合物よ
りも活性が高くかつ安定のようである。例えば、ヘキサヒドロコルプロンは、コ
ルプロンよりも抗菌活性が高いと考えられている一方、ヘキサヒドロルプロンは
、ルプロンよりも安定であることが見い出された。ヘキサヒドロコルプロンは、
従来技術において周知の多数の方法を使用して、コルプロンの化学的水素化によ
って製造できる。例えば、水素化は、Riedl (Ber. 89:1863 (1956))またはCarso
n (J. Am. Chem. Soc. 73:1850 (1951))によって説明する通り、酸化白金（ＩＶ
）を触媒として用いて実現できる。ヘキサヒドロルプロンを製造するための方法
は、米国特許第5,082,975号に説明されている。

【０００６】 発明の要約 本発明によれば、非イオン性ハロゲン化ヒドロキシジフェニルエーテルの例え
ばトリクロサンと水素化ルプロンとの組合せは、Ａ．ビスコーサス等のグラム陽
性菌の増殖を阻止する際に相乗的に有効であることが、予想外に発見された。口
腔用抗歯垢性組成物の組合せが口腔に許容されるビヒクルを含み、有効な抗歯垢
量が組合せ中に存在するような１実施例においては、個々の非陽イオンハロゲン
化ヒドロキシジフェニルエーテルまたは水素化ルプロンの相加的な抗菌性効果を
かなり上回る、強化された抗歯垢活性が観察される。下文で証明するように、ヘ
キサヒドロルプロン及びヘキサヒドロコルプロンは、非陽イオンハロゲン化ヒド
ロキシジフェニルエーテルの例えばトリクロサンと組み合わせて使用された場合
、特に有効である。

【０００７】 ハロゲン化ヒドロキシジフェニルエーテル化合物の例えばトリクロサンは、様
々な口腔ケア及びパーソナルケア製品中に使用するために安全でかつ有効である
として承認されているという事実、及び水素化ルプロンは食品等級材料であると
いう事実は、こうした化合物は両方とも、毎日使用する人のための口腔衛生用製
品（daily user oral hygiene product）の例えば歯磨き剤及びマウスリンス調
合物中の、並びにパーソナルケア製品の例えば軟膏剤、クリームまたはローショ
ン中の成分として適切であろうということを示唆している。

【０００８】 好適な実施例の詳細な説明 「水素化ルプロン」という用語は、その意味の範囲内に、水素化ルプロン類、
その誘導体及び類似体、並びにその薬学的に許容可能な塩を含む。ヘキサヒドロ
ルプロン及びヘキサヒドロコルプロンは、本発明の実施において好ましいルプロ
ン類である。

【０００９】 有効性、安全性及び調合を考慮して特に望ましい非陽イオンハロゲン化ジフェ
ニルエーテル類の典型的な例は、２’，４，４’トリクロロ−２−ヒドロキシ−
ジフェニルエーテル（トリクロサン）及び２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−
ジブロモジフェニルエーテルである。

【００１０】 水素化ルプロンと非陽イオンハロゲン化ジフェニルエーテルとの抗菌性の組合
せを、薬学的に許容可能なビヒクル中に溶解させるかまたは懸濁させて、口腔ま
たは皮膚に投与してよい。

【００１１】 非陽イオンハロゲン化ヒドロキシフェニルエーテルと水素化ルプロンとを使用
して、口腔用組成物の例えば歯磨き剤及びマウスリンスを製造する場合、各物質
を、口腔用組成物中に、無毒で有効な抗歯垢量、一般的に約０．００３〜約２重
量％、好ましくは約０．０２〜約１重量％の範囲内で取り入れる。水素化ルプロ
ン類すなわちヘキサヒドロルプロン（３５重量％）とヘキサヒドロコルプロン（
６５重量％）との混合物は、Haas Hop Products, Washington, D.C.から市販さ
れている。

【００１２】 本発明の抗菌剤の組合せの相乗的な抗菌活性をさらに強化するために、本口腔
用組成物中に抗菌強化剤を含ませてよい。非陽イオン抗菌性化合物と組み合わせ
たこのような抗菌強化剤の使用は、米国特許第5,188,821号及び同第5,192,531号
等の従来技術にとっては周知である。

【００１３】 本発明の実施において使用するために好ましい抗菌強化剤としては、分子量約
１，０００〜約５，０００，０００、好ましくは約３０，０００〜約５００，０
００を有する天然または合成陰イオン性ポリカルボキシレート類が挙げられる。
合成陰イオン性ポリカルボキシレート類は一般に、その遊離酸類、或いは、好ま
しくは部分的にまたはより好ましくは完全に中和済みの水溶性アルカリ金属（例
えばカリウムであり好ましくはナトリウム）塩類若しくはアンモニウム塩類の形
態で用いる。好ましいものは、無水マレイン酸またはマレイン酸と別の重合可能
なエチレン性不飽和モノマーとの１：４〜４：１コポリマー類であり、好ましく
はメチルビニルエーテル／無水マレイン酸で分子量（Ｍ．Ｗ．）約３０，０００
〜約１，０００，０００、最も好ましくは約３０，０００〜約５００，０００を
有するものである。こうしたコポリマー類は例えば、GAF CorporationのＧａｎ
ｔｒｅｚ ＡＮ １３９（Ｍ．Ｗ．５００，０００）、ＡＮ １１９（Ｍ．Ｗ．
２５０，０００）；好ましくはＧａｎｔｒｅｚ Ｓ−９７医薬品等級（Ｍ．Ｗ．
７０，０００）という取り引き上の名称で入手可能である。

【００１４】 本発明の実施において有用な他の陰イオン性ポリカルボキシレート類としては
、無水マレイン酸とアクリル酸エチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、Ｎ−ビ
ニル−２−ピロリドン、またはエチレン（最後のものは例えばＭｏｎｓａｎｔｏ
ＥＭＡ Ｎｏ：１１０３、Ｍ．Ｗ．１０，０００及び等級６１として入手可能
である）との１：１コポリマー類、及び、アクリル酸とメタクリル酸メチル、メ
タクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリ
ル酸イソブチル、イソブチルビニルエーテルまたはＮ−ビニル−２−ピロリドン
との１：１コポリマー類が挙げられる。

【００１５】 追加の有効で有用なポリカルボキシレート化合物としては、無水マレイン酸と
スチレン、イソブチレンまたはエチルビニルエーテルとのコポリマー類、ポリア
クリル酸、ポリカチオン酸、ポリマレイン酸、及びＵｎｉｒｏｙａｌ ＮＤ−２
という取り引き上の名称で入手可能でありＭ．Ｗ．が１，０００という低さのス
ルホンアクリルオリゴマー類が挙げられる。

【００１６】 また本発明の実施において有用なものは、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４、
９４０及び９４１という取り引き上の名称でB.F. Goodrichから市販されている
いわゆるカルボキシビニルポリマー類であり、こうしたポリマー類は、約０．７
５％〜約２．０％のポリアリルスクロースまたはポリアリルペンタエリトリトー
ルを架橋剤として用いて架橋したポリアクリル酸のコロイド状水溶性ポリマーか
らなり、しばしばＭ．Ｗ．は４〜５百万までかまたはそれを超える。

【００１７】 抗菌強化剤を本口腔用組成物中に用いる際には、本組成物中に、重量で約０．
０５〜約５％、好ましくは約０．１〜約３％取り入れる。 フッ化物イオンもまた本発明の口腔用組成物中に含めて、抗う蝕性効果を提供
してよい。こうした材料の中には、無機フッ化物塩類の例えば可溶性アルカリ金
属フッ化物塩類の例としてフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリ
ン酸ナトリウム、及びヘキサフルオロケイ酸ナトリウムがある。アルカリ金属フ
ッ化物及びフッ化スズの例えばフッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、モノフルオ
ロリン酸ナトリウム及びこれらの混合物が好ましい。

【００１８】 フッ素提供塩の量は一般に、本口腔用組成物中に、約０．０００５〜約３．０
重量％の濃度で存在する。任意の適切な最小量の上述の塩を使用してよいが、約
３００〜２，０００ppm、より好ましくは約８００〜約１，５００ppmのフッ化物
イオンを放出するのに十分なフッ化物塩を用いることが好ましい。

【００１９】 本発明の口腔用組成物は、諸成分の溶液の例えばマウスリンスとしてよく、或
いは、半固体の例えば練り歯磨き若しくはゲル歯磨き剤、またはチューインガム
、または固体ロゼンジとしてよい。

【００２０】 本口腔用組成物がゲルまたはペーストであるような本発明の態様においては、
湿潤剤と共に水相を含む口腔に許容されるビヒクルが存在し、湿潤剤は、好まし
くはグリセリンまたはソルビトールまたはアルキレングリコールの例えばポリエ
チレングリコール若しくはプロピレングリコールであり、水は一般的に約１５〜
４０重量％の量で存在し、グリセリン、ソルビトール及び／またはアルキレング
リコール（好ましくはプロピレングリコール）は一般的に合計で本口腔用組成物
の約２０〜７５重量％、より一般的には約２５〜６０重量％存在する。

【００２１】 本口腔用組成物の性質が練り歯磨きまたはゲル等の実質的に半固体またはペー
スト状である場合、歯磨き剤用ビヒクルは、歯科的に許容可能な研磨材の例えば
重炭酸ナトリウム、または、非水溶性研磨材の例えばメタリン酸ナトリウム、メ
タリン酸カリウム、リン酸三カルシウム、二水和リン酸二カルシウム、無水リン
酸二カルシウム、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム
、アルミナ水和物、か焼したアルミナ、シリカ、ベントナイト、及びこれらの混
合物を含んでよい。

【００２２】 研磨材は一般に、ペーストまたはゲル組成物中に、重量濃度で約１０〜約６０
重量％存在し、好ましくはゲル中に約１０〜約３０％、ペースト中に約２５〜約
６０％存在する。

【００２３】 練り歯磨き並びにゲル歯磨き剤は一般的に、天然のまたは合成の増粘剤または
ゲル化剤を、約０．１〜約１０重量％、好ましくは約０．５〜約５重量％の比率
で含む。適切な増粘剤またはゲル化剤としては、アイリッシュモス、イオタ−カ
ラギーナン、カッパ−カラギーナン、トラガカントゴム、デンプン、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
及びナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。

【００２４】 本口腔用組成物の性質が洗口剤またはリンス等の実質的に液体であるような本
発明の態様においては、ビヒクルは一般的に水−アルコール混合物である。一般
に、水対アルコールの重量比は、約３：１〜１０：１、好ましくは約４：１〜約
６：１の範囲内である。アルコールは、無毒のアルコールの例えばエタノールま
たはイソプロパノールである。湿潤剤の例えばグリセリン、ソルビトール、また
はアルキレングリコールの例えばポリエチレングリコール若くは好ましくはプロ
ピレングリコールは、約１０〜３０重量％の量で存在してよい。マウスリンスは
一般的に、約５０〜８５％の水、約０〜２０重量％の無毒のアルコール及び約１
０〜４０重量％の湿潤剤を含む。

【００２５】 界面活性剤を本発明の組成物中に使用することで、予防措置の向上を実現し、
また、４−アルコキシ置換２−ヒドロキシベンゾフェノン抗菌剤の口腔全体にわ
たる十分で完全な分散を実現する助けとする。界面活性剤材料は好ましくは陰イ
オン系であり、適切な例としては、高級脂肪酸モノグリセリドモノサルフェート
類の水溶性塩類の例えば水素化ヤシ油脂肪酸類のモノスルホン化モノグリセリド
のナトリウム塩、高級アルキルサルフェート類の例えばラウリル硫酸ナトリウム
、アルキルアリールスルホネート類の例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム、高級アルキルスルホアセテート類、１，２−ジヒドロキシプロパンスルホ
ネートの高級脂肪酸エステル類、及び低級脂肪族アミノカルボン酸化合物の実質
的に飽和した高級脂肪族アシルアミド類の例えば脂肪酸、アルキルまたはアシル
基中に１２〜１６個の炭素を有するもの、及びアルコイルタウリン類、及びその
他同様なものが挙げられる。最後に言及したアミド類及びタウレート類の例は、
Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−ラウロイル、Ｎ−ミリストイル、またはＮ−パ
ルミトイルサルコシンのナトリウム、カリウム及びエタノールアミン塩類（実質
的にせっけんまたは同様の高級脂肪酸材料を含むべきではない）、並びにＮ−メ
チル−Ｎ−ココイル（またはオレオイルまたはパルミトイル）タウリン類である
。

【００２６】 任意の適切な着香または甘味材料もまた用いてよい。適切な着香成分の例は、
着香油の例えばスペアミント、ペパーミント、ウインターグリーン、サッサフラ
ス、丁字、セージ、ユーカリ、シナモン、レモン、及びオレンジの各油、並びに
サリチル酸メチルである。適切な甘味剤としては、スクロース、乳糖、麦芽糖、
キシリトール、シクラミン酸ナトリウム、ペリラルチン、アスパルチルフェニル
アラニンメチルエステル、サッカリン及びその他同様なものが挙げられる。適切
には、着香剤及び甘味剤は、各々または合わせて本製剤の約０．１％〜５％以上
を占めてよい。

【００２７】 抗歯石剤の例えばトリポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸四カリウム、ピロリ
ン酸四ナトリウム、またはこれらの混合物は、本発明の口腔用組成物中に、約０
．５〜約８重量％の濃度で存在できる。

【００２８】 歯の感受性を軽減させるために使用する物質の例えば塩化カリウム、硝酸カリ
ウム及びクエン酸カリウムもまた、本発明の口腔用組成物中に、約０．１〜約１
０重量％の濃度で含ませることができる。

【００２９】 様々な他の材料を本発明の口腔用組成物中に取り入れてよく、これには、防腐
剤の例えば安息香酸ナトリウム、ビタミン類及びクロロフィル化合物が含まれる
。こうした補助剤を存在させる場合には、所望の特性及び特徴に実質的に悪影響
を及ぼさない量で本組成物中に取り入れる。

【００３０】 本発明の口腔用組成物を、諸成分を適切に混合することで製造してよい。例え
ばマウスリンスの製造においては、アルコール、湿潤剤、界面活性剤等の諸成分
の混合物中に、非陽イオンハロゲン化ヒドロキシフェニルエーテルと水素化ルプ
ロンとの抗菌剤の組合せを分散させ、着香剤を次に加え、混合する。次いで、真
空下で約１５〜３０分間、諸成分を混合する。生成したリンス製品を次に容器に
入れる。歯磨き剤を同様に製造し、追加の増粘剤及び研磨剤を、最後の工程また
は最後から２番目の工程において含ませる。

【００３１】 本発明の抗菌性の組合せを、温かいガムベースの中へ撹拌するか、またはガム
ベースの外側表面にコーティングすることで、ロゼンジ中に、またはチューイン
ガム中にまたは他の製品中に取り入れることができ、ガムベースの例示として名
前を挙げることができるものとしては、望ましくは従来の可塑剤または軟化剤、
糖または他の甘味剤または炭水化物類の例えばブドウ糖、ソルビトール及びその
他同様なものと共に用いたジェルトン（jelutone）、ゴムラテックス及びビニラ
イト樹脂類が挙げられる。

【００３２】 錠剤またはロゼンジ中のビヒクルまたはキャリアは、非う蝕原性で固体の水溶
性多価アルコール（ポリオール）の例えばマンニトール、キシリトール、ソルビ
トール、マリトール（malitol）、水素化デンプンヒドロジレート（hydrogenate
d starch hydrozylate）、水素化ブドウ糖、水素化二糖類または水素化多糖類で
あり、総組成物の約９０〜９８重量％の量である。塩類の例えば重炭酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウム、重炭酸カリウムまたは塩化カリウムで、ポリオールキャリ
アを完全にまたは部分的に置き換えてよい。約０．１〜５重量％という少量の錠
剤成形用滑沢剤を、錠剤またはロゼンジ調合物の中に取り入れて、錠剤及びロゼ
ンジの両方の製造を容易にしてよい。適切な滑沢剤としては、ヤシ油等の植物油
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、タルク、デンプン及
びカーボワックスが挙げられる。

【００３３】 平滑な仕上げを有する錠剤とは対照的に、ロゼンジ調合物は約２％のガムをバ
リア剤として含んで光沢のある表面を得る。適切な非う蝕原性のガムとしては、
カッパカラギーナン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、及びその他同様なものが挙げられる。

【００３４】 ロゼンジまたは錠剤に、コーティング材料の例えばワックス類、セラック、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリエチレン／無水マレイン酸コポリマーまたはカ
ッパカラギーナンを用いて所望によりコーティングして、錠剤またはロゼンジが
口中で溶解するのに要する時間をさらに増大させてよい。未コーティングの錠剤
またはロゼンジは徐放性（slow dissolving）であり、有効成分の徐放速度約３
〜５分を与える。従って、本発明の固体投与（solid dose）錠剤及びロゼンジ組
成物は、口腔において歯と有効成分とを比較的により長く接触させる。

【００３５】 表皮への局所投与の場合、非陽イオンハロゲン化ヒドロキシジフェニルエーテ
ルと水素化ルプロンとの抗菌性の組合せを、軟膏剤、クリームまたはローション
として配合してよい。軟膏剤及びクリームは、例えば、水性または油性ベースを
用い、適切な増粘剤及び／またはゲル化剤を加えて調合してよい。ローションは
、水性または油性ベースを用いて構成してよく、一般に１種以上の乳化剤、安定
化剤、分散剤、沈殿防止剤または着色剤も含む。

【００３６】 以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであるが、本発明はこれに限定
されるものでないことは理解されよう。本明細書において及び添付の請求の範囲
において言及する全ての量と比率とは、特に断わらない限り重量である。実施例 トリクロサン及び水素化ルプロン類であるヘキサヒドロルプロンとヘキサヒド
ロコルプロンとの混合物（下文で「ＨＨＢＡ」と呼ぶ）の両方を含むリンス調合
物（組成物Ａ）の諸成分を作製し、組成物Ａの諸成分を下記の表Ｉに列記する。
比較のために、トリクロサンまたはＨＨＢＡが存在しない同じリンス調合物を作
製し、並びに、どちらの化合物も存在しないプラセボを作製した。こうした比較
組成物の諸成分もまた下記の表Ｉに列記する。

【００３７】 表Ｉ組成物 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ 成分名 重量％ 脱イオン水−照射済み 48.940 48.970 48.970 49.000 グリセリン（９９．５％） 10.000 10.000 10.000 10.000 ソルビトール（７０％溶液） 10.000 10.000 10.000 10.000 プロピレングリコール 15.000 15.000 15.000 15.000 エタノール（９６％） 15.000 15.000 15.000 15.000 ラウリル硫酸ナトリウム 0.250 0.250 0.250 0.250 Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７ 0.250 0.250 0.250 0.250 ナトリウムメチルココイル 0.250 0.250 0.250 0.250 タウレート（９５％） 着香剤 0.100 0.100 0.100 0.100 水酸化カリウム（４５％溶液） 1.050 0.050 0.050 0.050 第二リン酸カリウム（Dibasic 0.100 0.100 0.100 0.100 potassium phosphate） トリクロサン 0.030 0.030 -- -- ＨＨＢＡ^*（９６％純度） 0.030 -- 0.030 --合計成分 100.000 100.000 100.000 100.000 ^* ヘキサヒドロルプロン（３５重量％）とヘキサヒドロコルプロン（６５重量％
）との混合物 表Ｉに列記したリンス組成物を、微生物学的検定すなわち最小発育阻止濃度（
ＭＩＣ）とヒドロキシアパタイトディスク表面での細菌増殖阻止とを使用して試
験した。

【００３８】 グラム陽性口内細菌であるアクチノマイセス・ビスコーサス（Actinomyces vi
scosus）を、通常通り、一晩、トリプティケースソイブロス（Difco Labs, Detr
oit, MI）中、３７℃で増殖させた。培養物のグラム染色を行って、培養物の純
度を、リンス組成物のインビトロ試験の前に測定した。ＭＩＣ検定 菌株を、１８時間、３７℃、トリプティケースソイブロス（ＴＳＢ）中で増殖
させ、この菌株を新鮮なブロス中で希釈して、その光学密度を、ＭＩＣ測定の前
に６１０nmで０．１〜０．２吸収単位の間に調節した。

【００３９】 リンス溶液のＭＩＣをＴＳＢ中で希釈し、マイクロタイターフォーマットを使
用して測定し、これは標準的手順に従った（Manual of Clinical Microbiology,
1995）。結果を下記の表ＩＩに記録する。ヒドロキシアパタイトディスク表面での細菌増殖阻止検定 リンスの抗歯垢性効果を増殖阻止試験によって評価し、これは、Ａ．ビスコー
サスを用い、リンスで処理したヒドロキシアパタイトディスクを使用し、細菌増
殖を、ディスクの処理の後２時間及び２４時間後に６１０nmで光学密度を測定す
ることで観察した。この試験においては、ヒドロキシアパタイトディスクを、清
澄化したヒトの唾液を含む試験管中に入れ、一晩、３７℃で温置した。その後、
唾液を管から除去し、リンス溶液に換えて、０．７５時間、３７℃で温置し、デ
ィスクを、６１０nmでのＯＤが０．２になるようにＴＳＢ中で希釈した菌株を含
む透明なプラスチック管中に入れた。微生物学的検定の結果を下記の表ＩＩに記
録する。

【００４０】 表ＩＩ 細菌阻止のための％リンス 活性濃度の関数としてリンス組成物 濃度の関数としてのＭＩＣ のＭＩＣ（ppm単位） Ａ ０．０４８８ ０．２９ Ｂ ０．１９ １．１７ Ｃ ０．３９ ２．３Ｄ １．５６ −− 表ＩＩに記録するＭＩＣの結果は、ＨＨＢＡリンス（組成物Ｃ）はＡ．ビスコ
ーサスに対して活性であることを示すが、トリクロサン及びＨＨＢＡの両方を含
むリンス組成物（組成物Ａ）は、トリクロサンまたはＨＨＢＡのみを単独で含む
リンス（組成物Ｂ及びＣ）よりも５〜１０倍低いＭＩＣを与えた。

【００４１】 表ＩＩＩリンス組成物 ２hrでの細菌ＯＤ ２４hrでの細菌ＯＤ Ａ ０．２７ ０．２７ Ｂ ０．６ １．３８ Ｃ ０．３ ０．５Ｄ １．５２ １．３５ 表ＩＩＩに記録する結果は、ＨＨＢＡ及びトリクロサンの両方を含むリンス組
成物Ａは、処理の後２時間及び２４時間後に、トリクロサンまたはＨＨＢＡを単
独で有するリンスよりも良好な抗菌活性を与えたことを示す。

【００４２】 表ＩＩに記録する結果から分画阻止濃度（fractional inhibitory concentrat
ion）（ＦＩＣ）値を求めることで、トリクロサンとＨＨＢＡとの組合せから得
られる抗菌性相乗活性が示される。

【００４３】 ＦＩＣ値（分画阻止濃度）を使用して相乗活性を示し、これについては、L.B.
Quesnel, A.R. Al-Naijar and P. Buddhavudhikrai in Journal of Applied Ba
cteriology, 1978, vol. 45, pages 397-405, L.O. Garrod, H.P. Lambert, F.
O'Grady and P.M. Water worth in Antibiotic and Chemotherapy, pages 282-2
86 and 514-518に説明されている。

【００４４】

【数１】 この式に基づいて、トリクロサン＋ＨＨＢＡのＦＩＣは０．３７３であり、こ
れは、この組合せは抗菌性の混合物として相乗効果を示すことを表している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ハーレス，スーザン・エム アメリカ合衆国ニュージャージー州08822， フレミントン，オールド・クリントン・ロ ード 139 (72)発明者 スゼレス，ロリ・エイチ アメリカ合衆国ニュージャージー州08857， オールド・ブリッジ，レリム・ドライブ 102 (72)発明者 ガッファー，アブダル アメリカ合衆国ニュージャージー州08540， プリンストン，カーター・ロード 89 Ｆターム(参考） 4C083 AC171 AC211 CC41 EE33 EE36 4C206 AA01 AA02 CA27 CB21 NA05 ZA67 ZB35

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 口腔に許容されるビヒクル及び非陽イオンハロゲン化ヒドロ
   キシジフェニルエーテルと水素化ルプロンとの有効な抗歯垢量の組合せを含む口
   腔用抗歯垢性組成物。
2. 【請求項２】 非イオン性ハロゲン化ジフェニルエーテルは、前記口腔用組
   成物中に、約０．００３〜約２．０重量％の範囲内の量で存在する、請求項１に
   記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記非イオン性ハロゲン化ジフェニルエーテル化合物はトリ
   クロサンである、請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記水素化ルプロンは、前記組成物中に、約０．００３〜約
   ２．０重量％の範囲内の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記水素化ルプロンはヘキサヒドロルプロンである、請求項
   １に記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記水素化ルプロンはヘキサヒドロコルプロンである、請求
   項１に記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記水素化ルプロンは、ヘキサヒドロコルプロンとヘキサヒ
   ドロルプロンとの混合物である、請求項１に記載の組成物。
8. 【請求項８】 非陽イオンハロゲン化ヒドロキシジフェニルエーテルと水素
   化ルプロンとの有効な量の組合せを含む抗菌性組成物。
9. 【請求項９】 前記非イオン性ハロゲン化ジフェニルエーテル化合物はトリ
   クロサンである、請求項８に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 前記水素化ルプロンはヘキサヒドロルプロンである、請求
    項８に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 前記水素化ルプロン酸はヘキサヒドロコルプロンである、
    請求項８に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 前記水素化ルプロンは、ヘキサヒドロルプロンとヘキサヒ
    ドロコルプロンとの混合物である、請求項８に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 薬学的に許容可能なビヒクル及び非陽イオンハロゲン化ヒ
    ドロキシジフェニルエーテルと水素化ルプロンとの有効な抗歯垢量の組合せを含
    む組成物とグラム陽性菌とを接触させることで該菌の増殖を阻止することを含む
    方法。
14. 【請求項１４】 非イオン性ハロゲン化ジフェニルエーテルは、前記ビヒク
    ル中に、約０．００３〜約２．０重量％の範囲内の量で存在する、請求項１３に
    記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記非イオン性ハロゲン化ジフェニルエーテル化合物はト
    リクロサンである、請求項１３に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記水素化ルプロンは、前記ビヒクル中に、約０．００３
    〜約２．０重量％の範囲内の量で存在する、請求項１３に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記水素化ルプロンはヘキサヒドロルプロンである、請求
    項１３に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記水素化ルプロンはヘキサヒドロコルプロンである、請
    求項１３に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記水素化ルプロンは、ヘキサヒドロコルプロンとヘキサ
    ヒドロルプロンとの混合物である、請求項１３に記載の方法。