JP2002501878A - 抗歯垢性口腔用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 口腔的に受容可能なビヒクルと、式（１）又は（２）の少なくとも1種類の実質的に水不溶性の非カチオン抗菌剤の抗歯垢有効量とを含む口腔用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） １．発明の分野 本発明は、以下でより詳しく述べる、実質的に水不溶性の非カチオン抗菌性フ
ェノール系化合物を含有する抗菌性抗歯垢口腔用組成物に関する。 ２．先行技術 歯垢は、歯の上の硬質石灰化沈着物である歯石とは対照的に、歯の上に形成さ
れる軟質沈着物である。歯石とは異なって、歯垢は特に歯肉縁における歯表面を
含めた歯表面の如何なる部分にも形成されうる。それ故、歯垢は見苦しいことの
他に、歯肉炎の発生にも関係している。

【０００２】 口腔用組成物中の抗菌性抗歯垢剤として、例えばクロルヘキシジン、ベンズト
ニウムクロリド(benzthonium chloride)及びセチルピリジニウムクロリドのよう
な、カチオン抗菌性物質が当該技術分野によって用いられている。しかし、この
ような抗菌性抗歯垢剤は一般に、例えば練り歯磨き及びマウスリンスのような口
腔用組成物の有効な性能のために必要な、例えばアニオン界面活性剤のような、
アニオン物質成分と併用されたときには、有効ではない。非カチオン抗菌性物質 は口腔用組成物中でアニオン成分と適合することができ、例えばＴｒｉｃｌｏｓ
ａｎのような非カチオン・ハロゲン化ヒドロキシジフェニルエーテルが、口腔用
組成物の製剤化に用いられる例えばフメクタント、研磨剤及び増粘剤のような中
性物質と混合されるときに、抗菌性抗歯垢剤として口腔用組成物中に効果的に用
いられている。

【０００３】 フェノールとアルキル置換フェノールとは周知の、広範囲に用いられる抗微生
物剤である。しかし、これらの抗微生物剤を口腔用組成物ビヒクルに混入する場
合に、抗歯垢剤としてのこれらの抗微生物剤の機能を予測することは困難である
。例えば、チモール（２−イソプロピル−５−メチルフェノール）は商業的マウ
スリンス製剤中の活性な抗微生物剤であるが、その抗菌活性は比較的低く、恐ら
く不充分であると考えられ、その活性は例えばＴｒｉｃｌｏｓａｎの活性のほん
の数分の一である。

【０００４】 （発明の概要） 本発明によると、口腔的に受容可能なビヒクルと、下記式：

【化２】 を有する少なくとも１種類の水不溶性で非カチオン性のアダマンチル置換フェノ
ール系抗菌剤又はそれらの混合物の抗歯垢有効量とを含む口腔用組成物を提供す
る。

【０００５】 アダマンチル置換フェノール系化合物は知られている（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａ
ｂｓｔｒａｃｔｓ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒｓ ４１０３１−
５０と２９７９９−０７−０３）が、口腔的に受容可能なビヒクル中で投与され
る抗歯垢剤としてのそれらの使用は先行技術に知られていない。

【０００６】 （好ましい実施態様の詳細な説明） アダマンチル置換フェノール系化合物は本発明の口腔用組成物中に典型的に約
０．００３〜約５重量％、好ましくは約０．００５〜約３重量％、より好ましく
は約０．０２〜約１重量％の範囲内の非毒性の抗歯垢有効量で混入される。

【０００７】 アダマンチル置換フェノール系抗菌剤の抗菌活性を強化するために、抗菌強化
剤を口腔用組成物中に含めることができる。水不溶性の非カチオン抗菌性化合物
と組み合わせた、このような抗菌強化剤の使用は、例えば米国特許第５，１８８
，８２１号及び第５，１９２，２３１号として、当該技術分野に知られている。

【０００８】 本発明の実施に用いるために好ましい抗菌強化剤は、約１，０００〜約５，０
００，０００、好ましくは約３０，０００〜約５００，０００の分子量を有する
天然又は合成アニオン・ポリマーのポリカルボキシレートを包含する。合成アニ
オン・ポリマーのポリカルボキシレートは一般にそれらの遊離酸として、又は好
ましくは部分的に若しくはより好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属
（例えば、カリウムと好ましくはナトリウム）塩若しくはアンモニウム塩として
用いられる。約３０，０００〜約１，０００，０００、最も好ましくは約３０，
０００〜約５００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有する、無水マレイン酸又は
マレイン酸と他の重合可能なエチレン系不飽和モノマーとの、好ましくはメチル
ビニルエーテル／無水マレイン酸の、１：４〜４：１コポリマーが好ましい。こ
れらのコポリマーはＧＡＦ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧａｎｔｒｅｚ（登録商
標）、ＡＮ１３９（Ｍ．Ｗ．５００，０００）、ＡＮ１１９（Ｍ．Ｗ．２５０，
０００）、及び好ましくはＳ−９７薬品等級（Ｍ．Ｗ．７０，０００）として入
手可能である。

【０００９】 本発明の実施に有用な、他のポリマーのポリカルボキシレートは、無水マレイ
ン酸と、エチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン又はエチレンとの１：１コポリマー（後者は例えばＭｏｎｓａｎ
ｔｏ ＥＭＡ（登録商標）Ｎｏ：１１０３、Ｍ．Ｗ．１０，０００及び等級６１
として入手可能である）と、アクリル酸と、メチル若しくはヒドロキシエチルメ
タクリレート、メチル若しくはエチルアクリレート、イソブチルメタクリレート
、イソブチルビニルエーテル又はＮ−ビニル−２−ピロリドンとの１：１コポリ
マーとを包含する。

【００１０】 さらに他の適切に作用するポリカルボキシレート化合物は、無水マレイン酸と
、スチレン、イソブチレン又はエチルビニルエーテルとのコポリマー、ポリアク
リル酸、ポリイタコン酸、ポリマレイン酸、及びＵｎｉｒｏｙａｌ（登録商標） ＮＤ−２として入手可能な１０００程度の小さい分子量のスルホンアクリル酸オ
リゴマーを包含する。

【００１１】 例えば、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９
３４、９４０及び９４１として商業的に入手可能な、いわゆるカルボキシビニル
ポリマーも本発明の実施に有用であり、これらのポリマーは架橋剤としての約０
．７５％〜約２．０％のポリアリルスクロース又はポリアリルペンタエリトリト
ールによって架橋されたポリアクリル酸のコロイド状に水溶性のポリマーから成
り、しばしば４〜５百万以上のＭ．Ｗ．を有する。

【００１２】 用いる場合の抗菌強化剤は本発明の組成物中に約０．０５〜約５％、好ましく
は約０．１〜約３％の重量で用いられる。 線状分子の脱水ポリリン酸塩が任意に抗歯石剤として本発明に用いられる。こ
れらは周知であり、一般にそれらの完全中和又は部分的中和した水溶性アルカリ
金属（例えば、カリウム若しくは好ましくはナトリウム）塩又はアンモニウム塩
又はこれらの任意の混合物として用いられる。典型的な例は、トリポリリン酸ナ
トリウム、ピロリン酸三水素一ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、ピ
ロリン酸一水素三ナトリウム及びピロリン酸四ナトリウム、対応するカリウム塩
等を包含する。本発明では、これらは口腔用組成物中に約０．１〜約３％、典型
的には約１〜約２．５％、より典型的には約１．５〜約２％、特に２％のおよそ
の重量で用いられる。特に望ましい抗歯石剤は、例えばピロリン酸四ナトリウム
及びピロリン酸四カリウムのような、ピロリン酸の四アルカリ金属塩と、これら
の混合物である。

【００１３】 う蝕防止効果を与えるために、本発明の口腔用組成物中にフッ化物イオンを含 めることも好ましい。これらの物質には、例えば溶解性アルカリ金属フッ化物塩
、例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、モノフルオ ロリン酸ナトリウム、及びヘキサフルオロケイ酸ナトリウムのような無機フッ化
物塩が存在する。アルカリ金属フッ化物塩とフッ化スズ、例えばフッ化ナトリウ
ムとフッ化第１スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム及びこれらの混合物が好ま
しい。

【００１４】 フッ素供与塩の量は一般に口腔用組成物中に約０．０００５〜約３．０重量％
の濃度で存在する。このような塩の任意の適当な最少量を用いることができるが
、約３００〜２，０００ｐｐｍ、より好ましくは約８００〜約１，５００ｐｐｍ
のフッ化物イオンを放出するために充分なフッ化物塩を用いることが好ましい。

【００１５】 本発明の口腔用組成物は例えばマウスリンスのような、成分の溶液であること
ができる、又は例えば練り歯磨き若しくはゲル歯磨き剤のような半固体又はチュ
ーインガム又は固体トローチ剤であることができる。

【００１６】 口腔用組成物がゲル又はペーストである本発明の態様では、好ましくはグリセ
リン又はソルビトール又は例えばポリエチレングリコール若しくはプロピレング
リコールのようなアルキレングリコールであるフメクタントを有する水相を包含
する、口腔的に受容可能なビヒクルが存在し、このビヒクル中には水が典型的に
約１５〜４０重量％の量で存在し、グリセリン、ソルビトール及び／又はアルキ
レングリコール（好ましくはプロピレングリコール）は典型的に総計で口腔用組
成物の約２０〜７５重量％、より典型的には約２５〜６０重量％になる。

【００１７】 口腔用組成物が例えば練り歯磨き又はゲルのように、性質において実質的に半
固体又はペーストである場合には、歯磨き剤ビヒクルは例えば炭酸水素ナトリウ
ムのような歯科的に受容可能な研磨材、又は例えばメタリン酸ナトリウム、メタ
リン酸カリウム、リン酸三カルシウム、脱水リン酸二カルシウム、無水リン酸二
カルシウム、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、水
和アルミナ、焼成アルミナ、シリカ、ベントナイト及びこれらの混合物のような
水不溶性研磨材を含有することができる。

【００１８】 研磨材はペースト又はゲル組成物中に一般に約１０重量％〜約６０重量％、好
ましくはゲル中には約１０重量％〜約３０重量％、ペースト中には約２３重量％
〜約６０重量％の重量濃度で存在する。

【００１９】 練り歯磨きとゲル歯磨き剤とは天然若しくは合成増粘剤又はゲル化剤を典型的
に約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の割
合で含有する。適当な増粘剤又はゲル化剤はトチャカ、イオタ・カラジーナン、
カッパ・カラジーナン、トラガカント・ガム、澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシエチルプロピルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースを包含する。

【００２０】 口腔用組成物が例えばマウスウォッシュ又はマウスリンスのような性質におい
て実質的に液体である本発明の態様では、ビヒクルは典型的に水−アルコール混
合物である。水のアルコールに対する重量比率は一般に約３：１〜１０：１、好
ましくは約４：１〜約６：１の範囲内である。アルコールは例えばエタノール又
はイソプロパノールのような非毒性のアルコールである。例えばグリセリン、ソ
ルビトール又はアルキレングリコール（例えばポリエチレングリコール又は好ま
しくはプロピレングリコール）のようなフメクタントは、約１０〜３０重量％の
量で存在しうる。マウスリンスは典型的に約５０〜８５重量％の水と、約０〜２
０重量％の非毒性アルコールと、約１０〜４０重量％のフメクタントとを含有す
る。

【００２１】 本発明の組成物には、強化された予防作用を達成し、口腔全体へのアダマンチ
ル置換フェノール系抗菌剤の徹底的かつ完全な分散を容易にするために、有機界
面活性剤が用いられる。この有機界面活性剤はアニオン性であることが好ましく
、その適当な例は例えば水素化やし油脂肪酸の一硫酸化モノグリセリドのナトリ
ウム塩のような、高級脂肪酸モノグリセリド・モノスルスルフェートの水溶性塩
；例えばラウリル硫酸ナトリウムのような高級アルキルスルフェート；例えばド
デシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなアルキルアリールスルホネート；
高級アルキルスルホアセテート；１，２−ジヒドロキシプロパンスルホネートの
高級脂肪酸エステル；及び例えば脂肪酸、アルキル又はアリールラジカルに１２
〜１６炭素を有するような、低級脂肪族アミノカルボン酸化合物の実質的な飽和
高級脂肪族アシルアミド；及びアルコイルタウリン(alkoyl taurines)等を包含 する。

【００２２】 最後に挙げたアミドとタウリンの例は、Ｎ−ラウロイルザルコシンと、Ｎ−ラ
ウロイル、Ｎ−ミリストイル又はＮ−パルミトイルザルコシンのナトリウム塩、
カリウム塩及びエタノールアミン塩（これらは当然石けん又は同様な高級脂肪酸
物質を実質的に含まない）並びにＮ−メチル−Ｎ−ココイル（又はオレオイル若
しくはパルミトイル）タウリンである。

【００２３】 適当なフレーバー剤又は甘味剤も用いることができる。適当なフレーバー剤成
分の例は、フレーバー油、例えば、オランダハッカ油、ペッパーミント油、冬緑
油、サッサフラス油、クローブ油、セージ油、ユーカリ油、シナモン油、レモン
油及びオレンジ油と、メチルサリチレートである。適当な甘味剤はスクロース、
ラクトース、マルトース、キシリトール、シクラミン酸ナトリウム、ペリラルチ
ン、アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル、サッカリン等を包含する。
フレーバー剤と甘味剤とは好ましくは、各々で又は一緒に、製剤の約０．１％か
ら５％以上を占める。

【００２４】 例えば塩化ストロンチウム、硝酸カリウム及びクエン酸カリウムのような、歯
感受性を弱めるために用いられる作用剤も、本発明の口腔用組成物中に約０．１
〜約１０重量％の濃度で含めることができる。

【００２５】 白化剤、例えば過酸化尿素、過酸化水素、防腐剤、例えば安息香酸ナトリウム
、ビタミン及びクロロフィル化合物を含めた、種々な他の物質を本発明の口腔用
組成物に混入することができる。これらのアジュバントは、存在する場合に、組
成物の望ましい性質及び特徴に実質的に不利な影響を与えないような量で組成物
中に混入される。

【００２６】 本発明の口腔用組成物は、成分を適当に混合することによって製造することｐ
ができる。例えば、マウスリンスの製造では、アダマンチル置換フェノール系抗
菌剤を成分（例えばアルコール、フメクタント、界面活性剤及び例えばフッ化ナ
トリウムのような塩）の混合物中に分散させ、次にフレーバーを加えて、混合す
る。次に、成分を真空下で約１５〜３０分間混合する。その後に、得られたリン
ス生成物を包装する。歯磨き剤は、最後の工程又は最後から２番目の工程で付加
的な増粘剤と研磨剤とを含めて、同様に製造される。

【００２７】 本発明の組成物はトローチ剤中に、又はチューインガム若しくは他の製品中に
、例えば温かいガムベース中に混入する又はガムベースの表面に塗布することに
よって組み入れることができ、ガムベースの具体例として、望ましくは慣用的な
可塑剤又は柔軟剤、糖又は他の甘味剤又は例えばグルコース、ソルビトール等の
ような炭水化物を有する、ジェラトーン(jelutone)、ゴムラテックス及びビニラ
イト樹脂を挙げることができる。

【００２８】 錠剤又はトローチ剤中のビヒクル又はキャリヤーは、組成物全体の約９０〜９
８重量％の量での、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マリト
ール(malitol)、水素化澱粉加水分解物、水素化グルコース、水素化二糖類又は 水素化多糖類のような非う蝕発生性(non-cariogenic)固体の水溶性多価アルコー
ル（ポリオール）である。例えば、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、炭酸
水素カリウム又は塩化カリウムのような塩がポリオールキャリヤーに全体的に又
は部分的に代わることができる。錠剤製造用滑沢剤を、約０．１〜５重量％の少
量で、錠剤とトローチ剤の両方の製造を容易にするために錠剤又はトローチ剤の
製剤中に混入することができる。適当な滑沢剤は例えばやし油のような植物油、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、タルク、澱粉及びＣａ
ｒｂｏｗａｘ（登録商標）を包含する。

【００２９】 トローチ剤製剤は、滑らかな仕上げを有する錠剤とは対照的に、光沢ある表面
（shiny surface)を得るためにバリヤー剤(barrier agent)として約２％のガム を含有する。適当な非う蝕発生性ガムはカッパ・カラジーナン、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）等を
包含する。

【００３０】 トローチ剤又は錠剤が口中で溶解するために要する時間をさらに延長するため
に、例えばワックス、セラック、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン／
無水マレイン酸コポリマー又はカッパ・カラジーナンのようなコーチング用物質
によって、トローチ剤又は錠剤をコーチングすることができる。コーチングされ
ない(uncoated)錠剤又はトローチ剤は徐々に溶解して、約３〜５分間の有効成分
の持続放出速度を生じる。したがって、本発明の固体一回量の錠剤及びトローチ
剤組成物は口腔内の歯と有効成分との比較的長い接触時間を与える。

【００３１】 下記実施例によってさらに本発明を説明するが、本発明がこれに限定されない
ことは理解されるであろう。本明細書と特許請求の範囲とに記載された全ての量
と割合は、他に指示しない限り、重量によるものである。実施例 下記成分を用いて、マウスリンスを製造した。

【００３２】 成分 組成物Ａ（ｇ） 組成物Ｂ（ｇ） グリセリン（９９．７％ストック） １０．０ １０．０００ ソルビトール（７０％ストック） １０．０ １０．０００ エタノール １５．０ １５．０ プロピレングリコール １５．０ １５．０ ラウリル硫酸ナトリウム ０．３ ０．３ タウラノール ０．３ ０．３００ フッ化ナトリウム ０．２４３ ０．２４３ ｐ−（１−アダマンチル）フェノール ０．０３ −− ２−（１−アダマンチル）− −− ０．０３ ｐ−クレゾール マウスリンス組成物ＡとＢの抗菌効力を、細菌の成長が完全に阻害される、マ
ウスリンスのｐｐｍでの最小濃度を測定するＭＩＣ（最小阻害濃度）試験に従っ
て評価した。ＭＩＣが小さければ小さいほど、試験されたマウスリンスの抗菌活
性は大きくなる。対照として水を用いた。これらのＭＩＣ試験は、米国特許第５
，２７５，８０５号１１欄５４〜６８行にさらに詳細に述べられており、この特
許はこれによって本明細書に援用される。

【００３３】 ＭＩＣ試験の結果を下記表に報告する： 表 Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ （ＭＩＣ、ｐｐｍ） マウスリンスＡ １５．６ マウスリンスＢ １５．６ 対照（水） ＜１２５ 表に報告した結果は、アダマンチル置換フェノールを含有するマウスリンスが
抗歯垢口腔用組成物として有効であることを実証する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ソーンダーズ，フレデリック・ジー アメリカ合衆国ニュージャージー州08863， フォーズ，チューリップ・ドライブ ６ (72)発明者 ガッファー，アブダル アメリカ合衆国ニュージャージー州08540， プリンストン，カーター・ロード 89 (72)発明者 シャピロ，スチュアート スイス国ツェーハー−8802 キルヒベル ク，バハラーシュトラーセ 45 Ｆターム(参考） 4C083 AB472 AC102 AC122 AC132 AC471 AC472 AC782 AC792 BB48 CC41 EE36 4C206 AA01 CA17 MA77 NA14 ZA67

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 口腔的に受容可能なビヒクルと、式： 【化１】 で示される少なくとも１種類の実質的に水不溶性非カチオン抗菌剤又はその混合
   物の抗歯垢有効量とを含む口腔用組成物。
2. 【請求項２】 口腔用組成物中に該抗菌剤が約０．００３〜約５．０重量％
   の範囲内の量で存在する、請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 アニオン性ポリカルボキシレート抗菌強化剤が組成物中に混
   入されている、請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】 該アニオン性ポリカルボキシレートが無水マレイン酸コポリ
   マーである、請求項３記載の組成物。
5. 【請求項５】 組成物がマウスリンスの形態である、請求項１記載の組成物
   。
6. 【請求項６】 歯科的に受容可能な研磨剤と、水及びフメクタントを含むビ
   ヒクルとを含有する歯磨き剤の形態である、請求項１記載の組成物。
7. 【請求項７】 請求項１において定義した通りの組成物の有効量を歯の表面
   に塗布することを含む、口腔衛生を促進する方法。