JP2003500356A - シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]の塩 - Google Patents
シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]の塩Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]の塩に関する。
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、アレルギー性および炎症性疾患の治療ならびに腫瘍壊死因子(TN
F)の産生阻害に有用な4,4−二置換フェニルシクロヘキサン酸に関する。
F)の産生阻害に有用な4,4−二置換フェニルシクロヘキサン酸に関する。
【0002】
発明の背景
別個のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)のアイソザ
イムであるPDE4は、気道平滑筋および炎症細胞におけるcAMPの分解の原
因である[Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Nove
l Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Techni
cal Services Ltd., 1989]。研究によれば、この酵素を阻害することは、気道平
滑筋弛緩を引き起こすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害するととも
に肥満細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒化を抑制することが示されている。
そのうえ、インビボの場合に起こることであろうが、適当なホルモンまたはオー
トコイドにより標的細胞のアデニレートシクラーゼ活性が高められた場合に、P
DE4阻害剤の有益な効果が著しく高められる。かくして、PDE4阻害剤は、
肺系に関連する多くの疾患の治療において有効であろう。
イムであるPDE4は、気道平滑筋および炎症細胞におけるcAMPの分解の原
因である[Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Nove
l Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Techni
cal Services Ltd., 1989]。研究によれば、この酵素を阻害することは、気道平
滑筋弛緩を引き起こすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害するととも
に肥満細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒化を抑制することが示されている。
そのうえ、インビボの場合に起こることであろうが、適当なホルモンまたはオー
トコイドにより標的細胞のアデニレートシクラーゼ活性が高められた場合に、P
DE4阻害剤の有益な効果が著しく高められる。かくして、PDE4阻害剤は、
肺系に関連する多くの疾患の治療において有効であろう。
【0003】
PDE4によりモジュレートされる疾病の治療において興味深い1の化合物は
シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル
)シクロヘキサン−1−カルボキシレート]である。それは米国特許第5552
438号に記載されている。この化合物は、いくつかの形態の喘息、慢性閉塞性
肺疾患、およびPDE4を阻害する薬剤によりモジュレートされる他の種々の症
状の治療において有効であった。
シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル
)シクロヘキサン−1−カルボキシレート]である。それは米国特許第5552
438号に記載されている。この化合物は、いくつかの形態の喘息、慢性閉塞性
肺疾患、およびPDE4を阻害する薬剤によりモジュレートされる他の種々の症
状の治療において有効であった。
【0004】
発明の概要
本発明は、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メト
キシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]のある種の塩、ならびにこれ
らの塩、すなわちナトリウム塩、エチレンジアミン塩およびトリス(ヒドロキシ
メチル)アミノメタン塩の製造方法を包含する。 また本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤と組み合わされたこれらの
塩を含む医薬組成物にも関する。
キシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]のある種の塩、ならびにこれ
らの塩、すなわちナトリウム塩、エチレンジアミン塩およびトリス(ヒドロキシ
メチル)アミノメタン塩の製造方法を包含する。 また本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤と組み合わされたこれらの
塩を含む医薬組成物にも関する。
【0005】
発明の詳細な説明
カルボン酸であるシス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]は、米国特許第555
2438号に記載された方法により、ならびに1998年8月13日にWO98
/34584として公開されたPCT出願の類に示された他の経路により製造さ
れる。 本発明の塩およびそれらの製造を下記実施例において説明する。
−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]は、米国特許第555
2438号に記載された方法により、ならびに1998年8月13日にWO98
/34584として公開されたPCT出願の類に示された他の経路により製造さ
れる。 本発明の塩およびそれらの製造を下記実施例において説明する。
【0006】
実施例実施例1A ナトリウム塩の生成および再結晶化
1(a)塩の生成: 温度計、還流コンデンサ、滴下漏斗およびN2入り口を
装備した50mlの3つ首丸底フラスコに、窒素雰囲気下、室温において、2.
01g(5.85mmoles)のシス−[4−シアノ−4−(3−シクロペン
チルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]および
20mlの酢酸エチルを入れた。得られた混合物を20分かけて55−60℃ま
で温め、無色透明溶液を得た。この溶液に、前もって調製しておいた8.0ml
の酢酸エチル中の1.16g(7.03mmoles、1.2当量)のヘキサン
酸ナトリウムの溶液を、反応温度を50−60℃に維持しながら2分かけてゆっ
くりと添加した。フラスコ内容物を30分かけて室温(18−20℃)まで冷却
した。25−30℃付近で沈殿が開始した。懸濁液を室温で1時間撹拌し続けた
。次いで、フラスコ内容物を焼結漏斗で濾過し、ケークを10mlの酢酸エチル
で2回すすいだ。この粗生成物を高真空下で24時間乾燥させて1.64gの標
記ナトリウム塩を得た(収率76.5%)。融点:238℃。カール・フィッシ
ャー:1.64%。1H NMRは満足すべきものであった。DSCにより15
4.4℃、185.1℃および212.0℃における3つの小さな吸熱、230
℃における1つの大きな吸熱、そして324.3℃におけるおそらく分解が示さ
れた。 IR (KBr ペレット): 3420, 2953, 2232, 1559, 1519, 1415, 1260, 1241, 116
7, 1148, 1027, 992, 805 cm-1 1(b)ナトリウム塩の結晶化: 温度計、還流コンデンサ、滴下漏斗および
N2入り口を装備した25mlの3つ首丸底フラスコに、室温において、実施例
1(a)からの0.606g(1.654mmoles)の粗ナトリウム塩生成
物および4.5mlのアセトニトリルを撹拌しながら入れた。60℃まで温めな
がらこの濃厚懸濁液に脱イオン水を滴下した;合計0.3mlの水を添加した。
混合物はうす黄色透明溶液に変化した。溶液を45℃まで空冷し、2mgの種結
晶を撒き、5分かけてさらに35℃まで冷却した。次いで、それをフリーザー(
−8℃)に16時間入れた。フラスコ内容物を焼結漏斗で濾過し、フィルターケ
ークを1.5mlのアセトニトリルで2回すすいだ。生成物を高真空下で24時
間乾燥させた。再結晶化工程からの回収量は0.568g(96.56%)であ
った。融点:240℃より高(260℃で褐色タール状になった)。DSCによ
り162.1℃および189.2℃における2つの小さな吸熱ならびに232.
7℃における1つの大きな吸熱、そして333.0℃におけるおそらく分解が示
された。このプロファイルは粗生成物と同一であった;カール・フィッシャー:
2.9%。この物質は、室温において1週間空気にさらすと、水分量22.9%
となり(カール・フィッシャー)、この塩が吸水性であることが示される。 また、イソプロパノールを用いて再結晶化を行ったところ回収率50%であり
、類似した形態の結晶が得られた(融点、DSC、KF、IRおよび1H NM
Rに関して)。
装備した50mlの3つ首丸底フラスコに、窒素雰囲気下、室温において、2.
01g(5.85mmoles)のシス−[4−シアノ−4−(3−シクロペン
チルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]および
20mlの酢酸エチルを入れた。得られた混合物を20分かけて55−60℃ま
で温め、無色透明溶液を得た。この溶液に、前もって調製しておいた8.0ml
の酢酸エチル中の1.16g(7.03mmoles、1.2当量)のヘキサン
酸ナトリウムの溶液を、反応温度を50−60℃に維持しながら2分かけてゆっ
くりと添加した。フラスコ内容物を30分かけて室温(18−20℃)まで冷却
した。25−30℃付近で沈殿が開始した。懸濁液を室温で1時間撹拌し続けた
。次いで、フラスコ内容物を焼結漏斗で濾過し、ケークを10mlの酢酸エチル
で2回すすいだ。この粗生成物を高真空下で24時間乾燥させて1.64gの標
記ナトリウム塩を得た(収率76.5%)。融点:238℃。カール・フィッシ
ャー:1.64%。1H NMRは満足すべきものであった。DSCにより15
4.4℃、185.1℃および212.0℃における3つの小さな吸熱、230
℃における1つの大きな吸熱、そして324.3℃におけるおそらく分解が示さ
れた。 IR (KBr ペレット): 3420, 2953, 2232, 1559, 1519, 1415, 1260, 1241, 116
7, 1148, 1027, 992, 805 cm-1 1(b)ナトリウム塩の結晶化: 温度計、還流コンデンサ、滴下漏斗および
N2入り口を装備した25mlの3つ首丸底フラスコに、室温において、実施例
1(a)からの0.606g(1.654mmoles)の粗ナトリウム塩生成
物および4.5mlのアセトニトリルを撹拌しながら入れた。60℃まで温めな
がらこの濃厚懸濁液に脱イオン水を滴下した;合計0.3mlの水を添加した。
混合物はうす黄色透明溶液に変化した。溶液を45℃まで空冷し、2mgの種結
晶を撒き、5分かけてさらに35℃まで冷却した。次いで、それをフリーザー(
−8℃)に16時間入れた。フラスコ内容物を焼結漏斗で濾過し、フィルターケ
ークを1.5mlのアセトニトリルで2回すすいだ。生成物を高真空下で24時
間乾燥させた。再結晶化工程からの回収量は0.568g(96.56%)であ
った。融点:240℃より高(260℃で褐色タール状になった)。DSCによ
り162.1℃および189.2℃における2つの小さな吸熱ならびに232.
7℃における1つの大きな吸熱、そして333.0℃におけるおそらく分解が示
された。このプロファイルは粗生成物と同一であった;カール・フィッシャー:
2.9%。この物質は、室温において1週間空気にさらすと、水分量22.9%
となり(カール・フィッシャー)、この塩が吸水性であることが示される。 また、イソプロパノールを用いて再結晶化を行ったところ回収率50%であり
、類似した形態の結晶が得られた(融点、DSC、KF、IRおよび1H NM
Rに関して)。
【0007】実施例2 エチレンジアミン塩の製造
2(a)塩の生成: 還流コンデンサ、温度計、マグネチックスターラーおよ
びN2入り口を装備した100mlの3つ首丸底フラスコに、N2雰囲気下、室
温において、6.15g(16.51mmoles)のシス−[4−シアノ−4
−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−
カルボン酸]および55mlのイソプロパノールを入れた。得られた懸濁液を撹
拌しながら60℃まで加熱して、うす褐色透明溶液を得た。この混合物に、0.
60ml(0.54g,8.96mmoles、0.51当量)のエチレンジア
ミンを一度に添加した。得られた溶液を60℃に15分保った。次いで、溶液を
20分かけて45℃まで放冷し、2mgの種結晶を撒いた。数秒で塩が沈殿し始
めた。室温まで冷却し続け、次いで、45分かけて0℃まで冷却した。懸濁液を
0℃においてさらに2時間撹拌し、次いで、それを焼結ガラス漏斗で濾過した。
フィルターケークを2.0mlの冷イソプロピルアルコールで2回すすいだ。生
成物を高真空下で20時間乾燥させた。単離された重量は5.989g(回収率
45.74%、理論上は50%、98.61% Wt/Wtアッセイ)であった
。1H NMRは満足のいくものであった。融点:158−161℃;カール・
フィッシャー:0.15%;DSCにより77.4℃における1つの小さな吸熱
、167.4℃における1つの大きな吸熱、そして>180℃におけるおそらく
分解が示された;IR(KBr): 3379, 2959, 2860, 2638, 2229, 1617, 1519, 1414,
1268, 1234, 1148, 1024, 988, 936, 807, 739, 634 cm-1 2(b)再結晶化: 温度計、還流コンデンサ、滴下漏斗およびN2入り口を
装備した25mlの3つ首丸底フラスコに、室温(18−20℃)において、2
(a)で得た1.02gの粗エチレンジアミン塩(2.74mmoles)およ
び12.0mlのイソプロパノールを入れた。得られた混合物を30分かけて加
熱して90−92℃において還流させ、透明褐色溶液を得た。加熱を停止し、反
応フラスコ内容物を30分かけて63−65℃まで空冷した。純粋なエチレンジ
アミン塩を溶液に撒いた。数分後に結晶化が始まった。混合物をさらに室温まで
冷却し、次いで、アイスウォーターバス中でさらに0℃まで1.0時間冷却した
。濾過により固体を単離し、フィルターケークを2.0mlのイソプロピルアル
コールで2回すすいだ。高真空下、室温にて生成物を20時間乾燥させた。回収
率は90.1%(重量=0.919g)であった。カール・フィッシャー:0.
075%;融点:156−159℃;1H NMRは満足のいくものであった;
DSCにより81.46℃における小さく鋭い吸熱および166.68℃におけ
る大きな鋭い吸熱が示された。IR(KBr)は粗生成物と同一であった。 99/1イソプロパノール/H2O中(91%)、EtOAc/MeOH中(
74.8%)においても再結晶化を行い、類似した品質の結晶を得た。
びN2入り口を装備した100mlの3つ首丸底フラスコに、N2雰囲気下、室
温において、6.15g(16.51mmoles)のシス−[4−シアノ−4
−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−
カルボン酸]および55mlのイソプロパノールを入れた。得られた懸濁液を撹
拌しながら60℃まで加熱して、うす褐色透明溶液を得た。この混合物に、0.
60ml(0.54g,8.96mmoles、0.51当量)のエチレンジア
ミンを一度に添加した。得られた溶液を60℃に15分保った。次いで、溶液を
20分かけて45℃まで放冷し、2mgの種結晶を撒いた。数秒で塩が沈殿し始
めた。室温まで冷却し続け、次いで、45分かけて0℃まで冷却した。懸濁液を
0℃においてさらに2時間撹拌し、次いで、それを焼結ガラス漏斗で濾過した。
フィルターケークを2.0mlの冷イソプロピルアルコールで2回すすいだ。生
成物を高真空下で20時間乾燥させた。単離された重量は5.989g(回収率
45.74%、理論上は50%、98.61% Wt/Wtアッセイ)であった
。1H NMRは満足のいくものであった。融点:158−161℃;カール・
フィッシャー:0.15%;DSCにより77.4℃における1つの小さな吸熱
、167.4℃における1つの大きな吸熱、そして>180℃におけるおそらく
分解が示された;IR(KBr): 3379, 2959, 2860, 2638, 2229, 1617, 1519, 1414,
1268, 1234, 1148, 1024, 988, 936, 807, 739, 634 cm-1 2(b)再結晶化: 温度計、還流コンデンサ、滴下漏斗およびN2入り口を
装備した25mlの3つ首丸底フラスコに、室温(18−20℃)において、2
(a)で得た1.02gの粗エチレンジアミン塩(2.74mmoles)およ
び12.0mlのイソプロパノールを入れた。得られた混合物を30分かけて加
熱して90−92℃において還流させ、透明褐色溶液を得た。加熱を停止し、反
応フラスコ内容物を30分かけて63−65℃まで空冷した。純粋なエチレンジ
アミン塩を溶液に撒いた。数分後に結晶化が始まった。混合物をさらに室温まで
冷却し、次いで、アイスウォーターバス中でさらに0℃まで1.0時間冷却した
。濾過により固体を単離し、フィルターケークを2.0mlのイソプロピルアル
コールで2回すすいだ。高真空下、室温にて生成物を20時間乾燥させた。回収
率は90.1%(重量=0.919g)であった。カール・フィッシャー:0.
075%;融点:156−159℃;1H NMRは満足のいくものであった;
DSCにより81.46℃における小さく鋭い吸熱および166.68℃におけ
る大きな鋭い吸熱が示された。IR(KBr)は粗生成物と同一であった。 99/1イソプロパノール/H2O中(91%)、EtOAc/MeOH中(
74.8%)においても再結晶化を行い、類似した品質の結晶を得た。
【0008】実施例3 トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩
3(a)塩の生成: マグネチックスターラー、還流コンデンサ、滴下漏斗、
温度計およびN2入り口を装備した50mlの3つ首丸底フラスコに、室温にお
いて、3.0g(8.735mmoles)の酸および30mlのイソプロパノ
ールを入れた。混合物を激しく撹拌しながら70℃まで加熱して、透明溶液を得
た。反応温度を70℃に維持しながら、8.0mlのMeOHおよび1.0ml
の脱イオン水の混合物中のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(1.10
g,9.091mmoles、1.04当量)を添加した(アミンの透明溶液を
得るにはいくぶんかの加熱が必要であった)。得られた透明溶液を撹拌し、室温
まで2.0時間冷却し、沈殿は生じなかった。室温で一晩(16時間)撹拌後、
重い沈殿が生成した。スラリーを15mlのイソプロピルアルコールで希釈し、
ハウスバキューム下の焼結漏斗に移した。フィルターケークを5.0mlの冷(
0−5℃)イソプロピルアルコールで2回すすいだ。フィルターケークを高真空
下で72時間乾燥させて、2.713gの白色固体、すなわちシス−[4−シア
ノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン
−1−カルボン酸]の粗トリス塩を得た(66.9%)。1H NMRは満足の
いくものであった。融点:143−147℃;カール・フィッシャー:1.73
%;DSCにより127.8℃、140.9℃における2つの鋭い吸熱および1
85℃におけるおそらく分解が示された;IR(KBr ペレット): 3513, 3327, 2954
, 2865, 2233, 1590, 1519, 1409, 1197, 1258, 1244, 1197, 1168, 1147, 1122
, 1095, 1063, 1048, 1028, 1002, 932, 806, 656, 635 cm-1 3(b)再結晶化: 25mlの3つ首丸底フラスコにマグネチックスターラ
ー、還流コンデンサ、滴下漏斗、温度計およびN2入り口を装備した。該フラス
コに、窒素雰囲気下、室温において、1.0gの粗トリス塩および7mlのイソ
プロパノールを入れた。得られた混合物を窒素雰囲気下で加熱して、80−82
℃において還流させた。約20分後、混合物が黄色透明溶液となった。加熱を止
め、フラスコを空冷した。約60℃に到達したとき、急速な沈殿生成が観察され
た。さらに2.0mlのイソプロピルアルコールを添加して正しい撹拌を容易化
させた。溶液をさらに45分かけて室温まで冷却し、次いで、アイスウォーター
バス中でさらに30分かけて0−5℃まで冷却した。焼結ガラス漏斗で濾過する
ことにより生成物を単離し、ケークを2mlの冷イソプロピルアルコールで2回
すすいだ。湿固体を高真空下で乾燥させて、0.888gの再結晶化されたシス
−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シ
クロヘキサン−1−カルボン酸]のトリス塩を得た(回収率は88%であった)
。1H NMRは満足のいくものであった。融点:145−148℃;カール・
フィッシャー:0.32%;DSCにより147.1℃における1つの鋭い主要
吸熱および153.2℃における1つのショルダーが示された。IR(KBr)
は粗生成物と同一であった。 酢酸エチル/イソプロピルアルコール中(収率=81.3%)およびアセトン
イソプロピルアルコール中(収率=50.05%)においても再結晶化を行った
。
温度計およびN2入り口を装備した50mlの3つ首丸底フラスコに、室温にお
いて、3.0g(8.735mmoles)の酸および30mlのイソプロパノ
ールを入れた。混合物を激しく撹拌しながら70℃まで加熱して、透明溶液を得
た。反応温度を70℃に維持しながら、8.0mlのMeOHおよび1.0ml
の脱イオン水の混合物中のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(1.10
g,9.091mmoles、1.04当量)を添加した(アミンの透明溶液を
得るにはいくぶんかの加熱が必要であった)。得られた透明溶液を撹拌し、室温
まで2.0時間冷却し、沈殿は生じなかった。室温で一晩(16時間)撹拌後、
重い沈殿が生成した。スラリーを15mlのイソプロピルアルコールで希釈し、
ハウスバキューム下の焼結漏斗に移した。フィルターケークを5.0mlの冷(
0−5℃)イソプロピルアルコールで2回すすいだ。フィルターケークを高真空
下で72時間乾燥させて、2.713gの白色固体、すなわちシス−[4−シア
ノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン
−1−カルボン酸]の粗トリス塩を得た(66.9%)。1H NMRは満足の
いくものであった。融点:143−147℃;カール・フィッシャー:1.73
%;DSCにより127.8℃、140.9℃における2つの鋭い吸熱および1
85℃におけるおそらく分解が示された;IR(KBr ペレット): 3513, 3327, 2954
, 2865, 2233, 1590, 1519, 1409, 1197, 1258, 1244, 1197, 1168, 1147, 1122
, 1095, 1063, 1048, 1028, 1002, 932, 806, 656, 635 cm-1 3(b)再結晶化: 25mlの3つ首丸底フラスコにマグネチックスターラ
ー、還流コンデンサ、滴下漏斗、温度計およびN2入り口を装備した。該フラス
コに、窒素雰囲気下、室温において、1.0gの粗トリス塩および7mlのイソ
プロパノールを入れた。得られた混合物を窒素雰囲気下で加熱して、80−82
℃において還流させた。約20分後、混合物が黄色透明溶液となった。加熱を止
め、フラスコを空冷した。約60℃に到達したとき、急速な沈殿生成が観察され
た。さらに2.0mlのイソプロピルアルコールを添加して正しい撹拌を容易化
させた。溶液をさらに45分かけて室温まで冷却し、次いで、アイスウォーター
バス中でさらに30分かけて0−5℃まで冷却した。焼結ガラス漏斗で濾過する
ことにより生成物を単離し、ケークを2mlの冷イソプロピルアルコールで2回
すすいだ。湿固体を高真空下で乾燥させて、0.888gの再結晶化されたシス
−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シ
クロヘキサン−1−カルボン酸]のトリス塩を得た(回収率は88%であった)
。1H NMRは満足のいくものであった。融点:145−148℃;カール・
フィッシャー:0.32%;DSCにより147.1℃における1つの鋭い主要
吸熱および153.2℃における1つのショルダーが示された。IR(KBr)
は粗生成物と同一であった。 酢酸エチル/イソプロピルアルコール中(収率=81.3%)およびアセトン
イソプロピルアルコール中(収率=50.05%)においても再結晶化を行った
。
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 37/08 A61P 37/08
43/00 43/00
111 111
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,JP,KP,KR,LC,LK,LR,LT,LV,
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,UA,US,UZ,VN,YU,ZA
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4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB28
Claims (6)
- 【請求項1】 シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]のナトリウム塩。 - 【請求項2】 シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]のエチレンジアミン塩
。 - 【請求項3】 シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]のトリス(ヒドロキシ
メチル)アミノメタン塩。 - 【請求項4】 シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸ナトリウムおよび医薬上
許容される賦形剤を含む医薬処方。 - 【請求項5】 シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸エチレンジアミンおよび
医薬上許容される賦形剤を含む医薬処方。 - 【請求項6】 シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸トリス(ヒドロキシメチ
ル)アミノメタンおよび医薬上許容される賦形剤を含む医薬処方。
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