JP2003327559A - α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸及びその誘導体、及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、光学分割剤として有用なα−ヒド
ロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸及
びその誘導体を提供することを目的とする。また、低原
価で製造できるとともに簡便な操作で生産性に優れ、さ
らに高収率で量産できるそれらの製造方法を提供するこ
とを目的とする。 【解決手段】 本発明の化学式（化１）の構造を有する
α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチ
ル）酢酸の製造方法は、２−ナフトールとグリオキシル
酸とを塩基性条件下で反応させてラセミ体（±）−α−
ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢
酸を得るラセミ体合成工程と、前記ラセミ体を光学分割
して光学活性のα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ
−１−ナフチル）酢酸を得る光学分割工程と、を備え
る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ラセミ化合物を光
学分割できる新規なα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロ
キシ−１−ナフチル）酢酸及びその誘導体、及びそれら
の製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ある種の化合物は左手と右手の関係にあ
る一対の構造を持ち、左手を鏡に映すと鏡の中の像は右
手にかわるので、それらをお互いに鏡像体という。一対
の鏡像体は、偏光を互いに反対方向に回転する性質があ
るので、光学活性体という。生理活性物質の有効成分は
一般にその鏡像体の片方であり、主として医薬、農薬等
として利用されている。例えばアミノ酸の一対の鏡像体
をＬ−体、Ｄ−体とすると、われわれの身体を構成する
アミノ酸はＬ−体である。ところで通常の化学合成で片
方の鏡像体だけをつくることは難しい。普通はその一対
の鏡像体が等量ずつ混合したもの、つまり、ラセミ体が
できる。そこで、医薬品、農薬を合成化学的につくる場
合は、合成したあと、有効な片方の鏡像体だけを分離し
て取り出す操作が必要になる。この操作に使用する化合
物を光学分割剤という。サリドマイドは、Ｒ−体とＳ−
体という一対の鏡像体のうちＲ−体が有効成分であり、
市販されたのはＲ、Ｓのラセミ体等量混合物であった。
サリドマイドのＲ−体は催眠性を有するが、Ｓ−体は催
奇形成性がある。そのために、ラセミ体を服用した妊婦
から奇形児が生まれた。現在は光学活性な医薬、農薬等
の製品化、その販売にあたっては、事前に両鏡像体のそ
れぞれの生活活性を調べることが義務づけられている。
そのためにラセミ体を分離する光学分割剤が必須とな
り、その応用分野は医薬・農薬用途にとどまらず一般工
業用途にも広がっており、高い収率で製造することがで
きる光学分割剤の製造方法が開発されている。

【０００３】例えば、従来の技術としては、（特許文献
１）に「（±）−１−フェニルエチルアミンをマンデル
酸で光学分割する１−フェニルエチルアミンの製造方
法」が開示されている。

【０００４】

【特許文献１】特公平２−４５８１号公報

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記従
来の技術においては以下の課題を有していた。 （１）（特許文献１）に開示の技術では、光学分割剤と
して用いることのできる光学純度９４．３〜９７．３％
ｅｅの（−）−１−フェニルエチルアミンを収率６６．
４〜７４．４％でしか得られないという課題を有してい
た。

【０００６】本発明は、上記従来の課題を解決するもの
で、ラセミ体を分割する光学分割剤として有用なα−ヒ
ドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸
を提供することを目的とする。また、本発明は、光学活
性剤として用いた場合に操作中のラセミ化が起こり難く
安定性に優れるα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ
−１−ナフチル）酢酸誘導体を提供することを目的とす
る。また、本発明は、低原価で製造できるとともに簡便
な操作で生産性に優れ、さらに高収率で量産できるα−
ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢
酸の製造方法を提供することを目的とする。また、本発
明は、低原価で製造できるとともに簡便な操作で生産性
に優れ、さらに高収率で量産でき安定性に優れるα−ヒ
ドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸
誘導体の製造方法を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記従来の課題を解決す
るために本発明のα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキ
シ−１−ナフチル）酢酸及びその誘導体、及びそれらの
製造方法は、以下の構成を有している。本発明の請求項
１に記載のα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１
−ナフチル）酢酸は、化学式（化３）で示される構成を
有している。

【化３】 これにより、以下の作用が得られる。 （１）α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナ
フチル）酢酸が不斉炭素を有するため、ラセミ体を分離
するための光学分割剤として優れた分割性能を有する。

【０００８】本発明の請求項２に記載のα−ヒドロキシ
−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸誘導体
は、化学式（化４）で示される構成を有している。

【化４】 この構成により、請求項１に記載の作用に加え、以下の
ような作用が得られる。 （１）Ｒ¹、Ｒ²に水素又は炭素数１〜８のアルキル基を
備え、Ｒ³に炭素数１〜８のアルキル基を備えているの
で、安定な立体配置をもち光学分割剤として用いた場合
に操作中のラセミ化が起りにくく安定性に優れ光学分割
剤として有用である。Ｒ³が水素の場合の誘導体を光学
分割剤として用いた場合は、反応条件によってはＲ³の
水素が脱離して化学式（化５）で示されるｏ−キノンメ
チド中間体又は化学式（化６）で示されるナフチルカチ
オン中間体等を形成し易くラセミ化が起こる可能性があ
るからである。

【化５】

【化６】

【０００９】ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³のアルキル基とし
ては直鎖状、分岐状のものが用いられ、炭素数としては
１〜８が好適とされる。ｎが８より大きくなるにつれ立
体障害が起こり易く反応性の低下や収率の低下等が発生
し易くなるため好ましくない。

【００１０】本発明の請求項３に記載のα−ヒドロキシ
−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸の製造方
法は、２−ナフトールとグリオキシル酸とを塩基性条件
下で反応させてラセミ体（±）−α−ヒドロキシ−α−
（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸を得るラセミ体
合成工程と、前記ラセミ体を光学分割して光学活性のα
−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）
酢酸を得る光学分割工程と、を備えた構成を有してい
る。この構成により、以下の作用が得られる。 （１）２−ナフトールとグリオキシル酸の安価な原料か
ら合成できるので、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデ
ヒドとシアノトリメチルシランからシアンヒドリン法で
合成する方法に比べて原料コストを著しく低減させるこ
とができるとともに操作が簡単で作業性に優れる。シア
ンヒドリン法で合成する方法は、原料コストが高く、ま
た合成操作が煩雑だからである。 （２）２−ナフトールの１位にグリオキシル酸が高確率
で付加するので、高い収率で合成でき生産性に著しく優
れる。

【００１１】ここで、ラセミ体合成工程における２−ナ
フトールとグリオキシル酸との反応としては、通常の縮
合反応を用いることができ、溶媒中でアルカリ剤を用い
た塩基性条件下で行うことができる。

【００１２】溶媒としては、テトラヒドロフラン，エチ
ルエーテル，ジグリム，アセトン，メチルエチルケト
ン，トルエン，ベンゼン，クロルベンゼン，ジクロルメ
タン，ジクロルエタン，クロロホルム，四塩化炭素，ジ
メチルホルムアミド，ヘキサン，ピリジン等の脂肪族若
しくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水
素、有機アミン等の反応に不活性な溶媒の１種又は２種
以上の混合物を用いることができる。

【００１３】アルカリ剤としては、水酸化カリウム，水
酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム等
の炭酸アルカリ、ピペリジン，ジエチルアミン，アルカ
リ金属アミド等の有機若しくは無機塩基性物質が用いら
れる。

【００１４】アルカリ剤の使用量としては、２−ナフト
ールとグリオキシル酸の合計に対して１〜５当量倍が好
適に用いられる。２−ナフトールとグリオキシル酸の合
計に対するアルカリ剤の使用量が１当量倍より少なくな
るにつれ反応速度が遅くなり生産性が低下する傾向がみ
られ、５当量倍より多くなるにつれカニッツアーロ反応
等の副反応が起こり易くなる傾向がみられるため好まし
くない。

【００１５】反応温度としては、０〜３０℃好ましくは
５〜２５℃が好適に用いられる。反応温度が５℃より低
くなるにつれ反応速度が遅くなり生産性が低下する傾向
がみられ、２５℃より高くなるにつれ副反応が起こり易
く収率が低下する傾向がみられる。特に、反応温度が５
℃より低くなるか３０℃より高くなると、これらの傾向
が著しいのでいずれも好ましくない。

【００１６】反応時間は、特に制限されず原料の２−ナ
フトールの消失をもって反応終了とすることができる
が、通常は２〜２４時間が好適に用いられる。反応時間
が２時間より短くなるにつれ収率が低下する傾向がみら
れ、２４時間より長くなるにつれ生産性が低下したり副
反応が起こり収率が低下する傾向がみられるため、いず
れも好ましくない。

【００１７】反応終了後、通常の分離手段、例えば抽
出、分別、濃縮等の操作により反応混合物から目的とす
る化学式（化３）で示されるラセミ体α−ヒドロキシ−
α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸を単離する
ことができる。必要により、カラムクロマトグラフィ、
再結晶等で精製することもできる。

【００１８】光学分割工程としては、１−フェニルエチ
ルアミン、ブルシン、ストリキニーネ、キニン、シンジ
コニン等の塩基性の光学分割剤を用いて分割する化学分
割法、酵素を用いて分割する生物学的分割法、キラルカ
ラムを用いる高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用
いて分割する直接分割法を用いることができる。なかで
も、１−フェニルエチルアミン、ブルシン、ストリキニ
ーネ、キニン、シンジコニン等の塩基性の光学分割剤を
用いると、酸・塩基の塩形成によって簡便に分割できる
ので特に好ましい。

【００１９】本発明の請求項４に記載のα−ヒドロキシ
−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸誘導体の
製造方法は、請求項３に記載のラセミ体合成工程で得ら
れるラセミ体とＲ¹又はＲ²を有するアルコール類とを酸
性条件下で反応させて前記ラセミ体をエステル化、又
は、エステル化及びアルコキシル化する工程と、前記工
程でエステル化、又は、エステル化及びアルコキシル化
されたラセミ体と水酸化アルカリとを反応させ、次いで
Ｒ³を有する硫酸ジアルキル，ジアルキルカーボネー
ト，ヨウ化アルキルのいずれか１種以上を反応させる誘
導体合成工程と、を備えた構成を有している。この構成
により、請求項３で得られる作用に加え、以下のような
作用が得られる。 （１）ラセミ体とアルコール類とを酸性条件下で反応さ
せるので、Ｒ²及び／又はＲ¹をアルキル基に置換するこ
とができ、さらに誘導体合成工程を備えているので簡便
な常圧下の操作でＲ³をアルキル基に置換して誘導体を
製造することができ作業性に優れるとともに高収率が得
られ生産性に著しく優れる。 （２）Ｒ³をアルキル基に置換するので、得られた誘導
体を光学分割する際に誘導体がラセミ化するのを防止し
光学純度を高めることができ安定性に優れる。

【００２０】ここで、ラセミ体をエステル化、又は、エ
ステル化及びアルコキシル化する工程で用いられるＲ¹
又はＲ²を有するアルコール類としては、炭素数１〜８
の直鎖状又は分岐状のアルキル基を有する１価又は２価
のアルコール類であり、メタノール，エタノール，１−
プロパノール，２−プロパノール，１−ブタノール，２
−ブタノール，２−メチル−２−プロパノール，１−ペ
ンタノール，２−ペンタノール，３−ペンタノール，１
−ヘキサノール，２−ヘキサノール，３−ヘキサノー
ル，１−ヘプタノール，２−ヘプタノール，３−ヘプタ
ノール，１−オクタノール，２−オクタノール，エチレ
ングリコール，ブタンジオール等が用いられる。アルキ
ル基の炭素数が８より大きくなるにつれ、立体障害が起
こり易く反応性や収率が低下する傾向がみられるため好
ましくない。

【００２１】ラセミ体をエステル化、又は、エステル化
及びアルコキシル化する工程におけるラセミ体とアルコ
ール類との反応は、通常のエステル化法を用い、酸性剤
を用いた酸性条件下で行うことができる。この反応は、
化学式（化５）で示されるｏ−キノンメチド中間体や化
学式（化６）で示されるナフチルカチオン中間体を経由
するエステル反応又はエステル反応とアルコキシル反応
の同時反応によって進行すると推察している。その結
果、反応に用いたアルコール類のアルキル基の炭素数に
応じた化学式（化７）で示される化合物が生成される。

【化７】

【００２２】酸性剤としては、パラトルエンスルホン
酸，メタンスルホン酸，硫酸等の有機酸若しくは無機酸
を用いることができる。

【００２３】反応温度としては、５℃以上アルコール類
の沸点以下、好ましくは４０℃以上アルコール類の沸点
以下が好適に用いられる。反応温度が４０℃より低くな
るにつれアルコキシル化が起こり難く化学式（化５）で
示されるｏ−キノンメチド中間体や化学式（化６）で示
されるナフチルカチオン中間体を経由するエステル反応
とアルコキシル反応の同時反応が起こり難いため誘導体
の収率が低くなる傾向がみられ、特に５℃より低くなる
と収率の低下が著しくなるとともに反応速度が遅く生産
性が著しく低下するため好ましくない。また、反応温度
がアルコール類の沸点より高くなると、オートクレーブ
等の高圧反応装置を要し生産性が低下するとともに副反
応が発生し易くなるため好ましくない。反応時間は、特
に制限されず原料のラセミ体の消失をもって反応終了と
することができる。

【００２４】誘導体合成工程において用いられる水酸化
アルカリとしては、ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，ＫＯＨ等が用
いられる。水酸化アルカリによって、ナフタレンと結合
したヒドロキシル基がアルカリ塩に変換される。水酸化
アルカリの使用量としては、ラセミ体に対して１〜２０
当量倍が好適に用いられる。１当量倍より少なくなるに
つれ未反応のラセミ体が増加し収率が低下する傾向がみ
られ、２０当量倍より増加するにつれ副反応が起こり易
くなるため好ましくない。なお、水酸化アルカリは一度
に加えるのではなく、複数回に分けて加えるのが好まし
い。副反応等の発生を抑制し収率を高めることができる
からである。特に、硫酸ジアルキル，ジアルキルカーボ
ネート，ヨウ化アルキルのいずれか１種以上を加える反
応の前後に分けて加えるのが好ましい。硫酸ジアルキル
等を加える反応の前に加えた水酸化アルカリは、ヒドロ
キシル基をアルカリ塩にして硫酸ジアルキル等によるア
ルコキシル化を促進する働きを有し、硫酸ジアルキル等
を加える反応の後に加えた水酸化アルカリは、カルボン
酸エステルを選択的に加水分解する働きを有する。この
結果、誘導体のほぼ全量をカルボキシル基が不斉炭素に
結合した誘導体に変換することができ、誘導体の収率を
飛躍的に高めることができるからである。

【００２５】誘導体合成工程において用いられるＲ³を
有する硫酸ジアルキルとしては、硫酸ジメチル，硫酸ジ
エチル等が用いられる。Ｒ³を有するジアルキルカーボ
ネートとしては、化学式（化８）で示すジメチルカーボ
ネート等が用いられる。

【化８】 Ｒ³を有するヨウ化アルキルとしては、ヨウ化メチル等
が用いられる。

【００２６】硫酸ジアルキル，ジアルキルカーボネー
ト，ヨウ化アルキルの使用量としては、ラセミ体に対し
て１〜５当量倍が好適に用いられる。硫酸ジアルキル等
の使用量がラセミ体に対して１当量倍より少なくなるに
つれ未反応のラセミ体が増加し収率が低下する傾向がみ
られ、５当量倍よりより多くなるにつれ副反応が起こり
易くなる傾向がみられるため好ましくない。

【００２７】反応終了後、通常の分離手段、例えば抽
出、分別、濃縮等の操作により反応混合物から目的とす
る化学式（化４）で示されるα−ヒドロキシ−α−（２
−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸誘導体を単離するこ
とができる。必要により、カラムクロマトグラフィ、再
結晶等で精製することもできる。

【００２８】誘導体合成工程で得られたα−ヒドロキシ
−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸誘導体は
ラセミ体なので、請求項３で説明した光学分割工程を用
いることにより光学分離することができる。

【００２９】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。 （実施例１）以下に説明する操作で（化９）に示す反応
を利用して、α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−
１−ナフチル）酢酸を製造した。ラセミ体合成工程にお
いて、２−ナフトール５．７６ｇ（０．０４０ｍｏｌ）
を２Ｎ水酸化カリウム水溶液５０ｍｌ（０．１０ｍｏ
ｌ）に溶解して攪拌しながら、グリオキシル酸一水和物
５．２２ｇ（０．０６ｍｏｌ）を蒸留水２０ｍＬに溶か
した溶液を１０〜１５℃で滴下した。室温で６時間攪拌
後、０〜６℃に冷却して２Ｎ塩酸５０ｍＬで中和した。
これをジエチルエーテル３０ｍＬで３回抽出した。エー
テル抽出物を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、エーテルを留去するとラセミ体（±）−α−ヒドロ
キシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸が白
色固体として８．１ｇ得られた。これは９２％という高
収率であった。これをトルエン／ジエチルエーテル（８
０／２０）から再結晶して分析用の結晶を得た。

【化９】

【００３０】次に、この結晶を分析して実施例１で製造
した化合物を同定した。分析装置としては以下のものを
用いた。 微量融点測定装置：株式会社ヤナコ器機開発研究所製
ＭＰ−５００Ｄ フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）：日本分
光株式会社製ＨｅｒｓｃｈｅｌシリーズＦＴ／ＩＲ―２
３０ 紫外可視分光光度計（ＵＶ／ＶＩＳ）：パーキンエル
マー製Ｌａｍｂｄａ２０ 高分解能質量分析装置（ＭＳ）：日本電子株式会社製
ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ 有機元素分析装置（ＣＨＮ）：ヤナコ分析工業株式会
社製ＣＨＮコーダーＭＴ−５ 超伝導核磁気共鳴装置（ＳＣ−ＮＭＲ）：日本電子製
ＪＮＭ−Ａ５００（観測核：¹Ｈ，¹³Ｃ、¹Ｈ：５００Ｍ
Ｈｚ、¹³Ｃ：１２５．６５ＭＨｚ） 旋光計：日本分光株式会社製Ｐ１０１０ 高速クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）：日本分光株式会社
製高速クロマトグラフＧＵＬＬＩＶＥＲシリーズ、日本
分光株式会社製ＯＤＳカラムＣ１８Ｔ−５、ダイセル株
式会社製キラルカラムＯＤ−Ｈ

【００３１】分析結果は以下の通りであった。 微量融点測定装置を用いた測定の結果、融点は１３
３．５−１３５．５℃であった。 ＦＴ−ＩＲスペクトルのチャートを図１に示す。 ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν ３２００、３０６０、２９
７０、２７４０−２４００、１７３０（カルボニル伸縮
振動）、１６３０、１５２０ｃｍ^-1。 ＵＶ／ＶＩＳスペクトルのチャートを図２に示す。 ＵＶ／ＶＩＳ（Ｈ₂Ｏ）：λｍａｘ（ｌｏｇε）２２７
（４．９９）。 ＭＳスペクトルのチャートを図３に示す。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ⁺ 、７９％）、２０
１（１００）、１７３（８７）、２００（５．２）。 ＣＨＮ Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｏ₄ の測定結果は、実測値、Ｃ６
５．８１；Ｈ、４．７０であり、計算値はＣ、６６．０
５；Ｈ、４．６２である。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャートを図４に示す。な
お、ＳＣ−ＮＭＲにおいて、δ値をｐｐｍで示した。記
号は以下の意味を有する。ｓ：シングレット、ｍ：マル
チプレット、Ａｒ：芳香族環。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ
５．７１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ＯＨ）、５．９５（ｓ、１
Ｈ、ＣＨ−ＯＨ）、７．１６−８．１０（ｍ、６Ｈ、Ａ
ｒＨ）、９．８４（ｍ、６Ｈ、ＡｒＯＨ）、１２．３ｐ
ｐｍ（ｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトルのチャートを図５に示す。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）：δ ６５．１（ＣＨ−ＯＨ）、１１８−１５３
（ＡｒＣ）、１７６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。 ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム）測定により１本のピークを
与えた。これらの結果から、実施例１において製造した
化合物は（±）−α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキ
シ−１−ナフチル）酢酸であることが確認された。

【００３２】（実施例２）実施例１とは異なる操作で
（化９）に示す反応を利用して、α−ヒドロキシ−α−
（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸を製造した。ラ
セミ体合成工程において、まず、２−ナフトール５．８
ｇ（０．０４０ｍｏｌ）とグリオキシル酸一水和物５．
８ｇ（０．０６０ｍｏｌ）を蒸留水２０ｍＬに懸濁した
懸濁液に、０〜６℃の冷却下で２Ｎ水酸化カリウム５０
ｍＬ（０．１ｍｏｌ）を滴下ロートから滴下した。この
混合物を１０〜１５℃で４時間撹拌後、０〜６℃に冷却
して２Ｎ塩酸５０ｍＬ（０．１ｍｏｌ）で中和した。こ
れをジエチルエーテル４０ｍＬで３回抽出した。エーテ
ル抽出物を蒸留水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去すると、ラセミ体（±）−α−ヒドロキシ−
α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸が白色固体
として８．６ｇ得られた。これは９８％という高収率で
あった。これをトルエン／ジエチルエーテル（８０／２
０）から再結晶して分析用の結晶を得た。

【００３３】実施例１で説明したものと同様の分析装置
を用いて結晶の分析を行った。その結果は以下のとおり
であった。 微量融点測定装置を用いた測定の結果、融点は１３３
−１３５℃であった。 ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν ３２８０、１７３０、１
６３０ｃｍ^-1。 ＵＶ／ＶＩＳ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ（ｌｏｇε）２
２９ｎｍ（５．１５）。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２１８（７９、Ｍ⁺）、２０
１（１００）、１７３（８７）。 ＣＨＮ Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｏ₄ の測定結果は、実測値、Ｃ６
５．８１；Ｈ、４．７０であり、計算値はＣ、６６．０
５；Ｈ、４．６２であった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ
５．７１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ＯＨ）、５．９５（ｓ、
１Ｈ、ＣＨ−ＯＨ）、７．１６−８．１０（ｍ、６Ｈ、
ＡｒＨ）、９．８４（ｂｒｓ、１Ｈ、ＡｒＯＨ）、１
２．３ｐｐｍ（ｂｒｓ、１Ｈ、ＡｒＯＨ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）：δ ６５．０（ＣＨＣＯＯＨ）、１１７．８、
１１８．２、１２２．４、１２４．１、１２５．９、１
２８．１、１２８．３、１２９．２、１３２．８、１５
２．８、１７５．５ｐｐｍ（ＣＯＯＨ）。 ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム）測定により１本のピークを
与えた。これらの結果から、実施例２において製造した
化合物はラセミ体（±）−α−ヒドロキシ−α−（２−
ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸であり、実施例１より
も高い収率で製造できることが確認された。

【００３４】（実施例３）次に、実施例１のラセミ体合
成工程で製造したラセミ体（±）−α−ヒドロキシ−α
−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸を用い、光学
分割工程で光学分割した。（±）−α−ヒドロキシ−α
−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸１．００ｇ
（４．６ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解して３
℃で攪拌しながら（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル
アミン０．３ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）を滴下すると約５
分で沈殿が析出し始めた。添加後さらに１時間攪拌し
た。析出した白色塩を吸引ろ過、アセトンで洗浄して乾
燥すると（＋）−［α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロ
キシ−１−ナフチル）酢酸］塩０．７３０ｇ（９４％）
を得た。この塩を蒸留水１０ｍＬに溶解し、３℃に冷却
して攪拌しながら０．５Ｎ 水酸化カリウム水溶液１０
ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）を滴下して解塩した。水層にジ
エチルエーテル１０ｍＬを加えて未反応のフェニルエチ
ルアミンの抽出除去を２回行い、３℃に冷却して、０．
５Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）を加えて中
和した。ジエチルエーテル１０ｍＬで２回抽出して、抽
出物を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去す
ると、（＋）−α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ
−１−ナフチル）酢酸が０．３８４ｇ［７７％、ｍｐ
１３７．８−１３８．８℃（トルエン−エタノール）、
［α］²⁰ _D ＋３．５°（ｃ １．０ＭｅＯＨ）］得られ
た。同様にして、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル
アミンを使用して、（−）−塩０．７５９ｇ（９７％）
を得た後、解塩すると（−）−α−ヒドロキシ−α−
（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸が０．４１８ｇ
［８３％、ｍｐ １３７．１−１３８．３℃（トルエン
−エタノール）、［α］²⁰ _D −３．５°（ｃ１．０ Ｍ
ｅＯＨ）］得られた。なお、本実施例においては（＋）
体と（−）体を別々に採取したが、光学分割剤を用いて
（＋）体又は（−）体を分割した後、分割した残渣から
（−）体又は（＋）体を採取することもできる。この場
合は、残渣中に（−）体又は（＋）体が濃縮されている
ので採取効率を高めることができ好ましい。なお、本実
施例では比旋光度が小さく不安定だったので、（＋）体
と（−）体を別々に採取した。

【００３５】（実施例４）次に、実施例２で製造した
（±）−α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−
ナフチル）酢酸を用い、α−ヒドロキシ−α−（２−ヒ
ドロキシ−１−ナフチル）酢酸誘導体としてのα−メト
キシ−α−（２−メトキシ−１−ナフチル）酢酸を製造
した。まず、実施例２で製造したラセミ体（±）−α−
ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢
酸５．０ｇ（０．０２３ｍｏｌ）のメタノール溶液５０
ｍＬに、０〜５℃の冷却下で濃硫酸２．０ｍＬを滴下し
た。反応混合物を６４℃で３時間加熱還流した後に冷却
してＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で中和し、水（１００ｍ
Ｌ）を加えると沈殿が生じた。沈殿物をろ過して水で洗
浄し、乾燥して化学式（化１０）で示されるα−メトキ
シ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸メチル
を得た。

【化１０】

【００３６】得られたα−メトキシ−α−（２−ヒドロ
キシ−１−ナフチル）酢酸メチル５．０ｇ（０．０２３
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬ溶液
に、０〜６℃に冷却して３．５ｇのＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ
（０．０８３ｍｏｌ）を蒸留水３０ｍＬに溶解した水溶
液を滴下した。次に、ジメチル硫酸６．０ｍＬ（０．０
６ｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液を加え、６
２℃で２時間加熱還流した後に５０℃まで放冷し、さら
に５．０ｇのＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．１２ｍｏｌ）を蒸
留水４０ｍＬに溶解した水溶液を加えて６２℃で２時間
加熱還流した。反応混合物を冷却して２Ｎ塩酸７５ｍＬ
（０．１５ｍｏｌ）で酸性にし、ジエチルエーテル４０
ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて蒸留水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。油状の
残渣をトルエン１０ｍＬに溶かし溶媒を留去すると、化
学式（化１１）で示す（±）−α−メトキシ−α−（２
−メトキシ−１−ナフチル）酢酸が固体として４．９ｇ
得られた。これは９８％という高収率であった。これを
トルエン／ジエチルエーテル（８０／２０）から再結晶
して分析用の純粋な針状結晶を得た。

【化１１】

【００３７】実施例１で説明したのと同様の分析装置を
用いて結晶の分析を行った。その結果は以下のとおりで
あった。 微量融点測定装置を用いた測定の結果、融点は１３５
−１３７℃であった。 ＦＴ−ＩＲスペクトルのチャートを図６に示す。 ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν １７２０、１６３０ｃ
ｍ^-1。 ＵＶ／ＶＩＳスペクトルのチャートを図７に示す。 ＵＶ／ＶＩＳ（ＣＨ₃ＣＮ）：λｍａｘ（ｌｏｇε）２
２９ｎｍ（４．６７）。 ＭＳスペクトルのチャートを図８に示す。 ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４６（９０、Ｍ⁺）、２１４
（１４）、２０１（１００）、１８５（６６）、１７１
（６７）。 ＣＨＮ Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｏ₄ の測定結果は、実測値、Ｃ６
８．１９；Ｈ、５．７８であり、計算値はＣ、６８．２
８；Ｈ、５．７３であった。¹ Ｈ−ＮＭＲのチャートを図９に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ
３．３１（ｓ、３Ｈ、ＣＨＯＣＨ₃）、３．９３（ｓ、
３Ｈ、ＡｒＯＣＨ₃）、５．７０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣＯ
ＯＨ）７．３５−８．１８（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、１
２．６ｐｐｍ（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲのチャートを図１０に示す。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（１００．４ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：
δ ５６．９（ＣＨＯＣＨ₃）、５７．０（ＡｒＯＣ
Ｈ₃）、７３．６（ＣＨＯＣＨ₃）、１１４．０、１１
８．０、１２３．４、１２４．１、１２６．４、１２
８．１、１２８．８、１３０．３、１３１．９、１５
５．１、１７２．４ｐｐｍ（ＣＯＯＨ）。 ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム）測定により１本のピークを
与えた。これらの結果から、実施例４において製造した
化合物はα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−
ナフチル）酢酸誘導体のひとつであるα−メトキシ−α
−（２−メトキシ−１−ナフチル）酢酸であることが確
認された。また、水酸化アルカリを、硫酸ジアルキル，
ジアルキルカーボネート，ヨウ化アルキルのいずれか１
種以上を加えて反応させた後にさらに加えることで、カ
ルボン酸エステルの加水分解を促進し９８％もの高収率
で不斉炭素にカルボキシル基が結合した誘導体を製造で
きることが確認された。なお、実施例２で製造したラセ
ミ体（±）−α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−
１−ナフチル）酢酸５．０ｇ（０．０２３ｍｏｌ）のメ
タノール溶液５０ｍＬに、０〜５℃の冷却下で濃硫酸
２．０ｍＬを滴下した後、反応混合物を室温で３時間反
応させた以外は実施例４と同様の操作を行うと、アルコ
キシル化が進行せず、ラセミ体α−ヒドロキシ−α−
（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸メチルが収率７
４％で製造された。この結果から、反応温度が低いとエ
ステル化は進行するがアルコキシル化が起こり難く、収
率も低下することがわかった。

【００３８】（実施例５）次に、実施例４で製造したラ
セミ体（±）−α−メトキシ−α−（２−メトキシ−１
−ナフチル）酢酸を光学分割した。光学分割工程におい
て、まず、実施例４で得た（±）−α−メトキシ−α−
（２−メトキシ−１−ナフチル）酢酸６．０ｇ（０．０
２４ｍｏｌ）のアセトン溶液２８０ｍＬを５０℃に温
め、これに（−）−１−フェニルエチルアミン１．６ｍ
Ｌ（０．０１２ｍｏｌ）のアセトン溶液２０ｍＬを加え
て５分間撹拌した。この混合溶液をろ過し、母液を０〜
５℃の冷蔵庫内で一晩静置すると針状結晶が析出した。
これをろ過して少量のアセトンで洗浄し乾燥して難溶性
のアミン塩３．２ｇを得た。このアミン塩をアセトンか
ら再結晶させると（＋）−α−メトキシ−α−（２−メ
トキシ−１−ナフチル）酢酸・（−）−１−フェニルエ
チルアミン塩２．３ｇを得た。比旋光度を測定すると
［α］²⁰ _D ＋１１９°（ｃ ０．２、ＭｅＯＨ）であっ
た。これを水に懸濁させ０〜５℃に冷却しアミン塩と等
モル量の２Ｎ水酸化カリウム溶液を滴下して溶解し、ジ
エチルエーテル２０ｍＬで３回抽出してアミンを除去し
た。水層を２Ｎ塩酸で中和してジエチルエーテル２０ｍ
Ｌで３回抽出した後にエーテル抽出物を合わせて蒸留水
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留
去した。残渣を０〜５℃の冷蔵庫内で一晩静置すると
（＋）−α−メトキシ−α−（２−メトキシ−１−ナフ
チル）酢酸の球状結晶を得た。キラルカラムを用いたＨ
ＰＬＣ測定により光学純度は９９％ｅｅ以上であること
が確認された。比旋光度は［α］²⁰ _D ＋１６２°（ｃ
０．２、ＭｅＯＨ）であった。結晶をろ別した母液を容
量が１／２になるまで減圧濃縮し０〜５℃の冷蔵庫内で
一晩静置すると、光学的に不純なアミン塩が析出した。
このアミン塩をろ別した母液にアセトンを追加して容量
を２８０ｍＬにした。これを５０℃に温め（＋）−１−
フェニルエチルアミン１．６ｍＬ（０．０１２ｍｏｌ）
のアセトン溶液２０ｍＬを加えて５分間撹拌した。この
混合溶液をろ過し、ろ液を０〜５℃の冷蔵庫内で一晩静
置すると針状結晶が析出した。これを１回再結晶する
と、（−）−α−メトキシ−α−（２−メトキシ−１−
ナフチル）酢酸・（＋）−１−フェニルエチルアミン塩
２．２ｇを得た。比旋光度を測定すると［α］²⁰ _D −１
１８°（ｃ ０．２、ＭｅＯＨ）であった。このアミン
塩を複分解して（−）−α−メトキシ−α−（２−メト
キシ−１−ナフチル）酢酸を得た。キラルカラムを用い
たＨＰＬＣ測定により光学純度は９７％ｅｅであった。
その比旋光度は［α］ ²⁰ _D −１６１°（ｃ ０．２、Ｍ
ｅＯＨ）であった。以上のように本実施例によれば、光
学純度が９７〜９９％ｅｅと著しく高く比旋光度も大き
な光学活性α−メトキシ−α−（２−メトキシ−１−ナ
フチル）酢酸が得られることが明らかになった。

【００３９】（実施例６）実施例５で得られたα−メト
キシ−α−（２−メトキシ−１−ナフチル）酢酸を光学
分割剤として用い、ラセミ体である（±）−１−（１−
ナフチル）エチルアミンの光学分割を行った。まず、
（±）−１−（１−ナフチル）エチルアミン１．４ｇ
（０．０７９ｍｏｌ）のエタノール溶液５０ｍＬを５０
℃に温めて、実施例５で得られた（＋）−α−メトキシ
−α−（２−メトキシ−１−ナフチル）酢酸１．０ｇ
（０．００４ｍｏｌ）のエタノール溶液１０ｍＬを滴下
した。この混合溶液をしばらく放置すると白色沈殿が析
出した。これをろ過して少量のエタノールで洗浄し乾燥
して（＋）−α−メトキシ−α−（２−メトキシ−１−
ナフチル）酢酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン塩１．６ｇ（９６％）を得た。この難溶性のアミ
ン塩を水に懸濁させて０〜５℃に冷却した後、アミン塩
の５倍モル量の２Ｎ水酸化カリウムを滴下すると（−）
−１−（１−ナフチル）エチルアミンが遊離した。これ
をジエチルエーテル１０ｍＬで２回抽出した。エーテル
抽出物を合わせて蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を留去すると、（−）−１−（１−
ナフチル）エチルアミン０．６３ｇを得た。キラルカラ
ムを用いたＨＰＬＣ測定によると光学純度が８９％ｅｅ
であることが確認された。次いで、難溶性アミン塩をろ
別したろ液を容量が１／２になるまで減圧濃縮した。生
じた白色沈殿をろ過で取り除き、ろ液の溶媒を留去する
と、未反応の（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン０．６ｇを得た。キラルカラムを用いたＨＰＬＣ測定
によると光学純度が８１％ｅｅであることが確認され
た。抽出後の水層を２Ｎ塩酸で中和してジエチルエーテ
ル１０ｍＬで２回抽出した。次いで、エーテル抽出物を
合わせて蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を留去した。残渣を０〜５℃の冷蔵庫内で一
晩放置すると固化して、（＋）−α−メトキシ−α−
（２−メトキシ−１−ナフチル）酢酸０．９２ｇが回収
された。以上のように本実施例によれば、α−メトキシ
−α−（２−メトキシ−１−ナフチル）酢酸を光学分割
剤として用いることで、ラセミ体を高い光学純度で光学
分割できることが明らかになった。

【００４０】なお、実施例４〜６においてはα−ヒドロ
キシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸誘導
体として、Ｒ¹が炭素数１のアルキル基、Ｒ²が水素、Ｒ
³が炭素数１のアルキル基の場合について説明したが、
それに限定されるものではなく、Ｒ¹が水素又は炭素数
２〜８のアルキル基、Ｒ²が炭素数１〜８のアルキル
基、Ｒ³が炭素数２〜８のアルキル基の場合も同様の操
作で誘導体が製造できることを確認した。

【００４１】

【発明の効果】以上のように本発明のα−ヒドロキシ−
α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸及びその誘
導体、及びそれらの製造方法によれば、以下の優れた効
果を実現できる。請求項１に記載の発明によれば、
（１）α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナ
フチル）酢酸が不斉炭素を有するため、ラセミ体を分離
するための光学分割剤として優れた分割性能を有するα
−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）
酢酸を提供することができる。

【００４２】請求項２に記載の発明によれば、請求項１
の効果に加え（１）Ｒ¹、Ｒ²に水素又は炭素数１〜８の
アルキル基を備え、Ｒ³に炭素数１〜８のアルキル基を
備えているので、安定な立体配置をもち光学分割剤とし
て用いた場合に操作中のラセミ化が起りにくく安定性に
優れ光学分割剤として有用なα−ヒドロキシ−α−（２
−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸誘導体を提供するこ
とができる。

【００４３】請求項３に記載の発明によれば、 （１）２−ナフトールとグリオキシル酸の安価な原料か
ら合成できるので、２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデ
ヒドとシアノトリメチルシランからシアンヒドリン法で
合成する方法に比べて原料コストを著しく低減させるこ
とができるとともに操作が簡単で作業性に優れたα−ヒ
ドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸
の製造方法を提供することができる。 （２）２−ナフトールの１位にグリオキシル酸が高確率
で付加するので、高い収率で合成でき生産性に著しく優
れたα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフ
チル）酢酸の製造方法を提供することができる。

【００４４】請求項４に記載の発明によれば、請求項３
の効果に加え、 （１）ラセミ体とアルコール類とを酸性条件下で反応さ
せるので、Ｒ²及び／又はＲ¹をアルキル基に置換するこ
とができ、さらに誘導体合成工程を備えているので簡便
な常圧下の操作でＲ³をアルキル基に置換して誘導体を
製造することができ作業性に優れるとともに高収率が得
られ生産性に著しく優れたα−ヒドロキシ−α−（２−
ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸誘導体の製造方法を提
供することができる。 （２）Ｒ³をアルキル基に置換するので、得られた誘導
体を光学分割する際に誘導体がラセミ化するのを防止し
光学純度を高めることができ安定性に優れたα−ヒドロ
キシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸誘導
体の製造方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】（±）−α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキ
シ−１−ナフチル）酢酸のＦＴ−ＩＲスペクトルのチャ
ート

【図２】（±）−α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキ
シ−１−ナフチル）酢酸のＵＶ／ＶＩＳスペクトルのチ
ャート

【図３】（±）−α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキ
シ−１−ナフチル）酢酸のＭＳスペクトルのチャート

【図４】（±）−α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキ
シ−１−ナフチル）酢酸の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチ
ャート

【図５】（±）−α−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキ
シ−１−ナフチル）酢酸の¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルのチ
ャート

【図６】（±）−α−メトキシ−α−（２−メトキシ−
１−ナフチル）酢酸のＦＴ−ＩＲスペクトルのチャート

【図７】（±）−α−メトキシ−α−（２−メトキシ−
１−ナフチル）酢酸のＵＶ／ＶＩＳスペクトルのチャー
ト

【図８】（±）−α−メトキシ−α−（２−メトキシ−
１−ナフチル）酢酸のＭＳスペクトルのチャート

【図９】（±）−α−メトキシ−α−（２−メトキシ−
１−ナフチル）酢酸の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャー
ト

【図１０】（±）−α−メトキシ−α−（２−メトキシ
−１−ナフチル）酢酸の¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルのチャ
ート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３４６ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３４６ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AC41 AC43 AC48 AC83 BB11 BB14 BB15 BB16 BB31 BE01 BE03 BE10 BJ50 BN10 BN30 BP10 BP30 BS10 KA06 KC14 KF00

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化学式（化１） 【化１】 で示されるα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１
   −ナフチル）酢酸。
2. 【請求項２】 化学式（化２） 【化２】 で示されるα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１
   −ナフチル）酢酸誘導体。
3. 【請求項３】 ２−ナフトールとグリオキシル酸とを塩
   基性条件下で反応させてラセミ体（±）−α−ヒドロキ
   シ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸を得る
   ラセミ体合成工程と、前記ラセミ体を光学分割して光学
   活性のα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナ
   フチル）酢酸を得る光学分割工程と、を備えていること
   を特徴とするα−ヒドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−
   １−ナフチル）酢酸の製造方法。
4. 【請求項４】 請求項３に記載のラセミ体合成工程で得
   られるラセミ体とＲ¹又はＲ²を有するアルコール類とを
   酸性条件下で反応させて前記ラセミ体をエステル化、又
   は、エステル化及びアルコキシル化する工程と、前記工
   程でエステル化、又は、エステル化及びアルコキシル化
   されたラセミ体と水酸化アルカリとを反応させ、次いで
   Ｒ³を有する硫酸ジアルキル，ジアルキルカーボネー
   ト，ヨウ化アルキルのいずれか１種以上を反応させる誘
   導体合成工程と、を備えていることを特徴とするα−ヒ
   ドロキシ−α−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸
   誘導体の製造方法。