JP2003300901A - 慢性疾患の貧血（ａｃｄ）および機能性鉄欠乏症の治療のためのヒトトランスフェリン - Google Patents

慢性疾患の貧血（ａｃｄ）および機能性鉄欠乏症の治療のためのヒトトランスフェリン

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒトトランスフェリンを有効成分とする医薬
の提供。 【解決手段】 治療量のヒトトランスフェリンからな
り、慢性疾患の貧血（ACD）および機能性鉄欠乏症を治
療するための非経口的投与に適した製剤からなる。ヒト
トランスフェリンは鉄を含まないヒトトランスフェリン
もしくは鉄を負荷したヒトトランスフェリンおよび／ま
たはエリスロポイエチンの混合物としても貧血障害の治
療に有利に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は、慢性疾患の貧血（ACD）および
機能性鉄欠乏症を治療するための、ヒトトランスフェリ
ンの単独または鉄もしくはエリスロポイエチンとの組み
合わせかまたは鉄とエリスロポイエチンの組み合わせの
使用に関する。
【０００２】
【背景技術】１．ヒトトランスフェリン ヒトトランスフェリンは分子量８８kDのタンパク質であ
り、肝臓で合成される。タンパク質部分の他にもその分
子量の約１０重量％に相当する炭水化物鎖を有する。鉄
を含まないトランスフェリン（アポトランスフェリン）
は３価の鉄イオン２原子を結合する。正常時には、１６
〜４５％のアポトランスフェリン分子は鉄により負荷さ
れている。血中におけるトランスフェリン濃度は生体内
の鉄の分布に関与する。トランスフェリンはヘモグロビ
ンの合成のために鉄を鉄の貯蔵組織から骨の髄へ輸送す
る。加齢血液細胞によって放出されたヘモグロビンは、
その鉄をトランスフェリンに戻して送達する。トランス
フェリンはこれを鉄貯蔵組織に沈着させ、骨髄でそれが
必要になった場合には再度そこから集める。すなわち、
トランスフェリンは広い意味では生体内における鉄のタ
ーンオーバーに関与している。血清中の濃度は、正常時
には２.０〜３.５ｇ／Ｌである。総生体内鉄欠失時には
骨髄を供給するために鉄のターンオーバーをわずかに上
昇させる必要から、肝臓はさらにトランスフェリンを製
造して血清中の濃度を上昇させる。鉄のターンオーバー
はACDでは低下している。この理由は肝臓が防御タンパ
ク質（急性相タンパク質）の合成の増大を保証すること
ができるように、肝臓おけるトランスフェリンの合成を
下方調整するので、慢性感染、炎症性障害および癌では
トランスフェリンの合成が低下するからである。その結
果、血中のトランスフェリン濃度の低下が生じ、したが
って、鉄のターンオーバーおよび骨髄の赤血球造血前駆
細胞におけるヘモグロビンの産生も低下する。また炎症
性障害時には、変化したトランスフェリンが産生するこ
とも知られている。すなわち、慢性関節リウマチではグ
リカン側鎖が高度に分岐したトランスフェリンが報告さ
れている（Feelders GAら, Rheumat Int 1992; 12: 195
-199）。トランスフェリンのグリカン側鎖が変化するか
またはその濃度が低下した場合、トランスフェリンは、
ヘモグロビンを産生する赤血球造血前駆細胞のトランス
フェリン受容体にわずかな鉄しか送達できない。
【０００３】２．適用領域 工業国の人口の約１０％は貧血（血液の欠失）に冒され
ている。貧血の最も一般的な原因は、骨髄の赤血球造血
前駆細胞における赤色血色素、ヘモグロビンの産生の前
提条件である鉄の不適当な利用性である。ヘモグロビン
は赤血球細胞の主要な構成成分であり、肺から組織への
酸素の運搬および組織から肺へのＣｏ2の運搬を司って
いる。ヘモグロビンの製造に不適当な鉄の利用性は総生
体内鉄の低下または鉄の分布不全のいずれかによって生
じる。鉄欠乏性貧血が第一の場合であり、第二の場合
は、総生体内鉄量は正常であるかまたは増加さえしてい
るにもかかわらず、骨髄にはヘモグロビン製造に適当な
鉄は与えられない場合である。総生体内の鉄は適切であ
るが、そのヘモグロビンの製造に必要な量の提供を欠い
ているこの状態は機能性鉄欠乏症と呼ばれる。これが慢
性感染、炎症性障害および癌に際して起こるすべての貧
血の場合である（Means RT, Krantz SB, Blood1992; 8
0: 1639-1647）。これはまた、組換えヒトエリスロポイ
エチン（r-HuEPO）による赤血球産生の刺激後に骨髄へ
の鉄の供給が不適当である、不適当に低いエリスロポイ
エチン産生によるすべての貧血の場合でもある。これは
慢性腎不全の最終段階での透析患者にr-HuEPOで行われ
た処置における古典的な情況である。これはr-HuEPOの
治療的投与が、増殖時の骨髄による鉄の要求が供給をは
るかに越える程度まで赤血球細胞の産生を刺激できるこ
とによるものである（Cavill I, Blood 1993; 83: 137
7）。
【０００４】３．ヒトトランスフェリンの使用 ヒトトランスフェリン含有医薬製剤には既に治療的な有
用性が見出されている。すなわち、米国特許6 251 860
および6 326 473には、癌患者の細胞毒性療法に際して
生じ、組織傷害を招くおそれがある非トランスフェリン
結合鉄（NTBI）を結合するための鉄を含まない型のトラ
ンスフェリンすなわちアポトランスフェリン含有製剤の
使用が開示されている。しかしながら、貧血とくに慢性
疾患貧血（ACD）および機能性鉄欠乏症の治療における
鉄を含まないヒトトランスフェリンまたは鉄含有ヒトト
ランスフェリンの使用は考慮されておらず、その示唆も
ない。
【０００５】最近、骨髄への鉄の適当な供給は貧血に苦
しむ患者におけるr-HuEPOの使用およびそれによるヘモ
グロビン産生の刺激の増加によって骨髄からの鉄の枯渇
の増加が観察され、これは今日までに開示されている鉄
置換療法では最早制御できないことから、骨髄への鉄の
適当な供給は益々重要になってきている。r-HuEPO療法
における鉄の付加的な投与は、これらの症例における総
生体内鉄の増加および酸化的ストレスによる組織傷害を
招来する。
【０００６】今回、驚くべきことに、これらの問題がヒ
トトランスフェリンの投与により、著しく満足できるよ
うに解決できることが見出された。
【０００７】したがって本発明は、治療有効量のヒトト
ランスフェリンからなり、慢性疾患の貧血（ACD）およ
び機能性鉄欠乏症の治療のための非経口投与に適した製
剤の使用に関する。この製剤は、患者の鉄の状態に応じ
て、鉄を含まないヒトトランスフェリンまたは鉄負荷ヒ
トトランスフェリンからなる。
【０００８】とくに良好な治療結果は、貧血性疾患を、
（ａ）鉄を含まないヒトトランスフェリンもしくは鉄を
負荷したヒトトランスフェリン、および／または（ｂ）
エリスロポイエチンの治療有効量を、非経口的投与に適
した製剤として、互いに別個にまたは混合物として含有
する組み合わせ製品によって治療した場合に達成され
る。
【０００９】このために使用されるヒトトランスフェリ
ンは血清または血漿から得ることができる。同様に、組
換えトランスフェリンも使用できるが、この場合正しい
グリコシル化が重要である。鉄を含まないヒトトランス
フェリンを得るのにきわめて適当な方法は欧州特許出願
0 490 384号に開示されている。しかしながら、鉄で飽
和されたヒトトランスフェリンの使用がとくに好まし
い。
【００１０】本発明の医薬製剤に使用されるエリスロポ
イエチンは組換え方法によって製造される。
【００１１】精製されたヒトトランスフェリンの投与
は、疑いの余地なくACDおよび機能性鉄欠乏症の治療に
きわめて有益な効果を有することを示すことが可能であ
った。５日以内に、赤血球造血前駆細胞内にヘモグロビ
ンの増加が認められる。ACDの場合、血清中のトランス
フェリン濃度は低下し（＜２ｇ／Ｌ）、トランスフェリ
ンは炭水化物側鎖が構造的に変化する。しかも、鉄によ
るトランスフェリンの飽和度は低下する（トランスフェ
リン飽和＜１６％）。機能性鉄欠乏症においては、赤血
球造血細胞の増殖は鉄負荷トランスフェリンによる鉄の
供給が不適当であることから、鉄のターンオーバーが不
適当である。
【００１２】今回驚くべきことに、アポトランスフェリ
ン、トランスフェリンまたは鉄飽和トランスフェリンの
静脈内投与は、赤血球造血のための鉄の供給を改善し、
したがって、貧血を是正するものであることが見出され
た。特定の製剤の投与は患者の総体内鉄の状態に依存す
る。ACDおよび機能性鉄欠乏症患者における臨床的およ
び実験的な観察は、正常な鉄飽和トランスフェリンを含
有する新鮮な凍結血漿の投与により、最初に網赤血球内
のヘモグロビン含量を増大させ、ついで血中のヘモグロ
ビンレベルを上昇させることが示された。
【００１３】本発明のトランスフェリン医薬製剤は静脈
内注射または輸液として投与すべきである。有効投与量
は１日に５０〜２５０mg／kgを変動し、ACDではその下
限に近く、機能性鉄欠乏症ではその上限に近い傾向があ
る。静脈内に鉄とエリスロポイエチンの組み合わせを投
与する代わりに鉄飽和トランスフェリンを投与すると、
静脈内鉄療法の既知の副作用は観察することができなか
った。また通常の鉄経口療法時にみられる非トランスフ
ェリン結合鉄（NTBI）の有毒な濃縮も生じない。非トラ
ンスフェリン結合鉄によって起こる酸化的なストレス、
ならびにそれに伴う組織または臓器障害（Knight JA編,
AACC Press 1999; 1-392）はトランスフェリン結合鉄
の投与によって防止することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 BA01 BA08 BA23 BA33 CA53 CA56 CA59 DA38 DB56 MA55 MA66 NA06 NA10 NA14 ZA552 ZC022

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトトランスフェリンの治療有効量を含
    有し、慢性疾患の貧血（ACD）および機能性鉄欠乏症を
    治療するための非経口的投与に適した製剤の使用。
  2. 【請求項２】 製剤は鉄を含まないヒトトランスフェリ
    ンもしくは鉄を負荷したヒトトランスフェリンを含有す
    る請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 製剤中に（ａ）鉄を含まないヒトトラン
    スフェリンもしくは鉄を負荷したヒトトランスフェリ
    ン、および／または（ｂ）エリスロポイエチンの治療有
    効量を、非経口的投与に適した形態で、互いに別個にま
    たは混合物として存在させる貧血障害の治療のための医
    薬製剤。
  4. 【請求項４】 血清または血漿から得られるヒトトラン
    スフェリンを使用する請求項３記載の医薬製剤。
  5. 【請求項５】 好ましくは組換え技術によって製造され
    たヒトトランスフェリンを使用する請求項３記載の製
    剤。
  6. 【請求項６】 ヒトトランスフェリンの組換えフラグメ
    ントもしくは組換え技術によって製造されたヒトトラン
    スフェリンのフラグメント、または血漿もしくは血清か
    ら製造されたヒトトランスフェリンのフラグメントを使
    用する請求項３記載の医薬製剤。
  7. 【請求項７】 鉄飽和ヒトトランスフェリンを使用する
    請求項３または４記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】 組換えエリスロポイエチンを使用する請
    求項３記載の医薬製剤。
  9. 【請求項９】 慢性疾患の貧血（ACD）および機能性鉄
    欠乏症の治療のために使用される請求項３〜８のいずれ
    かの項に記載の医薬製剤の使用。
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