JP2003200041A - 様々な反応剤の順次的注入のための並列的同期注入のためのデバイス - Google Patents

様々な反応剤の順次的注入のための並列的同期注入のためのデバイス

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 並列的かつ同期的な制御を良好に行い得るよ
うなつ微小流通デバイスの提供。 【解決手段】 可動反応チャンバ（１０２，１０３）
と、非混和性のセグメント化ビーズ（１０１）と、から
なる一連のものを、マイクロチャネル（２１〜２６）内
へと並列的にかつ同期させつつ注入する微小流通デバイ
スであって、−可動反応チャンバのための液体とセグメ
ント化ビーズのための液体とを交互にかつ並列的に注入
する注入手段（１０）と；−マイクロチャネル内におい
て一方の液体の伝搬を制御するための第１制御手段と；
を具備し、第１制御手段は、一方の液体の物理的・化学
的特性に基づく作用をもたらすことにより、領域（３
１）において一方の液体の伝搬を停止させることができ
るようになっている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、様々な反応剤を順
次的に注入するための並列的同期注入のためのデバイス
に関するものである。本発明は、また、試料に対して生
物学的処理や生化学的処理や化学的処理を実施するため
の、生物学的反応器（生物学的リアクタ）および方法に
関するものである。
【０００２】一般的に言えば、本発明は、処理速度が速
いことが要求されるようなすべての分野に応用され、特
に、ＨＴＳ（“high through-put screening”）化学分
析またはＨＴＳ生物学的分析に応用される。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生物
学的応用や化学的応用のための微小流通技術から導出さ
れる１つの原理は、反応を小型化し比較し順次的に行う
ことである。それは、例えば、多数の遺伝子の研究を可
能としつつも最小量と最小時間とでもって研究を行い得
るような自動化装置を必要とするゲノム分析において、
極めて重要である。同じことは、プロテオミクス分析に
ついても、当てはまる。
【０００４】小型化は、シリコンやガラスやプラスチッ
クに関する微小技術の開発によって、可能となった。シ
リコンやガラスやプラスチックにおいてサブミクロンか
ら数十ミクロンのマイクロチャネルを形成することに関
しては、膨大な量の参考文献が存在する。
【０００５】小型化は、非常に小さい表面上において多
数の平行チャネルを集積化することを可能とする。その
結果、同時に動作する複数のチャネルを集積化すること
ができる。この内容については、R.A.Mathies 氏他によ
り、“DNA analysis withcapillary array electrophor
esis micro-plates”と題して、Micro TotalAnalysis S
ystems '98 において発表がなされている。
【０００６】上記の集積化においては、少なくとも１つ
のチャネル内において、互いに異なる複数の反応剤を流
通させる。したがって、連続流すなわちＦＩＡ（“flow
injection analysis”）と称すことができる。図１は、
各量をなす様々な反応剤の流通を可能としている一連の
反応領域を概略的に示している。マイクロチャネル
（１）においては、複数の反応領域（Ｒｉ−１，Ｒｉ，
Ｒｉ＋１ ）が、矢印で示す向きに、流通している。反
応領域どうしの混合や汚染を防止したり制限したりし得
るため、隣り合っている２つの反応領域どうしの間の区
別を行い得るように、セグメントを配置する必要がある
場合もある。その場合、それらは、移動反応チャンバ
（Ｒｉ−１，Ｒｉ，Ｒｉ＋１ ）、および、隔離ビーズ
またはセグメント化ビーズ、と称すことができる。反応
領域とセグメント化液体とが混和性であれば、隣り合う
反応領域どうしの間の拡散が起こらないことを保証して
おく必要がある（国際公開特許明細書第００／４２２１
２号を参照されたい）。
【０００７】また、各容積をなす反応領域と、非混和性
液体によって形成されたセグメント化ビーズと、を使用
することもできる。これは、『非混和性セグメントを使
用した一連の可動反応チャンバ』と称することができ、
『反応領域シリーズ』と略称することができる。反応領
域として、水性溶液を使用することができ（生物学にお
いては最も主流）、セグメント化ビーズとして、オイル
（無機オイル、シリコンオイル、等）や水に対して非混
和性の有機溶媒（例えば、オクタン）を使用することが
できる。
【０００８】ＦＩＡという原理に基づいたマイクロシス
テムを実現する際の技術的課題の１つは、マイクロチャ
ネルの数が多いことと、複数の反応領域シリーズの形成
を可能とする自動化装置の構成と、である。実際、反応
領域シリーズは、マイクロチャネル内において正確に制
御された態様で、注入されて流通されなければならな
い。
【０００９】国際公開特許明細書第０１／１２３２７号
には、メインのマイクロチャネル内において、セグメン
ト化容積によった互いに隔離された一連の反応領域を形
成して可動とするための方法が開示されている。複数の
液体領域の移動は、メインのマイクロチャネルに沿って
配置された複数の電極を使用して、動電学的に得られて
いる。動電効果は、可動反応チャンバに対してのみ作用
し、セグメント化ビーズに対しては作用しない。これに
より、反応領域の位置における制御が可能とされる。
【００１０】他の分野においては、２つの相を使用した
システムの中の１つの相に対して選択的に作用をもたら
すという概念は、既に公知である。例えば、石油産業応
用においては、ガスが流通しているときには開放されか
つ石油がバルブに到達した時点で自動的に閉塞するよう
な自動ゲートまたは自動バルブが使用されている。この
原理は、チャネルの一部に、十分な低温にまで冷却し得
るような冷却システムを設けておき、石油を凝固させて
チャネルを閉塞することである。存在しているのがガス
である場合には、ガスは、自由に流通することができ
る。これに関しては、米国特許明細書第４，２０３，４
７２号、米国特許明細書第４，２６９，２１２号、米国
特許明細書第５，１０１，８４８号、および、国際公開
特許明細書第９４／２９６９０号、を参照することがで
きる。
【００１１】国際公開特許明細書第００／３０７５１号
には、井戸プレートタイプのリザーバからマイクロシス
テムへと、複数の小さな液体領域を転送するための方法
が開示されている。この転送システムは、複数の細いチ
ューブを使用して実現されている。注入は、チューブの
両端間の圧力差によって行われている。また、注入容積
の制御のために、複数の液体の中の１つを凝固させると
いう概念が、開示されている。この文献による開示内容
は、反応領域シリーズという概念に対しては適用するこ
とができない。
【００１２】従来技術によるツールを使用することによ
って、数μｌという容積の１つのライン上において、反
応領域シリーズを実現することは可能である。例えば、
複数のバルブと複数のポンプとからなるシステムを使用
するだけで十分である。また、チューブ内において反応
領域シリーズを形成して貯蔵することもできる。さらに
また、井戸内に既に形成されたあるいは井戸プレート上
に既に形成された様々な反応物質を順次的に吸引するた
めに、圧力システムすなわちプランジャーシリンジを使
用することができる。
【００１３】しかしながら、従来技術においては、非常
に少ない量（１μｌ未満）の反応領域を使用した場合に
は、すべての平行チャンバに対して同時に注入されなけ
ればならない同一反応剤を使用したにしても、複数の平
行チャネルにわたって、同じ結果を得ることができなか
った。この場合、小さなサイズのチャネルは、粘性力よ
りも大きいような毛細管力を誘起する。毛細管効果は、
非常にランダムに変動するものである。それは、毛細管
力が、濡れ具合や、２つの流体間の界面張力や、温度
や、チャネル内面の表面特性、に依存するからである。
よって、実際には、複数の平行シリーズの同期を制御す
ることは、非常に困難なことである。
【００１４】
【特許文献１】国際公開特許明細書第００／４２２１２
号
【特許文献２】米国特許明細書第４，２０３，４７２号
【特許文献３】米国特許明細書第４，２６９，２１２号
【特許文献４】米国特許明細書第５，１０１，８４８号
【特許文献５】国際公開特許明細書第９４／２９６９０
号
【特許文献６】国際公開特許明細書第００／３０７５１
号
【非特許文献１】R.A.Mathies 氏他による、Micro Tota
l Analysis Systems '98における“DNA analysis with
capillary array electrophoresis micro-plates”
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は、従来技術にお
ける問題点に対しての解決手段を提供するものである。
【００１６】本発明の目的は、複数の可動反応チャンバ
と、これら可動反応チャンバに対して非混和性の複数の
セグメント部材と、からなる一連のものを、複数のマイ
クロチャネル内へと、並列的にかつ同期させつつ注入す
るための微小流通デバイスであって、−可動反応チャン
バを形成するための液体とセグメント部材を形成するた
めの液体とを交互に、複数のマイクロチャネル内へと、
並列的に注入するための注入手段と；−マイクロチャネ
ル内において２つの液体のうちの一方の液体の伝搬を制
御するための第１制御手段であって、各マイクロチャネ
ル内における一方の液体の注入量を規定し得るよう、各
マイクロチャネルの領域（介在領域）において作用する
ように配置された、第１制御手段と；を具備し、第１制
御手段は、動作状態とされたときには、一方の液体の物
理的・化学的特性に基づく作用をその一方の液体に対し
てのみもたらし、ただし、他方の液体には直接的な作用
をもたらすことなく、これにより、各マイクロチャネル
の領域において一方の液体の伝搬を停止させることがで
きるまたは減速させることができるようになっているよ
うな微小流通デバイスを提供することである。
【００１７】２つの液体のうちの一方の液体の注入量を
変更し得るよう、第１制御手段は、各マイクロチャネル
の領域の位置が変更可能なものとすることができる。
【００１８】好ましくは、注入手段は、複数のマイクロ
チャネルの各第１端部に対して連通した注入チャネルを
有した部材を、備えている。有利には、注入チャネルの
一端は、チャネル導入部に対して連通しており、これに
より、このチャネル導入部を通して、内部へと２つの液
体が導入されるようになっており、注入チャネルの他端
には、注入チャネル内に存在する液体を排出するための
排出手段が設置されている。排出手段は、バルブとする
ことができる。注入チャネルと各マイクロチャネルの領
域とは、互いに平行に配置することができ、この場合に
は、複数のマイクロチャネルは、これら注入チャネルお
よび領域に対して、垂直に配置されることとなる。
【００１９】第１制御手段は、熱的に動作する手段、粘
度に基づき減速を引き起こすよう動作する手段、磁気効
果に基づいて動作する手段、電気的濡れによって動作す
る手段、および、チューブの締付によって動作する手
段、のいずれかから選択することができる。第１制御手
段が、熱的に動作する手段とされている場合には、この
第１制御手段は、ペルチェ効果を利用したデバイスおよ
び熱伝達流体のいずれかとすることができる。第１制御
手段は、２つの液体のうちの一方の液体の凝固を引き起
こし得る手段とすることができる。
【００２０】微小流通デバイスは、さらに、２つの液体
のうちの一方の液体の伝搬を制御するための少なくとも
１つの第２制御手段を具備することができ、第２制御手
段は、第１制御手段よりも下流側に配置されるととも
に、第２制御手段は、動作状態とされたときには、一方
の液体の物理的・化学的特性に基づく作用をその一方の
液体に対してのみもたらし、ただし、他方の液体には直
接的な作用をもたらすことなく、これにより、各マイク
ロチャネルの領域において一方の液体の伝搬を停止させ
ることができるまたは減速させることができるようにな
っている。第２制御手段は、熱的に動作する手段、粘度
に基づき減速を引き起こすよう動作する手段、磁気効果
に基づいて動作する手段、電気的濡れによって動作する
手段、および、チューブの締付によって動作する手段、
のいずれかから選択することができる。第２制御手段
が、熱的に動作する手段とされている場合には、第２制
御手段は、ペルチェ効果を利用したデバイスおよび熱伝
達流体のいずれかとすることができる。第２制御手段
も、また、２つの液体のうちの一方の液体の凝固を引き
起こし得る手段とすることができる。
【００２１】本発明のさらなる目的は、生物学的反応器
であって、 −複数の可動反応チャンバを形成するための液体を供給
するための第１供給手段と； −可動反応チャンバに対して非混和性の複数のセグメン
ト部材を形成するための液体を供給するための第２供給
手段と； −上述したような微小流通デバイスであるとともに、注
入手段が、複数の可動反応チャンバと複数のセグメント
部材とからなる一連のものを微小流通デバイスの複数の
マイクロチャネル内へと供給し得るよう、第１供給手段
と第２供給手段とに対して交互的に連結されるものとさ
れている、微小流通デバイスと； −マイクロシステムの複数のチャネル内を流通する試料
に対して生物学的処理を行い得るマイクロシステムであ
って、各チャネル上に、微小流通デバイスの対応マイク
ロチャネルに対して連結された第１受領開口と、反応チ
ャンバの内部へと試料を注入するための試料注入手段に
対して連結された第２受領開口と、を備えているよう
な、マイクロシステムと；を具備している。
【００２２】本発明のさらなる目的は、試料に対して生
物学的処理または生化学的処理または化学的処理を実施
するための方法であって、この方法においては、 −上述したような微小流通デバイスによって、各マイク
ロチャネル内に、複数の可動反応チャンバと複数の非混
和性セグメント部材とからなる一連のものを、並列的に
かつ同期させつつ形成し； −微小流通デバイスのマイクロチャネル内に形成され
た、複数の可動反応チャンバと複数の非混和性セグメン
ト部材とからなる一連のものを、マイクロシステムのう
ちの、微小流通デバイスの複数のマイクロチャネルの数
に対応した数とされた複数のチャネルへと、注入し； −マイクロシステムの複数のチャネルへと試料を同時に
かつ並列的に注入することにより、試料を、マイクロシ
ステムの複数のチャネル内を流通する可動反応チャンバ
に対して同期的に混合し； −可動反応チャンバに対して混合された試料に関しての
生物学的処理または生化学的処理または化学的処理を実
現する。
【００２３】
【発明の実施の形態】添付図面を参照しつつ、本発明を
限定するものではない単なる例示としての以下の説明を
読むことにより、本発明が、より明瞭に理解され、他の
利点が、明らかとなるであろう。
【００２４】図２〜図８は、本発明による、並列的であ
りかつ同期調節された注入デバイスを示す断面図であ
る。
【００２５】この注入デバイスは、長尺部材（１０）を
備えている。この長尺部材（１０）には、長さ方向軸に
沿って貫通する穴が形成されており、この貫通穴は、注
入チャンバを形成している。注入チャンバは、チャネル
導入部（１１）と、この導入部に連通した注入チャネル
（１２）と、を備えている。長尺部材（１０）は、さら
に、注入チャネル（１２）の軸に対して垂直な軸方向に
複数の穴を備えている。これら各穴は、注入チャネル
（１２）に対して連通している。これら各穴は、マイク
ロキャピラリまたはマイクロチャネル（２１〜２６）の
第１端部を収容するために使用されている。複数のマイ
クロキャピラリは、例えば溶融シリコンを使用して形成
されており、例えば国際公開特許明細書第００／３０７
５１号に記載されたタイプのポリイミドによって内張り
されている。これらマイクロキャピラリは、典型的には
数μｍ〜数百μｍといったような非常に細い直径のもの
とすることができる。これらマイクロキャピラリは、接
着によって、長尺部材（１０）に対して固定することが
できる。
【００２６】マイクロキャピラリの第２端部は、マイク
ロシステム（図示せず）によって形成することができ
る。
【００２７】注入チャネル（１２）の導入部（１１）
は、複数のマイクロチャネル内を流通することとなる順
次的な液体を注入するためのチューブに対して、接続さ
れる。注入チャネルのうちの、導入部（１１）とは反対
側における端部には、バルブ（１３）が設けられてい
る。注入は、ポンプやプランジャーシリンジを使用する
ことによってあるいは微小流通回路アセンブリの上流側
と下流側との間の圧力差によって、行うことができる。
【００２８】注入デバイスは、他の技術を使用して形成
することもでき、特に、国際公開特許明細書第０１／０
７１５９号に記載されているような、微小機械加工技術
を使用して形成することもできる。
【００２９】図２に示すように、マイクロキャピラリま
たはマイクロチャネル（２１〜２６）は、互いに平行に
配置されており、かつ、同一平面上に配置されている。
【００３０】マイクロキャピラリに対して垂直に、２つ
の温度制御部材が設けられている。そのため、これら温
度制御部材は、注入チャネル（１２）に対して平行であ
る。これら温度制御部材は、温度領域（３１，３２）を
形成している。これら温度領域は、ペルチェ効果抵抗素
子を使用して形成することができる。これら温度領域
は、また、マイクロキャピラリの近傍を流通する熱伝導
流体（液体または気体）を使用することによって形成す
ることもできる。したがって、マイクロキャピラリに沿
って温度領域を位置決めし得る構成を選択することが有
利である。例えば、良好な熱伝導特性を有した例えば真
鍮や銅やアルミニウムといったような材料から形成され
ているとともに複数のマイクロキャピラリを挿通させる
複数の穴が形成されているような長尺部材を、使用する
ことができる。このような長尺部材は、ペルチェ効果デ
バイスに対して接着することができる。このような構成
であると、良好な熱接触を保証することによって、温度
領域を制限することができる。
【００３１】次に、本発明によるデバイスの機能につい
て、図２〜図８を参照して説明する。本発明によるデバ
イスは、マイクロキャピラリ内へと、複数の可動反応チ
ャンバと複数のセグメントとからなる一連のものを供給
する。反応チャンバは、−２０℃という温度（Ｔ１ ）
において冷凍状態でありかつ雰囲気温度（Ｔ２ ）にお
いて液体状態であるような水性溶液から形成されている
ことが、仮定される。セグメントは、双方の温度（Ｔ１
，Ｔ２ ）において液体状態であるオイルを使用して形
成される。
【００３２】図２に示すように、バルブ（１３）が閉塞
状態とされ、デバイスアセンブリの全体が、オイル
（１）でもって充填されている。ここで、温度領域（３
１）が、温度（Ｔ１ ）とされる。
【００３３】図３に示すように、水性反応溶液（２）
が、注入チャネル（１２）内へと導入され、注入チャネ
ル（１２）内における水性反応溶液の伝搬速度でもっ
て、マイクロキャピラリ（２１〜２６）を充填し始め
る。溶液（２）が、温度領域（３１）の位置に到達した
時点で、その特定のマイクロキャピラリ内におけるこの
溶液（２）の伝搬は、停止する。それは、その温度領域
（３１）において溶液（２）が凝固するからである。こ
のようにして、マイクロキャピラリのうちの、長尺部材
（１０）内に位置している端部と、温度領域（３１）
と、の間に位置しているすべてのマイクロキャピラリ部
分は、すべてのマイクロキャピラリが同一断面積のもの
である限りにおいては、同一容積の溶液（２）によって
充填される。
【００３４】その後、バルブ（１３）が開放され、注入
チャネル（１２）のパージが可能とされ、セグメント化
ビーズを形成することを意図した液体すなわちオイルに
よって、注入チャネル（１２）を再充填する。この状態
が、図４に示されている。これにより、複数の第１反応
チャンバ（１０２）が形成される。
【００３５】その後、バルブ（１３）が閉塞される。温
度領域（３１）の温度は、Ｔ１ からＴ２ へと上昇し、
これにより、温度領域（３１）内における水性溶液の凝
固が融解し、マイクロキャピラリ（２１〜２６）内にお
いて、液体が流通できるようになる。
【００３６】温度領域（３２）の温度を、Ｔ２ からＴ
１ へと移行させる。オイル（１）が注入され続けるこ
とにより、先に形成された各反応チャンバ（１０２）
は、温度領域（３２）に向けて移動する。各反応チャン
バが温度領域（３２）の位置に到達した時点で温度領域
（３２）の位置で水性溶液が凍結することにより、各反
応チャンバは、並列的に移動を停止する。この時点の様
子が、図５に示されている。
【００３７】その後、バルブ（１３）が、再度、開放さ
れる。注入チャネル（１２）がパージされ、先に使用し
た水性反応溶液とは異なるものとすることができる水性
反応溶液（３）によって、注入チャネル（１２）を充填
する（図６参照）。これにより、各マイクロキャピラリ
内において、先に形成された可動反応チャンバの後方側
（上流側、基端側）に、セグメント化ビーズ（１０１）
が形成される。各セグメント化ビーズ（１０１）は、同
じ長さを有している。
【００３８】その後、バルブ（１３）が閉塞される。温
度領域（３２）の温度は、Ｔ１ からＴ２ へと上昇し、
これにより、注入チャネル（１２）内へと水性溶液
（３）が注入され続けたときには、マイクロキャピラリ
（２１〜２６）内における液体の流通（移動）が可能と
される（図７参照）。
【００３９】温度領域（３１）の温度を、Ｔ１ とす
る。これにより、水性溶液（３）が、温度領域（３１）
の位置に到達した時点で、マイクロキャピラリ（２１〜
２６）内における注入プロセスにおいて、水性溶液
（３）の移動が停止する。その後、バルブ（１３）が開
放され、注入チャネル（１２）がパージされ、図８に示
すように、オイル（１）によって、注入チャネル（１
２）を再充填する。これにより、複数の第２反応チャン
バ（１０３）が形成される。
【００４０】その後、セグメント化ビーズと反応チャン
バとの形成サイクルを、温度領域（３１）の温度をＴ２
へと上昇させた後に、再開することができる。
【００４１】場合によっては、反応チャンバの１つまた
は複数の構成要素を、低温に敏感なものあるいは凍結に
敏感なものとすることができる。例えば、ある種の生物
学的反応においては、凍結した水性溶液中に置かれたと
きには活性が消滅してしまうような酵素を使用する。そ
のような場合には、低温に敏感な構成成分を、第２温度
領域（３２）を通過した後に、反応チャンバに対して添
加することができる。これにより、そのような低温敏感
成分が凍結温度（Ｔ１ ）となってしまう状況を防止す
ることができる。低温敏感成分は、その後、反応チャン
バ内へと様々な手法によって導入することができる。例
えば、第２温度領域（３２）よりも先端側（下流側、前
方側）においてマイクロキャピラリ（２１〜２６）に対
して連結された複数の側方チャネルを使用することによ
って、導入することができる。側方チャネルは、特定リ
ザーバ内の温度でもって低温敏感成分をサンプリングす
る。
【００４２】いくつかの時点において、流通が、わずか
に同期ズレしたものとなることがあり得る。これは、図
７に示されている。図７においては、既に形成された反
応チャンバ（１０２）どうしの間に、シフト（ズレ）が
存在している。実際、すべてのマイクロキャピラリにわ
たって、一様な流通関係／圧力関係を保証することは、
困難である。特に、互いに非混和性の液体どうしの間の
界面を有した流通においては、流通と圧力との間の相関
関係が複雑であることが示されている。実際、２つの表
面間のメニスカスに起因する毛細管力を考慮する必要が
ある。チャネル内における濡れ／乾き現象を制御するこ
とは、一般に極めて複雑であって、チャネルどうしの間
にわたっての非同期問題を引き起こし得る。しかしなが
ら、本発明における注入モードは、各注入に関して、流
通の再同期化をもたらすことができる。図２〜図８に図
示されている例示としての実施形態においては、温度領
域（３１，３２）という２つの介在領域が設けられてい
る。しかしながら、反応領域シリーズの前進の制御性を
高め得るようまた同期ズレを制限し得るよう、さらなる
介在領域を設けることができる。
【００４３】マイクロチャネル内における２つの液体の
中の一方に対する伝搬制御手段は、流通対象をなすどち
らの液体に対しても適用することができる。熱的手段以
外の制御手段を使用することによって、液体の伝搬を拘
束したりあるいは減速させたりすることができる。粘性
を利用した減速方法、磁気効果を利用した方法、電気的
濡れ方法、および、チューブ締付方法、について言及す
ることができる。
【００４４】粘性を利用した減速方法は、図２〜図８に
図示したのと同じ基本設計概念（アーキテクチャー）に
おいて使用することができる。しかしながら、温度は、
２つの相間において、制御手段が能動的である場合には
必然的に重要であるような粘度差をもたらす。
【００４５】磁気的効果に基づく方法を例示するため
に、ただ１つのマイクロチャネルの一部分だけが、ここ
ではマイクロキャピラリ（４０）の一部分だけが、図９
において長さ方向断面図によって示されている。並列的
に同期化された注入が得られるよう、すべてのマイクロ
チャネルに対してこのような磁気効果方法が適用される
ことは、理解されるであろう。２つの液体（４１，４
２）のうちの一方、例えば液体（４２）は、磁界に対し
て感受性を有した強磁性粒子を含有している。したがっ
て、そのような液体は、強磁性流体または磁気流体であ
る。他方の液体は、強磁性粒子を含有していない。この
場合には、図２〜図８に示すデバイスにおける温度領域
に代えて、磁石または電磁石（４３）を使用することが
でき、これにより、同じ機能をもたらすことができる。
【００４６】また、磁界の存在下においては粘度が１０
００倍に増大し得るようなマグネトレオロジカル流体
を、使用することもできる（米国特許明細書第５，５４
９，８３７号を参照されたい）。
【００４７】１つまたは２つの流体の伝搬の制御手段
は、電気的濡れ効果（electrowettingeffect）によって
形成することができる。電気的濡れあるいは電気的親水
性においては、一方の液体と壁との間の表面エネルギー
の差に関する特性が、静電界の印加によって決定され
る。これに関しては、Gruno BERGE 氏による C.R. Aca
d.Sci. Paris, Vol. 317, No. II, pages 157-163, 199
3 における“Electro-capillarity and wetting of ins
ulating films by water”と題する文献や、Junghoon L
EE 氏および Chang-jin KIM 氏による Journal of Micr
oelectro-mechanical Systems, Vol. 9, No. 2, pages
171-180, 2000 における“Surfacetension driven micr
oactuation based on continuous electrowetting (CE
W)”と題する文献、を参照することができる。この特性
は、液体の性質（導電率、透磁率、等）に依存する。よ
って、デバイス内を流通する２つの流体のうちの一方の
流体に対して選択的に作用させることができる。よっ
て、図２〜図８に示すデバイスにおいて使用されていた
温度制御部材を、マイクロキャピラリ内において静電界
を形成し得るような一組をなす電極によって、代替する
ことができる。
【００４８】電気的濡れ効果に基づく方法を例示するた
めに、ただ１つのマイクロキャピラリ（５０）の一部分
だけが、図１０において長さ方向断面図によって示され
ている。並列的に同期化された注入が得られるよう、使
用されているすべてのマイクロキャピラリに対してこの
ような実施態様が適用されることは、理解されるであろ
う。マイクロキャピラリ（５０）は、マイクロキャピラ
リ（５０）の上壁と下壁とのそれぞれに配置された２つ
の電極（５１，５２）を備えている。この例において
は、下電極（５２）上においてマイクロキャピラリの内
方を向いて、表面安定化層（５３）が成膜されている。
この表面安定化層は、他方の電極（５１）上にも成膜す
ることができ、電極（５１，５２）の双方上に成膜する
ことができる。マイクロキャピラリ（５０）内において
は、水性溶液からなる複数の可動反応チャンバ（５４）
と、例えばオイルといったような隔離液体からなる複数
の隔離ビーズ（５５）と、から構成された一連のものが
移動する。可動チャンバ（５４）をなす液体の誘電特性
と、隔離ビーズ（５５）をなす液体の誘電特性とは、互
いに相違する。電極（５１，５２）間に電位差が印加さ
れ、なおかつ、反応チャンバ（５４）が電極（５１，５
２）間に位置しているときには、壁に対してのこの液体
の濡れ性が増大することが観測される。よって、マイク
ロキャピラリの流通特性を変更することができる。特
に、１つの可動チャンバ（５４）をなす液体が電極（５
１，５２）間に位置しているときには、流通を停止させ
ることができる。これら電極間の電位差が解除されたと
きには、両液体の流通が、再開可能となる。
【００４９】チューブ締付に基づく方法を例示するため
に、ただ１つのマイクロキャピラリ（６０）の一部分だ
けが、図１１において長さ方向断面図によって示されて
いる。並列的に同期化された注入が得られるよう、使用
されているすべてのマイクロキャピラリに対してこのよ
うな実施態様が適用されることは、理解されるであろ
う。マイクロキャピラリ（６０）は、少なくとも１つの
変形可能部分を有している。そのような変形可能部分
は、例えば、ポリマーやシリコーンからから形成するこ
とができる。この変形可能部分の締付は、符号（６１）
によって示されているような機械的システムによって、
もたらすことができる。
【００５０】キャピラリ内におけるメニスカスに起因す
る毛細管圧力が、キャピラリの断面積に依存すること
は、周知である。この特性が、メニスカスを不動化する
ために使用される。例えば、キャピラリ内に急激な断面
積変化を形成するだけで十分に不動化を行うことができ
る。このことは、多くの応用において既に見出されてい
る。これに関しては、Jun ZENG 氏他による Micro Tota
l Analysis Systems,2000, Kluwer Academic Publisher
s, pages 579-582 における“Designanalysis of capil
lary burst valves in cernrifugal microfluids” と
題する文献を参照することができる。この特性は、本発
明において使用することができ、図２〜図８に示すデバ
イスにおいて使用されていた温度制御部材を、マイクロ
チャネル内において急激な断面積変化を誘起し得るよう
なキャピラリ締付によって、代替することができる。
【００５１】好ましくは、マイクロチャネルすなわちマ
イクロキャピラリ（６０）の内面は、疎水性とされる。
複数の可動反応チャンバ（６２）は、水性相から形成さ
れており、複数のセグメント化ビーズ（６３）は、例え
ばオイルといったような、水性相とは非混和性の相から
形成されている。よって、新たな反応チャンバが締付位
置に到達した時点で、流通を停止させることができる。
締付を解除することにより、反応領域シリーズの流通を
再開させることができる。
【００５２】図１２は、その機能が図２〜図８に示され
ているような本発明による並列的同期注入デバイス（１
００）を使用した、生物学的反応器を示している。
【００５３】図１２には、分析対象をなすＮ個（Ｎ種
類）の試料を含有した井戸プレート（７１）と、Ｍ個
（Ｍ種類）の様々な反応剤を含有した井戸プレート（７
２）と、を示されている。分析は、生物学的手順に従っ
た１つの反応剤と１つの試料との混合に対応している。
生物学的手順は、チャネル（８１）を備えてなる微小流
通部材すなわちマイクロシステム（８０）内において行
われる。微小流通部材（８０）は、図１３においては、
長さ方向断面図でもって図示されている。チャネル（８
１）の数は、好ましくは、Ｎ個とされる。
【００５４】図１２に示す生物学的反応器は、連続流内
においてＮ×Ｍ個の反応を実行することができる。
【００５５】各チャネル（８１）は、マイクロチューブ
（７３）を介して、井戸プレート（７１）の１つの井戸
に対して連結されている。よって、同一チャネル内を、
同一試料が、連続的に流通する。このことは、異なる２
つの試料間において汚染が発生してしまいかねないとい
うリスクを除去し得るという利点を、もたらす。試料の
注入は、例えば蠕動ポンプといったような、ポンプ（７
４）を使用して行うことができる。
【００５６】符号（７５）は、Ｍ個の反応剤を含有した
井戸プレート（７２）内の各井戸内へとニードルまたは
ピペッタ（７６）を移動させ得るロボットを、概略的に
示している。反応剤の吸引、および、マイクロシステム
（８０）内に対しての、吸引した反応剤の注入は、プラ
ンジャーシリンジ（７７）と供給バルブ（７８）とによ
って行われる。ロボット（７５）は、また、反応剤に対
して非混和性の液体でありかつ反応領域シリーズを形成
するために必要な液体を貯蔵した容器（図示せず）のと
ころへと、ニードル（７６）を移動させることができ
る。
【００５７】符号（１０，１３，３１，３２，２１〜２
６）は、図２における各部材と同じ部材を示している。
デバイス（１００）におけるマイクロキャピラリは、チ
ャネル（８１）の数と全く同じ数とされている。符号
（３１，３２）は、例えば、温度領域を示している。
【００５８】図１３は、２枚のプレートを重ね合わせて
接着することによって得られたマイクロシステム（８
０）を示している。図１３における断面は、ある１つの
チャネル（８１）の軸に沿って得られた断面である。チ
ャネル（８１）は、受領開口（８２）と排出開口（８
３）とを有している。
【００５９】複数のマイクロキャピラリ（２１〜２６）
は、受領開口（８２）を介して、部材（８０）に対して
連結されている。使用されている手順に応じて、反応生
成物は、廃棄物容器へと、あるいは、検出器へと、ある
いは、キャピラリ（７９）が連結されている排出開口
（８３）を介して他のマイクロシステムへと、搬送され
る。
【００６０】マイクロシステム（８０）は、さらに、チ
ャネル（８１）に対して連通している開口（８４）を備
えている。これら開口（８４）は、マイクロチューブ
（７３）を受領している。部材（９０）が、マイクロシ
ステム（８０）の下側に取り付けられている。部材（９
０）は、例えば、チャネル（８１）内を流通している液
体に対して温度サイクルを付与し得るペルチェ効果デバ
イスとされる。
【００６１】本発明による注入デバイスは、Ｎ個のキャ
ピラリにわたって並列的にかつ同期的な態様で、複数の
可動反応チャンバ（１０２）と複数のセグメント化ビー
ズ（１０１）とを備えてなる反応領域シリーズを生成す
ることができる。この反応領域シリーズは、マイクロシ
ステム（８０）のチャネル（８１）へと到達する。その
後、可動反応チャンバは、マイクロチューブ（７３）を
経由して開口（８４）を通して搬送されてきた試料と混
合される。よって、この構成においては、連続流内にお
いてＮ×Ｍ個の異なる反応を実行することができる。
【００６２】本発明によるデバイスおよび方法は、様々
な生物学的処理や様々な生化学的処理や様々な化学的処
理を実行するに際して使用することができ、例えば、増
幅反応（例えば、ＰＣＲ、ＬＣＲ）や、遺伝子型の分析
（例えば、マイクロシークエンシング）や、複雑な多糖
類の構造的キャラクタライゼーションや、化学合成手
順、等を実行するに際して使用することができる。
【００６３】例えば、上記生物学的反応器を使用するこ
とにより、特にＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）といっ
たようなＤＮＡ増幅反応を行うことができる。これに関
しては、国際公開特許明細書第０１／０７１５９号を参
照することができる。この文献は、図１２および図１３
において符号（８０）で示したタイプのマイクロシステ
ムと、直線状チャネル内において様々な温度領域を通過
する連続流に関してのＰＣＲ手順の実行方法と、を開示
している。得られる反応の数は、例えば、ＤＮＡ試料に
対して９６個の井戸とＰＣＲ反応材料に対して９６個の
井戸とを使用した場合には、９６×９６である。
【００６４】本発明は、従来技術と比較して、多くの利
点をもたらす。反応領域シリーズは、様々な反応剤を備
えることができる。注入は、１μｌよりも少ない量とす
ることができる量でもって複数のキャピラリにわたって
並列的に行われる。注入量は、悪くとも０．０１μｌと
いう精度でもって制御される。注入精度は、キャピラリ
の寸法精度や反応領域の寸法精度によって、高めること
ができる。制御は、すべてのキャピラリに対して共通し
ている。デッドスペースが、非常に小さい。実際、一組
をなす複数のキャピラリ全体にわたってのデッドスペー
スは、注入チャネル（１２）の容積の程度である。注入
される反応領域シリーズは、反応剤の数に関する制限が
ない（例えば、２００個以上）。本発明によるシステム
は、使用が簡便である。さらに、フィードバックがない
ことにより、複雑な技術が不要である。システムの寸法
（注入チャネル（１２）と温度領域（３１，３２）との
間の距離）は、可動反応チャンバの容積とセグメント化
ビーズの容積との自動校正を可能とする。キャピラリ全
体にわたっての流通は、校正された通りのものとなる。
様々な動作モードを使用することができ、用途に応じた
最適のモードを選択することができる。注入は、生物学
的において使用されているすべてのタイプの井戸プレー
ト内における反応剤の貯蔵に適している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 反応領域シリーズを概略的に示す図であっ
て、互いに異なる複数の反応領域は、循環することがで
きる。
【図２】 本発明による並列的同期注入デバイスを示す
断面図であって、使用時の様子を示している。
【図３】 本発明による並列的同期注入デバイスを示す
断面図であって、使用時の様子を示している。
【図４】 本発明による並列的同期注入デバイスを示す
断面図であって、使用時の様子を示している。
【図５】 本発明による並列的同期注入デバイスを示す
断面図であって、使用時の様子を示している。
【図６】 本発明による並列的同期注入デバイスを示す
断面図であって、使用時の様子を示している。
【図７】 本発明による並列的同期注入デバイスを示す
断面図であって、使用時の様子を示している。
【図８】 本発明による並列的同期注入デバイスを示す
断面図であって、使用時の様子を示している。
【図９】 本発明による並列的同期注入デバイスにおけ
るマイクロチャネルに関しての、磁気制御手段の使用を
詳細に示す図である。
【図１０】 本発明による並列的同期注入デバイスにお
けるマイクロチャネルに関しての、電気的湿り制御手段
の使用を詳細に示す図である。
【図１１】 本発明による並列的同期注入デバイスにお
けるマイクロチャネルに関しての、チューブ締付制御手
段の使用を詳細に示す図である。
【図１２】 本発明による並列的同期注入デバイスを使
用した生物学的反応器を概略的に示す図である。
【図１３】 図１２に示す生物学的反応器内において使
用される微小流通部材を示す軸方向断面図である。
【符号の説明】
１０ 長尺部材（部材、注入手段） １１ チャネル導入部 １２ 注入チャネル １３ バルブ（排出手段） ２１ マイクロチャネル ２２ マイクロチャネル ２３ マイクロチャネル ２４ マイクロチャネル ２５ マイクロチャネル ２６ マイクロチャネル ３１ 温度領域（領域） ３２ 温度領域（領域） ８０ マイクロシステム ８１ チャネル ８２ 受領開口（第１受領開口） ８４ 受領開口（第２受領開口） １００ 微小流通デバイス １０１ セグメント化ビーズ（セグメント部材） １０２ 可動反応チャンバ １０３ 可動反応チャンバ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ニコラス・サルート フランス・38170・セイジネ・パリセ・リ ュ・ジョルジュ・マクデール・140 (72)発明者 アントワーヌ・グリュス フランス・38170・セイジネ・パリセ・リ ュ・デュ・プログレ・８ Ｆターム(参考） 4G075 AA39 AA62 AA63 AA65 CA02 CA03 CA42 EB21 FA01 FB12 FC06 FC09

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 複数の可動反応チャンバ（１０２，１０
    ３）と、これら可動反応チャンバに対して非混和性の複
    数のセグメント部材（１０１）と、からなる一連のもの
    を、複数のマイクロチャネル（２１〜２６）内へと、並
    列的にかつ同期させつつ注入するための微小流通デバイ
    スであって、 −前記可動反応チャンバを形成するための液体と前記セ
    グメント部材を形成するための液体とを交互に、前記複
    数のマイクロチャネル内へと、並列的に注入するための
    注入手段（１０）と； −前記マイクロチャネル内において前記２つの液体のう
    ちの一方の液体の伝搬を制御するための第１制御手段で
    あって、各マイクロチャネル内における前記一方の液体
    の注入量を規定し得るよう、各マイクロチャネルの領域
    （３１）において作用するように配置された、第１制御
    手段と；を具備し、 前記第１制御手段は、動作状態とされたときには、前記
    一方の液体の物理的・化学的特性に基づく作用をその一
    方の液体に対してのみもたらし、ただし、他方の液体に
    は直接的な作用をもたらすことなく、これにより、各マ
    イクロチャネルの前記領域において前記一方の液体の伝
    搬を停止させることができるまたは減速させることがで
    きるようになっていることを特徴とする微小流通デバイ
    ス。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の微小流通デバイスにおい
    て、 前記２つの液体のうちの前記一方の液体の注入量を変更
    し得るよう、前記第１制御手段は、各マイクロチャネル
    の前記領域の位置が変更可能なものとされていることを
    特徴とする微小流通デバイス。
  3. 【請求項３】 請求項１または２記載の微小流通デバイ
    スにおいて、 前記注入手段が、前記複数のマイクロチャネル（２１〜
    ２６）の各第１端部に対して連通した注入チャネル（１
    ２）を有した部材（１０）を、備えていることを特徴と
    する微小流通デバイス。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の微小流通デバイスにおい
    て、 前記注入チャネル（１２）の一端は、チャネル導入部
    （１１）に対して連通しており、これにより、このチャ
    ネル導入部を通して、内部へと前記２つの液体が導入さ
    れるようになっており、 前記注入チャネル（１２）の他端には、該注入チャネル
    （１２）内に存在する液体を排出するための排出手段が
    設置されていることを特徴とする微小流通デバイス。
  5. 【請求項５】 請求項４記載の微小流通デバイスにおい
    て、 前記排出手段が、バルブ（１３）を備えていることを特
    徴とする微小流通デバイス。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の微
    小流通デバイスにおいて、 前記第１制御手段が、熱的に動作する手段、粘度に基づ
    き減速を引き起こすよう動作する手段、磁気効果に基づ
    いて動作する手段、電気的濡れによって動作する手段、
    および、チューブの締付によって動作する手段、のいず
    れかから選択されていることを特徴とする微小流通デバ
    イス。
  7. 【請求項７】 請求項６記載の微小流通デバイスにおい
    て、 前記第１制御手段が、熱的に動作する手段とされ、 該第１制御手段が、ペルチェ効果を利用したデバイスお
    よび熱伝達デバイスのいずれかとされていることを特徴
    とする微小流通デバイス。
  8. 【請求項８】 請求項７記載の微小流通デバイスにおい
    て、 前記第１制御手段が、熱的に動作する手段とされ、 該第１制御手段が、前記２つの液体のうちの一方の液体
    の凝固を引き起こし得る手段とされていることを特徴と
    する微小流通デバイス。
  9. 【請求項９】 請求項３記載の微小流通デバイスにおい
    て、 前記注入チャネル（１２）と各マイクロチャネルの前記
    領域（３１）とが、互いに平行に配置され、 前記複数のマイクロチャネル（２１〜２６）は、これら
    注入チャネル（１２）および領域（３１）に対して、垂
    直に配置されていることを特徴とする微小流通デバイ
    ス。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１項に記載の
    微小流通デバイスにおいて、 さらに、前記２つの液体のうちの前記一方の液体の伝搬
    を制御するための少なくとも１つの第２制御手段を具備
    し、 該第２制御手段は、前記第１制御手段よりも下流側に配
    置され、 前記第２制御手段は、動作状態とされたときには、前記
    一方の液体の物理的・化学的特性に基づく作用をその一
    方の液体に対してのみもたらし、ただし、他方の液体に
    は直接的な作用をもたらすことなく、これにより、各マ
    イクロチャネルの領域（３２）において前記一方の液体
    の伝搬を停止させることができるまたは減速させること
    ができるようになっていることを特徴とする微小流通デ
    バイス。
  11. 【請求項１１】 請求項１０記載の微小流通デバイスに
    おいて、 前記第２制御手段が、熱的に動作する手段、粘度に基づ
    き減速を引き起こすよう動作する手段、磁気効果に基づ
    いて動作する手段、電気的濡れによって動作する手段、
    および、チューブの締付によって動作する手段、のいず
    れかから選択されていることを特徴とする微小流通デバ
    イス。
  12. 【請求項１２】 請求項１１記載の微小流通デバイスに
    おいて、 前記第２制御手段が、熱的に動作する手段とされ、 該第２制御手段が、ペルチェ効果を利用したデバイスお
    よび熱伝達デバイスのいずれかとされていることを特徴
    とする微小流通デバイス。
  13. 【請求項１３】 請求項１２記載の微小流通デバイスに
    おいて、 前記第２制御手段が、熱的に動作する手段とされ、 該第２制御手段が、前記２つの液体のうちの一方の液体
    の凝固を引き起こし得る手段とされていることを特徴と
    する微小流通デバイス。
  14. 【請求項１４】 生物学的反応器であって、 −複数の可動反応チャンバを形成するための液体を供給
    するための第１供給手段と； −前記可動反応チャンバに対して非混和性の複数のセグ
    メント部材を形成するための液体を供給するための第２
    供給手段と； −請求項１〜１３のいずれか１項に記載された微小流通
    デバイス（１００）であるとともに、前記注入手段（１
    ０）が、前記複数の可動反応チャンバと前記複数のセグ
    メント部材とからなる一連のものを前記微小流通デバイ
    スの前記複数のマイクロチャネル（２１〜２６）内へと
    供給し得るよう、前記第１供給手段と前記第２供給手段
    とに対して交互的に連結されるものとされている、微小
    流通デバイス（１００）と； −複数のチャネル（８１）内を流通する試料に対して生
    物学的処理を行い得るマイクロシステム（８０）であっ
    て、各チャネル（８１）上に、前記微小流通デバイス
    （１００）の対応マイクロチャネル（２１〜２６）に対
    して連結された第１受領開口（８２）と、前記反応チャ
    ンバの内部へと試料を注入するための試料注入手段に対
    して連結された第２受領開口（８４）と、を備えている
    ような、マイクロシステム（８０）と；を具備している
    ことを特徴とする生物学的反応器。
  15. 【請求項１５】 試料に対して生物学的処理または生化
    学的処理または化学的処理を実施するための方法であっ
    て、 −請求項１〜１３のいずれか１項に記載された微小流通
    デバイス（１００）によって、各マイクロチャネル（２
    １〜２６）内に、前記複数の可動反応チャンバと前記複
    数の非混和性セグメント部材とからなる一連のものを、
    並列的にかつ同期させつつ形成し； −前記微小流通デバイス（１００）の前記マイクロチャ
    ネル（２１〜２６）内に形成された、前記複数の可動反
    応チャンバと前記複数の非混和性セグメント部材とから
    なる一連のものを、マイクロシステム（８０）のうち
    の、前記微小流通デバイス（１００）の前記複数のマイ
    クロチャネル（２１〜２６）の数に対応した数とされた
    複数のチャネル（８１）へと、注入し； −前記マイクロシステム（８０）の前記複数のチャネル
    （８１）へと試料を同時にかつ並列的に注入することに
    より、試料を、前記マイクロシステム（８０）の前記複
    数のチャネル（８１）内を流通する前記可動反応チャン
    バに対して同期的に混合し； −前記可動反応チャンバに対して混合された試料に関し
    ての生物学的処理または生化学的処理または化学的処理
    を実現する；ことを特徴とする方法。
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