JP2001520116A - 反応アレイのコンビナトリアル有機合成のためのシステムおよび方法 - Google Patents
反応アレイのコンビナトリアル有機合成のためのシステムおよび方法Info
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- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
- C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries
Abstract
(57)【要約】
本発明のシステムは、化学化合物の合成に有用であり、固体または液体化学に対して使用可能である。一つの態様において、そのシステム（１０）は、試薬デリバリー／ベントユニット（２０）、および複数の反応容器（５０）を含む化学処理ユニット（３０）を含む。その試薬デリバリー／ベントユニットは、化学処理ユニット中のキャビティ（１０４）をスライド可能にかみ合わせて、個々のチューブ状構造のまわりに周囲シールを形成するために適合する複数のチューブ状構造（１００）を有する。デリバリー／ベントユニットは、典型的には、化学処理ユニットにかみ合うためのチューブ状構造を含む流体インターフェイスヘッドを用いる。化学処理ユニットは、好ましくは、全ての反応容器を収容するカセット（１１０）を用い、前記チューブ状構造を受容するために適合する複数の細長いキャビティを画する。
Description
【０００１】関連出願への相互参照
【０００２】 本出願は、１９９８年８月２１日に出願された米国仮特許出願シリアル番号６
０／０９７，５０８号（代理人事件一覧番号 １６９２５−００１９１０）、お
よび１９９７年１０月２２日に出願された米国仮特許出願シリアル番号６０／０
６３，１３４号（代理人事件一覧番号 １６９２５−００１９００）への優先権
を主張する。これら個々の特許出願の全ての開示は、ここで参照によって全ての
目的のために組み込まれる。
０／０９７，５０８号（代理人事件一覧番号 １６９２５−００１９１０）、お
よび１９９７年１０月２２日に出願された米国仮特許出願シリアル番号６０／０
６３，１３４号（代理人事件一覧番号 １６９２５−００１９００）への優先権
を主張する。これら個々の特許出願の全ての開示は、ここで参照によって全ての
目的のために組み込まれる。
【０００３】発明の背景 生物学的プロセスを効果的に調節することができる新しい化学的化合物を探索
するための標準的な方法は、スクリーニングされるべき化合物の特定の性質をテ
ストするように設計されたアッセイにおける、以前から存在する化合物のスクリ
ーニングを用いる。同様に、一般的な化学的用途のための所望の生理化学的（ph
ysiochemical）な性質を有する化合物を設計するに際しては、多数の化合物が個
別的に調製され、テストされなければならない。
するための標準的な方法は、スクリーニングされるべき化合物の特定の性質をテ
ストするように設計されたアッセイにおける、以前から存在する化合物のスクリ
ーニングを用いる。同様に、一般的な化学的用途のための所望の生理化学的（ph
ysiochemical）な性質を有する化合物を設計するに際しては、多数の化合物が個
別的に調製され、テストされなければならない。
【０００４】 生物学的活性または望ましい生理化学的な性質のために多数の化合物をスクリ
ーニングする際に伴う時間および費用を低減させるために、リード化合物を発見
するための化合物のライブラリーを与える技術が開発された。分子的に多様な多
数の化合物を生成させるための最新の方法は、固相合成の使用に集中している。
固相合成を用いる化合物のコンビナトリアルライブラリーの生成は、当該技術に
おいて周知である。例えば、Geysenら（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ３９９８
（１９８４））は、多数アミノ酸ペプチドのライブラリーの構築を記述し、Houg
htonら（Nature，３５４，８４（１９９１）およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ ９２
／０９３００号）は、基礎研究および薬発見のための合成ペプチドのコンビナト
リアルライブラリーの生成および使用を記述し、Lam ら（Nature，３５４，８２
（１９９１）およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ ９２／０００９１号）は、ポリスチ
レンまたはポリアクリルアミド樹脂等の固体支持体上の直線状のペプチドの合成
方法を記述している。
ーニングする際に伴う時間および費用を低減させるために、リード化合物を発見
するための化合物のライブラリーを与える技術が開発された。分子的に多様な多
数の化合物を生成させるための最新の方法は、固相合成の使用に集中している。
固相合成を用いる化合物のコンビナトリアルライブラリーの生成は、当該技術に
おいて周知である。例えば、Geysenら（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ３９９８
（１９８４））は、多数アミノ酸ペプチドのライブラリーの構築を記述し、Houg
htonら（Nature，３５４，８４（１９９１）およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ ９２
／０９３００号）は、基礎研究および薬発見のための合成ペプチドのコンビナト
リアルライブラリーの生成および使用を記述し、Lam ら（Nature，３５４，８２
（１９９１）およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ ９２／０００９１号）は、ポリスチ
レンまたはポリアクリルアミド樹脂等の固体支持体上の直線状のペプチドの合成
方法を記述している。
【０００５】 薬発見プロセスの欠くことのできない構成要素としてのコンビナトリアル化学
の増大する重要性は、当該分野における大規模な技術的および合成的な進歩を刺
激した（Thompson, L. A.; Eliman, J. A.（１９９６） Chem. Rev. ９６，５５
５〜６００）。メリフィールドによって考案されたペプチド合成に基づき、小さ
い分子のコンビナトリアルライブラリー構築のための傑出した方法として、固相
化学が出現した（例えば、メリフィールド, R B.（Ｉ．９６３） J. Am. Chem.
Soc.８５，２１４９２１５４; (a) Terrett, N. K.; Gardner, M.; Gordon, D.
W.; Kobylecki, R. J.; Steele, J.（１９９５）Tetrahedron ５１（３０），８
１３５〜８１７３． （ｂ） Gordon,E.M., Barrett,R.W.; Dower,W.J.; Fodor
,S.P.A.; Gallop,M.A.（１９９４）Ｊ．Med. Chem.３７，１３８５〜１４０１を
参照）。
の増大する重要性は、当該分野における大規模な技術的および合成的な進歩を刺
激した（Thompson, L. A.; Eliman, J. A.（１９９６） Chem. Rev. ９６，５５
５〜６００）。メリフィールドによって考案されたペプチド合成に基づき、小さ
い分子のコンビナトリアルライブラリー構築のための傑出した方法として、固相
化学が出現した（例えば、メリフィールド, R B.（Ｉ．９６３） J. Am. Chem.
Soc.８５，２１４９２１５４; (a) Terrett, N. K.; Gardner, M.; Gordon, D.
W.; Kobylecki, R. J.; Steele, J.（１９９５）Tetrahedron ５１（３０），８
１３５〜８１７３． （ｂ） Gordon,E.M., Barrett,R.W.; Dower,W.J.; Fodor
,S.P.A.; Gallop,M.A.（１９９４）Ｊ．Med. Chem.３７，１３８５〜１４０１を
参照）。
【０００６】 残念ながら、コンビナトリアル化学ライブラリーのための化合物の生成は、労
働集約的なプロセスである。多数の反応容器を同時に用いて作業をすることは、
非常に困難で時間を消費する。過去において、回転している磁石攪拌棒付きの熱
いオイルバスに浸漬された試験管中の適当な試薬および溶媒とともに、樹脂ビー
ズに取り付けられた基材を加熱することにより、並列的な（multiple）固相反応
が実施された。排液は、その試験管の内容物をフィルターを通して吐き出すこと
によって達成された。反応および排液操作の間の前後の操作は、非常に退屈で、
反応混合物を空気に晒す可能性があった。ある種の化学プロセスは、反応性の基
が分子状酸素、水蒸気または一般に空気中に見出される他の物質と化学反応する
ことを防ぐために、化学試薬が不活性または無水の雰囲気の下で保持されること
を必要とした。
働集約的なプロセスである。多数の反応容器を同時に用いて作業をすることは、
非常に困難で時間を消費する。過去において、回転している磁石攪拌棒付きの熱
いオイルバスに浸漬された試験管中の適当な試薬および溶媒とともに、樹脂ビー
ズに取り付けられた基材を加熱することにより、並列的な（multiple）固相反応
が実施された。排液は、その試験管の内容物をフィルターを通して吐き出すこと
によって達成された。反応および排液操作の間の前後の操作は、非常に退屈で、
反応混合物を空気に晒す可能性があった。ある種の化学プロセスは、反応性の基
が分子状酸素、水蒸気または一般に空気中に見出される他の物質と化学反応する
ことを防ぐために、化学試薬が不活性または無水の雰囲気の下で保持されること
を必要とした。
【０００７】 ある種の化学合成装置が当該技術で公知であるが、これらの合成装置は、多数
の化学的化合物を効率的に生成させるために必要な所望の特徴を与えていない。
更に、汚染に対してシールするための隔壁（septums ）を使用する従来の系は、
試薬を注入するために使用される針パンクにより結局は失敗する。デリバリーに
先立つ非適合性の（incompatible）試薬の混合も、配管系における沈殿および詰
まりを生じ、問題を引き起こす。
の化学的化合物を効率的に生成させるために必要な所望の特徴を与えていない。
更に、汚染に対してシールするための隔壁（septums ）を使用する従来の系は、
試薬を注入するために使用される針パンクにより結局は失敗する。デリバリーに
先立つ非適合性の（incompatible）試薬の混合も、配管系における沈殿および詰
まりを生じ、問題を引き起こす。
【０００８】 したがって、複数の反応容器の加熱および／又は冷却、混合、湿気感応性およ
び空気感応性の化学薬品のための閉じた環境、容易な排液、および濯ぎを与える
であろう装置に対するニーズがある。そのシステムが、反応容器を多量の溶媒で
希釈することなく、少量の試薬をデリバリーできれば、更に有利であろう。
び空気感応性の化学薬品のための閉じた環境、容易な排液、および濯ぎを与える
であろう装置に対するニーズがある。そのシステムが、反応容器を多量の溶媒で
希釈することなく、少量の試薬をデリバリーできれば、更に有利であろう。
【０００９】発明の概要 本発明は、化学的な化合物の合成のために、例えば、並列的で分画的（discre
te）な化合物、または化合物のコンビナトリアルライブラリーの調製のために有
用なシステムに向けられる。本発明は、新しい薬および化学的存在を開発するた
めに使用可能である。本発明は、それらの化学構造または組成において変化でき
る多数の分子を迅速に生成させて、システム統的に合成するために有用である。
本発明は更に、ランダムに多数の候補化合物を生成させ、次いで後に、最も望ま
しい性質を示すそれらの化合物を最適化するためにも有用である。本発明のシス
テムは、固体（solid state ）および液体化学の両方に適用可能である。
te）な化合物、または化合物のコンビナトリアルライブラリーの調製のために有
用なシステムに向けられる。本発明は、新しい薬および化学的存在を開発するた
めに使用可能である。本発明は、それらの化学構造または組成において変化でき
る多数の分子を迅速に生成させて、システム統的に合成するために有用である。
本発明は更に、ランダムに多数の候補化合物を生成させ、次いで後に、最も望ま
しい性質を示すそれらの化合物を最適化するためにも有用である。本発明のシス
テムは、固体（solid state ）および液体化学の両方に適用可能である。
【００１０】 本発明は、ユーザーに対して、流体デリバリー系によってサービスされる反応
容器の数を最大限にしつつ、流体デリバリー系等の合成系の最も高価な部分に関
連したコストを最小限にできるようにすることが好ましい。反応が処理されてい
る間は、デリバリー系は典型的には反応容器に連結されている必要がないため、
そのデリバリー系は、１個以上の反応容器に試薬デリバリーした後に、次いで他
の反応容器へサービスするために移動できる。本発明は、従来の隔壁システムと
関連する繰り返し使用の後のシール完全性の減少というリスクなしで、デリバリ
ー系と反応容器との間の信頼性ある気密／防液の（air/liquid tight）シールを
形成することができる。有利に、本発明デリバリー系の流体経路は、流体デリバ
リーに先立ちそのシステムに入った可能性のある汚染を除去するためにフラッシ
ュすることもできる。デリバリー系が反応容器にかみ合わされ、および汚染のリ
スクを除去するかまたはかなり低減させた後に、このフラッシュが典型的に起こ
る。本発明は、従来のシステムにおいてしばしば必要とされたような顕著な（si
gnificant ）希釈なしで、少量の試薬のデリバリーを行うことをも可能とする。
試薬が高価であるか、または過剰な量の溶媒が反応容器における合成を妨害する
可能性のある状況において、これは特に有用である。本発明によれば、加圧され
た際には漏れる傾向がある隔壁に基づくシステムにおいては可能でなかったよう
な、正のガス圧に反応容器を維持することも可能となる。
容器の数を最大限にしつつ、流体デリバリー系等の合成系の最も高価な部分に関
連したコストを最小限にできるようにすることが好ましい。反応が処理されてい
る間は、デリバリー系は典型的には反応容器に連結されている必要がないため、
そのデリバリー系は、１個以上の反応容器に試薬デリバリーした後に、次いで他
の反応容器へサービスするために移動できる。本発明は、従来の隔壁システムと
関連する繰り返し使用の後のシール完全性の減少というリスクなしで、デリバリ
ー系と反応容器との間の信頼性ある気密／防液の（air/liquid tight）シールを
形成することができる。有利に、本発明デリバリー系の流体経路は、流体デリバ
リーに先立ちそのシステムに入った可能性のある汚染を除去するためにフラッシ
ュすることもできる。デリバリー系が反応容器にかみ合わされ、および汚染のリ
スクを除去するかまたはかなり低減させた後に、このフラッシュが典型的に起こ
る。本発明は、従来のシステムにおいてしばしば必要とされたような顕著な（si
gnificant ）希釈なしで、少量の試薬のデリバリーを行うことをも可能とする。
試薬が高価であるか、または過剰な量の溶媒が反応容器における合成を妨害する
可能性のある状況において、これは特に有用である。本発明によれば、加圧され
た際には漏れる傾向がある隔壁に基づくシステムにおいては可能でなかったよう
な、正のガス圧に反応容器を維持することも可能となる。
【００１１】 第１の面において、本発明はコンビナトリアル化学ライブラリーの組立のため
のシステムを提供する。そのシステムは、試薬デリバリー／ベントユニットと、
複数の反応容器を含む化学処理ユニットとを含む。その試薬デリバリー／ベント
ユニットは、化学処理ユニットの凹部（recesses）またはキャビティとスライド
可能にかみ合って、そのチューブ状構造のうちの少くとも１個の回りに周囲（ci
rcumferential ）シールを形成するために適合する複数のチューブ状構造を有す
る。これらの周囲シールは、隔壁材料におけるパンクを残したままの針を用いる
従来の隔壁システムより、故障の可能性が遙かに少ない。デリバリー／ベントユ
ニットは、典型的には、化学処理ユニットとかみ合うためのチューブ状構造を含
む流体インターフェイスヘッドを用いる。化学処理ユニットは、好ましくは、反
応容器を収容するためのカセットを使用し、そのカセットは、チューブ状構造を
受容するために適合する複数のキャビティを画する。代替的な態様において、チ
ューブ状構造が化学処理ユニットに配置され、凹部がデリバリー／ベントユニッ
ト上に配置されてもよい。カセットを用いることは、有利に、反応容器を試薬デ
リバリーのためのインターフェイスヘッドに流体的に連結（fluidly coupled ）
させ、次いで可能なオフサイト処理のために分離させることを可能とする。
のシステムを提供する。そのシステムは、試薬デリバリー／ベントユニットと、
複数の反応容器を含む化学処理ユニットとを含む。その試薬デリバリー／ベント
ユニットは、化学処理ユニットの凹部（recesses）またはキャビティとスライド
可能にかみ合って、そのチューブ状構造のうちの少くとも１個の回りに周囲（ci
rcumferential ）シールを形成するために適合する複数のチューブ状構造を有す
る。これらの周囲シールは、隔壁材料におけるパンクを残したままの針を用いる
従来の隔壁システムより、故障の可能性が遙かに少ない。デリバリー／ベントユ
ニットは、典型的には、化学処理ユニットとかみ合うためのチューブ状構造を含
む流体インターフェイスヘッドを用いる。化学処理ユニットは、好ましくは、反
応容器を収容するためのカセットを使用し、そのカセットは、チューブ状構造を
受容するために適合する複数のキャビティを画する。代替的な態様において、チ
ューブ状構造が化学処理ユニットに配置され、凹部がデリバリー／ベントユニッ
ト上に配置されてもよい。カセットを用いることは、有利に、反応容器を試薬デ
リバリーのためのインターフェイスヘッドに流体的に連結（fluidly coupled ）
させ、次いで可能なオフサイト処理のために分離させることを可能とする。
【００１２】 第２の面において、本発明は、デリバリー中の試薬の希釈が好ましくは最小限
にされる反応容器内に試薬をデリバリーするためのシステムを提供する。そのシ
ステムは、反応容器に流体的に連結可能なインターフェイスヘッドを含む。その
インターフェイスヘッドは、容器の第１のセットが処理を行っている間に、他の
反応容器と流体的に連結されるために、好ましくは着脱可能（detachable）また
は取り外し可能（removable ）である。インターフェイスヘッドは、それが反応
容器に流体的に連結されるとき、反応容器への流体の経路を画する。そのシステ
ムは、試薬または溶媒をデリバリーするのを助長するために、インターフェイス
ヘッドに流体的に連結された保持リザーバを用いる。いくつかの態様において、
その保持リザーバは、インターフェイスヘッドによって画されてもよい。保持リ
ザーバの入口に配置されたバルブは、そのリザーバ内への流れを制御する。その
バルブに流体的に連結された加圧ガス源が、反応容器内へ流体を流すために用い
られる。
にされる反応容器内に試薬をデリバリーするためのシステムを提供する。そのシ
ステムは、反応容器に流体的に連結可能なインターフェイスヘッドを含む。その
インターフェイスヘッドは、容器の第１のセットが処理を行っている間に、他の
反応容器と流体的に連結されるために、好ましくは着脱可能（detachable）また
は取り外し可能（removable ）である。インターフェイスヘッドは、それが反応
容器に流体的に連結されるとき、反応容器への流体の経路を画する。そのシステ
ムは、試薬または溶媒をデリバリーするのを助長するために、インターフェイス
ヘッドに流体的に連結された保持リザーバを用いる。いくつかの態様において、
その保持リザーバは、インターフェイスヘッドによって画されてもよい。保持リ
ザーバの入口に配置されたバルブは、そのリザーバ内への流れを制御する。その
バルブに流体的に連結された加圧ガス源が、反応容器内へ流体を流すために用い
られる。
【００１３】 そのシステムは、好ましくは、試薬部分と溶媒部分とを含む流体の塊（bolus
）をデリバリーするために適合するシリンジポンプを含む。その流体塊は、一般
に、試薬部分と溶媒部分との間の小さい気体ギャップを含む。この気体ギャップ
は、試薬および溶媒の間の希釈を実質的に最小限として、デリバリーにおいて用
いられる試薬の量を低減させる。デリバリーにおいて、流体塊は、好ましくは、
そのシリンジポンプからデリバリーチューブ材料を通って保持リザーバまで延び
る。反応容器にデリバリーされるべき流体の量は、相対的に非圧縮性の流体カラ
ムまたは塊を介して、シリンジポンプによって保持リザーバ内に押しやられる。
それから流体または試薬が反応容器にデリバリーすることが可能な、隔離可能な
保持チューブの使用は、溶媒濯ぎ流体の導入なしでの流体デリバリーを可能とし
、および、これは希釈を最小限にする。好ましくは、保持リザーバ中の所望の部
分を隔離させることによって、その保持リザーバ内にその試薬を正確に計量しつ
つ供給するために用いられる液体カラムが、その試薬が反応容器への短い距離で
注入されている間に、捨てられまたは他の方法で処理することが可能となる。保
持リザーバ流体は、好ましくは、加圧されたガスにより、反応容器へ最も近距離
でデリバリーされる。従来のシステムは、典型的には、このように反応容器の近
くに計量しつつ供給する能力を有しない。従来のシステムは、典型的には、反応
容器から遠く離れた距離で試薬を計量しつつ供給する。試薬塊が反応容器に到達
する頃には、それはデリバリーチューブ材料に沿って液滴の形でその内容物の多
くを失っていた。したがって、置き去りにされた液滴を「ピックアップ」するた
めの溶媒濯ぎ流体を用いることなくしては、従来のシステムは、そのポンプによ
って計量しつつ供給された試薬量が実際に反応容器に到達することを確実するこ
とは困難である。
）をデリバリーするために適合するシリンジポンプを含む。その流体塊は、一般
に、試薬部分と溶媒部分との間の小さい気体ギャップを含む。この気体ギャップ
は、試薬および溶媒の間の希釈を実質的に最小限として、デリバリーにおいて用
いられる試薬の量を低減させる。デリバリーにおいて、流体塊は、好ましくは、
そのシリンジポンプからデリバリーチューブ材料を通って保持リザーバまで延び
る。反応容器にデリバリーされるべき流体の量は、相対的に非圧縮性の流体カラ
ムまたは塊を介して、シリンジポンプによって保持リザーバ内に押しやられる。
それから流体または試薬が反応容器にデリバリーすることが可能な、隔離可能な
保持チューブの使用は、溶媒濯ぎ流体の導入なしでの流体デリバリーを可能とし
、および、これは希釈を最小限にする。好ましくは、保持リザーバ中の所望の部
分を隔離させることによって、その保持リザーバ内にその試薬を正確に計量しつ
つ供給するために用いられる液体カラムが、その試薬が反応容器への短い距離で
注入されている間に、捨てられまたは他の方法で処理することが可能となる。保
持リザーバ流体は、好ましくは、加圧されたガスにより、反応容器へ最も近距離
でデリバリーされる。従来のシステムは、典型的には、このように反応容器の近
くに計量しつつ供給する能力を有しない。従来のシステムは、典型的には、反応
容器から遠く離れた距離で試薬を計量しつつ供給する。試薬塊が反応容器に到達
する頃には、それはデリバリーチューブ材料に沿って液滴の形でその内容物の多
くを失っていた。したがって、置き去りにされた液滴を「ピックアップ」するた
めの溶媒濯ぎ流体を用いることなくしては、従来のシステムは、そのポンプによ
って計量しつつ供給された試薬量が実際に反応容器に到達することを確実するこ
とは困難である。
【００１４】 本発明のいくつかの態様は、反応容器内への加圧されたガスをデリバリーする
流体の流れを検出するために、加圧ガス源に流体的に連結されたガス流センサー
をも用いる。合成装置内の成功した液体デリバリーをテストするための本発明に
従う方法は、ターゲットサイトの方へ液体を流すステップと、その液体を動かす
ためにガスを流すステップと、ガス流速（flow rate ）を測定するステップと、
ターゲットサイトへの液体を移す（emptying）ステップと、ガス流速における増
加を測定するステップとを含む。これにより、ガス流が予想されたレベルでない
とき、そのシステムがデリバリー系における詰まりを検出することを可能とする
。試薬または溶媒がそれらの目的地に到達したどうかを検出するために、光学的
または他の検出能力を用いる液体センサーを用いることもできる。
流体の流れを検出するために、加圧ガス源に流体的に連結されたガス流センサー
をも用いる。合成装置内の成功した液体デリバリーをテストするための本発明に
従う方法は、ターゲットサイトの方へ液体を流すステップと、その液体を動かす
ためにガスを流すステップと、ガス流速（flow rate ）を測定するステップと、
ターゲットサイトへの液体を移す（emptying）ステップと、ガス流速における増
加を測定するステップとを含む。これにより、ガス流が予想されたレベルでない
とき、そのシステムがデリバリー系における詰まりを検出することを可能とする
。試薬または溶媒がそれらの目的地に到達したどうかを検出するために、光学的
または他の検出能力を用いる液体センサーを用いることもできる。
【００１５】 更に他の面において、本発明は、化学合成において使用するための改良された
熱攪拌ユニットを提供する。その装置は、熱交換器、ガス再循環ユニットと、温
度変動±５℃の範囲内で反応容器のまわりに熱交換されたガスを均一に分布させ
るために適合するガス分布プレートを含む。そのシステムは、カセットと、その
中の反応容器とを攪拌するために適合する往復攪拌機をも含む。本発明の装置は
、有利にカセット全体の撹拌を可能とする。典型的には、磁気攪拌機、加熱要素
、または攪拌メカニズム等の運動を制限するアイテムは、各反応容器には取り付
けられない。これは、よりエレガントな設計を与える。加えて、ガスまたは空気
ベースの熱ユニットは、有利に、従来の磁気撹拌装置を含むことができないよう
な、非常に小さい反応容器の使用を可能とする。高価な可能性がある試薬をそれ
ほど多量に必要としないため、小さい反応容器は有利である。
熱攪拌ユニットを提供する。その装置は、熱交換器、ガス再循環ユニットと、温
度変動±５℃の範囲内で反応容器のまわりに熱交換されたガスを均一に分布させ
るために適合するガス分布プレートを含む。そのシステムは、カセットと、その
中の反応容器とを攪拌するために適合する往復攪拌機をも含む。本発明の装置は
、有利にカセット全体の撹拌を可能とする。典型的には、磁気攪拌機、加熱要素
、または攪拌メカニズム等の運動を制限するアイテムは、各反応容器には取り付
けられない。これは、よりエレガントな設計を与える。加えて、ガスまたは空気
ベースの熱ユニットは、有利に、従来の磁気撹拌装置を含むことができないよう
な、非常に小さい反応容器の使用を可能とする。高価な可能性がある試薬をそれ
ほど多量に必要としないため、小さい反応容器は有利である。
【００１６】 更に他の面において、本発明は、複数の試薬を用いるコンビナトリアル化学ラ
イブラリーの組立において用いられる、機械的運動および／又は試薬洗浄を最小
限にするための方法を提供する。その方法は、合成手順の所望の配置を計算する
ためのヒルベルト空間を満たす曲線を用いる。その方法は、試薬スペースを上方
に分ける（sizing）ことによって、ヒルベルト空間を生成させることを含む。流
体デリバリー系は、反応容器とスライド可能にかみ合わされ、試薬は、反応容器
内にデリバリーされる。ヒルベルト空間の使用は、流体インターフェイスヘッド
によって必要とされる運動の量を最小限にする。多数の接続および取外しがある
ならば、流体ラインをフラッシュし、次いで注入する溶媒および試薬の量が重要
である可能性があるため、これは特に有利である。
イブラリーの組立において用いられる、機械的運動および／又は試薬洗浄を最小
限にするための方法を提供する。その方法は、合成手順の所望の配置を計算する
ためのヒルベルト空間を満たす曲線を用いる。その方法は、試薬スペースを上方
に分ける（sizing）ことによって、ヒルベルト空間を生成させることを含む。流
体デリバリー系は、反応容器とスライド可能にかみ合わされ、試薬は、反応容器
内にデリバリーされる。ヒルベルト空間の使用は、流体インターフェイスヘッド
によって必要とされる運動の量を最小限にする。多数の接続および取外しがある
ならば、流体ラインをフラッシュし、次いで注入する溶媒および試薬の量が重要
である可能性があるため、これは特に有利である。
【００１７】 本発明の性質および利点の更なる理解は、本明細書の他の部分および図面を参
照することによって明らかとなるであろう。
照することによって明らかとなるであろう。
【００１８】好ましい態様の記述 Ｉ．序説 本発明は、コンビナトリアル化学ライブラリーの生成のため等の、化合物の合
成に向けられる。本発明は特に、それにより単一の化合物またはコンビナトリア
ルライブラリーの任意の種類が形成可能な装置を提供する。本発明の反応装置は
、公知の機器に対して多数の利点を提供する。処理すべき多数の試料を用いて、
本発明の装置は、試薬の共通の導入と、複数の反応容器の同時洗浄を可能とする
ことによって、その合成を容易にする。この処理は、好ましくは、不活性雰囲気
下で反応容器内で実行される。本発明は、均一に且つ穏やかに反応媒体を混合す
るための攪拌機をも提供できる。合成の間、一定で均一な分布の加熱および冷却
を提供できる。
成に向けられる。本発明は特に、それにより単一の化合物またはコンビナトリア
ルライブラリーの任意の種類が形成可能な装置を提供する。本発明の反応装置は
、公知の機器に対して多数の利点を提供する。処理すべき多数の試料を用いて、
本発明の装置は、試薬の共通の導入と、複数の反応容器の同時洗浄を可能とする
ことによって、その合成を容易にする。この処理は、好ましくは、不活性雰囲気
下で反応容器内で実行される。本発明は、均一に且つ穏やかに反応媒体を混合す
るための攪拌機をも提供できる。合成の間、一定で均一な分布の加熱および冷却
を提供できる。
【００１９】 操作の容易性を高めるために、反応混合物の撹拌、反応容器の加熱および冷却
、不活性雰囲気の入口、試薬および溶媒の導入、反応混合物の濯ぎおよび排液、
その他等の本発明のある種の機能は、ロボット的なオートメーションまたはコン
ピューター制御によって行うことが好ましい。したがって、本発明のある態様は
、ロボット的なオートメーションによってまたはコンピューター制御の下で、部
分的にまたは完全に実施される装置の使用に向けられる。
、不活性雰囲気の入口、試薬および溶媒の導入、反応混合物の濯ぎおよび排液、
その他等の本発明のある種の機能は、ロボット的なオートメーションまたはコン
ピューター制御によって行うことが好ましい。したがって、本発明のある態様は
、ロボット的なオートメーションによってまたはコンピューター制御の下で、部
分的にまたは完全に実施される装置の使用に向けられる。
【００２０】 当業者に容易に明らかであるように、本発明は、ペプチドを含む有機化合物の
固体合成に有用である。この装置は、固体化学および液体−液体化学の両方のた
めに用いることができる。代わりに、本発明は、溶液相における有機化合物の合
成のために使用されてもよい。
固体合成に有用である。この装置は、固体化学および液体−液体化学の両方のた
めに用いることができる。代わりに、本発明は、溶液相における有機化合物の合
成のために使用されてもよい。
【００２１】 化合物の合成のために、適当な出発材料を支持体に結合させる（attached）こ
とができる。好ましい支持体材料は、ポリアクリルアミド、ポリデキストラン、
ポリエチレングリコール、ポリスチレン、セルロース、セファデックス、樹脂、
それらの組合せ、その他等の固体ポリマー性材料を含む。代わりの支持体材料は
、ガラス、アクリル性樹脂、ラテックス、および、セラミックを含む。合成の反
応は、所望の化合物を得るために支持体に結合された出発材料に対してで行うこ
とができ、次いで、その支持体から開裂させることができる。
とができる。好ましい支持体材料は、ポリアクリルアミド、ポリデキストラン、
ポリエチレングリコール、ポリスチレン、セルロース、セファデックス、樹脂、
それらの組合せ、その他等の固体ポリマー性材料を含む。代わりの支持体材料は
、ガラス、アクリル性樹脂、ラテックス、および、セラミックを含む。合成の反
応は、所望の化合物を得るために支持体に結合された出発材料に対してで行うこ
とができ、次いで、その支持体から開裂させることができる。
【００２２】 当業者に容易に明らかであるように、本発明は本質的に任意の合成反応におい
て使用することができる。したがって、例えばペプチド合成、アシル化、アルキ
ル化、縮合、環化、ハロゲン化、不均一システム触媒作用、加水分解、メタル化
反応、ニトロ化、求核置換、有機金属反応、酸化、還元、スルホン化、酸塩化物
形成、ディールス−アルダー反応、フリーデル−クラフツ反応、フィッシャーの
インドール合成、マイケル反応、およびその他を含む当業者に公知の合成反応の
殆ど全てにおいて、本発明は有用である（例えば、 H. O. House, "Modern Synt
hetic Reactions", 第２版（Benjamin/Cummings, Menlo Park １９７２）; J. M
arch, "Advanced Organic Chemistry", 第３版（John Wiley & Sons,ニューヨー
ク, １９８５）; Fieser and Fieser, "Reagents for OrganicSynthesis", Volu
mes lend（Wiley Interscience, ニューヨーク）を参照のこと）。同様に、アセ
タール形成、アルキル化、アルキン化（alkynation）、キラルなアルキル化、還
元的アルキル化、カルバニオン反応、グリニャール反応、有機カドミウム／マン
ガン反応、有機リチウム反応、有機亜鉛反応、カルベン挿入、縮合、クライゼン
反応、アルドール反応、ディークマン環化、クネーフェナーゲル縮合、マンニッ
ヒ反応、付加環化、環化（特にヘテロ環を形成するためのもの）、フリーデル−
クラフツ反応、ハロゲン化、臭素化、塩素化、求核付加、マイケル付加、芳香核
置換、フィンケルスタイン（Finkelstein ）反応、ミツノブ反応、パラジウム（
０）触媒反応、 Stille カップリング、スズキカップリング、Ｈｅｃｋ反応、カ
ルバメート／ウレア形成、第１級アルコールのアルデヒドへの酸化、Sharpless
反応、第２級アルコールのケトンへの酸化、アルデヒドのカルボン酸への酸化、
エポキシ化、第１級塩化物のアルデヒドへの酸化、酸化的フェノールカップリン
グ、酸のアルコールへの還元、アルデヒドのアルコールへの還元、アルキンのア
ルケンへの還元、アミドのアミンへの還元、アリールニトロのアミンへの還元、
アジドのアミンへの還元、エステルのアルコールへの還元、イミンのアミンへの
還元、ヨウ化物のアルキルへの還元、ケトンのアルコールへの還元、ウィッティ
ヒ反応、Homer-Emmons縮合およびその他を含む、溶液中または固体支持体の上で
行うことができる、本質的に任意の合成的反応に本発明は用途を有する（一般的
に、"Solid Phase Organic Chemistry（ＳＰＯＣ）" および"Solid Phase Organ
ic Chemistry（ＳＰＩＣ）" 、Chiron Mimotopes（１９９５年８月）１〜３１頁
を参照のこと）。
て使用することができる。したがって、例えばペプチド合成、アシル化、アルキ
ル化、縮合、環化、ハロゲン化、不均一システム触媒作用、加水分解、メタル化
反応、ニトロ化、求核置換、有機金属反応、酸化、還元、スルホン化、酸塩化物
形成、ディールス−アルダー反応、フリーデル−クラフツ反応、フィッシャーの
インドール合成、マイケル反応、およびその他を含む当業者に公知の合成反応の
殆ど全てにおいて、本発明は有用である（例えば、 H. O. House, "Modern Synt
hetic Reactions", 第２版（Benjamin/Cummings, Menlo Park １９７２）; J. M
arch, "Advanced Organic Chemistry", 第３版（John Wiley & Sons,ニューヨー
ク, １９８５）; Fieser and Fieser, "Reagents for OrganicSynthesis", Volu
mes lend（Wiley Interscience, ニューヨーク）を参照のこと）。同様に、アセ
タール形成、アルキル化、アルキン化（alkynation）、キラルなアルキル化、還
元的アルキル化、カルバニオン反応、グリニャール反応、有機カドミウム／マン
ガン反応、有機リチウム反応、有機亜鉛反応、カルベン挿入、縮合、クライゼン
反応、アルドール反応、ディークマン環化、クネーフェナーゲル縮合、マンニッ
ヒ反応、付加環化、環化（特にヘテロ環を形成するためのもの）、フリーデル−
クラフツ反応、ハロゲン化、臭素化、塩素化、求核付加、マイケル付加、芳香核
置換、フィンケルスタイン（Finkelstein ）反応、ミツノブ反応、パラジウム（
０）触媒反応、 Stille カップリング、スズキカップリング、Ｈｅｃｋ反応、カ
ルバメート／ウレア形成、第１級アルコールのアルデヒドへの酸化、Sharpless
反応、第２級アルコールのケトンへの酸化、アルデヒドのカルボン酸への酸化、
エポキシ化、第１級塩化物のアルデヒドへの酸化、酸化的フェノールカップリン
グ、酸のアルコールへの還元、アルデヒドのアルコールへの還元、アルキンのア
ルケンへの還元、アミドのアミンへの還元、アリールニトロのアミンへの還元、
アジドのアミンへの還元、エステルのアルコールへの還元、イミンのアミンへの
還元、ヨウ化物のアルキルへの還元、ケトンのアルコールへの還元、ウィッティ
ヒ反応、Homer-Emmons縮合およびその他を含む、溶液中または固体支持体の上で
行うことができる、本質的に任意の合成的反応に本発明は用途を有する（一般的
に、"Solid Phase Organic Chemistry（ＳＰＯＣ）" および"Solid Phase Organ
ic Chemistry（ＳＰＩＣ）" 、Chiron Mimotopes（１９９５年８月）１〜３１頁
を参照のこと）。
【００２３】 「 コンビナトリアルライブラリー」は、その集合を構成する化合物が１個以上
のサブユニットまたはモノマー性ユニット（すなわちシントン；synthons）から
成る化合物の集合である。サブユニットは、アミノ酸、ヌクレオチド、糖類、脂
質、炭水化物、ジエン、ジエノファィル、その他を含む天然物または非天然物部
分から選ぶことができる。コンビナトリアルライブラリーの化合物は、それらの
化合物を構成するサブユニットの１または複数のタイプ、数、順序または修飾に
関して１以上で異なる。
のサブユニットまたはモノマー性ユニット（すなわちシントン；synthons）から
成る化合物の集合である。サブユニットは、アミノ酸、ヌクレオチド、糖類、脂
質、炭水化物、ジエン、ジエノファィル、その他を含む天然物または非天然物部
分から選ぶことができる。コンビナトリアルライブラリーの化合物は、それらの
化合物を構成するサブユニットの１または複数のタイプ、数、順序または修飾に
関して１以上で異なる。
【００２４】 本発明の方法によって生成されたコンビナトリアルライブラリーは、薬理学的
または診断学的に有用な化合物のために、並びに所望の物理的および化学的な性
質のためにスクリーニングすることができる。このようなスクリーニングが、多
価の支持体上から分離された化合物のライブラリーについて実施でき、または多
価の支持体上に結合されたままの化合物のライブラリーについて直接に実施でき
ることは、当業者には明らかであろう。
または診断学的に有用な化合物のために、並びに所望の物理的および化学的な性
質のためにスクリーニングすることができる。このようなスクリーニングが、多
価の支持体上から分離された化合物のライブラリーについて実施でき、または多
価の支持体上に結合されたままの化合物のライブラリーについて直接に実施でき
ることは、当業者には明らかであろう。
【００２５】 「チューブ状構造」の用語は、ここで用いられるように、少なくとも１個の内
腔（lumen ）を含む多様な形状の対象物を含む。しかしながら、その構造は、複
数の内腔を有していてもよい。その構造は、その中の内腔がその部材の近位の端
から遠位の端まで延びる細長い部材であることが好ましい。それらは、円形、四
角形、八角形、または他の断面形状を有することができる。好ましくは、その構
造は、それに沿って周囲シールが形成できる滑らかな外表面を有している。
腔（lumen ）を含む多様な形状の対象物を含む。しかしながら、その構造は、複
数の内腔を有していてもよい。その構造は、その中の内腔がその部材の近位の端
から遠位の端まで延びる細長い部材であることが好ましい。それらは、円形、四
角形、八角形、または他の断面形状を有することができる。好ましくは、その構
造は、それに沿って周囲シールが形成できる滑らかな外表面を有している。
【００２６】Ａ．装置の概観 図１を参照して、コンビナトリアル化学ライブラリー合成のためのシステム１
０が、単純化された模式図で示されている。図１は、それらの要素が一般に、試
薬デリバリー／ベントユニット２０の一部として、または化学処理ユニット３０
の一部としてのいずれでグループ分けされている概観を示す。このように限定は
されないが、その試薬デリバリー／ベントユニット２０は、種々の試薬源、溶媒
源、試薬および溶媒をデリバリーするためのポンプ、および／又は最終生成物収
集装置を含むことができる。化学処理ユニット３０は、カセット、反応容器、お
よび／又は、一旦試薬がデリバリーされたならば合成を行うことができる攪拌／
熱処理ユニットを含むことができる。
０が、単純化された模式図で示されている。図１は、それらの要素が一般に、試
薬デリバリー／ベントユニット２０の一部として、または化学処理ユニット３０
の一部としてのいずれでグループ分けされている概観を示す。このように限定は
されないが、その試薬デリバリー／ベントユニット２０は、種々の試薬源、溶媒
源、試薬および溶媒をデリバリーするためのポンプ、および／又は最終生成物収
集装置を含むことができる。化学処理ユニット３０は、カセット、反応容器、お
よび／又は、一旦試薬がデリバリーされたならば合成を行うことができる攪拌／
熱処理ユニットを含むことができる。
【００２７】 １つの好ましい態様において、試薬デリバリー／ベントユニット２０の要素を
、化学処理ユニット３０に取り外し可能に連結するために、流体インターフェー
スヘッド４０が使用される。以下において詳細に記述されるように、インターフ
ェイスヘッド４０は、化学処理ユニット３０中のキャビティまたは開口にスライ
ド可能にかみ合うためのチューブ状構造を用いる。これらの開口またはキャビテ
ィは、典型的には、カセット１１０内、通常は蓋部１１１内に配置された細長い
開口である。このように限定はされないが、チューブ状構造は好ましくは、ノン
コア（non-coring）の、非貫通（non-piercing）構造である。それらが気密／防
液のシールをそのカセットに与える限り、それらは種々のコンフィグレーション
を有することができる。そのシールは、好ましくはチューブ状構造の遠位の端の
近くで形成され、および最も好ましくは周囲シールである。この取り外し可能な
連結により、従来の隔壁シールのように時間の経過により劣化しない取り外し可
能な気密なシールを、デリバリー／ベントユニット２０が形成させることが可能
となる。この取り外し可能な性質は、インターフェーズヘッド４０、およびデリ
バリー／ベントユニット２０等の高コストの機器が、複数の化学処理ユニット３
０にサービスすることを可能とする。これは、より低いコストで、生産スループ
ットを増大させる。本発明は、後述するように、ユニット２０のチューブ状構造
およびその流体経路のフラッシングをも与え、汚染のリスクを減少させる。
、化学処理ユニット３０に取り外し可能に連結するために、流体インターフェー
スヘッド４０が使用される。以下において詳細に記述されるように、インターフ
ェイスヘッド４０は、化学処理ユニット３０中のキャビティまたは開口にスライ
ド可能にかみ合うためのチューブ状構造を用いる。これらの開口またはキャビテ
ィは、典型的には、カセット１１０内、通常は蓋部１１１内に配置された細長い
開口である。このように限定はされないが、チューブ状構造は好ましくは、ノン
コア（non-coring）の、非貫通（non-piercing）構造である。それらが気密／防
液のシールをそのカセットに与える限り、それらは種々のコンフィグレーション
を有することができる。そのシールは、好ましくはチューブ状構造の遠位の端の
近くで形成され、および最も好ましくは周囲シールである。この取り外し可能な
連結により、従来の隔壁シールのように時間の経過により劣化しない取り外し可
能な気密なシールを、デリバリー／ベントユニット２０が形成させることが可能
となる。この取り外し可能な性質は、インターフェーズヘッド４０、およびデリ
バリー／ベントユニット２０等の高コストの機器が、複数の化学処理ユニット３
０にサービスすることを可能とする。これは、より低いコストで、生産スループ
ットを増大させる。本発明は、後述するように、ユニット２０のチューブ状構造
およびその流体経路のフラッシングをも与え、汚染のリスクを減少させる。
【００２８】 図ｌＢは、本発明の自動化された組立システム１０の典型的な態様の概要を示
す。カリフォルニア、San CarlosのArgonaut Technologies, Inc. によってTrid
ent （商標）自動化ライブラリー合成系として製造されたシステム１０は、典型
的には４個の撹拌熱ユニット（ＡＴＵ）４６８を有する。インターフェイスヘッ
ド４０は、個々のＡＴＵ４６８のカセット１１０上の開口の種々の数と釣り合う
ように設計することもできる。インターフェイスヘッド４０は、カセット１１０
への、および、そのカセットからのヘッド４０の低下および上昇をモニターして
、視覚的に確認するために、光に基づくセンサー等の種々のセンサーを有するこ
ともできる。合成プロセスを制御するために、コンピューターまたは論理デバイ
スが用いられる。
す。カリフォルニア、San CarlosのArgonaut Technologies, Inc. によってTrid
ent （商標）自動化ライブラリー合成系として製造されたシステム１０は、典型
的には４個の撹拌熱ユニット（ＡＴＵ）４６８を有する。インターフェイスヘッ
ド４０は、個々のＡＴＵ４６８のカセット１１０上の開口の種々の数と釣り合う
ように設計することもできる。インターフェイスヘッド４０は、カセット１１０
への、および、そのカセットからのヘッド４０の低下および上昇をモニターして
、視覚的に確認するために、光に基づくセンサー等の種々のセンサーを有するこ
ともできる。合成プロセスを制御するために、コンピューターまたは論理デバイ
スが用いられる。
【００２９】 インターフェイスヘッド４０および化学処理ユニット３０は、典型的にはヒュ
ームフード排気領域４１に配置される。図ｌＢから理解されるように、その領域
４４はオートサンプラー６０、およびフラクションコレクタ（図１０Ｂ）の両方
を収容する。オートサンプラー６０および／又はフラクションコレクタのための
針は、必要に応じて動作するために典型的にはステップモーター（図示せず）に
よって動力を供給される、１個のスライディングキャリッジ３２０上に取り付け
られてもよい。インターフェイスヘッド４０は、ガントリー４５上で動くように
示され、典型的には、２−自由度での運動を可能とするｘ−ｚ軸モーターによっ
て動かされる。
ームフード排気領域４１に配置される。図ｌＢから理解されるように、その領域
４４はオートサンプラー６０、およびフラクションコレクタ（図１０Ｂ）の両方
を収容する。オートサンプラー６０および／又はフラクションコレクタのための
針は、必要に応じて動作するために典型的にはステップモーター（図示せず）に
よって動力を供給される、１個のスライディングキャリッジ３２０上に取り付け
られてもよい。インターフェイスヘッド４０は、ガントリー４５上で動くように
示され、典型的には、２−自由度での運動を可能とするｘ−ｚ軸モーターによっ
て動かされる。
【００３０】 このような化学薬品には限られないが、本発明の好ましい態様は、固体合成お
よび溶液合成において用いられる高度に腐食性の化学薬品での使用に適合してい
る。これは、その化学薬品と直接接触する領域のために硼珪酸ガラスまたはテフ
ロンだけを用いることを、しばしば必要とする。好ましい態様は、また、空気ま
たは湿気感応性の化学薬品を汚染するのを防ぐために、反応容器５０をアルゴン
または窒素等の不活性ガスで満たす。示されるように、全体のシステム１０を、
それ自身のヒュームフードおよび排気系によって囲むことができる。
よび溶液合成において用いられる高度に腐食性の化学薬品での使用に適合してい
る。これは、その化学薬品と直接接触する領域のために硼珪酸ガラスまたはテフ
ロンだけを用いることを、しばしば必要とする。好ましい態様は、また、空気ま
たは湿気感応性の化学薬品を汚染するのを防ぐために、反応容器５０をアルゴン
または窒素等の不活性ガスで満たす。示されるように、全体のシステム１０を、
それ自身のヒュームフードおよび排気系によって囲むことができる。
【００３１】Ｂ．流体インターフェイスヘッド 本発明の構成要素のうちの１つは、ここで参照することによってその全ての開
示が以前に組み込まれた、１９９７年１０月２２日に出願され、共通に譲渡され
た出願中の米国特許出願第６０／０６３，１３４号（代理人事件一覧番号 １６
９２５−００１９００）において記述された流体インターフェイスヘッドである
。
示が以前に組み込まれた、１９９７年１０月２２日に出願され、共通に譲渡され
た出願中の米国特許出願第６０／０６３，１３４号（代理人事件一覧番号 １６
９２５−００１９００）において記述された流体インターフェイスヘッドである
。
【００３２】 図２Ａを参照して、流体インターフェイスヘッド４０をより詳細に説明する。
図２Ａは、カセット１１０と対にされたインターフェイスヘッド４０の一態様の
断面を示す。図３Ａおよび３Ｂに示されるように、ヘッド４０は、１個の直線状
アレイ９０、またはより大きいマトリックス９２であることができる。異なるイ
ンターフェイスヘッド４０のサイズは、典型的には異なる利点を具体化する。よ
り大きいマトリックス９２は、より多くの反応容器５０を同時に満たすことがで
きるが、それは多くの追加的な流体導管ラインをも必要とする。非常に少量の化
学薬品が反応容器５０に送られているとき、これは不利である可能性がある。し
かしながら、濃度に寛容なプロセスに対しては、これは問題とならない可能性が
ある。本発明の好ましい態様は、試薬を反応容器５０にデリバリーするために必
要とされる流体ラインおよび配管の量を低減させるために、アレイ９０と同様の
流体ヘッド９０を用いる。
図２Ａは、カセット１１０と対にされたインターフェイスヘッド４０の一態様の
断面を示す。図３Ａおよび３Ｂに示されるように、ヘッド４０は、１個の直線状
アレイ９０、またはより大きいマトリックス９２であることができる。異なるイ
ンターフェイスヘッド４０のサイズは、典型的には異なる利点を具体化する。よ
り大きいマトリックス９２は、より多くの反応容器５０を同時に満たすことがで
きるが、それは多くの追加的な流体導管ラインをも必要とする。非常に少量の化
学薬品が反応容器５０に送られているとき、これは不利である可能性がある。し
かしながら、濃度に寛容なプロセスに対しては、これは問題とならない可能性が
ある。本発明の好ましい態様は、試薬を反応容器５０にデリバリーするために必
要とされる流体ラインおよび配管の量を低減させるために、アレイ９０と同様の
流体ヘッド９０を用いる。
【００３３】 図２Ａに示されるように、インターフェイスヘッド４０は、（図５に、より明
らかに示されるように）インターフェイスヘッド４０がカセット１１０の最上部
内へ低下した際に、凹部またはキャビティ１０４および１０６とかみ合う、２個
の延長部またはチューブ状構造１００および１０２を有する。そのキャビティ１
０４は、チューブ状構造でシールされるための細長いまたは他の形を有すること
ができる。カセット１１０とかみ合わされるとき、チューブ状構造１００および
１０２は、キャビティ１０４および１０６と気密／防液のシールを形成する。そ
のシールは、好ましくは周囲シールであるが、代替的な態様においては、チュー
ブ状構造１００をキャビティ１０４に押しつけるために充分な圧縮が与えられる
ならば、そのシールは、遠位の端シールであってもよいと理解されるべきである
。カセット１１０とインターフェイスヘッドとの間の取り外し可能な連結の更に
他の代替的な態様は図２Ｂ〜２Ｃに示されており、ここで参照することによって
その全ての開示が全ての目的のために組み込まれる、１９９８年８月２１日に出
願され、共通に譲渡された出願中の米国仮特許出願第６０／０９７，５１１号（
代理人事件番号 １６９２５−００２２００）においても記述されている。チュ
ーブ／延長部および凹部は、それらがインターフェイスヘッド４０、カセット１
１０および反応容器５０の間の気密／防液のシールを形成するために適合する限
り、円筒状または直線状の等の種々の形状を取ることが出来る。いくつかの態様
において、それらは鈍く、非貫通、および典型的にはノンコアの部材である。こ
の取り外し可能な連結は、インターフェイスヘッド４０とカセット１１０とがか
み合わされるとき、図１０に示されるように、反応容器５０との密閉系を与える
。
らかに示されるように）インターフェイスヘッド４０がカセット１１０の最上部
内へ低下した際に、凹部またはキャビティ１０４および１０６とかみ合う、２個
の延長部またはチューブ状構造１００および１０２を有する。そのキャビティ１
０４は、チューブ状構造でシールされるための細長いまたは他の形を有すること
ができる。カセット１１０とかみ合わされるとき、チューブ状構造１００および
１０２は、キャビティ１０４および１０６と気密／防液のシールを形成する。そ
のシールは、好ましくは周囲シールであるが、代替的な態様においては、チュー
ブ状構造１００をキャビティ１０４に押しつけるために充分な圧縮が与えられる
ならば、そのシールは、遠位の端シールであってもよいと理解されるべきである
。カセット１１０とインターフェイスヘッドとの間の取り外し可能な連結の更に
他の代替的な態様は図２Ｂ〜２Ｃに示されており、ここで参照することによって
その全ての開示が全ての目的のために組み込まれる、１９９８年８月２１日に出
願され、共通に譲渡された出願中の米国仮特許出願第６０／０９７，５１１号（
代理人事件番号 １６９２５−００２２００）においても記述されている。チュ
ーブ／延長部および凹部は、それらがインターフェイスヘッド４０、カセット１
１０および反応容器５０の間の気密／防液のシールを形成するために適合する限
り、円筒状または直線状の等の種々の形状を取ることが出来る。いくつかの態様
において、それらは鈍く、非貫通、および典型的にはノンコアの部材である。こ
の取り外し可能な連結は、インターフェイスヘッド４０とカセット１１０とがか
み合わされるとき、図１０に示されるように、反応容器５０との密閉系を与える
。
【００３４】 チューブ状構造１００とキャビティ１０４の側壁との間の所望のシールを与え
るための締め代（interference）は、約０．０７６２ｍｍ（０．００３インチ）
〜０．１５２４ｍｍ（０．００６インチ）である。図４に示されるように、この
シールは好ましくは、構造１００とキャビティ１０４の側壁１０３との間の周囲
シールである。チューブ状構造１００は、約２．０３２ｍｍ（０．０８０インチ
）〜２．５４ｍｍ（０．１００）インチの間の直径、好ましくは約２．２８６ｍ
ｍ（０．０９０インチ）の直径を有することができる。これは、気密／防液の接
続を与え、および試薬のデリバリーまたは溶媒洗浄のための不活性な環境を確実
にする。図２Ａに示されるように、カセット１１０の反応容器５０に導くチュー
ブ材料または導管は、ヘッド４０がそのカセットに連結される間、および流体の
デリバリーに先立ってフラッシュされてもよい。それらがカセット１１０の蓋部
１１１とかみ合う際に、チューブ状構造１００および１０２の間で流体接続１１
３が形成できる位置に、キャップバルブ４７４が回転することができる。このフ
ラッシングは、試薬または溶媒の反応容器への導入に先立ち、さらに汚染物の除
去を確実にする。汚染物フラッシングに関する詳細は、参照することによってそ
の全ての開示をここで全ての目的のために組み込む、１９９８年６月１０日に出
願され、共通に譲渡された出願中の米国特許出願第０９／０９５，７３１号（代
理人事件一覧番号 １６９２５−００１７１０）において見出すことができる。
るための締め代（interference）は、約０．０７６２ｍｍ（０．００３インチ）
〜０．１５２４ｍｍ（０．００６インチ）である。図４に示されるように、この
シールは好ましくは、構造１００とキャビティ１０４の側壁１０３との間の周囲
シールである。チューブ状構造１００は、約２．０３２ｍｍ（０．０８０インチ
）〜２．５４ｍｍ（０．１００）インチの間の直径、好ましくは約２．２８６ｍ
ｍ（０．０９０インチ）の直径を有することができる。これは、気密／防液の接
続を与え、および試薬のデリバリーまたは溶媒洗浄のための不活性な環境を確実
にする。図２Ａに示されるように、カセット１１０の反応容器５０に導くチュー
ブ材料または導管は、ヘッド４０がそのカセットに連結される間、および流体の
デリバリーに先立ってフラッシュされてもよい。それらがカセット１１０の蓋部
１１１とかみ合う際に、チューブ状構造１００および１０２の間で流体接続１１
３が形成できる位置に、キャップバルブ４７４が回転することができる。このフ
ラッシングは、試薬または溶媒の反応容器への導入に先立ち、さらに汚染物の除
去を確実にする。汚染物フラッシングに関する詳細は、参照することによってそ
の全ての開示をここで全ての目的のために組み込む、１９９８年６月１０日に出
願され、共通に譲渡された出願中の米国特許出願第０９／０９５，７３１号（代
理人事件一覧番号 １６９２５−００１７１０）において見出すことができる。
【００３５】 構造１００は、好ましくは、テフロン、または特にフッ素化エチレンプロピレ
ン（ＦＥＰ）等の弾力性の、化学的に不活性な材料から形成される。ポリテトラ
フルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、Tefzel（ＥＴＦＥ）およびＰＦＡ等の他のフッ
素共重合体を使用することもできる。これは、化学合成において用いられる化学
薬品に対して不活性な流体経路を維持しつつ、信頼性あるシールを与える。更な
る詳細は、ここで参照することによって以前に組み込まれた、共通に譲渡された
出願中の米国特許出願第０９／０９５，７３１号中に見出すことができる。
ン（ＦＥＰ）等の弾力性の、化学的に不活性な材料から形成される。ポリテトラ
フルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、Tefzel（ＥＴＦＥ）およびＰＦＡ等の他のフッ
素共重合体を使用することもできる。これは、化学合成において用いられる化学
薬品に対して不活性な流体経路を維持しつつ、信頼性あるシールを与える。更な
る詳細は、ここで参照することによって以前に組み込まれた、共通に譲渡された
出願中の米国特許出願第０９／０９５，７３１号中に見出すことができる。
【００３６】 好ましい態様においてチューブ状構造１００は、ＦＥＰの平滑な押出チューブ
である。ＦＥＰは、押出しプロセス以外には、脆さまたは平滑でない表面を生ず
ることなく容易に成形しまたは孔を開けることができない材料である。本発明は
、インターフェイスヘッド４０の支持体４２中に挿入されている押出チューブを
用いる。そのチューブ１００は、支持体４２へプレス嵌め（press-fit ）されて
いてもよい。典型的な態様において、内部的に、および、典型的には外部的にネ
ジ付き環状体４３によって与えられたもの等のねじ切りが、カセット１１０との
連結および脱連結中の支持体４２へのコネクタを保持するために用いられる。チ
ューブ１００（典型的にはＦＥＰから形成される）は、ピン万力を用いる環状体
４３の中の３〜５６ねじ山等のねじ山を通して、ねじ込まれる。ねじ山４５（図
４および７）は、そのヘッドがカセット１１０から外される際に、チューブ１０
０がインターフェイスヘッド４０から引き出されるのを防ぐ。カセット１１０の
過剰な温度変動、例えば１５０℃と−４０℃との間等は、インターフェイスヘッ
ドが脱連結される際に、カセット１１０のキャビティ１０４にコネクタ１００を
タイトにつかませる可能性がある。コネクタまたはチューブ１００の近位の端が
、ネジ付き環状部分４３を越えて、支持体４２（図７）のポート９５と連結する
ように延びているため、不活性の経路が維持されることに留意すべきである。
である。ＦＥＰは、押出しプロセス以外には、脆さまたは平滑でない表面を生ず
ることなく容易に成形しまたは孔を開けることができない材料である。本発明は
、インターフェイスヘッド４０の支持体４２中に挿入されている押出チューブを
用いる。そのチューブ１００は、支持体４２へプレス嵌め（press-fit ）されて
いてもよい。典型的な態様において、内部的に、および、典型的には外部的にネ
ジ付き環状体４３によって与えられたもの等のねじ切りが、カセット１１０との
連結および脱連結中の支持体４２へのコネクタを保持するために用いられる。チ
ューブ１００（典型的にはＦＥＰから形成される）は、ピン万力を用いる環状体
４３の中の３〜５６ねじ山等のねじ山を通して、ねじ込まれる。ねじ山４５（図
４および７）は、そのヘッドがカセット１１０から外される際に、チューブ１０
０がインターフェイスヘッド４０から引き出されるのを防ぐ。カセット１１０の
過剰な温度変動、例えば１５０℃と−４０℃との間等は、インターフェイスヘッ
ドが脱連結される際に、カセット１１０のキャビティ１０４にコネクタ１００を
タイトにつかませる可能性がある。コネクタまたはチューブ１００の近位の端が
、ネジ付き環状部分４３を越えて、支持体４２（図７）のポート９５と連結する
ように延びているため、不活性の経路が維持されることに留意すべきである。
【００３７】 矢印１１２によって示されるように、反応容器５０に入る化学薬品は、典型的
には、矢印１１４によって示されるようにガスを外へ押し出す。もちろん、反応
容器を不活性ガスで加圧することによって、反応容器５０から化学薬品を押し出
すように、このプロセスを逆にできることは理解されるべきである。好ましい態
様において、デリバリーおよび抜き取りの両方のための接続は、そのカセットの
一方の側上に配置される。
には、矢印１１４によって示されるようにガスを外へ押し出す。もちろん、反応
容器を不活性ガスで加圧することによって、反応容器５０から化学薬品を押し出
すように、このプロセスを逆にできることは理解されるべきである。好ましい態
様において、デリバリーおよび抜き取りの両方のための接続は、そのカセットの
一方の側上に配置される。
【００３８】 図５を参照して、攪拌熱ユニット１２０上に取り付けられたインターフェイス
ヘッド４０およびカセット１１０の典型的な態様が示される。取り外し可能な連
結能力を有しているため、インターフェイスヘッド４０は、カセット１１０内に
収容された反応容器５０の全てとシーケンシャルにかみ合うように、矢印１２２
によって示されるように連続的に動かすことができる。カセットの蓋部１１１は
、ここで参照することによってその全ての開示が全ての目的のために組み込まれ
る、１９９８年８月２１日に出願され、共通に譲渡された出願中の米国仮特許出
願第６０／０９７，５１１号（代理人事件番号 １６９２５−００２２００）に
記述されたように、インターフェイスヘッド４０内の複数のガイドピンと位置合
わせする（aligning）ための開口１１３を有する。複数のガイドピンは、それら
が位置合わせされていない際に、蓋部１１１とインターフェイスヘッド４０との
かみ合いを防ぐ。
ヘッド４０およびカセット１１０の典型的な態様が示される。取り外し可能な連
結能力を有しているため、インターフェイスヘッド４０は、カセット１１０内に
収容された反応容器５０の全てとシーケンシャルにかみ合うように、矢印１２２
によって示されるように連続的に動かすことができる。カセットの蓋部１１１は
、ここで参照することによってその全ての開示が全ての目的のために組み込まれ
る、１９９８年８月２１日に出願され、共通に譲渡された出願中の米国仮特許出
願第６０／０９７，５１１号（代理人事件番号 １６９２５−００２２００）に
記述されたように、インターフェイスヘッド４０内の複数のガイドピンと位置合
わせする（aligning）ための開口１１３を有する。複数のガイドピンは、それら
が位置合わせされていない際に、蓋部１１１とインターフェイスヘッド４０との
かみ合いを防ぐ。
【００３９】 これらの合成系の主要なコストの１つのが、化学薬品をインターフェイスヘッ
ド４０にデリバリーするために用いられる計量供給装置、流体系（fluidics）、
および配管に存するため、システム１０の取り外し可能な連結能力は特に有利で
ある。一旦化学薬品がデリバリーされたならば、反応容器５０において反応が生
ずる間、インターフェイスヘッド４０のサービスは更なる数時間の間必要とされ
ないかもしれない。したがって、インターフェイスヘッド４０を可動とすること
によって、実質的にコストを増やすことなく、更に多くの反応容器５０をサービ
スに供することができる。加えて、本発明はカセット１１０と反応容器５０との
取り外し可能な気密連結を用いるため、インターフェイスヘッド４０がその装置
とかみ合わせ、および脱かみ合わせしても、反応容器５０内で閉じた環境を維持
することができる。更に、他のカセットがインターフェイスヘッド４０からのサ
ービスのためにそのシステム上へ装てんされている間、オフサイト処理または長
期間インキュベーションのために、カセット１１０はシステム１０から取り外さ
れてもよい。これらのカセット１１０と反応容器５０の詳細は、ここで参照する
ことによってその完全な開示が以前に組み込まれた、１９９８年６月１０日に出
願され、共通に譲渡された出願中の米国特許出願シリアル番号０９／０９５，７
３１号（代理人事件一覧番号 １６９２５−００１７１０）において見出すこと
ができる。
ド４０にデリバリーするために用いられる計量供給装置、流体系（fluidics）、
および配管に存するため、システム１０の取り外し可能な連結能力は特に有利で
ある。一旦化学薬品がデリバリーされたならば、反応容器５０において反応が生
ずる間、インターフェイスヘッド４０のサービスは更なる数時間の間必要とされ
ないかもしれない。したがって、インターフェイスヘッド４０を可動とすること
によって、実質的にコストを増やすことなく、更に多くの反応容器５０をサービ
スに供することができる。加えて、本発明はカセット１１０と反応容器５０との
取り外し可能な気密連結を用いるため、インターフェイスヘッド４０がその装置
とかみ合わせ、および脱かみ合わせしても、反応容器５０内で閉じた環境を維持
することができる。更に、他のカセットがインターフェイスヘッド４０からのサ
ービスのためにそのシステム上へ装てんされている間、オフサイト処理または長
期間インキュベーションのために、カセット１１０はシステム１０から取り外さ
れてもよい。これらのカセット１１０と反応容器５０の詳細は、ここで参照する
ことによってその完全な開示が以前に組み込まれた、１９９８年６月１０日に出
願され、共通に譲渡された出願中の米国特許出願シリアル番号０９／０９５，７
３１号（代理人事件一覧番号 １６９２５−００１７１０）において見出すこと
ができる。
【００４０】 図５にも示されるように、カセット１１０はモーター１４０によって動力を供
給されたカム装置１３０によって往復される。これは、カセット１１０内の反応
容器５０を攪拌するために用いられる攪拌装置の典型的な態様である。カセット
１１０は、好ましくは、矢印１３２によって示されるように往復運動の方法で動
く。反応容器５０の攪拌は、１９９８年６月１０日に出願され、共通に譲渡され
た出願中の米国特許出願シリアル番号０９／０９５，７３１号（代理人事件番号
１６９２５−００１７１０）にも記述されている。攪拌は、攪拌熱ユニット（Ａ
ＴＵ）の記述において、以下でも説明される。カセット１１０は、矢印１１２（
図５および図１６）によって示されるように、樹脂ハンドル１１１を引っ張るこ
とによって、攪拌熱ユニット１２０から取り外し可能である。ハンドル１１１は
、好ましくは実質的に耐熱性の材料から形成される。
給されたカム装置１３０によって往復される。これは、カセット１１０内の反応
容器５０を攪拌するために用いられる攪拌装置の典型的な態様である。カセット
１１０は、好ましくは、矢印１３２によって示されるように往復運動の方法で動
く。反応容器５０の攪拌は、１９９８年６月１０日に出願され、共通に譲渡され
た出願中の米国特許出願シリアル番号０９／０９５，７３１号（代理人事件番号
１６９２５−００１７１０）にも記述されている。攪拌は、攪拌熱ユニット（Ａ
ＴＵ）の記述において、以下でも説明される。カセット１１０は、矢印１１２（
図５および図１６）によって示されるように、樹脂ハンドル１１１を引っ張るこ
とによって、攪拌熱ユニット１２０から取り外し可能である。ハンドル１１１は
、好ましくは実質的に耐熱性の材料から形成される。
【００４１】 図６に示されるように、流体インターフェイスヘッド４０は、カセット１１０
の蓋部ｌｌ１上の１列の開口で接続するように設計されてもよい。図６に示され
たインターフェイスヘッド４０は、図ｌＢに示された自動化された合成装置との
使用のために設計される。インターフェイスヘッド４０は、典型的には、インタ
ーフェイスヘッド４０をカセット１１０（図ｌＢ）上の種々の位置に動かし、お
よびそのヘッドをカセット上に低下させることができるｘ−ｚ軸マニピュレータ
ー上に取り付けられる。開口９２は、典型的には、インターフェイスチューブ１
００で占められる。インターフェイスヘッドおよびカセットとの接続の更なる詳
細はここで参照することによって、その全ての開示が全ての目的のために以前に
組み込まれた、１９９８年８月２１日に出願され、共通に譲渡された出願中の米
国仮特許出願第６０／０９７，５１１号（代理人事件番号 １６９２５−００２
２００）に見出すことができる。チューブ１００は、好ましくは、そのチューブ
をヘッド４０に保持するためのネジ付き装置４３により、適所に保持される。チ
ューブ１００がネジ付き装置４３を過ぎて延び、装置４３との液体接触を防ぐた
めに、ネジ付き装置４３は、流体の流路には晒されない。したがって、たとえ装
置４３がステンレス鋼または鉄等の試薬に晒された際に腐食される可能性のある
材料から形成されていても、不活性の流体経路は維持される。典型的には、ネジ
付き装置４３は、それがヘッド４０の支持体４２にネジ締めできるように、内部
および外部のねじ山を有する。ヘッド４０は、それが好ましくはシステム１０の
デリバリーおよびベントラインそれぞれへの接続を与える複数のコネクタ９３お
よび９４をも有する。
の蓋部ｌｌ１上の１列の開口で接続するように設計されてもよい。図６に示され
たインターフェイスヘッド４０は、図ｌＢに示された自動化された合成装置との
使用のために設計される。インターフェイスヘッド４０は、典型的には、インタ
ーフェイスヘッド４０をカセット１１０（図ｌＢ）上の種々の位置に動かし、お
よびそのヘッドをカセット上に低下させることができるｘ−ｚ軸マニピュレータ
ー上に取り付けられる。開口９２は、典型的には、インターフェイスチューブ１
００で占められる。インターフェイスヘッドおよびカセットとの接続の更なる詳
細はここで参照することによって、その全ての開示が全ての目的のために以前に
組み込まれた、１９９８年８月２１日に出願され、共通に譲渡された出願中の米
国仮特許出願第６０／０９７，５１１号（代理人事件番号 １６９２５−００２
２００）に見出すことができる。チューブ１００は、好ましくは、そのチューブ
をヘッド４０に保持するためのネジ付き装置４３により、適所に保持される。チ
ューブ１００がネジ付き装置４３を過ぎて延び、装置４３との液体接触を防ぐた
めに、ネジ付き装置４３は、流体の流路には晒されない。したがって、たとえ装
置４３がステンレス鋼または鉄等の試薬に晒された際に腐食される可能性のある
材料から形成されていても、不活性の流体経路は維持される。典型的には、ネジ
付き装置４３は、それがヘッド４０の支持体４２にネジ締めできるように、内部
および外部のねじ山を有する。ヘッド４０は、それが好ましくはシステム１０の
デリバリーおよびベントラインそれぞれへの接続を与える複数のコネクタ９３お
よび９４をも有する。
【００４２】 図７は、図６および８に示されたインターフェイスヘッド４０の断面を示す。
開口９６は、図１４に模式的に示されるように、デリバリー側上のバルビングお
よびマニホールドとの接続を与えるコネクタ９３を含む。いくつかの態様におい
て、保持チューブまたはリザーバ２０６は、コネクタ９３から図７に示される流
路９７内に延びてもよい。代わりに、保持リザーバ２０６は流路９７から完全に
離れてもよく、または流路９７が全体的な保持チューブであって、位置９８にバ
ルブを有することのいずれかでもよい。図８に示されるように、コネクタ９３お
よび９４は、典型的には、それぞれチューブ状構造１００および１０２で正しく
合わされて、互いからオフセット状態にある。
開口９６は、図１４に模式的に示されるように、デリバリー側上のバルビングお
よびマニホールドとの接続を与えるコネクタ９３を含む。いくつかの態様におい
て、保持チューブまたはリザーバ２０６は、コネクタ９３から図７に示される流
路９７内に延びてもよい。代わりに、保持リザーバ２０６は流路９７から完全に
離れてもよく、または流路９７が全体的な保持チューブであって、位置９８にバ
ルブを有することのいずれかでもよい。図８に示されるように、コネクタ９３お
よび９４は、典型的には、それぞれチューブ状構造１００および１０２で正しく
合わされて、互いからオフセット状態にある。
【００４３】Ｃ．流体デリバリー 図９は、完全に自動化されたコンビナトリアル組立システム１０の配管および
流体要素の好ましい態様を示す。後述するように、本発明で用いられる配管およ
びインターフェイスは、濯ぎ流体として用いられる溶媒で反応容器内の流体を希
釈することなく、試薬の正確なデリバリーを与える。図１０は、インターフェイ
スヘッド４０が８個の反応容器５０とかみ合わされた際の、図９のシステムの単
純化された配管模式図を与える。示されるように、反応容器５０のデリバリー側
とベント側からの流体のデリバリーおよび／又は抜き取りを与えるために、シリ
ンジポンプ１７０および１７１が用いられる。
流体要素の好ましい態様を示す。後述するように、本発明で用いられる配管およ
びインターフェイスは、濯ぎ流体として用いられる溶媒で反応容器内の流体を希
釈することなく、試薬の正確なデリバリーを与える。図１０は、インターフェイ
スヘッド４０が８個の反応容器５０とかみ合わされた際の、図９のシステムの単
純化された配管模式図を与える。示されるように、反応容器５０のデリバリー側
とベント側からの流体のデリバリーおよび／又は抜き取りを与えるために、シリ
ンジポンプ１７０および１７１が用いられる。
【００４４】 図１１を参照して、図９において用いられる配管の簡略化した部分を、詳細に
記述する。図１１は、反応容器に試薬をデリバリーするために用いられる１つの
コンフィグレーションを示す。典型的には、いくつかの合成装置において、試薬
が反応容器内に送られるとき、試薬の塊がターゲット反応容器にチューブ材料を
通して送られるため、それが小さい液滴の痕跡または材料のコーティングを残す
。したがって、もし１ｍｌの試薬がデリバリーのために計画されたならば、１ｍ
ｌ未満のいくらかの量が最終的な目的位置に到達する。典型的には、試薬デリバ
リー後にチューブ材料をクリーニングするため、およびそのチューブ材料中に残
された任意の量の試薬がその溶媒濯ぎ流体によってピックアップされ、反応容器
に送られることを確実にするために、溶媒の濯ぎ流体がデリバリーされる。しか
しながら、反応容器に多量の溶媒を導入することは、いくつかのプロセスにおい
て望ましくない。
記述する。図１１は、反応容器に試薬をデリバリーするために用いられる１つの
コンフィグレーションを示す。典型的には、いくつかの合成装置において、試薬
が反応容器内に送られるとき、試薬の塊がターゲット反応容器にチューブ材料を
通して送られるため、それが小さい液滴の痕跡または材料のコーティングを残す
。したがって、もし１ｍｌの試薬がデリバリーのために計画されたならば、１ｍ
ｌ未満のいくらかの量が最終的な目的位置に到達する。典型的には、試薬デリバ
リー後にチューブ材料をクリーニングするため、およびそのチューブ材料中に残
された任意の量の試薬がその溶媒濯ぎ流体によってピックアップされ、反応容器
に送られることを確実にするために、溶媒の濯ぎ流体がデリバリーされる。しか
しながら、反応容器に多量の溶媒を導入することは、いくつかのプロセスにおい
て望ましくない。
【００４５】 図１１の態様において、反応容器への濯ぎ溶媒の導入なしで、試薬は反応容器
に正確に計量しつつ供給される。このコンセプトの背後にある一般的な理論は、
試薬および溶媒部分を分離するための約０．２２ｍｌの空気または気体の小ギャ
ップを除いて、液体で満たされたラインまたはチューブ材料全体を押し込む（pu
sh on ）ためのシリンジポンプ等のポンプの使用である。そのラインに空気また
はガスを加えるためにシリンジポンプをガス源に切り換えることができるバルビ
ングにより、その空気ギャップは流体塊に導入される。その空気ギャップは、試
薬および溶媒部分の間の希釈を防ぐために、含まれることが好ましい。そのギャ
ップなしでは、例えば、反応容器５０へ２００マイクロリットルをデリバリーす
るために、４００マイクロリットルの試薬が必要となる。ギャップにより、反応
容器に２００マイクロリットルをデリバリーするために、ほんの２５０マイクロ
リットルが必要とされるのみである。後述するように、試薬の余分な体積は、複
数の保持リザーバ間の共通の流路を満たすために用いられる。
に正確に計量しつつ供給される。このコンセプトの背後にある一般的な理論は、
試薬および溶媒部分を分離するための約０．２２ｍｌの空気または気体の小ギャ
ップを除いて、液体で満たされたラインまたはチューブ材料全体を押し込む（pu
sh on ）ためのシリンジポンプ等のポンプの使用である。そのラインに空気また
はガスを加えるためにシリンジポンプをガス源に切り換えることができるバルビ
ングにより、その空気ギャップは流体塊に導入される。その空気ギャップは、試
薬および溶媒部分の間の希釈を防ぐために、含まれることが好ましい。そのギャ
ップなしでは、例えば、反応容器５０へ２００マイクロリットルをデリバリーす
るために、４００マイクロリットルの試薬が必要となる。ギャップにより、反応
容器に２００マイクロリットルをデリバリーするために、ほんの２５０マイクロ
リットルが必要とされるのみである。後述するように、試薬の余分な体積は、複
数の保持リザーバ間の共通の流路を満たすために用いられる。
【００４６】 これは、実質的に非圧縮性の液体カラムを形成する。これにより、反応容器５
０から上流の直ぐ近くで、試薬の正確な量を保持チューブまたはリザーバ２０６
にデリバリーすることが可能となる。例えば、もしシリンジポンプが５マイクロ
リットルを出力するならば、実質的に非圧縮性のカラムは、保持チューブまたは
リザーバ２０６内に５マイクロリットルを押し込むべきである。次いで、バルブ
２０８は、連結流路２０４において、保持チューブを液体カラムから封鎖する。
次いで、典型的には連結流路から液体が除去され、ガス源に流体的に連結された
後に、チューブ２０６中の試薬がガス圧により反応容器に注入される。したがっ
て、所望の量の非希釈の試薬のみが、反応容器に注入される。好ましくは、溶媒
濯ぎ流体は、その試薬とともには反応容器にデリバリーされない。１つの態様に
おいて、リザーバ２０６は約２５０マイクロリットルであり、そこで、リザーバ
バルブ２０８が閉じられる前に、２５０マイクロリットルを越える任意の体積が
直接に反応容器に流れ込む。
０から上流の直ぐ近くで、試薬の正確な量を保持チューブまたはリザーバ２０６
にデリバリーすることが可能となる。例えば、もしシリンジポンプが５マイクロ
リットルを出力するならば、実質的に非圧縮性のカラムは、保持チューブまたは
リザーバ２０６内に５マイクロリットルを押し込むべきである。次いで、バルブ
２０８は、連結流路２０４において、保持チューブを液体カラムから封鎖する。
次いで、典型的には連結流路から液体が除去され、ガス源に流体的に連結された
後に、チューブ２０６中の試薬がガス圧により反応容器に注入される。したがっ
て、所望の量の非希釈の試薬のみが、反応容器に注入される。好ましくは、溶媒
濯ぎ流体は、その試薬とともには反応容器にデリバリーされない。１つの態様に
おいて、リザーバ２０６は約２５０マイクロリットルであり、そこで、リザーバ
バルブ２０８が閉じられる前に、２５０マイクロリットルを越える任意の体積が
直接に反応容器に流れ込む。
【００４７】 特に、マニホールド１７２および１７４に溶媒を前もって注入するために、典
型的には、シリンジポンプ１７０が先ず用いられる。そのマニホールドは、流路
４７６と共に接続される。その流路は、リザーバであるために充分な大きさを有
するように設計されてもよい。矢印１７７によって示されるように、溶媒は先ず
シリンジポンプ１７０に吸い込まれる。次いで、溶媒源１７９に導くバルブ１７
８が閉じられる。溶媒は、典型的には、次いでマニホールド１７２および１７４
に前もって入れるための系を通して注入される。試薬は次いで、矢印１８０によ
って示されるように、その試薬の引き出しを助長するための溶媒を用いて、シリ
ンジポンプ１７０を通して抜き取られる。一旦所望の量の試薬がそのマニホール
ド中に入ったならば、試薬源１８４へのバルブ１８２は閉じられる。必須ではな
いが、図１２に示されるように、溶媒Ｓと試薬Ｒとの間に小さい空気または気体
ギャップＧが存在することが好ましい。
型的には、シリンジポンプ１７０が先ず用いられる。そのマニホールドは、流路
４７６と共に接続される。その流路は、リザーバであるために充分な大きさを有
するように設計されてもよい。矢印１７７によって示されるように、溶媒は先ず
シリンジポンプ１７０に吸い込まれる。次いで、溶媒源１７９に導くバルブ１７
８が閉じられる。溶媒は、典型的には、次いでマニホールド１７２および１７４
に前もって入れるための系を通して注入される。試薬は次いで、矢印１８０によ
って示されるように、その試薬の引き出しを助長するための溶媒を用いて、シリ
ンジポンプ１７０を通して抜き取られる。一旦所望の量の試薬がそのマニホール
ド中に入ったならば、試薬源１８４へのバルブ１８２は閉じられる。必須ではな
いが、図１２に示されるように、溶媒Ｓと試薬Ｒとの間に小さい空気または気体
ギャップＧが存在することが好ましい。
【００４８】 矢印２０２によって示されるように、流体カラム全体は次いで、シリンジ圧力
の下で、インターフェイスヘッド２００および反応容器５０の方へ下方デリバリ
ーされる。マニホールドまたはブロック２０３は、典型的には、接続流路２０４
および／又はリザーバ２０６等の導管を含むために用いられる。反応容器５０に
注入されるべき試薬に加えて、試薬源１８４から吸い込まれた試薬の量は、接続
流路２０４を満たすより僅かにより多量であるのに充分なことが好ましい。個々
の反応容器のために導入されるべき試薬の量に基づき、必要に応じて、保持チュ
ーブ２０６が満たされてもよい。図１９に示されるように、シリンジポンプ１７
０は、リザーババルブ２０８が開いている時、保持チューブまたはリザーバ２０
６への試薬を計量しつつ供給する。試薬Ｒのカラムは、共通または接続流路２０
４、所望の数のチューブ２０６を完全に満たして、接続流路２０４を僅かに越え
て延びる。シリンジポンプ、接続流路、および保持チューブは、ここで参照する
ことによってその全ての開示が以前に組み込まれた、１９９７年１０月２２日に
出願され、共通に譲渡された出願中の米国特許出願第６０／０６３，１３４（代
理人事件番号 １６９２５−００１９００）に全て説明されている。
の下で、インターフェイスヘッド２００および反応容器５０の方へ下方デリバリ
ーされる。マニホールドまたはブロック２０３は、典型的には、接続流路２０４
および／又はリザーバ２０６等の導管を含むために用いられる。反応容器５０に
注入されるべき試薬に加えて、試薬源１８４から吸い込まれた試薬の量は、接続
流路２０４を満たすより僅かにより多量であるのに充分なことが好ましい。個々
の反応容器のために導入されるべき試薬の量に基づき、必要に応じて、保持チュ
ーブ２０６が満たされてもよい。図１９に示されるように、シリンジポンプ１７
０は、リザーババルブ２０８が開いている時、保持チューブまたはリザーバ２０
６への試薬を計量しつつ供給する。試薬Ｒのカラムは、共通または接続流路２０
４、所望の数のチューブ２０６を完全に満たして、接続流路２０４を僅かに越え
て延びる。シリンジポンプ、接続流路、および保持チューブは、ここで参照する
ことによってその全ての開示が以前に組み込まれた、１９９７年１０月２２日に
出願され、共通に譲渡された出願中の米国特許出願第６０／０６３，１３４（代
理人事件番号 １６９２５−００１９００）に全て説明されている。
【００４９】 この好ましいコンフィグレーションにおいて、接続流路２０４の全体が次いで
、ガス源２１２からのガス圧を介して流体廃棄物容器２１０に排液されないし吹
き込まれる。一旦接続流路２０４がクリヤーされると、反応容器内へ試薬をデリ
バリーするために個々の保持チューブ２０６を次いで、加圧することができる。
これは、バルブ２０８を開いて、ガスに試薬を反応容器にデリバリーさせること
により起こすことができる。他の態様において、圧力ラインを直接にチューブ２
０６に接続してもよい。試薬デリバリーの後、反応容器から上流のラインまたは
チューブ材料を、その流路をクリーニングするために溶媒でフラッシュすること
ができる。
、ガス源２１２からのガス圧を介して流体廃棄物容器２１０に排液されないし吹
き込まれる。一旦接続流路２０４がクリヤーされると、反応容器内へ試薬をデリ
バリーするために個々の保持チューブ２０６を次いで、加圧することができる。
これは、バルブ２０８を開いて、ガスに試薬を反応容器にデリバリーさせること
により起こすことができる。他の態様において、圧力ラインを直接にチューブ２
０６に接続してもよい。試薬デリバリーの後、反応容器から上流のラインまたは
チューブ材料を、その流路をクリーニングするために溶媒でフラッシュすること
ができる。
【００５０】 図９に示されるように、合成装置の好ましい態様は、２個のシリンジポンプ１
７０および１７１を有する。容器Ｒｌ〜Ｒ９に貯蔵されたそれらより、追加的に
多様な試薬を与えることができるオートサンプラーとともに、ポンプ１７１が用
いられる。注入装置としてポンプ１７１を用いる際、溶媒はチューブ２２０を通
して溶媒源から抜き取られてもよい。追加のリザーバまたはバラストチューブ２
２２および２２４を、そのシステムとともに用いることができる。シリンジポン
プの他に、他のタイプのポンプをも使用可能であることも、理解されるべきであ
る。このようなポンプについては、ここで参照することによってその全ての開示
が全ての目的のために組み込まれる、１９９８年５月２９日に出願され、共通に
譲渡された出願中の米国特許出願第６０／０６３，１３７号（代理人事件番号
１６９２５−００２０１０）に記述されている。他の態様において、流体デリバ
リー系は、図９に示されたそれらとは異なる配管を用いてもよい。好ましくは、
これらの他の態様は、リード端部分または中央のある部分のいずれかで、試薬プ
ラグまたは塊を分離することができるであろう。一旦分離されたならば、試薬の
分離された部分を所望の反応容器の方へ注入するために、ガス圧力を用いること
ができる。分離された試薬塊が移動する距離は、約０．２５４ｍｍ（０．０１イ
ンチ）〜１５．２４ｍｍ（０．６０インチ）の間で小さいことが好ましい。いく
つかの態様において、分離部分が接続流路２０４中にあるならば、保持チューブ
２０６は必要でない可能性もある。そのシステムは、チューブ材料、そのチュー
ブ材料の上流のバルブ、加圧ガス源、および、いくつかの態様における廃棄物ベ
ントを含むことができる。廃棄物ベントは、バルブで連結され、切り替えられる
であろう。
７０および１７１を有する。容器Ｒｌ〜Ｒ９に貯蔵されたそれらより、追加的に
多様な試薬を与えることができるオートサンプラーとともに、ポンプ１７１が用
いられる。注入装置としてポンプ１７１を用いる際、溶媒はチューブ２２０を通
して溶媒源から抜き取られてもよい。追加のリザーバまたはバラストチューブ２
２２および２２４を、そのシステムとともに用いることができる。シリンジポン
プの他に、他のタイプのポンプをも使用可能であることも、理解されるべきであ
る。このようなポンプについては、ここで参照することによってその全ての開示
が全ての目的のために組み込まれる、１９９８年５月２９日に出願され、共通に
譲渡された出願中の米国特許出願第６０／０６３，１３７号（代理人事件番号
１６９２５−００２０１０）に記述されている。他の態様において、流体デリバ
リー系は、図９に示されたそれらとは異なる配管を用いてもよい。好ましくは、
これらの他の態様は、リード端部分または中央のある部分のいずれかで、試薬プ
ラグまたは塊を分離することができるであろう。一旦分離されたならば、試薬の
分離された部分を所望の反応容器の方へ注入するために、ガス圧力を用いること
ができる。分離された試薬塊が移動する距離は、約０．２５４ｍｍ（０．０１イ
ンチ）〜１５．２４ｍｍ（０．６０インチ）の間で小さいことが好ましい。いく
つかの態様において、分離部分が接続流路２０４中にあるならば、保持チューブ
２０６は必要でない可能性もある。そのシステムは、チューブ材料、そのチュー
ブ材料の上流のバルブ、加圧ガス源、および、いくつかの態様における廃棄物ベ
ントを含むことができる。廃棄物ベントは、バルブで連結され、切り替えられる
であろう。
【００５１】 いくつかの用途において、反応容器５０内で気体状試薬を用いることが好まし
い。密封可能な反応容器５０は、気体状試薬の、特に陽圧の下で使用を可能とす
る。従来の隔壁に基づくシステムと異なり、本発明のカセットおよび反応容器の
コンフィグレーションは、反応容器をガスで満たし、次いで所望の圧力で処理す
るために密封することを可能とする。隔壁システムにおいて形成された開口は、
陽圧で漏れる。本発明のシステムは、デリバリーの後に周囲圧力より高い３４．
４７３８ｋＰａ（５ｐｓｉ）〜６８．９４７６ｋＰａ（１０ｐｓｉ）等の陽圧で
閉じていてもよく、または低圧供給源から連続的に流させ容器をその気体状試薬
で充填させるようにしてもよい。反応容器５０において要素の所望の分子濃度を
得るために、陽圧が必要とされるかもしれない。周囲圧力では、分子の数が合成
にとって充分でない可能性がある。
い。密封可能な反応容器５０は、気体状試薬の、特に陽圧の下で使用を可能とす
る。従来の隔壁に基づくシステムと異なり、本発明のカセットおよび反応容器の
コンフィグレーションは、反応容器をガスで満たし、次いで所望の圧力で処理す
るために密封することを可能とする。隔壁システムにおいて形成された開口は、
陽圧で漏れる。本発明のシステムは、デリバリーの後に周囲圧力より高い３４．
４７３８ｋＰａ（５ｐｓｉ）〜６８．９４７６ｋＰａ（１０ｐｓｉ）等の陽圧で
閉じていてもよく、または低圧供給源から連続的に流させ容器をその気体状試薬
で充填させるようにしてもよい。反応容器５０において要素の所望の分子濃度を
得るために、陽圧が必要とされるかもしれない。周囲圧力では、分子の数が合成
にとって充分でない可能性がある。
【００５２】Ｄ．攪拌熱ユニット（ＡＴＵ） 図１５Ａを参照して、本発明は、コンビナトリアル化学合成のために用いられ
る反応容器５０を含むカセット１１０に基づくことが好ましい。カセット１１０
は、種々の数の反応容器を有するように設計することができ、有利には、不活性
な環境を維持しつつ、液体、試薬または反応容器５０からの洗浄流体の注入およ
び抜き取りを与える。カセット１１０に関する更なる詳細は、ここで参照するこ
とによってその全ての開示が全ての目的のために以前に組み込まれた、１９９８
年６月１０日に出願され、共通に譲渡された出願中の米国特許出願第０９／０９
５，７３１号（代理人事件番号 １６９２５−００１７１０）に見出される。
る反応容器５０を含むカセット１１０に基づくことが好ましい。カセット１１０
は、種々の数の反応容器を有するように設計することができ、有利には、不活性
な環境を維持しつつ、液体、試薬または反応容器５０からの洗浄流体の注入およ
び抜き取りを与える。カセット１１０に関する更なる詳細は、ここで参照するこ
とによってその全ての開示が全ての目的のために以前に組み込まれた、１９９８
年６月１０日に出願され、共通に譲渡された出願中の米国特許出願第０９／０９
５，７３１号（代理人事件番号 １６９２５−００１７１０）に見出される。
【００５３】 本発明において用いられる反応容器５０は、典型的には比較的小さいないし中
位の体積（約５ｍｌ等）を有する。コンビナトリアル化学ライブラリーを生成さ
せている際の、反応容器当たりに用いられる試薬の比較的小さい体積に、これは
部分的には起因している。これは、合成の総コストを最小限にする。更に、生成
物が有益なまたは所望の性質のために分析されるまでには、結果として生ずる生
成物の大きい体積は、典型的には必要とされない。
位の体積（約５ｍｌ等）を有する。コンビナトリアル化学ライブラリーを生成さ
せている際の、反応容器当たりに用いられる試薬の比較的小さい体積に、これは
部分的には起因している。これは、合成の総コストを最小限にする。更に、生成
物が有益なまたは所望の性質のために分析されるまでには、結果として生ずる生
成物の大きい体積は、典型的には必要とされない。
【００５４】 好ましくは、反応容器５０は、反応容器の底に延びるチューブ材料（図２Ａ）
をも含む。前述したように、カセット１１０をインターフェイスヘッド４０と釣
り合い可能とすることが好ましいため、反応容器５０はその底表面で開放端でな
く、全ての接続がカセット１１０の複数の上部ポート４０４上に配置されること
が好ましい。反応容器内側の１個または複数のチューブは、上部ポート４０４を
通して液体を除去することを可能とする。
をも含む。前述したように、カセット１１０をインターフェイスヘッド４０と釣
り合い可能とすることが好ましいため、反応容器５０はその底表面で開放端でな
く、全ての接続がカセット１１０の複数の上部ポート４０４上に配置されること
が好ましい。反応容器内側の１個または複数のチューブは、上部ポート４０４を
通して液体を除去することを可能とする。
【００５５】 したがって、反応容器の好ましい態様の比較的小さいサイズと、反応容器内の
チューブ材料の存在は、反応容器内に配置された攪拌装置の使用を困難とする。
このような装置は、外部磁石によって軸方向に往復運動するように動かされる種
々の形状のアイテムを含む。許容された小さいストローク変位、および、内部チ
ューブからの干渉は、反応容器内に配置されたこのようなアイテムの有用性を制
限する。
チューブ材料の存在は、反応容器内に配置された攪拌装置の使用を困難とする。
このような装置は、外部磁石によって軸方向に往復運動するように動かされる種
々の形状のアイテムを含む。許容された小さいストローク変位、および、内部チ
ューブからの干渉は、反応容器内に配置されたこのようなアイテムの有用性を制
限する。
【００５６】 図ｌ５Ａの好ましい態様において、カセット１１０は、矢印１３２によって示
されるように、カセット全体を往復させる攪拌機４１０に接続されている。その
運動は、典型的には、横方向（lateral ）への往復運動であるが、円形的または
垂直的等の他の種々の運動を用いてもよいと理解されるべきである。図１５Ａの
攪拌機４１０は、好ましくはカム機構１３０に連結されたステップモーター１４
０（図５）であり、そのカム機構において、カセットがストッパに来た時に、ス
テップモーターがカセットの正確な配置を与えることができる。ロボット的に制
御されたインターフェイスヘッドがそのカセットと釣り合うことができるように
一貫した停止位置が必要な自動化された合成システムにおいて、これは特に望ま
しい。システム１０は、そのカセットの最終的な位置を確認するために、カセッ
ト１１０、カム１３０、インターフェイスヘッド４０および／又はＡＴＵ４６８
上に取り付けられた光学センサー等のセンサーを有することができる。インター
フェイスヘッド４０のマニュアル操作においては、ユーザーがインターフェイス
ヘッドをカセット１１０で視覚的に位置合わせすることにより最終的な位置の重
要性が低下するため、正確性がより低いモーターを攪拌のために用いることがで
きる。攪拌機に関する更なる詳細は、ここで参照することによってその全ての開
示が全ての目的のために組み込まれる、１９９７年１０月２２日に出願され、共
通に譲渡された出願中の米国仮特許出願第６０／０６３，１３４号（代理人事件
番号 １６９２５−００１９００）中に見出すことができる。そのモーターは、
一般に毎分約１００〜３００ストロークの間の割合（好ましくは毎分約２５０ス
トローク）でカセットを往復させる。全ストローク変位は、約６．３５ｍｍ（０
．２５インチ）〜１９．０５ｍｍ（０．７５インチ）の間、好ましくは約１２．
７ｍｍ（０．５インチ）であることができる。いくつかの態様は、それのカセッ
トを片側（side）当たり６．３５ｍｍ（０．２５インチ）で攪拌する。
されるように、カセット全体を往復させる攪拌機４１０に接続されている。その
運動は、典型的には、横方向（lateral ）への往復運動であるが、円形的または
垂直的等の他の種々の運動を用いてもよいと理解されるべきである。図１５Ａの
攪拌機４１０は、好ましくはカム機構１３０に連結されたステップモーター１４
０（図５）であり、そのカム機構において、カセットがストッパに来た時に、ス
テップモーターがカセットの正確な配置を与えることができる。ロボット的に制
御されたインターフェイスヘッドがそのカセットと釣り合うことができるように
一貫した停止位置が必要な自動化された合成システムにおいて、これは特に望ま
しい。システム１０は、そのカセットの最終的な位置を確認するために、カセッ
ト１１０、カム１３０、インターフェイスヘッド４０および／又はＡＴＵ４６８
上に取り付けられた光学センサー等のセンサーを有することができる。インター
フェイスヘッド４０のマニュアル操作においては、ユーザーがインターフェイス
ヘッドをカセット１１０で視覚的に位置合わせすることにより最終的な位置の重
要性が低下するため、正確性がより低いモーターを攪拌のために用いることがで
きる。攪拌機に関する更なる詳細は、ここで参照することによってその全ての開
示が全ての目的のために組み込まれる、１９９７年１０月２２日に出願され、共
通に譲渡された出願中の米国仮特許出願第６０／０６３，１３４号（代理人事件
番号 １６９２５−００１９００）中に見出すことができる。そのモーターは、
一般に毎分約１００〜３００ストロークの間の割合（好ましくは毎分約２５０ス
トローク）でカセットを往復させる。全ストローク変位は、約６．３５ｍｍ（０
．２５インチ）〜１９．０５ｍｍ（０．７５インチ）の間、好ましくは約１２．
７ｍｍ（０．５インチ）であることができる。いくつかの態様は、それのカセッ
トを片側（side）当たり６．３５ｍｍ（０．２５インチ）で攪拌する。
【００５７】 固体および溶液相の合成において用いられる化学薬品は、しばしば、室温で揮
発性且つ不安定である。したがって、合成操作の多くは、所望の特性を得るため
に、他の温度で行われる。一態様において、本発明の反応容器５０は、約−４０
℃〜１５０℃の温度範囲において動作できる。これらの温度変化は、好ましくは
、矢印４３２によって示されるように、カセット１１０の中空下側４３０内に拡
散される加熱または冷却されたガスを用いることによって達成される。種々のガ
スを用いることができるが、カセット上での氷形成を防ぐために、そのガスは乾
燥していることが好ましい。±５℃の温度変動の範囲内で止めるため、中空下側
４３０へのガスの分散は、カセット１１０の下に配置されたガス分布プレート４
４０によって制御された方法で維持される。分配プレート４４０は、典型的には
カセット１１０とともに攪拌しない。そのプレート４４０は、図１５Ｂに示され
たグリッドパターンで配置された複数のホール４４２を有する。そのグリッドパ
ターンは、カセット１１０内の反応容器５０の数によって変化する。いくつかの
態様において、個々の反応容器のために約１個のホールがある。それらのホール
は、典型的には約１．２７ｍｍ（０．０５インチ）〜７．６２ｍｍ（０．３０イ
ンチ）の間の直径を有する円形状である。それらは、存在する反応容器５０の数
にも依存して、典型的には約１５．２４ｍｍ（０．６インチ）〜３０．４８ｍｍ
（１．２インチ）離れている。
発性且つ不安定である。したがって、合成操作の多くは、所望の特性を得るため
に、他の温度で行われる。一態様において、本発明の反応容器５０は、約−４０
℃〜１５０℃の温度範囲において動作できる。これらの温度変化は、好ましくは
、矢印４３２によって示されるように、カセット１１０の中空下側４３０内に拡
散される加熱または冷却されたガスを用いることによって達成される。種々のガ
スを用いることができるが、カセット上での氷形成を防ぐために、そのガスは乾
燥していることが好ましい。±５℃の温度変動の範囲内で止めるため、中空下側
４３０へのガスの分散は、カセット１１０の下に配置されたガス分布プレート４
４０によって制御された方法で維持される。分配プレート４４０は、典型的には
カセット１１０とともに攪拌しない。そのプレート４４０は、図１５Ｂに示され
たグリッドパターンで配置された複数のホール４４２を有する。そのグリッドパ
ターンは、カセット１１０内の反応容器５０の数によって変化する。いくつかの
態様において、個々の反応容器のために約１個のホールがある。それらのホール
は、典型的には約１．２７ｍｍ（０．０５インチ）〜７．６２ｍｍ（０．３０イ
ンチ）の間の直径を有する円形状である。それらは、存在する反応容器５０の数
にも依存して、典型的には約１５．２４ｍｍ（０．６インチ）〜３０．４８ｍｍ
（１．２インチ）離れている。
【００５８】 そのガスまたは乾燥空気は、典型的には、ファン４５０を用いて再循環または
ポンピング（pumped around ）される。ファン４５０は、プレート４４０のベン
ト４５２を通して、下方へ空気またはガスを引く。空気またはガスは、次いで加
熱／冷却要素４６０を通して循環されて、そのカセット１１０の下側４３０内に
再び分布される。ガスまたは空気の再循環は、所望の温度を維持するために必要
とされるエネルギーを最小限にする。加熱／冷却要素４６０は、好ましくは液体
窒素または他の冷却剤のためのチューブ材料４６２を含む。その要素４６０は、
ガスまたは空気の温度を上昇させるために、加熱要素、典型的にはカプトン（ka
pton）ヒーター等の抵抗性の電熱線を含む。要素４６０は、典型的にはアルミニ
ウム等の熱的に伝導性の材料から形成される。熱伝導度を増大させるために、伝
導性材料の追加のプレートを要素４６０に取り付けてもよい。好ましい態様にお
いて、主に中空の加熱／冷却要素４６０内の複数のフィン４６４は、循環するガ
スまたは空気との熱伝達のための追加的な表面積を与える。
ポンピング（pumped around ）される。ファン４５０は、プレート４４０のベン
ト４５２を通して、下方へ空気またはガスを引く。空気またはガスは、次いで加
熱／冷却要素４６０を通して循環されて、そのカセット１１０の下側４３０内に
再び分布される。ガスまたは空気の再循環は、所望の温度を維持するために必要
とされるエネルギーを最小限にする。加熱／冷却要素４６０は、好ましくは液体
窒素または他の冷却剤のためのチューブ材料４６２を含む。その要素４６０は、
ガスまたは空気の温度を上昇させるために、加熱要素、典型的にはカプトン（ka
pton）ヒーター等の抵抗性の電熱線を含む。要素４６０は、典型的にはアルミニ
ウム等の熱的に伝導性の材料から形成される。熱伝導度を増大させるために、伝
導性材料の追加のプレートを要素４６０に取り付けてもよい。好ましい態様にお
いて、主に中空の加熱／冷却要素４６０内の複数のフィン４６４は、循環するガ
スまたは空気との熱伝達のための追加的な表面積を与える。
【００５９】 攪拌の間、カセット１１０のストローク変位は、プレート４４０より上の領域
がそのカセット又は関連する部分によって密封されまたはオーバーラップしたま
まで残るようなものである。典型的には、カセット１１０の下側への開口は、攪
拌の間、封入物を維持するために、そのカセットを加熱または冷却されたガスに
晒している開口より大きい。より望ましくはないが、反応容器１０２との直接接
触を用いる加熱を、そのカセットで設計してもよい。このような直接接触ヒータ
ーは、個々の反応容器の表面を囲むための封入物、または固体ブロック中に形成
された反応容器のための凹部を、そのカセットが有することを要求する。このよ
うな設計は、そのカセットの重量を増大させる可能性があり、そのうえ絶縁およ
び膨張／収縮の問題等の追加的な熱変動をもたらす可能性がある。
がそのカセット又は関連する部分によって密封されまたはオーバーラップしたま
まで残るようなものである。典型的には、カセット１１０の下側への開口は、攪
拌の間、封入物を維持するために、そのカセットを加熱または冷却されたガスに
晒している開口より大きい。より望ましくはないが、反応容器１０２との直接接
触を用いる加熱を、そのカセットで設計してもよい。このような直接接触ヒータ
ーは、個々の反応容器の表面を囲むための封入物、または固体ブロック中に形成
された反応容器のための凹部を、そのカセットが有することを要求する。このよ
うな設計は、そのカセットの重量を増大させる可能性があり、そのうえ絶縁およ
び膨張／収縮の問題等の追加的な熱変動をもたらす可能性がある。
【００６０】 図１５Ａを参照して、攪拌機４１０、そのハウジング、プレート４４０、その
ファンまたはガス再循環ユニット４５０、および加熱／冷却要素４６０の組合せ
は、攪拌熱ユニット（ＡＴＵ）４６８を形成する。これにより、カセット１１０
とともに用いられる際に、コスト効率的な方法で、流体注入／抜き取り、攪拌お
よび温度制御をオールインワン系で可能とするシステムが与えられる。他のカセ
ットが他の処理を待つ間に、攪拌および熱プロセスが継続できるように、そのカ
セット１１０を取り外して他のカセットで置き換えることもできる。反応容器５
０の異なるサイズおよび数のカセットのためにも熱分布が達成可能であるように
、プレート４４０を取り替え可能に設計してもよい。装置上の凝縮および氷形成
を最小限にするために、ＡＴＵの周りに断熱材を配置してもよい。例えば、その
カセット側壁の内部上に断熱性の材料を配置してもよい。
ファンまたはガス再循環ユニット４５０、および加熱／冷却要素４６０の組合せ
は、攪拌熱ユニット（ＡＴＵ）４６８を形成する。これにより、カセット１１０
とともに用いられる際に、コスト効率的な方法で、流体注入／抜き取り、攪拌お
よび温度制御をオールインワン系で可能とするシステムが与えられる。他のカセ
ットが他の処理を待つ間に、攪拌および熱プロセスが継続できるように、そのカ
セット１１０を取り外して他のカセットで置き換えることもできる。反応容器５
０の異なるサイズおよび数のカセットのためにも熱分布が達成可能であるように
、プレート４４０を取り替え可能に設計してもよい。装置上の凝縮および氷形成
を最小限にするために、ＡＴＵの周りに断熱材を配置してもよい。例えば、その
カセット側壁の内部上に断熱性の材料を配置してもよい。
【００６１】 図１６を参照して、冷却操作の間にカセット１１０の上側表面上に空気または
ガス流を生成させるために、カセットファン４７０を配置することが好ましい。
上側表面上の空気またはガス流は、キャビティ１０４および１０６から除去する
ことが困難な可能性のある湿気の蓄積を最小限にし、または除去する。これらの
キャビティ中の湿気は、反応容器内へのまたはそれからの材料の注入または抜き
取りに先行して除去されないならば、その反応容器５０内の有機反応を劣化させ
る可能性がある。
ガス流を生成させるために、カセットファン４７０を配置することが好ましい。
上側表面上の空気またはガス流は、キャビティ１０４および１０６から除去する
ことが困難な可能性のある湿気の蓄積を最小限にし、または除去する。これらの
キャビティ中の湿気は、反応容器内へのまたはそれからの材料の注入または抜き
取りに先行して除去されないならば、その反応容器５０内の有機反応を劣化させ
る可能性がある。
【００６２】 ファンまたはガス流発生器４７０がカセット１１０の上側表面に流れを生成さ
せることから反応容器５０と、カセット１１０の蓋部１１１との空気／液体シー
ルの完全性は更なる利益を得る。いくつかの態様において、カセット１１０の蓋
部１１１で直接にまたはその蓋部を横切って吹き出すように、ファン４７０が配
置される。−２０℃等の凝固温度より低温では、反応容器５０上のキャップバル
ブ４７４と、カセット１１０の蓋部１１１との間のシールを形成しているエラス
トマー性の材料４７２（図２Ａ）は、堅くなって、もはや密封の完全性を保証し
ない。キャップバルブが回転されて開くか、または反応容器５０まで接近した際
に、堅くなったエラストマー性の材料４７２は、典型的には、キャップバルブ４
７４上側表面とのシールを再成形し形成するのに充分に順応性ではないであろう
。この非順応性は、空気または液体がエラストマー性の材料４７２を通り過ぎて
しみ出し、反応容器５０内の反応を汚染する可能性を与える。エラストマー性の
材料４７２およびキャップバルブ４７４は、ここで参照することによってその全
ての開示が以前に組み込まれた、１９９８年６月１０日に出願され、共通に譲渡
された出願中の米国特許出願第０９／０９５，７３１号（代理人事件番号 １６
９２５−００１７１０）中に記述されている。カセット１１０を横切る周囲空気
またはガスは、蓋部およびエラストマー性の材料４７２が−２０℃より低く温度
低下することを防ぐ。カセット１１０を横切って周囲空気を流すことで通常は充
分であるが、いくつかの代替的な態様において、加熱した空気またはガスを蓋部
１１１を横切って吹き付けることは好ましい。周囲空気の流れは、もし反応容器
５０内の温度が−２０℃より低くなっても、エラストマー性の材料４７２が充分
に従順なままであることを可能とする。反応容器５０は、その蓋部上の気流によ
って影響されないように、蓋部１１１から充分に絶縁され、冷却源に遙かに近く
にある。凝縮汚染およびシール完全性損失の防止は、合成の間、システム１０の
汚染無しの性能を確実なものとする。
せることから反応容器５０と、カセット１１０の蓋部１１１との空気／液体シー
ルの完全性は更なる利益を得る。いくつかの態様において、カセット１１０の蓋
部１１１で直接にまたはその蓋部を横切って吹き出すように、ファン４７０が配
置される。−２０℃等の凝固温度より低温では、反応容器５０上のキャップバル
ブ４７４と、カセット１１０の蓋部１１１との間のシールを形成しているエラス
トマー性の材料４７２（図２Ａ）は、堅くなって、もはや密封の完全性を保証し
ない。キャップバルブが回転されて開くか、または反応容器５０まで接近した際
に、堅くなったエラストマー性の材料４７２は、典型的には、キャップバルブ４
７４上側表面とのシールを再成形し形成するのに充分に順応性ではないであろう
。この非順応性は、空気または液体がエラストマー性の材料４７２を通り過ぎて
しみ出し、反応容器５０内の反応を汚染する可能性を与える。エラストマー性の
材料４７２およびキャップバルブ４７４は、ここで参照することによってその全
ての開示が以前に組み込まれた、１９９８年６月１０日に出願され、共通に譲渡
された出願中の米国特許出願第０９／０９５，７３１号（代理人事件番号 １６
９２５−００１７１０）中に記述されている。カセット１１０を横切る周囲空気
またはガスは、蓋部およびエラストマー性の材料４７２が−２０℃より低く温度
低下することを防ぐ。カセット１１０を横切って周囲空気を流すことで通常は充
分であるが、いくつかの代替的な態様において、加熱した空気またはガスを蓋部
１１１を横切って吹き付けることは好ましい。周囲空気の流れは、もし反応容器
５０内の温度が−２０℃より低くなっても、エラストマー性の材料４７２が充分
に従順なままであることを可能とする。反応容器５０は、その蓋部上の気流によ
って影響されないように、蓋部１１１から充分に絶縁され、冷却源に遙かに近く
にある。凝縮汚染およびシール完全性損失の防止は、合成の間、システム１０の
汚染無しの性能を確実なものとする。
【００６３】Ｅ．信頼性 本発明に従うシステム１０は、好ましくは、シリンジポンプ１７０および１７
１からデリバリーされた液体が実際に反応容器に到達することを確実にするため
の装置を含む。コンビナトリアル合成の性質が、材料の多くの異なる組合せから
物質を形成することを含むため、生ずる可能性がある反応の未知の性質が、溶液
から沈殿または固体を出現させて、反応容器５０に接続された流体ラインを詰ま
らせる可能性がある。これらの合成装置は、典型的には自動化された制御下で１
日当たり２４時間運転されるため、エラーに応答するための人員がまわりに存在
しない状態で、エラーが夜中ごろに生ずる可能性がある。これは、試薬（高価で
ある）でバックアップされた流体ライン等の問題を起こす可能性があり、または
処理時間のロスを生じさせる可能性がある。本発明の信頼性の面は、試薬または
溶媒の非デリバリーを検出するため装置および方法、好ましくはその問題を処理
するための装置を提供する。
１からデリバリーされた液体が実際に反応容器に到達することを確実にするため
の装置を含む。コンビナトリアル合成の性質が、材料の多くの異なる組合せから
物質を形成することを含むため、生ずる可能性がある反応の未知の性質が、溶液
から沈殿または固体を出現させて、反応容器５０に接続された流体ラインを詰ま
らせる可能性がある。これらの合成装置は、典型的には自動化された制御下で１
日当たり２４時間運転されるため、エラーに応答するための人員がまわりに存在
しない状態で、エラーが夜中ごろに生ずる可能性がある。これは、試薬（高価で
ある）でバックアップされた流体ライン等の問題を起こす可能性があり、または
処理時間のロスを生じさせる可能性がある。本発明の信頼性の面は、試薬または
溶媒の非デリバリーを検出するため装置および方法、好ましくはその問題を処理
するための装置を提供する。
【００６４】 図１７Ａを参照して、反応容器５０と、計量供給系５８０とを含む簡略化され
たシステムが示される。図１７Ａは、矢印５８４によって示されるように加圧さ
れたガスによって、試薬のプラグまたは塊５８２が容器５０にデリバリーされて
いることを示す。源５８６からのガス流は、塊５８２の後ろ、典型的にはこの時
に一定の速度で流れている。図１７Ｂに示されるように、試薬の塊５８２が容器
５０にデリバリーされるとき、ガスの前の抵抗はもはやそこには無く、矢印５８
４で示されるガスが遙かに速い速度でベント５８８の方へ流れる。したがって、
試薬または溶媒がデリバリーされた際には、図１７Ｃで示されるように、ガス流
中にサイン的な増大またはスパイクがある。この時間に対するガス流速のグラフ
は、その試薬がデリバリーされているときには一定の流速５９０があり、次いで
、一旦デリバリーが成功した際には、流速の増大５９２があることを示す。反応
容器５０への流体経路が沈殿または他の固体によりブロックされるならば、流速
中のサイン増大は現れないであろう。一旦詰まりが検出されたならば、多数の異
なるアクションを取ることができる。詰まりの位置がどこであるかに依存して、
エラーが起きたことを制御装置がユーザーに通知でき、または、制御装置は単に
、処理が完了されるまで、その反応容器５０を用いないことを決定してもよい。
たシステムが示される。図１７Ａは、矢印５８４によって示されるように加圧さ
れたガスによって、試薬のプラグまたは塊５８２が容器５０にデリバリーされて
いることを示す。源５８６からのガス流は、塊５８２の後ろ、典型的にはこの時
に一定の速度で流れている。図１７Ｂに示されるように、試薬の塊５８２が容器
５０にデリバリーされるとき、ガスの前の抵抗はもはやそこには無く、矢印５８
４で示されるガスが遙かに速い速度でベント５８８の方へ流れる。したがって、
試薬または溶媒がデリバリーされた際には、図１７Ｃで示されるように、ガス流
中にサイン的な増大またはスパイクがある。この時間に対するガス流速のグラフ
は、その試薬がデリバリーされているときには一定の流速５９０があり、次いで
、一旦デリバリーが成功した際には、流速の増大５９２があることを示す。反応
容器５０への流体経路が沈殿または他の固体によりブロックされるならば、流速
中のサイン増大は現れないであろう。一旦詰まりが検出されたならば、多数の異
なるアクションを取ることができる。詰まりの位置がどこであるかに依存して、
エラーが起きたことを制御装置がユーザーに通知でき、または、制御装置は単に
、処理が完了されるまで、その反応容器５０を用いないことを決定してもよい。
【００６５】 更に、容器５０へのラインは、そのデリバリーラインを通しての流体の通過を
検出することができる光学的液体センサーを有することもできる。そのセンサー
は、透明または半透明のデリバリーラインの屈折率における変化を記録すること
ができる光センサーを用いる。もちろん、特定のラインを通して材料のデリバリ
ーを検出するために、そのシステムの他の部分に沿って、流量計を取り付けるこ
とができると理解されるべきである。
検出することができる光学的液体センサーを有することもできる。そのセンサー
は、透明または半透明のデリバリーラインの屈折率における変化を記録すること
ができる光センサーを用いる。もちろん、特定のラインを通して材料のデリバリ
ーを検出するために、そのシステムの他の部分に沿って、流量計を取り付けるこ
とができると理解されるべきである。
【００６６】 好ましい態様において、図９に示されるように、流量計５５０は、位置５５２
、５５４、５５６および５５８からの流体、典型的にはガス流をモニターする。
これらの位置で測定されたガス流は、化学薬品が正しくそれらの目的地にデリバ
リーされたか否かを決定するために使用することができる。例えば、インターフ
ェイスヘッド５００に接続されたバルブのベント側上のポイント５５８に到達す
るための適当なガス流の失敗は、反応容器５０内への試薬または溶媒洗浄をデリ
バリーすることの失敗を示すであろう。他の位置におけるガス流の低いないしゼ
ロの読みに基づいて、同様の結論を得ることができる。位置５５２はマニホール
ド１７２へのデリバリーを読み取り、位置５５４はマニホールド１７２からマニ
ホールド１７４までのデリバリーを読み取り、位置５５６は、オートサンプラー
５６０からの出力を読み取る。追加的なセンサーを、その流路に沿って異なる位
置に配置してもよい。
、５５４、５５６および５５８からの流体、典型的にはガス流をモニターする。
これらの位置で測定されたガス流は、化学薬品が正しくそれらの目的地にデリバ
リーされたか否かを決定するために使用することができる。例えば、インターフ
ェイスヘッド５００に接続されたバルブのベント側上のポイント５５８に到達す
るための適当なガス流の失敗は、反応容器５０内への試薬または溶媒洗浄をデリ
バリーすることの失敗を示すであろう。他の位置におけるガス流の低いないしゼ
ロの読みに基づいて、同様の結論を得ることができる。位置５５２はマニホール
ド１７２へのデリバリーを読み取り、位置５５４はマニホールド１７２からマニ
ホールド１７４までのデリバリーを読み取り、位置５５６は、オートサンプラー
５６０からの出力を読み取る。追加的なセンサーを、その流路に沿って異なる位
置に配置してもよい。
【００６７】 更に図１４において、試薬または溶媒が実際に所望の位置に到達したことを確
認するために、光学的または他の検出方法を用いる複数の液体センサー５７０が
流路に沿って取り付けられる。好ましくは、その検出方法は、非侵襲性（non-in
vasive）で、その流路の環境を汚染しない。それらのセンサー５７０は、好まし
くは、保持チューブ２０６に沿って、および接続または共通の流路２０４の端に
も配置される。接続または共通の流路２０４の端に配置されたそれらの液体セン
サー５７０（すなわち共通流路の液体センサー）は、流体デリバリーの間のシリ
ンジポンプ１７０の操作を単純化するために有用である。接続流路５０４を満た
すためにシリンジポンプ１７０から押された正確な体積を知る必要がある代わり
に、センサー５７０が接続流路５０４の端で流体の存在を検出するまで、シリン
ジポンプが作動する。これは、インターフェイスヘッドの方に押されるべき液体
カラムからの、操作および可能なすべりを単純化する。もちろん、試薬源の近く
、および廃棄物の容器の近く等の流体の流路に沿った種々の位置に、複数のセン
サー５７０を配置できることは理解されるべきである。
認するために、光学的または他の検出方法を用いる複数の液体センサー５７０が
流路に沿って取り付けられる。好ましくは、その検出方法は、非侵襲性（non-in
vasive）で、その流路の環境を汚染しない。それらのセンサー５７０は、好まし
くは、保持チューブ２０６に沿って、および接続または共通の流路２０４の端に
も配置される。接続または共通の流路２０４の端に配置されたそれらの液体セン
サー５７０（すなわち共通流路の液体センサー）は、流体デリバリーの間のシリ
ンジポンプ１７０の操作を単純化するために有用である。接続流路５０４を満た
すためにシリンジポンプ１７０から押された正確な体積を知る必要がある代わり
に、センサー５７０が接続流路５０４の端で流体の存在を検出するまで、シリン
ジポンプが作動する。これは、インターフェイスヘッドの方に押されるべき液体
カラムからの、操作および可能なすべりを単純化する。もちろん、試薬源の近く
、および廃棄物の容器の近く等の流体の流路に沿った種々の位置に、複数のセン
サー５７０を配置できることは理解されるべきである。
【００６８】Ｈ．インターフェイスヘッドの運動 典型的な態様において、システム１０は、インターフェイスヘッド４０の運動
を最小限にする特定の制御アルゴリズムを用いる。インターフェイスヘッド４０
とカセット１１０との連結と脱連結は、典型的には、接続または共通の流路２０
４の充填を必要とし、次いでそれは捨てられ、過剰なインターフェイスヘッド運
動は、高価な可能性がある試薬の浪費を生ずる。運動を最小限として、そのうえ
コンビナトリアルライブラリーの形成に使用される時間を低減させるために、イ
ンターフェイスヘッド運動は、ヒルベルト曲線運動に基づくことができる。ヒル
ベルト曲線は、カセット上での所望の生成物の位置決めを解くために、およびヘ
ッドの運動を制御するために用いられる再帰（recursion ）プロセスである。
を最小限にする特定の制御アルゴリズムを用いる。インターフェイスヘッド４０
とカセット１１０との連結と脱連結は、典型的には、接続または共通の流路２０
４の充填を必要とし、次いでそれは捨てられ、過剰なインターフェイスヘッド運
動は、高価な可能性がある試薬の浪費を生ずる。運動を最小限として、そのうえ
コンビナトリアルライブラリーの形成に使用される時間を低減させるために、イ
ンターフェイスヘッド運動は、ヒルベルト曲線運動に基づくことができる。ヒル
ベルト曲線は、カセット上での所望の生成物の位置決めを解くために、およびヘ
ッドの運動を制御するために用いられる再帰（recursion ）プロセスである。
【００６９】 いくつかの態様において、ヒルベルト曲線は、ヘッドの運動を最小限にするた
めに、所望の生成物がどこに配置されるべきかを、合成に先だって決定するため
に用いられる。他の態様において、個々の反応容器の生成物の位置が予め定めら
れるならば、ヘッドの運動を決定するためにヒルベルト曲線アルゴリズムが用い
られる。そのアルゴリズムは、典型的にはヘッドが動き始める前に用いられるが
、代わりに、そのアルゴリズムを処理の間に作動させてもよい。もし手動操作が
計算を単純化するならば、自動化されたシステム１０は、ヒルベルト曲線が解く
必要がある位置の数を最小限にするために、手持ちの装置と組み合わせて用いて
もよいと理解されるべきである。このような手動のインターフェイスヘッドは、
ここで参照することによってその全ての開示が全ての目的のために以前に組み込
まれた、１９９８年８月２１日に出願され、共通に譲渡された出願中の米国仮特
許出願第６０／０９７，５１１号（代理人事件番号 １６９２５−００２２００
）に記述されている。
めに、所望の生成物がどこに配置されるべきかを、合成に先だって決定するため
に用いられる。他の態様において、個々の反応容器の生成物の位置が予め定めら
れるならば、ヘッドの運動を決定するためにヒルベルト曲線アルゴリズムが用い
られる。そのアルゴリズムは、典型的にはヘッドが動き始める前に用いられるが
、代わりに、そのアルゴリズムを処理の間に作動させてもよい。もし手動操作が
計算を単純化するならば、自動化されたシステム１０は、ヒルベルト曲線が解く
必要がある位置の数を最小限にするために、手持ちの装置と組み合わせて用いて
もよいと理解されるべきである。このような手動のインターフェイスヘッドは、
ここで参照することによってその全ての開示が全ての目的のために以前に組み込
まれた、１９９８年８月２１日に出願され、共通に譲渡された出願中の米国仮特
許出願第６０／０９７，５１１号（代理人事件番号 １６９２５−００２２００
）に記述されている。
【００７０】 本発明において、コンビナトリアルライブラリーは、次元（dimensions）と呼
ばれるグループによって組織された試薬の大部分のまたは全部の組合せを含む。
例えば、化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂｌ、Ｂ２およびＢ３を製造するために、試
薬ＡおよびＢを試薬１、２および３と組み合わせることができるであろう。試薬
の集合は、その個々が試薬集合の下位集合（subset）から成る、複数のステップ
または次元に組織される。前の例は、次元１において試薬ＡおよびＢを用い、次
元２において試薬１、２および３を用いた。
ばれるグループによって組織された試薬の大部分のまたは全部の組合せを含む。
例えば、化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂｌ、Ｂ２およびＢ３を製造するために、試
薬ＡおよびＢを試薬１、２および３と組み合わせることができるであろう。試薬
の集合は、その個々が試薬集合の下位集合（subset）から成る、複数のステップ
または次元に組織される。前の例は、次元１において試薬ＡおよびＢを用い、次
元２において試薬１、２および３を用いた。
【００７１】 用語「試薬スペース」は、ここで用いられるように、ｎ次元の個々からの試薬
の組合せを含むｎ次元の情報スペースに言及するために用いられる。個々の試薬
の組合せは、１個の化合物に対応し、試薬スペースにおいて１個の頂点を占める
。
の組合せを含むｎ次元の情報スペースに言及するために用いられる。個々の試薬
の組合せは、１個の化合物に対応し、試薬スペースにおいて１個の頂点を占める
。
【００７２】 記述されるように、システム１０は、その中へ試薬が分配される複数の小びん
（vials ）または反応容器５０のシリーズを含む。それらの反応容器５０は、好
ましくはカセット１１０当たり４８個にグループ化される。システム１０は、複
数の試薬を貯蔵して、試薬貯蔵容器、電子的に制御されたバルブ、流れセンサー
、チューブ材料、およびロボット的機構を含む配管系を通して、それらを反応容
器にデリバリーする。
（vials ）または反応容器５０のシリーズを含む。それらの反応容器５０は、好
ましくはカセット１１０当たり４８個にグループ化される。システム１０は、複
数の試薬を貯蔵して、試薬貯蔵容器、電子的に制御されたバルブ、流れセンサー
、チューブ材料、およびロボット的機構を含む配管系を通して、それらを反応容
器にデリバリーする。
【００７３】 ライブラリーを組み立てる時間を低減するために、試薬と溶媒との適合性（co
mpatibility ）ルールを未だ観察している間、反応容器の濯ぎの量を最小限にす
ることが望ましい。ライブラリーを組み立てる時間を低減させるために、流体ヘ
ッドの機械的運動の量を最小限にすることも望ましい。
mpatibility ）ルールを未だ観察している間、反応容器の濯ぎの量を最小限にす
ることが望ましい。ライブラリーを組み立てる時間を低減させるために、流体ヘ
ッドの機械的運動の量を最小限にすることも望ましい。
【００７４】 流体インターフェイスヘッド４０を含むロボット的機構は、試薬をデリバリー
するチューブ材料を反応容器に接続する。流体ヘッド４０がカセット１１０に接
続された時、配管系が８個の反応容器５０にアクセスする。流体インターフェイ
スヘッド４０は、脱接続され、動かされて、他の容器５０への配管アクセスを得
るために再接続される必要がある。操作において、配管が濯がれ、次の試薬がデ
リバリーされる前に、それを必要とするカセット１１０上の全ての反応容器に、
システム１０は試薬をデリバリーする。カセット上の全ての反応容器がそれらの
デリバリーを受容した後、次のカセットが同様に処理される。
するチューブ材料を反応容器に接続する。流体ヘッド４０がカセット１１０に接
続された時、配管系が８個の反応容器５０にアクセスする。流体インターフェイ
スヘッド４０は、脱接続され、動かされて、他の容器５０への配管アクセスを得
るために再接続される必要がある。操作において、配管が濯がれ、次の試薬がデ
リバリーされる前に、それを必要とするカセット１１０上の全ての反応容器に、
システム１０は試薬をデリバリーする。カセット上の全ての反応容器がそれらの
デリバリーを受容した後、次のカセットが同様に処理される。
【００７５】 濯ぎおよび機械的運動を最小にするために、基本的な要素は、化合物が反応容
器に割り当てられる方法である。数学的用語では、これは試薬スペースと反応容
器スペースの間のマッピングである。必要とされることは、一次元の反応容器ス
ペースおよびｎ次元の試薬スペースの頂点の間のマッピングである。
器に割り当てられる方法である。数学的用語では、これは試薬スペースと反応容
器スペースの間のマッピングである。必要とされることは、一次元の反応容器ス
ペースおよびｎ次元の試薬スペースの頂点の間のマッピングである。
【００７６】 数学者Ｄ．ヒルベルトは、本出願に有用な性質を有するヒルベルト空間充填（
filling ）曲線を案出した。空間充填曲線は、１次元のスペースとｎ次元のスペ
ースとの間のマッピングである。単純な用語では、ある平面または体積を満たす
ためにストリングをルート決定（routed）できるのに幾分類似して、それはライ
ンをｎ次元に折りたたむ。一次元のスペースにおいてポイントが与えられると、
それはｎ次元のスペースにおいて頂点を与える。それがｎ次元スペースを満たす
ために、その瞬間に満たされている局部的な領域から、変位（excursion ）を最
小限にする傾向を有するという、そのクラスター化（clustering）性のため、ヒ
ルベルト曲線は特に有用である。濯ぎおよび機械的運動を最小限にすることを助
長するのは、このクラスター化性である。クラスター化性は、ここで参照するこ
とによってその全ての開示を全ての目的のために組み込む１９９６年３月のIEEE
Transactions on Knowledge and Data Engineering に提出された「ヒルベルト
空間充填曲線のクラスター化性の分析（Analysis of the Clustering Propertie
s of Hubert Space-Filling Curve ）」において更に記述される。
filling ）曲線を案出した。空間充填曲線は、１次元のスペースとｎ次元のスペ
ースとの間のマッピングである。単純な用語では、ある平面または体積を満たす
ためにストリングをルート決定（routed）できるのに幾分類似して、それはライ
ンをｎ次元に折りたたむ。一次元のスペースにおいてポイントが与えられると、
それはｎ次元のスペースにおいて頂点を与える。それがｎ次元スペースを満たす
ために、その瞬間に満たされている局部的な領域から、変位（excursion ）を最
小限にする傾向を有するという、そのクラスター化（clustering）性のため、ヒ
ルベルト曲線は特に有用である。濯ぎおよび機械的運動を最小限にすることを助
長するのは、このクラスター化性である。クラスター化性は、ここで参照するこ
とによってその全ての開示を全ての目的のために組み込む１９９６年３月のIEEE
Transactions on Knowledge and Data Engineering に提出された「ヒルベルト
空間充填曲線のクラスター化性の分析（Analysis of the Clustering Propertie
s of Hubert Space-Filling Curve ）」において更に記述される。
【００７７】 ここで参照することによってその全ての開示を全ての目的のために組み込む、
１９７１年４月のIEEE Transactions on Computers, 第４２４〜４２６頁、Arth
ur R. Butzの「ヒルベルトの空間充填曲線のための代替的アルゴリズム（Altern
ative Algorithm for Hilbert's Space-Filling Curve ）」のアルゴリズムを用
いることにより、ヒルベルト空間は、ターゲットライブラリー中の試薬スペース
と同じ次元数を有するように構築される。ヒルベルト空間は、８ラ８ラ８におけ
るように、個々の次元に沿った同じ座標の数がある立方体である。個々の次元内
の座標の数も、２のべき乗（power of two）でなければならない。ライブラリー
合成マッピングに適したヒルベルト空間を形成する際に、試薬スペース次元は、
それらが立方体であり、個々の次元が２のべき乗である座標の数を含むように、
上方へ（upward）調節される。例えば、３ラ７ラ９個の試薬スペースは、１６ラ
１６ラ１６個のヒルベルト空間の生成を必要とする。これは、所望の試薬スペー
スが、ヒルベルト空間のサブ立方体（sub-cube）であることを意味する。
１９７１年４月のIEEE Transactions on Computers, 第４２４〜４２６頁、Arth
ur R. Butzの「ヒルベルトの空間充填曲線のための代替的アルゴリズム（Altern
ative Algorithm for Hilbert's Space-Filling Curve ）」のアルゴリズムを用
いることにより、ヒルベルト空間は、ターゲットライブラリー中の試薬スペース
と同じ次元数を有するように構築される。ヒルベルト空間は、８ラ８ラ８におけ
るように、個々の次元に沿った同じ座標の数がある立方体である。個々の次元内
の座標の数も、２のべき乗（power of two）でなければならない。ライブラリー
合成マッピングに適したヒルベルト空間を形成する際に、試薬スペース次元は、
それらが立方体であり、個々の次元が２のべき乗である座標の数を含むように、
上方へ（upward）調節される。例えば、３ラ７ラ９個の試薬スペースは、１６ラ
１６ラ１６個のヒルベルト空間の生成を必要とする。これは、所望の試薬スペー
スが、ヒルベルト空間のサブ立方体（sub-cube）であることを意味する。
【００７８】 ヒルベルト空間内の個々の頂点は、０以上の反応容器に割り当てられる。それ
がその試薬スペースを含むサブ立方体の外側にあるならば、またはその化学者が
そのライブラリーから関連したターゲット化合物を「取り除いた」（pruned）な
らば、頂点はゼロの反応容器割り当てられる。その化学者が化合物の多重的な例
を望むならば、頂点は、１個を越える反応容器に割り当てられる。
がその試薬スペースを含むサブ立方体の外側にあるならば、またはその化学者が
そのライブラリーから関連したターゲット化合物を「取り除いた」（pruned）な
らば、頂点はゼロの反応容器割り当てられる。その化学者が化合物の多重的な例
を望むならば、頂点は、１個を越える反応容器に割り当てられる。
【００７９】 ヒルベルト空間は、そのｎ次元の一次元へのマッピングによって全ての頂点の
配列を生ずる。それは、少なくとも１個の反応容器に割り当てられなければなら
ない頂点のシーケンスの構築を可能にする。このリストは次いで、利用可能な反
応容器のリストに１対１で割り当てられ、化学者が制御から除外した反応容器を
空のままにしておく。
配列を生ずる。それは、少なくとも１個の反応容器に割り当てられなければなら
ない頂点のシーケンスの構築を可能にする。このリストは次いで、利用可能な反
応容器のリストに１対１で割り当てられ、化学者が制御から除外した反応容器を
空のままにしておく。
【００８０】 個々の次元のために、試薬のリストがある。このリストは、濯ぎを最小限にす
るために配列される。これは、適合性の溶媒グループに従って、試薬リストを区
分することによってなされる。例えば一つの次元が試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ
、およびＧを用いるならば、ここで括弧でくくられたグループで示された試薬が
適合性として、｛Ａ、Ｃ、Ｆ）、｛Ｂ、Ｇ｝、｛Ｄ、Ｅ｝に区分できる。その区
分が配列されて、最適な試薬配列をも与える。例えば、もし｛Ａ、Ｃ、Ｆ｝が後
に続くなら｛Ｂ、Ｇ｝が中間濯ぎを必要とするならば、より良い区分配列は、（
｛Ａ、Ｃ、Ｆ｝、｛Ｄ、Ｂ｝、｛Ｂ、Ｇ｝）であって、（Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｄ、Ｅ、
Ｂ、Ｇ）の配列された試薬区分リストを与える。これが、試薬スペースの座標に
割り当てられた試薬の配列リストである。
るために配列される。これは、適合性の溶媒グループに従って、試薬リストを区
分することによってなされる。例えば一つの次元が試薬Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ
、およびＧを用いるならば、ここで括弧でくくられたグループで示された試薬が
適合性として、｛Ａ、Ｃ、Ｆ）、｛Ｂ、Ｇ｝、｛Ｄ、Ｅ｝に区分できる。その区
分が配列されて、最適な試薬配列をも与える。例えば、もし｛Ａ、Ｃ、Ｆ｝が後
に続くなら｛Ｂ、Ｇ｝が中間濯ぎを必要とするならば、より良い区分配列は、（
｛Ａ、Ｃ、Ｆ｝、｛Ｄ、Ｂ｝、｛Ｂ、Ｇ｝）であって、（Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｄ、Ｅ、
Ｂ、Ｇ）の配列された試薬区分リストを与える。これが、試薬スペースの座標に
割り当てられた試薬の配列リストである。
【００８１】 本発明をそのある特定の態様に関して記述し説明したが、当業者は、本発明の
精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの種々の改造、変
化、修正、置換、欠失または付加が可能であることを認識するであろう。例えば
、そのシステムは、試薬デリバリー／ベントユニットに代えて、抜き取り能力の
無い試薬デリバリーユニットを用いてもよい。代替的な態様において、チューブ
状構造に対してシールするための充分な周囲の接触面積のＯ−リングによって、
周囲シールが形成されてもよい。非円形形状のシールとして、チューブ状構造の
周囲全て接触するものを用いてよい。異なるサイズおよび形状の反応容器を用い
ることもできる。したがって、本発明は、後に続く請求項の範囲によって規定さ
れ、および、このような請求項は合理的な限り出来る限り広く解釈されることが
意図される。
精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの種々の改造、変
化、修正、置換、欠失または付加が可能であることを認識するであろう。例えば
、そのシステムは、試薬デリバリー／ベントユニットに代えて、抜き取り能力の
無い試薬デリバリーユニットを用いてもよい。代替的な態様において、チューブ
状構造に対してシールするための充分な周囲の接触面積のＯ−リングによって、
周囲シールが形成されてもよい。非円形形状のシールとして、チューブ状構造の
周囲全て接触するものを用いてよい。異なるサイズおよび形状の反応容器を用い
ることもできる。したがって、本発明は、後に続く請求項の範囲によって規定さ
れ、および、このような請求項は合理的な限り出来る限り広く解釈されることが
意図される。
図ｌＡは、本発明に従うシステムの簡略化した模式図を示す。
図ｌＢは、本発明に従うシステムの典型的な態様を示す。
【図２Ａ】 図２Ａは、本発明従うインターフェイスヘッドとカセットとの部分的な断面図
を示す。
を示す。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、本発明に従う取り外し可能な連結の代替的な態様を示す。
【図２Ｃ】 図２Ｃは、本発明に従う取り外し可能な連結の代替的な態様を示す。
【図３Ａ】 図３Ａは、インターフェースヘッドの態様を示す。
【図３Ｂ】 図３Ｂは、インターフェースヘッドの態様を示す。
【図４】 図４は、本発明に従うシステムのカセットにおける凹部にかみ合うためのチュ
ーブ状構造を示す。
ーブ状構造を示す。
【図５】 図５は、本発明に従う撹拌熱ユニット上に取り付けられた部分的に分解された
カセットの一態様の斜視図である。
カセットの一態様の斜視図である。
【図６】 図６は、本発明に従うインターフェイスヘッドの追加的な図を示す。
【図７】 図７は、本発明に従うインターフェイスヘッドの追加的な図を示す。
【図８】 図８は、本発明に従うインターフェイスヘッドの追加的な図を示す。
【図９】 図９は、本発明に従うシステムの模式的配管図である。
【図１０】 図１０は、本発明に従うシステムの模式的配管図である。
【図１１】 図１１は、試薬希釈を最小限にするために図９〜１０のシステムを用いる流体
デリバリーを示す。
デリバリーを示す。
【図１２】 図１２は、試薬希釈を最小限にするために図９〜１０のシステムを用いる流体
デリバリーを示す。
デリバリーを示す。
【図１３】 図１３は、試薬希釈を最小限にするために図９〜１０のシステムを用いる流体
デリバリーを示す。
デリバリーを示す。
【図１４】 図１４は、試薬希釈を最小限にするために図９〜１０のシステムを用いる流体
デリバリーを示す。
デリバリーを示す。
【図１５Ａ】 図１５Ａは、撹拌熱ユニットの一態様の断面図である。
【図１５Ｂ】 図ｌ５Ｂは、本発明に従う熱交換器換要素およびガス分布プレートの態様を示
す。
す。
【図１６】 図１６は、ユニット上のカセットに空気またはガス流を生成させるために配置
されたファンを有する撹拌熱ユニットを示す。
されたファンを有する撹拌熱ユニットを示す。
【図１７Ａ】 図１７Ａは、反応容器内への流体の成功したデリバリーを検出するガス流メー
ター使用を示す。
ター使用を示す。
【図１７Ｂ】 図１７Ｂは、反応容器内への成功した流体デリバリーを検出するためのガス流
メーターの使用を示す。
メーターの使用を示す。
【図１７Ｃ】 図１７Ｃは、反応容器内への成功した流体デリバリーを検出するためのガス流
メーターの使用を示す。
メーターの使用を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月２４日（２０００．４．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】 １つの好ましい態様において、試薬デリバリー／ベントユニット２０の要素を
、化学処理ユニット３０に取り外し可能に連結するために、流体インターフェー
スヘッド４０が使用される。以下において詳細に記述されるように、インターフ
ェイスヘッド４０は、化学処理ユニット３０中のキャビティまたは開口にスライ
ド可能にかみ合うためのチューブ状構造を用いる。これらの開口またはキャビテ
ィは、典型的には、カセット１１０内、通常は蓋部１１１内に配置された細長い
開口である。このように限定はされないが、チューブ状構造は好ましくは、ノン
コア（non-coring）の、非貫通（non-piercing）構造である。それらが気密／防
液のシールをそのカセットに与える限り、それらは種々のコンフィグレーション
を有することができる。そのシールは、好ましくはチューブ状構造の遠位の端の
近くで形成され、および最も好ましくは周囲シールである。この取り外し可能な
連結により、従来の隔壁シールのように時間の経過により劣化しない取り外し可
能な気密なシールを、デリバリー／ベントユニット２０が形成させることが可能
となる。この取り外し可能な性質は、インターフェースヘッド４０、およびデリ
バリー／ベントユニット２０等の高コストの機器が、複数の化学処理ユニット３
０にサービスすることを可能とする。これは、より低いコストで、生産スループ
ットを増大させる。本発明は、後述するように、ユニット２０のチューブ状構造
およびその流体経路のフラッシングをも与え、汚染のリスクを減少させる。
、化学処理ユニット３０に取り外し可能に連結するために、流体インターフェー
スヘッド４０が使用される。以下において詳細に記述されるように、インターフ
ェイスヘッド４０は、化学処理ユニット３０中のキャビティまたは開口にスライ
ド可能にかみ合うためのチューブ状構造を用いる。これらの開口またはキャビテ
ィは、典型的には、カセット１１０内、通常は蓋部１１１内に配置された細長い
開口である。このように限定はされないが、チューブ状構造は好ましくは、ノン
コア（non-coring）の、非貫通（non-piercing）構造である。それらが気密／防
液のシールをそのカセットに与える限り、それらは種々のコンフィグレーション
を有することができる。そのシールは、好ましくはチューブ状構造の遠位の端の
近くで形成され、および最も好ましくは周囲シールである。この取り外し可能な
連結により、従来の隔壁シールのように時間の経過により劣化しない取り外し可
能な気密なシールを、デリバリー／ベントユニット２０が形成させることが可能
となる。この取り外し可能な性質は、インターフェースヘッド４０、およびデリ
バリー／ベントユニット２０等の高コストの機器が、複数の化学処理ユニット３
０にサービスすることを可能とする。これは、より低いコストで、生産スループ
ットを増大させる。本発明は、後述するように、ユニット２０のチューブ状構造
およびその流体経路のフラッシングをも与え、汚染のリスクを減少させる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】 インターフェイスヘッド４０および化学処理ユニット３０は、典型的にはヒュ
ームフード排気領域４１に配置される。図ｌＢから理解されるように、領域４４
はオートサンプラー６０、およびフラクションコレクタの両方を収容する。オー
トサンプラー６０および／又はフラクションコレクタのための針は、必要に応じ
て動作するために典型的にはステップモーター（図示せず）によって動力を供給
される、１個のスライディングキャリッジ３２０上に取り付けられてもよい。イ
ンターフェイスヘッド４０は、ガントリー４５上で動くように示され、典型的に
は、２−自由度での運動を可能とするｘ−ｚ軸モーターによって動かされる。
ームフード排気領域４１に配置される。図ｌＢから理解されるように、領域４４
はオートサンプラー６０、およびフラクションコレクタの両方を収容する。オー
トサンプラー６０および／又はフラクションコレクタのための針は、必要に応じ
て動作するために典型的にはステップモーター（図示せず）によって動力を供給
される、１個のスライディングキャリッジ３２０上に取り付けられてもよい。イ
ンターフェイスヘッド４０は、ガントリー４５上で動くように示され、典型的に
は、２−自由度での運動を可能とするｘ−ｚ軸モーターによって動かされる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】 図５にも示されるように、カセット１１０はモーター１４０によって動力を供
給されたカム装置１３０によって往復される。これは、カセット１１０内の反応
容器５０を攪拌するために用いられる攪拌装置の典型的な態様である。カセット
１１０は、好ましくは、矢印１３２によって示されるように往復運動の方法で動
く。反応容器５０の攪拌は、１９９８年６月１０日に出願され、共通に譲渡され
た出願中の米国特許出願シリアル番号０９／０９５，７３１号（代理人事件番号
１６９２５−００１７１０）にも記述されている。攪拌は、攪拌熱ユニット（Ａ
ＴＵ）の記述において、以下でも説明される。カセット１１０は、矢印１１２（
図５および図１６）によって示されるように、樹脂ハンドル１１１Ａを引っ張る
ことによって、攪拌熱ユニット１２０から取り外し可能である。ハンドル１１１
Ａは、好ましくは実質的に耐熱性の材料から形成される。
給されたカム装置１３０によって往復される。これは、カセット１１０内の反応
容器５０を攪拌するために用いられる攪拌装置の典型的な態様である。カセット
１１０は、好ましくは、矢印１３２によって示されるように往復運動の方法で動
く。反応容器５０の攪拌は、１９９８年６月１０日に出願され、共通に譲渡され
た出願中の米国特許出願シリアル番号０９／０９５，７３１号（代理人事件番号
１６９２５−００１７１０）にも記述されている。攪拌は、攪拌熱ユニット（Ａ
ＴＵ）の記述において、以下でも説明される。カセット１１０は、矢印１１２（
図５および図１６）によって示されるように、樹脂ハンドル１１１Ａを引っ張る
ことによって、攪拌熱ユニット１２０から取り外し可能である。ハンドル１１１
Ａは、好ましくは実質的に耐熱性の材料から形成される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】 特に、マニホールド１７２および１７４に溶媒を前もって注入するために、典
型的には、シリンジポンプ１７０が先ず用いられる。そのマニホールドは、流路
１７６と共に接続される。その流路は、リザーバであるために充分な大きさを有
するように設計されてもよい。矢印１７７によって示されるように、溶媒は先ず
シリンジポンプ１７０に吸い込まれる。次いで、溶媒源１７９に導くバルブ１７
８が閉じられる。溶媒は、典型的には、次いでマニホールド１７２および１７４
に前もって入れるための系を通して注入される。試薬は次いで、矢印１８０によ
って示されるように、その試薬の引き出しを助長するための溶媒を用いて、シリ
ンジポンプ１７０を通して抜き取られる。一旦所望の量の試薬がそのマニホール
ド中に入ったならば、試薬源１８４へのバルブ１８２は閉じられる。必須ではな
いが、図１２に示されるように、溶媒Ｓと試薬Ｒとの間に小さい空気または気体
ギャップＧが存在することが好ましい。
型的には、シリンジポンプ１７０が先ず用いられる。そのマニホールドは、流路
１７６と共に接続される。その流路は、リザーバであるために充分な大きさを有
するように設計されてもよい。矢印１７７によって示されるように、溶媒は先ず
シリンジポンプ１７０に吸い込まれる。次いで、溶媒源１７９に導くバルブ１７
８が閉じられる。溶媒は、典型的には、次いでマニホールド１７２および１７４
に前もって入れるための系を通して注入される。試薬は次いで、矢印１８０によ
って示されるように、その試薬の引き出しを助長するための溶媒を用いて、シリ
ンジポンプ１７０を通して抜き取られる。一旦所望の量の試薬がそのマニホール
ド中に入ったならば、試薬源１８４へのバルブ１８２は閉じられる。必須ではな
いが、図１２に示されるように、溶媒Ｓと試薬Ｒとの間に小さい空気または気体
ギャップＧが存在することが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４８】 矢印２０２によって示されるように、流体カラム全体は次いで、シリンジ圧力
の下で、インターフェイスヘッド２００および反応容器５０の方へ下方デリバリ
ーされる。マニホールドまたはブロック２０３は、典型的には、接続流路２０４
および／又はリザーバ２０６等の導管を含むために用いられる。反応容器５０に
注入されるべき試薬に加えて、試薬源１８４から吸い込まれた試薬の量は、接続
流路２０４を満たすより僅かにより多量であるのに充分なことが好ましい。個々
の反応容器のために導入されるべき試薬の量に基づき、必要に応じて、保持チュ
ーブ２０６が満たされてもよい。図１３Ａに示されるように、シリンジポンプ１
７０は、リザーババルブ２０８が開いている時、保持チューブまたはリザーバ２
０６への試薬を計量しつつ供給する。試薬Ｒのカラムは、共通または接続流路２
０４、所望の数のチューブ２０６を完全に満たして、接続流路２０４を僅かに越
えて延びる。シリンジポンプ、接続流路、および保持チューブは、ここで参照す
ることによってその全ての開示が以前に組み込まれた、１９９７年１０月２２日
に出願され、共通に譲渡された出願中の米国特許出願第６０／０６３，１３４（
代理人事件番号 １６９２５−００１９００）に全て説明されている。
の下で、インターフェイスヘッド２００および反応容器５０の方へ下方デリバリ
ーされる。マニホールドまたはブロック２０３は、典型的には、接続流路２０４
および／又はリザーバ２０６等の導管を含むために用いられる。反応容器５０に
注入されるべき試薬に加えて、試薬源１８４から吸い込まれた試薬の量は、接続
流路２０４を満たすより僅かにより多量であるのに充分なことが好ましい。個々
の反応容器のために導入されるべき試薬の量に基づき、必要に応じて、保持チュ
ーブ２０６が満たされてもよい。図１３Ａに示されるように、シリンジポンプ１
７０は、リザーババルブ２０８が開いている時、保持チューブまたはリザーバ２
０６への試薬を計量しつつ供給する。試薬Ｒのカラムは、共通または接続流路２
０４、所望の数のチューブ２０６を完全に満たして、接続流路２０４を僅かに越
えて延びる。シリンジポンプ、接続流路、および保持チューブは、ここで参照す
ることによってその全ての開示が以前に組み込まれた、１９９７年１０月２２日
に出願され、共通に譲渡された出願中の米国特許出願第６０／０６３，１３４（
代理人事件番号 １６９２５−００１９００）に全て説明されている。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５６】 図ｌ５Ａの好ましい態様において、カセット１１０は、矢印１３２によって示
されるように、カセット全体を往復させる攪拌機４１０に接続されている。その
運動は、典型的には、横方向（lateral ）への往復運動であるが、円形的または
垂直的等の他の種々の運動を用いてもよいと理解されるべきである。図１５Ａの
攪拌機４１０は、好ましくはカム機構１３０に連結されたステップモーター１４
０（図５）であり、そのカム機構において、カセットがストッパに来た時に、ス
テップモーターがカセットの正確な配置を与えることができる。ロボット的に制
御されたインターフェイスヘッドがそのカセットと釣り合うことができるように
一貫した停止位置が必要な自動化された合成システムにおいて、これは特に望ま
しい。システム１０は、そのカセットの最終的な位置を確認するために、カセッ
ト１１０、カム１３０、インターフェイスヘッド４０および／又はＡＴＵ４６８
上に取り付けられた光学センサー等のセンサーを有することができる。インター
フェイスヘッド４０のマニュアル操作においては、ユーザーがインターフェイス
ヘッドをカセット１１０で視覚的に位置合わせすることにより最終的な位置の重
要性が低下するため、正確性がより低いモーターを攪拌のために用いることがで
きる。攪拌機に関する更なる詳細は、ここで参照することによってその全ての開
示が全ての目的のために組み込まれる、１９９７年１０月２２日に出願され、共
通に譲渡された出願中の米国仮特許出願第６０／０６３，１３４号（代理人事件
番号 １６９２５−００１９００）中に見出すことができる。そのモーターは、
一般に毎分約１００〜３００ストロークの間の割合（好ましくは毎分約２５０ス
トローク）でカセットを往復させる。全ストローク変位は、約６．３５ｍｍ（０
．２５インチ）〜１９．０５ｍｍ（０．７５インチ）の間、好ましくは約１２．
７ｍｍ（０．５インチ）であることができる。いくつかの態様は、それのカセッ
トを片側（side）当たり６．３５ｍｍ（０．２５インチ）で攪拌する。
されるように、カセット全体を往復させる攪拌機４１０に接続されている。その
運動は、典型的には、横方向（lateral ）への往復運動であるが、円形的または
垂直的等の他の種々の運動を用いてもよいと理解されるべきである。図１５Ａの
攪拌機４１０は、好ましくはカム機構１３０に連結されたステップモーター１４
０（図５）であり、そのカム機構において、カセットがストッパに来た時に、ス
テップモーターがカセットの正確な配置を与えることができる。ロボット的に制
御されたインターフェイスヘッドがそのカセットと釣り合うことができるように
一貫した停止位置が必要な自動化された合成システムにおいて、これは特に望ま
しい。システム１０は、そのカセットの最終的な位置を確認するために、カセッ
ト１１０、カム１３０、インターフェイスヘッド４０および／又はＡＴＵ４６８
上に取り付けられた光学センサー等のセンサーを有することができる。インター
フェイスヘッド４０のマニュアル操作においては、ユーザーがインターフェイス
ヘッドをカセット１１０で視覚的に位置合わせすることにより最終的な位置の重
要性が低下するため、正確性がより低いモーターを攪拌のために用いることがで
きる。攪拌機に関する更なる詳細は、ここで参照することによってその全ての開
示が全ての目的のために組み込まれる、１９９７年１０月２２日に出願され、共
通に譲渡された出願中の米国仮特許出願第６０／０６３，１３４号（代理人事件
番号 １６９２５−００１９００）中に見出すことができる。そのモーターは、
一般に毎分約１００〜３００ストロークの間の割合（好ましくは毎分約２５０ス
トローク）でカセットを往復させる。全ストローク変位は、約６．３５ｍｍ（０
．２５インチ）〜１９．０５ｍｍ（０．７５インチ）の間、好ましくは約１２．
７ｍｍ（０．５インチ）であることができる。いくつかの態様は、それのカセッ
トを片側（side）当たり６．３５ｍｍ（０．２５インチ）で攪拌する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６２】 ファンまたはガス流発生器４７０がカセット１１０の上側表面に流れを生成さ
せることから反応容器５０と、カセット１１０の蓋部１１１との空気／液体シー
ルの完全性は更なる利益を得る。いくつかの態様において、カセット１１０の蓋
部１１１で直接にまたはその蓋部を横切って吹き出すように、ファン４７０が配
置される。−２０℃等の凝固温度より低温では、反応容器５０上のキャップバル
ブ４７４と、カセット１１０の蓋部１１１との間のシールを形成しているエラス
トマー性の材料４７２（図２Ａ）は、堅くなって、もはや密封の完全性を保証し
ない。キャップバルブが回転されて開くか、または反応容器５０まで接近した際
に、堅くなったエラストマー性の材料４７２（図２Ａ）は、典型的には、キャッ
プバルブ４７４上側表面とのシールを再成形し形成するのに充分に順応性ではな
いであろう。この非順応性は、空気または液体がエラストマー性の材料４７２を
通り過ぎてしみ出し、反応容器５０内の反応を汚染する可能性を与える。エラス
トマー性の材料４７２およびキャップバルブ４７４は、ここで参照することによ
ってその全ての開示が以前に組み込まれた、１９９８年６月１０日に出願され、
共通に譲渡された出願中の米国特許出願第０９／０９５，７３１号（代理人事件
番号 １６９２５−００１７１０）中に記述されている。カセット１１０を横切
る周囲空気またはガスは、蓋部およびエラストマー性の材料４７２が−２０℃よ
り低く温度低下することを防ぐ。カセット１１０を横切って周囲空気を流すこと
で通常は充分であるが、いくつかの代替的な態様において、加熱した空気または
ガスを蓋部１１１を横切って吹き付けることは好ましい。周囲空気の流れは、も
し反応容器５０内の温度が−２０℃より低くなっても、エラストマー性の材料４
７２が充分に従順なままであることを可能とする。反応容器５０は、その蓋部上
の気流によって影響されないように、蓋部１１１から充分に絶縁され、冷却源に
遙かに近くにある。凝縮汚染およびシール完全性損失の防止は、合成の間、シス
テム１０の汚染無しの性能を確実なものとする。
せることから反応容器５０と、カセット１１０の蓋部１１１との空気／液体シー
ルの完全性は更なる利益を得る。いくつかの態様において、カセット１１０の蓋
部１１１で直接にまたはその蓋部を横切って吹き出すように、ファン４７０が配
置される。−２０℃等の凝固温度より低温では、反応容器５０上のキャップバル
ブ４７４と、カセット１１０の蓋部１１１との間のシールを形成しているエラス
トマー性の材料４７２（図２Ａ）は、堅くなって、もはや密封の完全性を保証し
ない。キャップバルブが回転されて開くか、または反応容器５０まで接近した際
に、堅くなったエラストマー性の材料４７２（図２Ａ）は、典型的には、キャッ
プバルブ４７４上側表面とのシールを再成形し形成するのに充分に順応性ではな
いであろう。この非順応性は、空気または液体がエラストマー性の材料４７２を
通り過ぎてしみ出し、反応容器５０内の反応を汚染する可能性を与える。エラス
トマー性の材料４７２およびキャップバルブ４７４は、ここで参照することによ
ってその全ての開示が以前に組み込まれた、１９９８年６月１０日に出願され、
共通に譲渡された出願中の米国特許出願第０９／０９５，７３１号（代理人事件
番号 １６９２５−００１７１０）中に記述されている。カセット１１０を横切
る周囲空気またはガスは、蓋部およびエラストマー性の材料４７２が−２０℃よ
り低く温度低下することを防ぐ。カセット１１０を横切って周囲空気を流すこと
で通常は充分であるが、いくつかの代替的な態様において、加熱した空気または
ガスを蓋部１１１を横切って吹き付けることは好ましい。周囲空気の流れは、も
し反応容器５０内の温度が−２０℃より低くなっても、エラストマー性の材料４
７２が充分に従順なままであることを可能とする。反応容器５０は、その蓋部上
の気流によって影響されないように、蓋部１１１から充分に絶縁され、冷却源に
遙かに近くにある。凝縮汚染およびシール完全性損失の防止は、合成の間、シス
テム１０の汚染無しの性能を確実なものとする。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８１】 本発明をそのある特定の態様に関して記述し説明したが、当業者は、本発明の
精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの種々の改造、変
化、修正、置換、欠失または付加が可能であることを認識するであろう。例えば
、そのシステムは、試薬デリバリー／ベントユニットに代えて、抜き取り能力の
無い試薬デリバリーユニットを用いてもよい。代替的な態様において、チューブ
状構造に対してシールするための充分な周囲の接触面積のＯ−リングによって、
周囲シールが形成されてもよい。非円形形状のシールとして、チューブ状構造の
周囲全て接触するものを用いてもよい。異なるサイズおよび形状の反応容器を用
いることもできる。したがって、本発明は、後に続く請求項の範囲によって規定
され、および、このような請求項は合理的な限り出来る限り広く解釈されること
が意図される。
精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの種々の改造、変
化、修正、置換、欠失または付加が可能であることを認識するであろう。例えば
、そのシステムは、試薬デリバリー／ベントユニットに代えて、抜き取り能力の
無い試薬デリバリーユニットを用いてもよい。代替的な態様において、チューブ
状構造に対してシールするための充分な周囲の接触面積のＯ−リングによって、
周囲シールが形成されてもよい。非円形形状のシールとして、チューブ状構造の
周囲全て接触するものを用いてもよい。異なるサイズおよび形状の反応容器を用
いることもできる。したがって、本発明は、後に続く請求項の範囲によって規定
され、および、このような請求項は合理的な限り出来る限り広く解釈されること
が意図される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１２】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１３Ａ
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１３Ａ】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１３Ｂ
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１３Ｂ】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１５Ａ
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１５Ａ】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１５Ｂ
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１５Ｂ】
【手続補正１５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミラー，スティーブ アメリカ合衆国，カリフォルニア 94303, パロ アルト，ホリー オーク ドライブ 719 (72)発明者 キルコイン，クリストファー アメリカ合衆国，カリフォルニア 94022, ロス アルトス ヒルズ，ペイジ ミル ロード 3685 (72)発明者 ワッソン，ジェイムス アメリカ合衆国，カリフォルニア 94022, ロス アルトス，オレンジ アベニュ 718 (72)発明者 ヒューズ，ジャン アメリカ合衆国，カリフォルニア 94002, ベルモント，メゼス アベニュ 2027 (72)発明者 ブレナン−マーケッツ，トーマス アメリカ合衆国，カリフォルニア 94303, パロ アルト，ビビッツ ドライブ 3991 (72)発明者 カイリー，ドミニク アメリカ合衆国，カリフォルニア 95014, カパーティノ，ティルソン アベニュ 18850 ＃298 Ｆターム(参考） 4G068 AA03 AA04 AB15 AC20 AD40 AF01 4G075 AA01 AA45 AA61 AA65 AA70 BA05 BA06 BD15 DA01 DA02 EB01 EC01 EC06 EE31 4H006 AA05 AC90
Claims (37)
- 【請求項１】 試薬デリバリー／ベントユニットと、複数の反応容器を含む
化学処理ユニットとを含むコンビナトリアル化学ライブラリーを組立てるための
システムであって； 前記試薬デリバリー／ベントユニットが、チューブ状構造の少なくとも１個の
まわりに周囲シールを形成するように、前記チューブ状構造を受容するために適
合する前記化学処理ユニット中のキャビティとスライド可能にかみ合うように適
合する複数のチューブ状構造を有するシステム。 - 【請求項２】 前記チューブ状構造が非貫通チューブ状構造である請求項１
のシステム。 - 【請求項３】 前記試薬デリバリー／ベントユニットが、前記複数のチュー
ブ状構造を含む流体インターフェイスヘッドを含む請求項１のシステム。 - 【請求項４】 前記化学処理ユニットが、前記複数の反応容器を含み、およ
び前記チューブ状構造の個々のまわりに前記周囲シールを形成するためにそのチ
ューブ状構造を受容するために適合する前記複数のキャビティを画するカセット
を含む請求項１のシステム。 - 【請求項５】 前記カセットが複数のバルブを含み、それらのバルブが、試
薬デリバリー／ベントユニットの少くとも１個のチューブ状構造と、前記カセッ
ト中の少くとも１個の反応容器との間の流体経路を通して、流れを制御すること
に適合する請求項４のシステム。 - 【請求項６】 前記バルブが、前記チューブ状構造の少なくとも２個の間に
流体の接続を形成し、それらの少なくとも２個のチューブ状構造を反応容器から
シールする位置に可動である請求項４のシステム。 - 【請求項７】 前記試薬デリバリー／ベントユニットが、複数の流体ポンプ
および試薬源を含む請求項１のシステム。 - 【請求項８】 前記化学処理ユニットが、前記複数の反応容器を含むカセッ
トを含み、そのカセットが、前記反応容器にデリバリーされた試薬を処理するた
めの攪拌熱ユニット上に取り付けられている請求項１のシステム。 - 【請求項９】 カセットの上側表面を約−２０℃より高く維持するために、
その上側表面上にガスを循環させるために配置されたガス流発生器を更に含む請
求項８のシステム。 - 【請求項１０】 前記化学処理ユニット中の前記チューブ状構造および前記
キャビティが、約０．０７６２ｍｍ（０．００３インチ）〜０．１５２４ｍｍ（
０．００６インチ）の間の側壁締め代を有する請求項１のシステム。 - 【請求項１１】 前記チューブ状構造の１個が、前記キャビティの１個と遠
位端のシールを形成する請求項１のシステム。 - 【請求項１２】 前記反応容器が、大気圧より高くシールを維持するために
適合する請求項１のシステム。 - 【請求項１３】 試薬デリバリーユニットと、化学処理ユニットと、それら
のユニットを気密／防液のシールで流体的に連結するために適合するコネクタと
を含むコンビナトリアル化学ライブラリー組立のためのシステムであって；その
コネクタが、チューブ状構造と、そのチューブ状構造を受容するためのキャビテ
ィを画する支持体とを含むシステム。 - 【請求項１４】 前記チューブ状構造が、前記キャビティと遠位端のシール
を形成する請求項１３のシステム。 - 【請求項１５】 コンビナトリアル化学ライブラリー組立のために反応容器
内へ試薬をデリバリーするためのシステムであって、 前記反応容器への流体経路を画するために、前記反応容器に流体的に連結可能
な、取り外し可能なインターフェイスヘッド； ポンプ源から下流で、試薬デリバリーの間に前記反応容器から上流で、前記イ
ンターフェイスヘッドと共に動くために適合する、入口および出口を有する保持
リザーバ； そのリザーバ内への流れを制御するために保持リザーバの前記入口近くに配置
されたリザーババルブ、および 前記リザーバに流体的に連結可能な加圧ガス源を含むシステム。 - 【請求項１６】 複数の保持リザーバを含み、それらのリザーバが共通の流
路によって一緒に流体的に連結されている請求項１５のシステム。 - 【請求項１７】 更に、前記バルブへの流体的な連結に適合する試薬源； 前記バルブへの流体的な連結に適合する溶媒源；および、 前記バルブへの流体的な連結に適合するシリンジポンプを含む請求項１５のシ
ステム。 - 【請求項１８】 試薬部分と溶媒部分とを含む流体塊をデリバリーするため
に適合するシリンジポンプを更に含み、その流体塊がデリバリーの後に、前記保
持リザーバから前記シリンジポンプまで延びている請求項１５のシステム。 - 【請求項１９】 前記流体系塊が、前記試薬部分と前記溶媒部分との間に０
．２２ｍｌ未満の空気ギャップを有する請求項１８のシステム。 - 【請求項２０】 前記加圧ガス源が、保持リザーバ内の流体を反応容器内へ
流すために適合する請求項１８のシステム。 - 【請求項２１】 前記保持リザーバが、液体の存在を記録するために適合す
る液体センサーを有する請求項１５のシステム。 - 【請求項２２】 前記保持リザーバが、前記加圧ガス源と流体廃棄物容器と
に流体的に連結された共通の流路に連結される請求項１５のシステム。 - 【請求項２３】 前記共通の流路が、その共通の流路が完全に満たされた時
を検出するために適する共通パス液体センサーを有する請求項２２のシステム。 - 【請求項２４】 前記インターフェイス系ヘッドが、少くとも８個の反応容
器に流体的に連結されるために適合する請求項１５のシステム。 - 【請求項２５】 前記インターフェイスヘッドが、前記反応容器を含むカセ
ットにスライド可能にかみ合うための少くとも２個のチューブ状構造を有する請
求項１５のシステム。 - 【請求項２６】 前記チューブ状構造の１個が前記保持リザーバと流体的に
連結され、前記チューブ状構造の他のものが、ベントマニホールドに流体的に連
結される請求項２５のシステム。 - 【請求項２７】 前記加圧ガス源に連結された流れセンサーを含み、そのセ
ンサーが、反応容器内へ流体をデリバリーする加圧ガスの流れを検出するために
適合する請求項１５のシステム。 - 【請求項２８】 試薬部分および溶媒部分を含む実質的に非圧縮性の流体塊
を形成し； 前記実質的に非圧縮性の流体塊を、反応容器内にデリバリーされるべき量に対
応する、保持リザーバへの試薬の所望の量を計量しつつ供給するポンプで押し；
および、 前記保持リザーバをそのポンプからシールし；および、 前記所望の量の試薬を反応容器内に吹き入れるための加圧ガス源を用いること
を含む、コンビナトリアル化学ライブラリーの組立に用いられる試薬を最小の希
釈とするための方法。 - 【請求項２９】 前記流体塊が、保持リザーバ内に押されるより前に、ポン
プから保持リザーババルブまで延びる請求項２８の方法。 - 【請求項３０】 更に、保持リザーバ上流で隣接する流体導管内の流体塊の
部分を廃棄物容器に放出し；および、 前記加圧ガス源を流体導管に流体的に連結することを含む請求項２８の方法。 - 【請求項３１】 更に、保持リザーバを過充填（overfill）する試薬を反応
容器内へ流す請求項２８の方法。 - 【請求項３２】 試薬スペースを上方に分けることによってヒルベルト空間
を生成させ； 流体デリバリーシステムを反応容器にスライド可能にかみ合わせ；および、 反応容器スペースにマッピングされた前記ヒルベルト空間に基づき、前記反応
容器に試薬をデリバリーする、 ことを含む、複数の試薬を用いるコンビナトリアル化学ライブラリーの組立にお
ける機械的運動を最小限にするための方法。 - 【請求項３３】 試薬スペースを上方に分けることによってヒルベルト空間
を生成させ； それらの適合性グループを分析することによってその試薬を配列し； 試薬スペースにおける個々の次元の個々の座標に、１個の試薬を割り当て；お
よび、 制御、空の反応容器および反復（replicates）の規則を観察しつつ、ヒルベル
ト空間を反応容器スペース内にマッピングさせる、 ことを含む、複数の試薬を用いるコンビナトリアル化学ライブラリーの組立にお
ける機械的運動を最小限にするための方法。 - 【請求項３４】 熱交換器； 前記熱交換器の方へガスを流し、反応容器のまわりに熱交換されたガスを供給
するため適合するガス再循環ユニット；および、 カセットおよびその中の反応容器を往復的に（reciprocably）攪拌するために
適合する攪拌機、 を含むコンビナトリアル化学ライブラリー組立のための複数の反応容器を含むカ
セットとともに使用するための装置。 - 【請求項３５】 更に、約±５℃の温度変動の範囲内で前記反応容器のまわ
りに熱交換されたガスを均一に分布させるために適合するガス分布プレートを含
む請求項３３の装置。 - 【請求項３６】 ターゲットサイトの方へ液体を流し； 前記液体をターゲット場所に動かすためにガスを流し；および、 ガス流速の増大があるかどうか決定する、 ステップを含む、合成装置中の成功した液体デリバリーをテストするための方法
。 - 【請求項３７】 流体コネクタを試薬デリバリーユニットと化学処理ユニッ
トとの間に、その流体コネクタのチューブ状部材がそパテント開口を通過するよ
うにスライド可能にかみ合わせ； 前記チューブ状部材のまわりに周囲シールを形成し； 前記チューブ状構造を通して、前記試薬デリバリー／ベントユニットから化学
処理ユニットへ化学薬品を流す、 ことを含む、コンビナトリアル化学ライブラリー組立のための方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6313497P | 1997-10-22 | 1997-10-22 | |
| US60/063,134 | 1997-10-22 | ||
| US9750898P | 1998-08-21 | 1998-08-21 | |
| US60/097,508 | 1998-08-21 | ||
| PCT/US1998/022193 WO1999020395A1 (en) | 1997-10-22 | 1998-10-21 | Systems and methods for combinatorial organic synthesis of arrays of reaction |
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| JP2000516777A Pending JP2001520116A (ja) | 1997-10-22 | 1998-10-21 | 反応アレイのコンビナトリアル有機合成のためのシステムおよび方法 |
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| JP (1) | JP2001520116A (ja) |
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