TWI775621B - 試劑通道混合系統及方法 - Google Patents

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TWI775621B TW110136065A TW110136065A TWI775621B TW I775621 B TWI775621 B TW I775621B TW 110136065 A TW110136065 A TW 110136065A TW 110136065 A TW110136065 A TW 110136065A TW I775621 B TWI775621 B TW I775621B
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布萊德 凱恩特 德斯
麥克 戴 王
安伯托 奧曼尼拉
史蒂芬 韋恩 克拉克
喬納森 琳恩 懷特凱爾
史蒂芬 史考特 菲浦斯
蜜雪兒 Ｌ 艾爾維瑞茲
麥克 阿戴伯特 尼利歐黎克
迪布拉 蘇 二世 布萊恩
喬細亞 奧格斯汀 達爾蘭德恩
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美商伊路米納有限公司
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Abstract

本發明提供一種分析系統，其可對一分析物執行操作，該分析物可在經引入至一流量槽中之前與多種試劑組合。儀器可包括一體積，待與該分析物組合之該等試劑經逐個抽吸至該體積中。該體積可形成為與用於抽吸該等試劑之吸管相關聯之一閥歧管中的一蛇形通道。該等試劑接著可藉由循環一泵以混合，以在該混合體積或通道內移動該等試劑。為此，該等試劑可自一接收器抽吸至該體積或通道中、經噴射回至該接收器中，且可重複地執行此製程以增強混合。

Description

試劑通道混合系統及方法
相關申請案之交叉引用：本申請案主張2017年3月24日申請之英國（GB）專利申請案第1704758.0號的優先權，以及依據35 U.S.C. §119（e）主張2017年1月5日申請之美國專利申請案第62/442,772號的優先權，該英國專利申請案主張2017年1月5日申請之美國專利申請案第62/442,772號的優先權，該英國專利申請案及該美國專利申請案兩者特此以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於試劑通道混合及方法。
已開發出儀器，且儀器繼續針對所關注定序分子演進，尤其是DNA、RNA及其他生物樣品。在定序操作之前，製備所關注分子之樣品以形成庫或模板，庫或模板將與試劑混合且最終經引入至流量槽中，在流量槽中，個別分子將附著於位點處且經放大以增強可偵測性。定序操作接著包括重複以下步驟之循環：在部位處結合分子，標記經結合組分，對部位處之組分成像，以及處理所得影像資料。
在此等定序系統中，流體系統（或子系統）提供在諸如程式化電腦及適當介面之控制系統的控制下之物質（例如，試劑）流。
此說明書中所描述的主題之一或多個實施方案的細節在隨附圖式及以下描述中闡述。其他特徵、態樣及優點將自該描述、該等圖式及申請專利範圍變得顯而易見。
在一些實施方案中，可提供一種系統，其包括待與一流量槽流體地連接以支撐一分析系統中之所關注分析物的一流動路徑。該系統可進一步包括：一選擇器閥，其流體地耦接至該等流動路徑以在複數個試劑吸管之間進行選擇以供一分析操作；一旁通線路，其與該流動路徑分離且該旁通線路之一部分充當該旁通線路之一混合體積；一泵，其待與該旁通線路流體地連接且在一試劑預混合操作期間經由該旁通線路移位流體；以及控制電路系統，其操作性地耦接至該選擇器閥且耦接至該泵，該控制電路系統具有一或多個處理器及一記憶體，該記憶體儲存或將儲存機器可執行的指令，該等機器可執行的指令在由該一或多個處理器執行時控制該一或多個處理器以：a）使得該選擇器閥在與待預混合之試劑相關聯之一組試劑吸管之間進行選擇，b）使得該泵自該等經選擇試劑吸管中之每一者抽吸流體且將自該等對應的經選擇試劑吸管抽吸之該等流體逐個遞送至該混合體積中，c）使得該泵經由一目的地接收器吸管來施配由（b）產生之該混合體積中之該等經抽吸流體，以及d）使得該泵將該等經抽吸流體循環地移動進入及離開該混合體積且通過該目的地接收器吸管以進一步混合該等流體。
在一些此等實施方案中，該混合體積可包括一蛇形通道或呈一蛇形通道之形式。
在該系統之一些實施方案中，該系統可進一步包括一目的地接收器，該目的地接收器經定位以收納經由該目的地接收器吸管噴射之流體；該目的地接收器可含有待定序之DNA。
在該系統之一些實施方案中，該泵可為一注射泵或包括一注射泵。
在該系統之一些實施方案中，該選擇器閥可准許該泵在將該等流體自該等經選擇試劑吸管遞送至該混合體積中之前將空氣抽吸至該混合體積中。
在該系統之一些實施方案中，該記憶體可儲存或將儲存另外機器可執行的指令，該等機器可執行的指令在由該一或多個處理器執行時進一步控制該一或多個處理器以使得該泵將該等經抽吸流體循環地移動進入及離開該混合體積，同時將一定體積的空氣維持截留在該泵與該等流體之間。
在該系統之一些實施方案中，該記憶體可儲存或將儲存另外機器可執行的指令，該等機器的可執行指令在由該一或多個處理器執行時進一步控制該一或多個處理器以使得在執行（c）或（d）以供該分析操作之前重複（b）一或多次。
在該系統之一些此等實施方案中，該記憶體可儲存或將儲存另外機器可執行的指令，該等機器可執行的指令在由該一或多個處理器執行時進一步控制該一或多個處理器以：（e）使得該選擇器閥選擇與一額外試劑相關聯之一額外試劑吸管，（f）使得該泵自該額外試劑吸管抽吸流體，以及（g）使得該泵將該經抽吸額外流體自該額外試劑吸管遞送至該混合體積中，其中該額外試劑吸管不在來自（a）之試劑吸管組中且其中在（b）與（c）之間執行（e）至（g）。
在該系統之一些實施方案中，該系統可進一步包括試劑接收器，該等試劑接收器含有待預混合之具有不同比重之至少三種試劑。
在一些實施方案中，可提供一種方法，其包括：（a）針對兩種或多於兩種試劑執行一試劑預混合操作，b）致動該泵以將該等經抽吸試劑循環地移動進入及離開該混合體積以混合該等試劑，以及c）致動該泵以將該等經混合試劑噴射至一目的地接收器中。（a）之該試劑預混合操作可包括：命令一選擇器閥選擇一第一試劑；致動一泵以將該第一試劑的一部分自一第一接收器抽吸至一混合體積中；命令該選擇器閥選擇一第二試劑；以及致動該泵以將該第二試劑的一部分自一第二接收器抽吸至該混合體積中。
在該方法之一些實施方案中，該混合體積可包括一蛇形通道或可為一蛇形通道。
在該方法之一些實施方案中，該目的地接收器可含有待定序之DNA。
在該方法之一些實施方案中，（a）之該試劑預混合操作可進一步包括命令該選擇器閥選擇一第三試劑以及致動該泵以將該第三試劑的一部分自一第三接收器抽吸至該混合體積中。
在該方法之一些此等實施方案中，（a）之該試劑預混合操作可進一步包括在執行（b）之前多於一次地選擇且抽吸該等試劑中之至少一種。在該方法之一些此等實施方案中，（a）之該預混合操作可在執行（b）之前重複一或多次。
在該方法之一些實施方案中，該方法可進一步包括在抽吸該第一試劑之前將空氣抽吸至該混合體積中。
在一些實施方案中，可提供一種方法，其包括：致動一泵以將一氣體抽吸至一混合體積中；控制一選擇器閥逐個選擇複數種液體試劑以供一分析操作；針對每一經選擇試劑致動一泵以將該經選擇試劑自含有該經選擇試劑之一各別接收器抽吸至一蛇形混合體積中；控制該選擇器閥以將該蛇形混合體積與一目的地接收器流體地連接；循環該泵以使該等試劑在該蛇形混合體積與一目的地接收器之間來回移動，以混合該等試劑，其中該目的地接收器含有待在該分析操作中分析之一所關注分析物；以及致動該泵以將該等經混合試劑噴射至該目的地接收器中。
在此方法之一些實施方案中，該方法可進一步包括在循環該泵以移動該等試劑之前，多於一次地選擇且抽吸每一試劑。
在此方法之一些實施方案中，該泵可用於將該等試劑和該泵與該等試劑之間的一定體積的空氣循環地移動。
在此方法之一些實施方案中，該等試劑可包括具有不同比重之至少三種試劑。
此說明書中所描述的主題之一或多個實施方案的細節在隨附圖式及以下描述中闡述。其他特徵、態樣及優點將自該描述、該等圖式及申請專利範圍變得顯而易見。應注意，以下諸圖之相對尺寸可不按比例繪製。
圖1說明經組態以處理分子樣品之定序系統10的實施方案，該等分子樣品可經定序以判定其組分、組分排序及大體上樣品之結構。該系統包括收納且處理生物樣品之儀器12。樣品源14提供在許多狀況下將包括組織樣品之樣品16。舉例而言，樣品源可包括個人或個體，諸如人類、動物、微生物、植物或其他供體（包括環境樣品）、或包括所關注有機分子的任何其他個體，將判定有機分子之序列。系統可與除獲自生物體的彼等樣品以外的樣品一起使用，生物體包括合成分子。在許多狀況下，分子將包括DNA、RNA或具有鹼基對的其他分子，該等分子之序列可限定具有最終關注之特定功能的基因及變異體。
樣品16被引入至樣品/庫製備系統18中。此系統可隔離、分裂及以其他方式製備樣品以供分析。所得庫包括長度促進定序操作之所關注分子。接著將所得庫提供至儀器12，定序操作係在該儀器中執行。實務上，有時可被稱作模板之庫在自動化或半自動化製程中與試劑組合，且接著在定序之前被引入至流量槽。在一些此等實施方案中，庫可在經傳送至流量槽之前與試劑預混合，例如，庫可經由諸如下文所描述之選擇器閥系統來傳送，且在經轉移至流量槽之前在目的地接收器中與試劑混合。
在圖1中所說明之實施方案中，儀器包括收納樣品庫之流量槽或陣列20。流量槽包括允許進行定序化學反應之一或多個流體通道，包括庫之分子之附著，及在定序操作期間可偵測到之部位或位點處的放大。舉例而言，流量槽/陣列20可包括在部位或位點處固定於一或多個表面上之定序模板。「流量槽」可包括圖案化陣列，諸如微陣列、奈米陣列等等。實務上，部位或位點可以有規則的重複圖案、複雜的非重複圖案或隨機配置安置於支撐件之一或多個表面上。為了使定序化學反應能夠發生，流量槽亦允許引入用於反應、沖洗等之物質，諸如各種試劑、緩衝劑及其他反應介質。物質流經流量槽且可在個別位點處與所關注分子接觸。
在儀器中，流量槽20安裝於可移動台22上，在此實施方案中，可移動台22可在如由參考數字24指示的一或多個方向上移動。舉例而言，流量槽20可以可移除且可替換匣的形式提供，該匣可與系統之可移動台22或其他組件上之端口介接，以便允許將試劑及其他流體遞送至流量槽20或自流量槽20遞送試劑及其他流體。台與光學偵測系統26相關聯，該光學偵測系統26可在定序期間將輻射或光28引導至流量槽。光學偵測系統可使用各種方法，諸如螢光顯微法，以偵測安置於流量槽之位點處的分析物。作為非限制性實例，光學偵測系統26可使用共焦列掃描產生漸進像素化影像資料，漸進像素化影像資料可經分析以定位流量槽中之個別位點且判定大部分新近附接或結合至每一位點的核苷酸之類型。亦可使用其他適合的成像技術，諸如沿著樣品掃描一或多個輻射點之技術，或使用「步進拍攝（step and shoot）」成像方法之技術。光學偵測系統26及台22可合作以在獲得區域影像同時使流量槽及偵測系統保持靜態關係，或者如所提及，可以任何合適模式（例如，點掃描、列掃描、「步進拍攝」掃描）掃描流量槽。
儘管許多不同技術可用於成像或更多一般地用於偵測位點處之分子，但當前涵蓋之實施方案可利用引起激發螢光標記之波長下的共焦光學成像。藉助於吸收光譜而激發之標記藉助於其發射光譜而傳回螢光信號。光學偵測系統26經組態以捕捉此等信號，以允許對信號發射位點進行分析之解析度處理像素化影像資料，且處理及儲存所得影像資料（或自其導出之資料）。
在定序操作中，循環操作或製程係以自動或半自動方式實施，在循環操作或製程中，諸如藉由單核苷酸或藉由寡核苷酸促進反應，繼而沖洗、成像及解塊以為後續循環作準備。在自庫提取出有用資訊之前，為定序準備且固定於流量槽上之樣品庫可經受數個此等循環。光學偵測系統可藉由使用電子偵測電路（例如相機或成像電子電路或晶片）自在定序操作之每一循環期間對流量槽（及其位點）之掃描產生影像資料。可接著分析所得影像資料以定位影像資料中之個別位點，且分析及表徵存在於位點處之分子，諸如參照在特定部位處所偵測到的特定色彩或波長之光（特定螢光標記之特性發射光譜），如該部位處的影像資料中之像素之群組或群集所指示。舉例而言，在DNA或RNA定序應用中，四種常見核苷酸可由可區分的螢光發射光譜（光之波長或波長範圍）來表示。每一發射光譜接著可被指派對應於彼核苷酸之值。基於此分析，且追蹤針對每一位點所判定之循環值，個別核苷酸及其次序可針對每一位點判定。接著可進一步處理此等序列以組裝包括基因、染色體等等之較長片段。如本發明中所使用，術語「自動」及「半自動」意謂，一旦操作經起始，或一旦包括操作之製程經起始，該等操作即由與人的交互作用很少或不存在之系統程式設計或組態來執行。
在所說明實施方案中，試劑30係經由閥門組（valving）32而汲取或抽吸至流量槽中。閥門組可諸如經由吸液管或吸管（圖1中未展示）自試劑儲存所在之接收器或器皿獲取試劑。閥門組32可允許基於所執行之指定操作序列而選擇試劑。閥門組可進一步接收用於經由流動路徑34將試劑引導至流量槽20中之命令。退出或流出流動路徑36自流量槽引導已使用之試劑。在所說明實施方案中，泵38用以使試劑移動通過系統。泵亦可提供其他有用功能，諸如量測通過系統之試劑或其他流體、抽吸空氣或其他流體等等。泵38下游之額外閥門組40允許將已使用試劑適當地引導至處置器皿或接收器42。
儀器進一步包括一系列電路系統，其幫助命令各種系統組件之操作、藉由來自感測器之回饋監視組件之操作、收集影像資料，以及至少部分地處理影像資料。在圖1中所說明之實施方案中，控制/監管系統44包括控制系統46及資料獲取及分析系統48。兩個系統將包括一或多個處理器（例如，數位處理電路，諸如微處理器、多核處理器、FPGA或任何其他合適處理電路系統）及相關聯記憶體電路系統50（例如，固態記憶體裝置、動態記憶體裝置、機載及/或非機載記憶體裝置等等)，該相關聯記憶體電路系統可儲存機器可執行的指令以用於控制例如一或多個電腦、處理器或其他相似邏輯裝置以提供某一功能性。特殊應用或通用電腦可至少部分地組成控制系統及資料獲取及分析系統。控制系統可包括例如經組態（例如，經程式設計）以處理針對流體學、光學、台控制及儀器之任何其他有用功能之命令的電路系統。資料獲取及分析系統48與光學偵測系統介接，以掌控光學偵測系統或台或兩者之移動、用於循環偵測之光的發射、對傳回信號的接收及處理等。儀器亦可包括如參考數字52所指示之各種介面，諸如准許控制且監視儀器、轉移樣品、發動自動或半自動定序操作、產生報告等等之操作員介面。最後，在圖1之實施方案中，外部網路或系統54可耦接至儀器且與之合作，例如以用於分析、控制、監視、服務及其他操作。
應注意，雖然在圖1中說明了單個流量槽及流體學路徑以及單個光學偵測系統，但在一些儀器中，可容納多於一個流量槽及流體學路徑。舉例而言，在當前涵蓋之實施方案中，提供兩個此類配置以增強定序及輸送量。實務上，可提供任何數目個流量槽及路徑。此等流量槽及路徑利用相同或不同的試劑容器、處置容器、控制系統、影像分析系統等等。在提供多個流體學系統之情況下，該多個流體系統可個別地受控制或以協調方式受控制。應理解，片語「流體地連接」可在本文中使用以描述兩個或更多個組件之間的使此等組件彼此流體連通之連接，大致相同地，「電連接」可用以描述兩個或更多個組件之間的電連接。片語「流體地插入」可例如用以描述組件之特定排序。舉例而言，若組件B流體地插入於組件A與組件C之間，則自組件A流動至組件C之流體在達至組件C之前將流動通過組件B。
圖2說明圖1之定序系統之實例流體系統。在所說明實施方案中，流量槽20包括一系列路徑或通路56A及56B，該等路徑或通路可成對地分組以用於在定序操作期間收納流體物質（例如，試劑、緩衝劑、反應介質）。通路56A耦接至共用線路58（第一共用線路），而通路56B耦接至第二共用線路60。亦提供旁通線路62以允許流體繞過流量槽而不進入其中。如上文所提及，一系列器皿或接收器64允許儲存可在定序操作期間利用之試劑及其他流體。試劑選擇器閥66以機械方式耦接至馬達或致動器（圖中未示），以允許選擇待引入至流動槽中之試劑中之一或多者。所選試劑接著前進至類似地包括馬達（圖中未示）之共用線路選擇器閥68。可命令共用線路選擇器閥選擇共用線路58及60中之一或多者或兩個共用線路，以使得試劑64以受控方式流動至通路56A及/或56B，或選擇旁通線路62以使試劑中之一或多者流經旁通線路。應注意，其他有用操作可藉由旁通線路實現，諸如將所有試劑（及液體）充裝至試劑選擇器閥（及共用線路選擇器閥）而不經由流量槽汲取空氣之能力，獨立於流量槽執行對試劑通道及吸管之清洗（例如，自動或半自動清洗）之能力，及能夠在系統上執行診斷功能（例如，壓力及體積遞送測試）之能力。
已使用之試劑經由耦接於流量槽與泵38之間的線路退出流量槽。在所說明實施方案中，泵包括具有一對注射器70之注射泵，注射器70由致動器72控制且移動，以在測試、驗證及定序循環之不同操作期間抽吸試劑及其他流體且噴射該等試劑及流體。泵總成可包括各種其他部分及組件，包括閥門組、儀錶、致動器等等（圖中未示）。在所說明實施方案中，壓力感測器74A及74B感測泵之入口線路上之壓力，同時提供壓力感測器74C以感測由注射泵輸出之壓力。
由系統使用之流體自泵進入已使用試劑選擇器閥76。此閥允許針對已使用試劑及其他流體選擇多個流動路徑中之一者。在所說明實施方案中，第一流動路徑通向第一已使用試劑容器78，而第二流動路徑經由流量計80通向第二已使用試劑容器82。取決於所使用之試劑，將試劑或某些試劑收集在單獨器皿中以供處置可為有利的，且已使用試劑選擇器閥76允許此控制。
應注意，泵總成內之閥門組可允許各種流體，包括試劑、溶劑、清潔劑、空氣等，由泵抽吸且經由共用線路、旁通線路及流量槽中之一或多者來注入或循環。此外，如上文所提及，在當前涵蓋之實施方案中，在共用控制下提供圖2中所展示之流體學系統的兩個並行實施方案。流體學系統中之每一者可係單個定序儀器之部分，且可並行地對不同流量槽及樣品庫執行包括定序操作之功能。
流體學系統在針對測試、驗證、定序等等實施指定協定之控制系統46的命令下操作。指定協定將預先建立，且包括用於活動之一系列事件或操作，諸如抽吸試劑、抽吸空氣、抽吸其他流體、噴射此類試劑、空氣及流體等等。協定將允許協調此類流體操作與儀器之其他操作，諸如在流量槽中發生之反應、流量槽及其位點之成像等等。在所說明實施方案中，控制系統46使用一或多個閥介面84以及泵介面86，閥介面84經組態以為閥提供命令信號，泵介面86經組態以命令泵致動器之操作。亦可提供各種輸入/輸出電路88以用於接收回饋及處理此回饋，回饋諸如來自壓力感測器74A至74C及流量計80。
圖3說明控制/監管系統44之某些功能組件。如所說明，記憶體電路系統50存儲在測試、調測、故障處理、服務及定序操作期間執行之指定常式。許多此等協定及常式可實施且儲存於記憶體電路系統中，且此等協定及常式可不時地更新或更改。如圖3中所說明，此等協定及常式可包括流體學控制協定90，流體學控制協定90用於控制各種閥、泵及任何其他流體學致動器，以及用於接收且處理來自諸如閥之流體學感測器及流動與壓力感測器的反饋。台控制協定92允許流量槽諸如在成像期間視需要移動。光學控制協定94允許將命令發出至成像組件，以照明流量槽之部分且接收經傳回信號以供處理。影像獲取及處理協定96允許影像資料至少部分地經處理以供提取用於定序之有用資料。其他協定及常式可提供於如由參考數字98指示之相同或不同記憶體電路系統中。實務上，記憶體電路系統可提供為一或多個記憶體裝置，諸如揮發性記憶體及非揮發性記憶體兩者。此記憶體可位於儀器內，且一些記憶體可係非機載的。
一或多個處理器100存取所儲存協定且對儀器實施該等協定。如上文所提及，處理電路系統可係特殊應用電腦、通用電腦或任何合適的硬體、韌體及軟體平台之部分。處理器及對儀器之操作可由人類操作員經由操作員介面101掌控。操作員介面可允許測試、調測、故障處理及服務，以及允許報告可能出現在儀器中之任何問題。操作員介面亦可允許啟動及監視定序操作。
圖4說明用以自接收器汲取試劑及其他流體且將其遞送至流量槽之閥總成。閥總成102包括歧管結構104，通道形成於歧管結構104中以界定試劑及其他流體之流動路徑。如圖4中可見，閥66及68係由馬達106及108驅動且控制。一或多個馬達介面或連接件110將電力及（在必要時）信號提供至馬達且自馬達提供電力及信號。如上文所提及，在測試、調測及服務期間，以及在定序操作期間，馬達（且從而閥）由控制電路系統控制。
歧管內之試劑及流體路徑耦接至吸管112，在操作期間，吸管112自各別接收器（圖中未示）汲取試劑及其他流體。通常由圖4中之參考數字114指定的試劑及流體之流動路徑可藉由模製、蝕刻或任何其他適合製程形成，以允許試劑及流體在上文所論述之泵受命令以抽吸試劑及流體時自吸管移動至閥。吸管中之至少一者經組態為噴嘴吸管116以在定序操作期間（例如，在反應及成像之前）輔助混合試劑。圖4中亦說明經組態為通道118之混合體積，在通道118中，可汲取且移動試劑及流體以用於混合。在一些實施方案中，混合體積可為旁通線路62之一部分或全部。舉例而言，試劑可按所要序列抽吸至旁通線路62中，而使得試劑並不遍歷旁通線路之整個長度（此可導致試劑被傳送以供處置）。一旦旁通線路（或其充當混合體積之一部分）已裝載有所要序列之試劑，則可使用閥切換引入試劑所經由的旁通線路之端部，以便與通向例如目的地接收器之流動路徑流體地連接，使得裝載至旁通線路中之整組試劑可接著自旁通線路排出且進入目的地接收器中。在其他實施方案中，混合體積可例如為目的地接收器，例如預混合流體將遞送至之目的地接收器，或單獨目的地接收器，例如，在遞送所選試劑之前完全排空的目的地接收器。
圖5為閥總成102之俯視圖。同樣在此處，閥66及68在歧管中可見，且耦接至試劑及流體之流動路徑。試劑選擇器閥66自吸管收納試劑，且將經抽吸流體引導至共用線路選擇器閥68。混合通道118耦接至共用線路選擇器閥以允許混合試劑，如下文所描述。圖5中亦展示設置於歧管中之用以允許將歧管耦接至吸管的端口120。端口120中之一者（由參考數字122指示）將耦接至噴嘴吸管以允許將試劑注入至目的地接收器中，且允許自目的地接收器汲取試劑以用於混合。舉例而言，目的地接收器可為經設計以容納試劑之容器、管或其他器皿。舉例而言，目的地接收器可用作試劑及/或其他材料可轉移至之臨時加工空間，以便例如藉由混合來製備試劑及/或其他材料，以供遞送至流量槽。因此，試劑及其他流體可於目的地接收器中製備之後即自目的地接收器轉移至流量槽。
圖6A中說明用於混合之混合通道118及試劑流動路徑的當前涵蓋之實施方案。如上文所提及，混合通道118耦接至共用線路選擇器閥68，共用線路選擇器閥68又耦接至試劑選擇器閥66之出口。混合通道118亦耦接至泵38以允許抽吸且噴射試劑及流體，如下文所描述。在圖6A中所說明之實施方案中，試劑接收器或器皿124、126及128分別儲存試劑130、132及134。在此實例中，另一目的地接收器136儲存預製備樣品模板或庫138。對於混合操作，預混合試劑130、132及134且接著與模板138組合。為了允許此類預混合，經由圖6A中由參考數字140指示之各別流動路徑將試劑逐個抽吸至混合通道118中。另一流動路徑142允許將試劑連同模板沈積在目的地接收器136中。在所說明實施方案中，混合通道118形成具有迴路144之蛇形內部體積，迴路144允許在歧管之相對緊湊區域中抽吸且混合所要體積之試劑。
在當前涵蓋之實施方案中，試劑130、132及134具有對混合造成挑戰之不同流體屬性。舉例而言，試劑之密度不同，且在試劑之黏度與油界面張力之間可存在實質性差異。舉例而言，在當前涵蓋之實施方案中，黏度在大約1.5 cP與50 cP之間變化，例如在25℃下為2.4 cP，而油界面張力在約5.0與約19.2達因/cm之間變化。相比而言，模板可具有仍然不同密度及較低黏度（例如，在25℃下約1 cP）及不同油界面張力（例如，約9.8達因/cm）。圖6B說明目的地接收器136中之試劑及模板在未混合時的條紋。在所說明實施方案中，模板包含總體積之約30%，而試劑130包含約22%，試劑132包含約42%，且試劑134包含約6%。在本上下文中，術語「約」意指所指示之值並不確切，且實際值可在以不實質上更改有關操作之方式指示的彼等值範圍內變化。
為了准許自動混合試劑與模板，流體學系統及其控制允許將試劑逐個選擇性地抽吸至混合通道中，注入至目的地接收器中，且循環地抽取且回注以用於混合。圖7說明當前涵蓋之用於試劑抽吸的技術。如所展示，藉由閥66之控制逐個抽吸試劑130、132及134。在共用線路選擇器閥將試劑引導至混合通道之情況下，抽吸每種試劑之數個體積組，如由參考數字146、148、150、152及154指示。為了使混合期間之壓力尖峰減小，泵亦可在抽吸試劑之前抽吸一定體積的空氣。空氣體積提供限制混合期間之正壓及負壓尖峰的緩衝。在圖7中所說明之實施方案中，經抽吸空氣將位於試劑組之左上方。此外，可抽吸液體緩衝劑，其幫助充裝、清洗及推動試劑。一旦如圖7中所說明經抽吸，則閥門組接著可經控制以允許泵將試劑注入至將經預裝載至上文所描述之模板接收器136中之模板138中，亦即，一個或兩個選擇器閥可經控制以流體地連接混合體積或混合通道（例如，蛇形混合通道）與目的地接收器。
在可選擇三種或多於三種試劑以在目的地接收器中混合之另一技術中，經選擇用於混合之試劑中之至少兩種可逐個重複地引入至混合通道中，而經選擇用於混合之至少一種其他試劑保持備用，直至逐個重複地引入至混合通道之試劑已完全遞送至混合通道為止。所保留之試劑可接著一次全部加入至混合通道。舉例而言，與ABCABCABCABCABC（其可由例如類似於關於圖7所論述之技術的技術產生）對照，若試劑A及B將被逐個重複地引入至混合通道中，繼而引入所保留之試劑C，則混合通道中之試劑通常會分層為ABABABABABC。咸信此技術在防止或減少一些試劑的不當反應副產物出現方面有利。舉例而言，所保留之試劑可與以一種特定方式隔離的其他試劑中之一種反應，但可與以另一方式組合的其他試劑中之兩種或多於兩種反應。後者可為在試劑已充分混合後可能發生的所要反應，而前者可能在試劑可仍然相對分層且僅可與直接鄰近的相鄰試劑混合的預混合期間發生。在另一實例中，所保留之試劑可與形成混合通道之結構的材料反應且產生不當副產物。由於將試劑逐個重複引入至混合通道可能需要幾分鐘，例如，取決於所要之每種試劑的數目及數量而需要5分鐘、10分鐘、15分鐘或更久，因此保留對可能有問題之試劑的引入，直至其他試劑已逐個遞送至混合通道之後可顯著減少經保留試劑與其他試劑及混合通道之結構接觸所耗費的時間量，從而降低非所要反應副產物產生之可能性。當然，在此等實施方案中，所保留之試劑可能不會受益於其他試劑受益於的預混合，但非所要反應副產物的減小可能比缺少關於所保留之試劑之預混合更重要。詳言之，若所保留之試劑為較低黏度液體，則缺少關於所保留之試劑的預混合最終幾乎無影響。
使用通道狀混合體積，例如，長度比寬度長得多（例如，至少為寬度之10X、100X、150X至170X、160X、200X或500X）之體積，可藉由減小試劑之每一層之間的表面間接觸界面區域而允許依序遞送之試劑在通道內保持相對於彼此相對分層的配置（該等試劑為液體且因此將很可能隨時間而在一定程度上越過此邊界彼此擴散，因此本文中所提及之邊界/接觸界面區域實際上應從理論上來理解；然而，減小此等理論區域會減慢擴散之速率）。另外，對於彼此可能略微不可混溶之試劑，形狀為例如球體或具有較大的寬度對長度比之混合體積可允許遞送至混合體積中之各種試劑劑量在混合體積內浮動且可能與同一試劑之較早劑量再組合，從而失去以通道狀混合體積可達成之分層。舉例而言，直徑或寬度為大致2.25 mm而長度為大致360 mm之混合通道可在預混合製程期間提供所遞送試劑之有利分層。一旦混合體積已裝載有所要量之多組試劑，則混合體積之內含物可遞送至目的地接收器（混合體積中之流體的某一部分可損失至流體系統之怠體積；遞送至混合體積之試劑的總體積可經校準以考慮此損耗）。在遞送至目的地接收器之後，所遞送之經預混合試劑可重複地自目的地接收器抽吸及噴射回至目的地接收器中以促進進一步混合。在一些實施方案中，經預混合（或預混合後）之試劑可自目的地接收器抽吸且在經噴射回至目的地接收器中之前退回至混合體積中。因此，在此類實施方案中，經預混合試劑可在抽吸/噴射混合操作期間重複地移動進入及離開混合體積。
已發現，使用具有噴嘴吸管之混合通道促進了目的地接收器中之渦旋且提供試劑與模板之極佳混合，即使試劑之流體屬性存在相當大的差異。此外，此等結構及技術能夠在與人互動很少或不存在之情況下實現自動混合。圖8及9A至圖9C說明用於此等技術中之實例噴嘴吸管。如圖8中所展示，噴嘴吸管具有細長主體及在其遠端處之頂端156，該細長主體具有沿其長度延伸之中心內腔（空腔）。噴嘴設置於頂端處以減小吸管在此部位處之內徑，從而增大經由吸管抽吸及噴射之流體之速度。在所說明實施方案中，噴嘴形成為容納於吸管之遠端或頂端中之插入物158。諸如蓋、經機器加工、形成、打亂區域等等之其他結構可形成噴嘴。
在所說明實施方案中，吸管之標稱外徑160為約0.125吋（3.175 mm），且標稱內徑162為0.020吋±0.001吋（0.508 mm）。另一方面，噴嘴之標稱內徑164為0.010吋±0.001吋（0.254 mm，但一些實施方案的特徵可在於範圍至多在0.20與0.28 mm之間的噴嘴內徑）。當然，可利用其他大小及尺寸以提供所要混合。此外，在所說明實施方案中，噴嘴吸管116以大致2 mm定位於接收器138之底部上方的高度166處。當試劑注入至接收器中時，接著如由參考數字168指示，藉助於試劑移動通過噴嘴之速度增大而增強接收器內之渦旋，從而增強接收器中之混合，如由圖8中之箭頭170指示。允許經混合試劑在接收器中上升，如由參考數字172指示。
圖9A略微更詳細地說明噴嘴吸管之遠端。如圖中可見，藉由噴嘴插入物158減小了吸管之標稱內徑162，在此狀況下減小至吸管之內徑的大致一半（在此實例中，噴嘴插入物之形狀為管狀）。圖9B、圖9C及圖9D中最佳地說明遠端之當前涵蓋形式。如此處展示，噴嘴吸管具有琢面化下部末端，其包含四個琢面174，從而賦予噴嘴吸管頂端楔形狀外觀。吸管具有中心線176，且琢面在相對於中心線176偏移或偏心之頂點178中會合。遠端之此幾何形狀在吸管降低至接收器中時或在接收器圍繞吸管升高時減少或避免了拖動或刮擦接收器。然而，應注意，在所說明實施方案中，插入物具有與頂端之輪廓匹配之下部輪廓（例如，成角度的琢面中之一或多者）。換言之，插入物之形狀可順應噴嘴吸管之遠端之多面或楔形狀。此外，應注意，在當前涵蓋之實施方案中，吸管及噴嘴由諸如聚醚醚酮（PEEK）之工程塑膠製成。此類材料可向製程中使用之試劑及任何溶劑提供耐化學性。
圖10為在抽吸、混合且噴射試劑及樣品模板時之實例循環的圖形表示，而圖11為說明用於抽吸且混合試劑及樣品模板之實例邏輯的流程圖。在圖10中，由參考數字180指定抽吸、混合及噴射循環，其中泵所施加之壓力由軸182指示，且循環時間由軸184指示。負壓力指示抽吸試劑中之一或多種，而正壓力指示噴射。可認為製程包括「轉移」序列186，繼之以「混合」序列196，如下文所論述。
在圖11之流程圖之後，控制邏輯204可自206處之抽吸空氣開始，以自流動路徑移除現存液體，試劑之先前混合物已經由該等流動路徑傳送。舉例而言，連結試劑選擇器閥66與目的地接收器136之流動路徑142中剩餘的任何殘餘液體可用空氣抽吸（亦即，使得用空氣替換液體），使得隨後經由流動路徑142遞送至目的地接收器之試劑之任何新的混合物不與殘餘液體共混。轉移序列接著可以由圖11中之參考數字208指示之充裝序列開始。此充裝序列由圖10中之參考數字188總體指示的一系列負壓力或抽吸事件來指示。一般而言，此等事件允許起初將試劑汲取至系統中。返回至圖11，略微更詳細地說，可抽吸緩衝劑，如在210處所指示。此緩衝劑可包含經選擇為相對於試劑無反應性或相對惰性之液體，且可用作至少部分地在泵與試劑之間延伸的不可壓縮工作流體，以允許更精確地計量視需要在以下步驟中進入混合體積中之試劑。可接著在充裝事件中抽吸第一試劑，如在圖11中之212處所指示，繼而經由在214處抽吸最終試劑來抽吸任何數目種其他試劑。舉例而言，在當前涵蓋之實施方案中，以充裝序列抽吸三種此類試劑。
在圖11中所說明之邏輯中，接著以轉移序列218抽吸待混合之試劑。藉由如在220處所指示抽吸第一試劑而繼續轉移序列，繼而逐個抽吸額外試劑中之每一種，直至如在222處所指示抽吸最終試劑為止。如前所述，在當前涵蓋之實施方案中，以此序列抽吸三種試劑。如上文所提及，在當前涵蓋之實施方案中，以相對較小量抽吸數組試劑，以產生一系列試劑，且從而促進預混合。因此，在224處，邏輯可判定是否已抽吸所有組試劑，且若未抽吸所有組試劑，則返回至220以繼續抽吸額外組。亦應注意，在當前涵蓋之實施方案中，所有組含有選擇用於混合之所有試劑，但狀況無需如此。此外，在各組中可抽吸不同體積或數量之試劑。一旦已抽吸所有試劑，則控制即可前進超出轉移序列。轉移序列由圖10中之參考數字190總體指示的負壓事件說明。
如圖11中所展示，且如將自圖10之單獨負（及正）壓事件明晰，試劑或經預混合試劑之每一連續抽吸（或噴射）涉及控制上文所描述之閥中之一或多者以及泵。亦即，為了抽吸個別試劑，將使試劑選擇器閥位移以將負壓引導至所選試劑之對應接收器的吸管。泵將類似地受命令以汲取試劑（或空氣或緩衝劑或模板），且根據指定協定擠出經抽吸流體。此混合協定將為預定的且儲存於上文所描述之記憶體電路系統中，且基於亦定義於記憶體電路系統中之定序操作而以自動或半自動方式進行。此等協定係由經由適當介面電路系統來命令閥及泵之操作的處理及控制電路系統執行。
一旦已抽吸所有試劑，則經抽吸流體可噴射至目的地接收器中，如圖11中之226處所指示。如上文所提及，在當前涵蓋之實施方案中，此係經由噴嘴吸管來進行，其中藉助於增大試劑通過噴嘴之速度及目的地接收器中之所得渦旋而開始混合。此至目的地接收器中之噴射係由圖10中之正壓事件192指示。在某些實施方案中，抽吸可如圖11中之參考數字228所指示而進一步予以執行。其後，經抽吸試劑可噴射至目的地接收器中。此序列可在如由圖11中之參考數字230指示之抽吸空氣及圖10中之負壓事件194之前（例如，以自旁通線路、混合通道、模板通道及吸管移除儘可能多的液體）。亦應注意，在一些實施方案中，在抽吸及噴射期間，噴嘴吸管或接收器或這兩者可相對於另一者（例如，豎直地）移動，以進一步幫助混合條紋樣品及試劑。
在藉由上文所描述之操作進行的混合體積或通道中之抽吸及部分預混合之後，藉由使試劑經由噴嘴吸管在通道中且在通道與目的地接收器之間重複地移動來執行混合。為此，以混合序列234實施一系列混合循環。在此序列中，經組合試劑及模板在236處經抽吸且在238處經噴射回至目的地接收器中。邏輯可重複判定所有此等所要混合循環是否在240處經執行且繼續執行至完成所有此等循環為止。在圖10之圖形說明中，該等循環總體由參考數字198來指示。如可見，每一循環涉及相對短負壓事件，繼而為相對短正壓事件。此等事件有效地經由噴嘴吸管將經組合試劑及模板抽吸至混合體積或通道中，且經由噴嘴將逐漸混合之試劑及模板傳回至目的地接收器。雖然在此製程中可移位任何所要體積，但在當前涵蓋之實施方案中，在每一混合循環中自目的地接收器抽吸約2,000 µL且將其噴射至目的地接收器中，但其他實施方案可分配約500 µL或1500 µL，此取決於所使用之流量槽之大小。在混合製程結束時，可將經混合試劑及模板傳回至目的地接收器，以繼續進行定序操作。
若存在，則除非明確地指示特定次序或序列，否則在本發明及申請專利範圍中對例如（a）、（b）、（c）…等等之序數指示符之使用將應被理解為不傳達任何此次序或序列。舉例而言，若存在標記為（i）、（ii）及（iii）之三個步驟，則應理解，除非另外規定，否則可按任何次序(或若未另外禁止，則甚至同時地)執行此等步驟。舉例而言，若步驟（ii）涉及處置在步驟（i）中產生之元件，則步驟（ii）可被視為在步驟（i）之後的某一時刻發生。類似地，若步驟（i）涉及處置在步驟（ii）中產生之元件，則應反過來進行理解。
亦應理解，「用以」的使用（例如，「用以在兩條流動路徑之間切換的閥」）可用諸如「經組態以」（例如，「經組態以在兩條流動路徑之間切換的閥」）或其類似詞語之語言來替換。
當用於參考量或類似可定量屬性時，除非另有指示，否則諸如“約”、“大致”、“實質上”、“標稱”等等術語應被理解為包括所指定值之±10%內的值。
除了本發明中列出之申請專利範圍以外，以下額外實施方案亦應被理解為在本發明之範圍內：
實施方案1：一種系統包括：一流量槽，其用以支撐所關注分析物；一選擇器閥，其耦接至該流量槽以選擇複數種試劑以供一分析操作；一泵，其耦接至該流量槽且耦接至一旁通線路以在一分析操作期間經由該流量槽移位流體且在一試劑混合操作期間經由該旁通線路移位流體；一混合體積，其與該旁通線路流體連通；以及控制電路系統，其耦接至該選擇器閥且耦接至該泵以命令該選擇器閥選擇待混合之試劑且命令該泵將該等經選擇試劑自各別接收器逐個抽吸至該混合體積中、在該混合體積中循環地移動該等經抽吸試劑以混合該等試劑，且將該等經混合試劑噴射至一目的地接收器中。
實施方案2：如實施方案第1項之系統，其中該混合體積包括一蛇形通道。
實施方案3：如實施方案第1項之系統，其中該目的地接收器包括待定序之DNA。
實施方案4：如實施方案第1項之系統，其中該泵包括一注射泵。
實施方案5：如實施方案第1項之系統，其包括一閥以准許該泵在抽吸該等試劑之前抽吸空氣。
實施方案6：如實施方案第5項之系統，其中該泵將該等經抽吸試劑和該泵與該等經抽吸試劑之間的一定體積的空氣循環地移動。
實施方案7：如實施方案第1項之系統，其中該等試劑包含具有不同比重之至少三種試劑。
實施方案8：一種方法包括：命令一選擇器閥選擇一第一試劑；致動一泵以將該第一試劑自一第一接收器抽吸至一混合體積中；命令該選擇器閥選擇一第二試劑；致動該泵以將該第二試劑自一第二接收器抽吸至該混合體積中；致動該泵以在該混合體積中循環地移動該等經抽吸試劑以混合該等試劑；以及致動該泵以將該等經混合試劑噴射至一目的地接收器中。
實施方案9：如實施方案第8項之方法，其中該混合體積包括一蛇形通道。
實施方案10：如實施方案第8項之方法，其中該目的地接收器包括待定序之DNA。
實施方案11：如實施方案第8項之方法，其包括在致動該泵以循環地移動該等經抽吸試劑之前命令該選擇器閥選擇一第三試劑，以及致動該泵以將一第三試劑自一第三接收器抽吸至該混合體積中。
實施方案12：如實施方案第11項之方法，其包括在致動該泵以循環地移動該等經抽吸試劑之前多於一次地選擇且抽吸該等試劑中之至少一種。
實施方案13：如實施方案第12項之方法，其包括在致動該泵以循環地移動該等經抽吸試劑之前多於一次地選擇且抽吸所有該等試劑。
實施方案14：如實施方案第8項之方法，其包括在抽吸該第一試劑之前將空氣抽吸至該混合體積中。
實施方案15：如實施方案第14項之方法，其中該第一試劑經選擇以提供一彎液面，該彎液面避免空氣在該混合體積中之抽吸或移動期間進入至該等試劑中。
實施方案16：一種方法包括：致動一泵以將一氣體抽吸至一混合體積中；命令一選擇器閥逐個選擇複數種試劑以用於一分析操作；針對每一經選擇試劑，致動一泵以將該經選擇試劑自一各別接收器抽吸至一蛇形混合體積中；循環該泵以在該混合體積中移動該等試劑以混合該等試劑；以及致動該泵以將該等經經混合試劑噴射至一目的地接收器中，該目的地接收器包括該分析操作中之待分析之一所關注分析物。
實施方案17：如實施方案第16項之方法，其包括在循環該泵以移動該等試劑之前，多於一次地選擇且抽吸每一試劑。
實施方案18：如實施方案第17項之方法，其中經選擇且抽吸之一第一試劑經選擇以提供一彎液面，該彎液面避免空氣在該混合體積中之抽吸或移動期間進入至該等試劑中。
實施方案19：如實施方案第16項之方法，其中該泵將該等經抽吸試劑和該泵與該等經抽吸試劑之間的一定體積的空氣循環地移動。
實施方案20：如實施方案第16項之方法，其中該等試劑包含具有不同比重之至少三種試劑。應瞭解，前述概念（假設此等概念相互不一致）之所有組合預期為本文中所揭示之發明性主題之部分。詳言之，在本發明結尾處出現之所主張主題的全部組合預期為本文中所揭示發明性主題的部分。亦應瞭解，本文中明確採用的亦可出現在以引用方式併入之任何揭示內容中的術語應符合與本文中所揭示之特定概念大部分一致的含義。
10:定序系統 12:儀器 14:樣品源 16:樣品 18:樣品/庫製備系統 20:流量槽/陣列 22:可移動台 24:方向 26:光學偵測系統 28:輻射/光 30:試劑 32:閥門組 34:流動路徑 36:退出/流出流動路徑 36A:流出線路 36B:流出線路 36C:流出線路 36D:流出線路 38:泵 40:閥門組 42:處置器皿/接收器 44:控制/監管系統 46:控制系統 48:資料獲取及分析系統 50:記憶體電路系統 52:介面 54:外部網路/系統 56A:路徑/通路 56B:路徑/通路 58:共用線路 60:共用線路 62:旁通線路 64:器皿/接收器 66:試劑選擇閥 68:共用線路選擇閥 70:注射器 72:致動器 74A:壓力感測器 74B:壓力感測器 74C:壓力感測器 76:已使用試劑選擇器閥 78:第一已使用試劑容器 80:流量計 82:第二已使用試劑容器 84:閥介面 86:泵介面 88:輸入/輸出電路 90:流體學控制協定 92:台控制協定 94:光學控制協定 96:影像獲取及處理協定 98:其他協定 100:處理器 102:閥總成 101:操作員介面 104:歧管結構 106:馬達 108:馬達 110:馬達介面/連接件 112:吸管 114:流動路徑 116:噴嘴吸管 118:混合通道 120:端口 122:端口 124:試劑接收器/器皿 126:試劑接收器/器皿 128:試劑接收器/器皿 130:試劑 132:試劑 134:試劑 136:接收器 138:預製備樣品模板/庫 140:流動路徑 142:流動路徑 144:迴路 146:試劑體積組 148:試劑體積組 150:試劑體積組 152:試劑體積組 154:試劑體積組 156:頂端 158:插入物 160:吸管之標稱外徑 162:吸管之標稱內徑 164:噴嘴之標稱內徑 166:高度 168:接收器 170:箭頭 172:箭頭 174:琢面 176:中心線 178:頂點 180:抽吸、混合及噴射循環 182:軸 184:軸 186:轉移序列 188:總體的抽吸事件 196:混合序列 198:循環 204:控制邏輯 206:抽吸空氣 208:充裝序列 210:抽吸緩衝劑 212:抽吸R1 214:抽吸RN 218:轉移序列 220:抽吸R1 222:抽吸RN 224:重複 226:排出至目的地接收器中 228:重複？ 230:抽吸空氣 234:混合序列 236:抽吸以混合 238:排出以混合 240:完成 242:排出至目的地接收器中 A:試劑 B:試劑 C:試劑
當參考隨附圖式閱讀以下實施方式時，本發明的此等及其他特徵、態樣及優點將變得更好理解，其中遍及圖式相同字符表示相同部分，在圖式中： [圖1]為其中可使用所揭示技術之實例定序系統之圖形概述； [圖2]為圖1之定序系統之實例流體系統的圖形概述； [圖3]為圖1之定序系統之實例處理及控制系統的圖形概述； [圖4]為具有選擇器閥之試劑歧管之實例的透視圖； [圖5]為圖4之實例歧管及閥配置的俯視圖； [圖6A]為用於抽吸且混合試劑及樣品模板之實例配置的圖形視圖，而[圖6B]在一個實例中展示在混合之前如何對試劑及樣品模板加條紋； [圖7]為待混合之試劑如何可個別地抽吸至混合體積中之實例的圖形視圖； [圖8]為展示將經混合試劑噴射至接收器中之噴嘴吸管之用於經混合試劑及樣品模板之實例目的地接收器器皿的圖形區段； [圖9A]至[圖9D]說明可用於混合試劑之實例噴嘴吸管； [圖10]為抽吸及混合試劑及樣品模板之實例循環的圖形表示；且 [圖11]為說明用於抽吸及混合試劑與樣品模板之實例邏輯的流程圖。
10:定序系統
12:儀器
14:樣品源
16:樣本
18:樣品/庫製備系統
20:流量槽/陣列
22:可移動台
24:方向
26:光學偵測系統
28:輻射/光
30:試劑
32:閥門組
34:流動路徑
36:退出/流出流動路徑
38:泵
40:閥門組
42:處置器皿/接收器
44:控制/監管系統
46:控制系統
48:資料獲取及分析系統
50:記憶體電路系統
52:介面
54:外部網路/系統

Claims (20)

  1. 一種用於試劑混合的方法，包含：a)針對兩種或多於兩種試劑執行一試劑預混合操作，其包括：命令一選擇器閥選擇一第一試劑；致動一泵以將該第一試劑的一部分自一第一接收器抽吸至一混合體積中；命令該選擇器閥選擇一第二試劑；以及致動該泵以將該第二試劑的一部分自一第二接收器抽吸至該混合體積中；b)致動該泵以將該等經抽吸試劑循環地移動進入及離開該混合體積以混合該等試劑；以及c)致動該泵以將該等經混合試劑噴射至一目的地接收器中。
  2. 如請求項1之方法，其中該混合體積包含一蛇形通道。
  3. 如請求項1之方法，其中該目的地接收器含有待定序之DNA。
  4. 如請求項1之方法，其中(a)進一步包含命令該選擇器閥選擇一第三試劑及致動該泵以將該第三試劑的一部分自一第三接收器抽吸至該混合體積中。
  5. 如請求項4之方法，其中(a)進一步包括在執行(b)之前多於一次地選擇且抽吸該等試劑中之至少一種。
  6. 如請求項5之方法，其進一步包含在執行(b)之前重複(a)一或多次。
  7. 如請求項1之方法，其包含在抽吸該第一試劑之前將空氣抽吸至該混合體積中。
  8. 一種用於試劑混合的方法，包含： 致動一泵以將一氣體抽吸至一混合體積中；控制一選擇器閥以逐個選擇複數種液體試劑以供一分析操作；針對每一經選擇試劑，致動一泵以將該經選擇試劑自含有該經選擇試劑之一各別接收器抽吸至一蛇形混合體積中；控制該選擇器閥以將該蛇形混合體積與一目的地接收器流體地連接；循環該泵以使該等試劑來回移動於該蛇形混合體積與一目的地接收器之間以混合該等試劑，其中該目的地接收器含有該分析操作中之待分析之一所關注分析物；以及致動該泵以將該等經混合試劑噴射至該目的地接收器中。
  9. 如請求項8之方法，其包含在循環該泵以移動該等試劑之前，多於一次地選擇且抽吸每一試劑。
  10. 如請求項8之方法，其中該泵將該等試劑和該泵與該等試劑之間的一定體積的空氣循環地移動。
  11. 如請求項8之方法，其中該等試劑包含具有不同比重之至少三種試劑。
  12. 一種用於試劑混合的方法，包含：以由被一第二試劑之一第二量接續的一第一試劑之一第一量而形成的一第一試劑序列裝載一混合體積，其中以該第一試劑序列裝載該混合體積包含：控制一選擇器閥選擇該第一試劑；致動一泵以將該經選擇的第一試劑之該第一量自含有該經選擇的第一試劑之一第一接收器抽吸至該混合體積中；控制該選擇器閥選擇該第二試劑；以及致動該泵以將該經選擇的第二試劑之該第二量自含有該經選擇的第二試劑之一第二接收器抽吸至該混合體積中；以及 致動該泵以將該等經抽吸試劑自該混合體積噴射至一目的地接收器中。
  13. 如請求項12之方法，其中該第一試劑序列進一步包括接續該第二試劑之該第二量的一第三試劑之一第三量，以及其中以該第一試劑序列裝載該混合體積進一步包含：控制該選擇器閥選擇該第三試劑；以及致動該泵以將該經選擇的第三試劑之該第三量自含有該經選擇的第三試劑之一第三接收器抽吸至該混合體積中。
  14. 如請求項12之方法，其中裝載該混合體積進一步包含：以由被該第二試劑之一第四量接續的該第一試劑之一第三量而形成的一第二試劑序列裝載該混合體積，其中該第二試劑序列接續該第一試劑序列。
  15. 如請求項12之方法，其中該目的地接收器含有待分析之一所關注分析物。
  16. 如請求項12之方法，其中該目的地接收器含有待定序之DNA。
  17. 如請求項12之方法，其進一步包含致動該泵以將該等經抽吸試劑循環地移動進入及離開該混合體積以混合該等經抽吸試劑。
  18. 如請求項12之方法，其進一步包含循環該泵以使該等經抽吸試劑來回移動於該混合體積與該目的地接收器之間以混合該等經抽吸試劑。
  19. 如請求項12之方法，其進一步包含致動該泵以將一氣體抽吸至該混合體積中，該氣體流體地插入於該泵與該等經抽吸試劑之間。
  20. 如請求項12之方法，其中裝載該混合體積包含以複數個該第一試劑序列之重複物裝載該混合體積。
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