JP2003180399A - アルドースレダクターゼ遺伝子上流のａ−ｃ反復ｚ配列に関する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アルドースレダクターゼ遺伝子上流のＡ−
Ｃ反復Ｚ配列に関する方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、被験者のアルドースレダク
ターゼ遺伝子の各対立遺伝子と関連する（Ａ−Ｃ）_n反
復Ｚ配列のｎの値を決定し；そして前記被験者の少なく
とも１つの対立遺伝子のｎの値が、２４未満であると決
定されることを条件として、前記被験者を、ｎの値が２
４未満である前記Ｚ配列の対立遺伝子を少なくとも１つ
有することによって仲介される疾患または病理学的異常
の予防または治療のための剤の投与から優先的に利益を
受ける特性を有すると性質決定することを含む、性質決
定法、ならびにアルドースレダクターゼ遺伝子のおよそ
２．１ｋｂ上流に位置する多型Ａ−Ｃ反復配列に関連す
る、被験者の性質決定法、並びに疾患および病理学的異
常の治療または予防法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アルドースレダク
ターゼ遺伝子のおよそ２．１ｋｂ上流に位置する多型Ａ
−Ｃ反復配列に関連する、被験者の性質決定法、並びに
疾患および病理学的異常の治療または予防法に関する。

【０００２】

【従来の技術】酵素、アルドースレダクターゼは、グル
コースおよびガラクトースなどの六炭糖の、ソルビトー
ルおよびガラクチトールなどの対応するポリオールへの
還元を触媒するのに関与する。糖尿病ニューロパシー、
糖尿病腎症および糖尿病網膜症などの特定の糖尿病合併
症は、罹患組織の細胞におけるこうしたポリオールの集
積と、またはアルドースレダクターゼ酵素を通じた代謝
流と関連すると考えられる。

【０００３】Ｓｈａｈら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄ
ｏｃｒｉ． Ｍｅｔａｂ．， ８２：２２９４−２２９
８， １９９７は、ｍＲＮＡレベルによって測定する
と、アルドースレダクターゼ遺伝子発現が、糖尿病腎症
を伴うインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）患者の末梢
血単核細胞において、糖尿病腎症を伴わないＩＤＤＭ患
者におけるより、高いことを報告した。

【０００４】Ｋｏら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４４
（７）：７２７−７３２， １９９５は、アルドースレ
ダクターゼ遺伝子の転写開始部位の２．１ｋｂ上流に位
置する多型Ａ−Ｃ反復配列を同定した。Ｋｏらは、２
１、２２、２３、２４、２５、２６または２７のＡ−Ｃ
反復を有する、反復配列の７つの対立遺伝子をさらに同
定した。２４のジヌクレオチド反復を有する対立遺伝子
は、「Ｚ対立遺伝子」と称される。Ｋｏらは、Ｚ−２対
立遺伝子（すなわち２３のＡ−Ｃ反復を有する）が、イ
ンスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の中国人患者に
おける網膜症の早期発症と関連することを発見した。

【０００５】Ｈｅｅｓｏｍら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ，
４６（２）：２８７−２９１， １９９７は、ＩＤＤＭ
の英国コーカソイド（Ｃａｕｃａｓｉａｎ）患者におい
て、腎症患者におけるＺ−２対立遺伝子頻度の増加、お
よびＺ／Ｚ−２遺伝子型頻度の増加があったことを報告
する。

【０００６】Ｈｅｅｓｏｍら， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ．
Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｒｙ． ＆Ｐｓｙｃｈ， ６４
（２）：２１３−２１６， （１９９８）は、腎症を伴
わない患者に比較した際、腎症を伴う患者において、Ｚ
＋２対立遺伝子頻度の減少およびＺ／Ｚ＋２遺伝子型頻
度の減少があったことを報告する。

【０００７】Ｓｈａｈら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄ
ｏｃｒ． Ｍｅｔａｂ．， ８３：２８８６−２８９
１， １９９８は、Ｚ−１２からＺ＋８の範囲のＡ−Ｃ
反復配列の１１の対立遺伝子を同定した。この１９９８
年の論文は、糖尿病患者では、Ｚ−２対立遺伝子を欠く
ものに比較して、Ｚ−２対立遺伝子に関してヘテロ接合
体またはホモ接合体であるものにおいて、アルドースレ
ダクターゼメッセンジャーＲＮＡレベルが、より高いこ
とを見出した。

【０００８】米国特許第６，０７４，８２２号は、細胞
を試験して、ヒト糖尿病患者が異常なアルドースレダク
ターゼＲＮＡ発現表現型を有するかどうか決定する方法
であって、患者から細胞を単離し、該細胞をグルコース
に曝露し、そしてアルドースレダクターゼＲＮＡのレベ
ルを決定することによる、前記方法を開示する。該特許
はまた、異常なアルドースレダクターゼＲＮＡ発現表現
型を有する糖尿病患者の治療法であって、開示される方
法にしたがって、患者の細胞を試験し、そして患者をア
ルドースレダクターゼ阻害剤で処置することによる、前
記方法を開示する。

【０００９】本発明の譲受人に譲渡された米国特許第
４，９３９，１４０号は、アルドースレダクターゼ阻害
剤、ゾポルレスタット、および真性糖尿病から発生する
合併症におけるその使用を開示する。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明の１つの側面は：
被験者のアルドースレダクターゼ遺伝子の各対立遺伝子
と関連する（Ａ−Ｃ） _n反復Ｚ配列のｎの値を決定し；
そして前記被験者の少なくとも１つの対立遺伝子のｎの
値が、２４未満であると決定されることを条件として、
前記被験者を、ｎの値が２４未満である前記Ｚ配列の対
立遺伝子を少なくとも１つ有することによって仲介され
る疾患または病理学的異常の治療または予防のための剤
の投与から優先的に利益を受ける特性を有すると性質決
定することを含む、性質決定法である。

【００１１】本発明の別の側面は：被験者のアルドース
レダクターゼ遺伝子の各対立遺伝子と関連する（Ａ−
Ｃ） _n反復Ｚ配列のｎの値を決定し；そして前記被験者
の少なくとも１つの対立遺伝子のｎの値が、２４未満で
あると決定されることを条件として、前記被験者を、ｎ
の値が２４未満である前記Ｚ配列の対立遺伝子を少なく
とも１つ有することによって仲介される疾患または病理
学的異常を発展させる可能性がある特性を有すると性質
決定することを含む、性質決定法である。

【００１２】本発明のさらなる側面は、真性糖尿病と関
連する合併症の治療または予防法であって、被験者に、
ｎの値が２４未満である、アルドースレダクターゼ遺伝
子と関連する（Ａ−Ｃ）_n反復Ｚ配列の対立遺伝子を少
なくとも１つ有することによって仲介される疾患または
病理学的異常の治療または予防のための剤を投与するこ
とを含み、前記被験者が、ｎが２４未満の前記Ｚ配列の
対立遺伝子を少なくとも１つ有すると性質決定されてい
る、前記方法である。

【００１３】本発明の好ましい態様において、前記被験
者は、ｎが２４未満の前記Ｚ配列の対立遺伝子を少なく
とも１つ有することによって仲介される、疾患または病
理学的異常を有する。

【００１４】本発明の別の好ましい態様において、前記
疾患または病理学的異常は、真性糖尿病と関連する合併
症である。より好ましい態様において、前記疾患または
病理学的異常は、動脈硬化症、糖尿病心筋症、白内障、
足の潰瘍、糖尿病大血管障害、糖尿病微小血管障害、糖
尿病腎症、糖尿病網膜症および糖尿病ニューロパシーよ
り選択される。さらにより好ましい態様において、前記
疾患または病理学的異常は、糖尿病腎症、糖尿病網膜症
および糖尿病ニューロパシーより選択され、好ましくは
糖尿病ニューロパシーである。

【００１５】本発明のさらに好ましい態様において、前
記被験者のどちらの対立遺伝子のｎの値も、２４未満で
あると決定される。本発明のさらなる好ましい態様にお
いて、前記剤は、インスリン、インスリン分泌刺激スル
ホニル尿素化合物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤
（ＧＰＩ）、ビグアナイド肝臓グルコース出力阻害剤、
チアゾリジンジオン抗糖尿病剤、アルファ−グルコシダ
ーゼ阻害剤、チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−
１Ｂ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ
ＩＶ）阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベ
ータ（ＧＳＫ−３β）阻害剤、ペルオキシソーム増殖因
子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニストおよび
グルカゴン受容体アンタゴニストより選択される。本発
明の別の好ましい態様において、前記剤は、選択的セロ
トニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤
（スタチン）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニス
ト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アン
ギオテンシン−ＩＩ（Ａ−ＩＩ）受容体アンタゴニス
ト、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）阻害剤、
ポリオール経路阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ
阻害剤（ＳＤＩ）、アルドースレダクターゼ阻害剤（Ａ
ＲＩ）より選択される。より好ましい態様において、前
記剤は、ポリオール経路阻害剤である。さらにより好ま
しい態様において、前記ポリオール経路阻害剤は、アル
ドースレダクターゼ阻害剤およびソルビトールデヒドロ
ゲナーゼ阻害剤より選択される。

【００１６】前記ポリオール経路阻害剤がソルビトール
デヒドロゲナーゼ阻害剤である本発明の態様に関して
は、前記ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は、好ま
しくは、式Ａ

【００１７】

【化１】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、国際特許出願公報第Ｗ
Ｏ ００／５９５１０号に記載されるとおりであるの化
合物、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容しう
る塩である。

【００１８】前記ポリオール経路阻害剤がアルドースレ
ダクターゼ阻害剤である本発明の態様に関しては、前記
アルドースレダクターゼ阻害剤は、リンドルレスタット
（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）、フィダレスタット、エ
パルレスタット、ゼナレスタット、ポナルレスタット
（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、トルレスタット、ゾポル
レスタットおよび式Ｉ

【００１９】

【化２】 の化合物、または前記アルドースレダクターゼ阻害剤の
プロドラッグ、あるいは前記アルドースレダクターゼ阻
害剤または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩で
あり、式中：ＡはＳ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；Ｒ¹およ
びＲ²は、各々独立に、水素またはメチルであり；Ｒ³は
Ｈｅｔ¹、−ＣＨＲ⁴Ｈｅｔ¹またはＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁴
は水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり；Ｒ⁶は（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、アリールまたはＨｅｔ²であり；Ｒ⁷
はＨｅｔ³であり；Ｈｅｔ¹はピリジル、ピリミジル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キ
ナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シノリニル、
ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、
ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミ
ドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、
ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、
イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ
ル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリ
ル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイ
ソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノ
ピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、
チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロ
ピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、
フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミ
ジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピ
ラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリジミル、イソチ
アゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニ
ル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサ
ゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジ
ニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジ
ニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノ
ピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピ
リダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジ
ニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロ
ピリダジニルであり；Ｈｅｔ¹は、所望により、ハロ、
ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ
¹²Ｒ¹³、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ
₃−Ｃ₇）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカ
ルボニルアミド、ベンジル、フェニル、ナフチル、イミ
ダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエ
ニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニ
ル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、
フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルス
ルフェニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（Ｃ₃
−Ｃ₇）シクロアルキル、所望により３つまでのフルオ
ロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、または所望によ
り５つまでのフルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ
キシより各々独立に選択される、総数４までの置換基で
置換され；Ｈｅｔ¹に関する置換基の定義中の前記ベン
ジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、
トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、
ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピ
リジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノ
キシは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルフェニ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルスルホニル、所望により５つまでのフルオロで
置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および所望により５
つまでのフルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ
より独立に選択される、３つまでの置換基で置換され；
Ｈｅｔ¹に関する置換基の定義中の前記イミダゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピ
ラゾリルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、所望
により、フェニル部分において、１つのＣｌ、Ｂｒ、Ｏ
Ｍｅ、ＭｅまたはＳＯ₂−フェニルで置換された（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル−フェニルより独立に選択される、２つ
までの置換基で置換され、ここで、前記ＳＯ₂−フェニ
ルは、所望により、フェニル部分において、１つのＣ
ｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ、所望により５つまでのフルオ
ロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、または所望によ
り３つまでのフルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ
キシで置換される；Ｒ¹²およびＲ¹³は、各々独立に、水
素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｈｅｔ²および
Ｈｅｔ³は、各々独立に、イミダゾリル、ピリジル、ト
リアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、
ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピ
リジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノ
キシであり；Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³は、ハロ、ホルミ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ¹⁸Ｒ¹⁹、（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ₃−Ｃ₇）シク
ロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミ
ド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、ト
リアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、
ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピ
リジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフェニル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルスルホニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキ
ル、所望により３つまでのフルオロで置換された（Ｃ ₁
−Ｃ₄）アルキル、または所望により５つまでのフルオ
ロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシより、各々独立
に選択される、総数４までの置換基で、各々独立に所望
により置換され；Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³に関する置換基
の定義中の前記フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピ
リジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾ
チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオ
キシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チ
オフェノキシは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、ヒド
ロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、所望により５つまでのフル
オロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および所望に
より５つまでのフルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシより独立に選択される、３つまでの置換基で置換
され；Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³に関する置換基の定義中の
前記イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリルおよびピラゾリルは、所望により、ヒドロキ
シ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、所望によ
り５つまでのフルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、および所望により３つまでのフルオロで置換された
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシより独立に選択される、２つま
での置換基で置換され；そしてＲ¹⁸およびＲ¹⁹は、各々
独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである；但
し、Ｒ³がＮＲ⁶Ｒ⁷である場合、ＡはＳＯ₂である。より
好ましい態様において、前記アルドースレダクターゼ阻
害剤は、ゾポルレスタット、式Ｉの化合物、そのプロド
ラッグまたはその薬学的に許容しうる塩である。さらに
より好ましい態様において、前記アルドースレダクター
ゼ阻害剤は、ゾポルレスタット、そのプロドラッグ、ま
たはその薬学的に許容しうる塩である。別のさらに好ま
しい態様において、前記アルドースレダクターゼ阻害剤
は：６−（ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン；６−（５，７−ジクロロ−ベンゾ
フラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン；６−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−スルホニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−メチル
−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン；６−（５−トリフルオロメチル−３−メチ
ル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン；６−（５−フルオロ−３−メチル−ベン
ゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン；６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾチオフェ
ン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−ス
ルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−ベンゾ
チオフェン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン；６−（３−［４−フルオロフェニル］−ベンゾ
フラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン；６−（５−クロロ−３−エチル−ベンゾフラン−２
−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−
（５−クロロ−３−フェニル−２−スルホニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン；および６−（５−メチル−ベ
ンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容し
うる塩より選択される。

【００２０】本発明のさらなる好ましい態様において、
前記被験者は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
本発明の性質決定側面の１つの好ましい態様において、
前記被験者の性質決定は、情報記録媒体に、前記被験者
の身元（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）および前記特性を記録する
ことを含み、好ましくは、記録媒体は、磁気媒体、光学
媒体および紙媒体より選択される。

【００２１】用語「Ｚ配列」は、アルドースレダクター
ゼ遺伝子の転写開始部位のおよそ２．１ｋｂ上流に位置
する、多型Ａ−Ｃ反復配列を指す。用語「糖尿病」は、
本明細書において、真性糖尿病を指す（すなわち尿崩症
を含まない）。該用語は、インスリン依存性糖尿病（Ｉ
ＤＤＭ）としても知られるＩ型糖尿病、およびインスリ
ン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られるＩＩ
型糖尿病を含むと意味される。

【００２２】Ａ−Ｃ反復数が２４未満のＺ配列（すなわ
ち「短Ｚ配列」）を有することによって仲介される疾患
または病理学的異常は、本明細書の目的のため：（ａ）
短Ｚ配列に、直接、偶然の関係を有する、疾患または異
常；（ｂ）短Ｚ配列に、間接的に、偶然の関係を有す
る、疾患または異常；および（ｃ）疾患または病理学的
異常および短Ｚ配列の間に、直接または間接的に、偶然
の関係がないが、短Ｚ配列の存在が、こうした疾患また
は異常を示す、疾患または異常を含むと定義する。直接
の偶然の関係には、短配列自体によって、または１以上
の他の要因と組み合わせて、直接引き起こされる異常ま
たは疾患が含まれる。間接的な偶然の関係には、短配列
自体によって、または１以上の他の要因と組み合わせて
引き起こされる、１以上の影響であって、異常（類）ま
たは疾患（類）を直接引き起こさないが、究極的に該異
常（類）または疾患（類）を生じる、１以上の異常、事
象または出来事を引き起こす、前記影響が含まれる。

【００２３】表現「薬学的に許容しうる塩」は、適切な
場合、薬学的に許容しうる酸付加塩および薬学的に許容
しうるカチオン塩両方を含む。表現「薬学的に許容しう
るカチオン塩」には、限定されるわけではないが、アル
カリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム）、アル
カリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウ
ム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、およびベンザ
チン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミ
ン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、
トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３−プロパンジオール）およびプロカインなどの有
機アミンとの塩などの塩が含まれると意図される。表現
「薬学的に許容しうる酸付加塩」には、限定されるわけ
ではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン
酸、リン酸水素、リン酸二水素、酢酸、コハク酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸（メシレート）およびｐ−トル
エンスルホン酸（トシレート）塩などの塩が含まれると
意図される。特に好ましい塩は、ナトリウム塩である。
句「そのプロドラッグまたはその薬学的に許容しうる
塩」または実質的に同様の句を含む、本明細書に現れる
化合物の説明は、適用可能な化合物の薬学的に許容しう
る塩と共に、こうしたプロドラッグの薬学的に許容しう
る塩、両方が含まれると意味される。

【００２４】表現「プロドラッグ」は、投与後、いくつ
かの化学的または生理学的過程を介して、ｉｎ ｖｉｖ
ｏで薬剤を放出する、薬剤前駆体である化合物を指す
（例えば、生理学的ｐＨにされると、または酵素作用を
通じて、プロドラッグは、望ましい薬剤型に変換され
る）。

【００２５】

【発明の実施の形態】Ｇｒａｈａｍら， Ｊ． Ｂｉｏ
ｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６６：６８７２−６８７７，
１９９１に報告されるように、アルドースレダクターゼ
遺伝子は、染色体７の７ｑ３５領域に、およそ１８ｋｂ
に渡って広がり、そしてポリ（Ａ）テールを除き、１，
３８４ヌクレオチドのｍＲＮＡに転写される。本発明の
方法のため、被験者の遺伝子型を性質決定するのに用い
られる多型Ａ−Ｃ反復領域は、アルドースレダクターゼ
遺伝子の転写開始部位の２．１ｋｂ上流に位置する。

【００２６】Ａ−Ｃ反復数が１８から２８ジヌクレオチ
ドの間の範囲である、Ａ−Ｃ反復領域の１１の対立遺伝
子が同定されてきている（Ｓｈａｈら， Ｊ． Ｃｌｉ
ｎ．Ｅｎｄｏｃｒ． Ｍｅｔａｂ．， ８３：２８８６
−２８９１， １９９８を参照されたい）。本発明の方
法のための被験者の遺伝子型決定は、全血から単離した
ゲノムＤＮＡを用いて行うことが可能である。反復配列
領域は、Ｓｈａｈら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃ
ｒ． Ｍｅｔａｂ．， ８３：２８８６−２８９１，
１９９８に記載されるセンスおよびアンチセンスプライ
マーを用いたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術によ
って、増幅する。増幅領域は、２４ジヌクレオチドＡ−
Ｃ反復を有する対立遺伝子では、長さ１３８ｂｐであ
る。１３８ｂｐ領域の配列は、Ｋｏら， Ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ， ４４（７）：７２７−７３２， １９９５の図
２に見られる。ＰＣＲ産物は、ポリアクリルアミド上の
電気泳動によって、分離可能である。

【００２７】本発明は、ｎの値が２４未満である、アル
ドースレダクターゼ遺伝子と関連する（Ａ−Ｃ）_n反復
Ｚ配列の対立遺伝子を少なくとも１つ有することによっ
て仲介される疾患または病理学的異常に関連する、性質
決定法および治療または予防法を含む。こうした疾患ま
たは異常を同定する方法は、当業者に公知である。例え
ば、Ｋｏら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４４（７）：７２
７−７３２， １９９５は、網膜症を伴う糖尿病患者群
の遺伝子型を、網膜症を伴わない糖尿病患者群の遺伝子
型に対して比較し、それにより、ｎが２４未満のＺ配列
を有することによって仲介される糖尿病網膜症を発見し
た研究を記載する。同様に、Ｈｅｅｓｏｍら， Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ， ４６（２）：２８７−２９１， １９９
７は、同様の方法を用いて、糖尿病腎症が、ｎが２４未
満のＺ配列を有することによって仲介されることを発見
したことを記載する。当業者には、ＫｏおよびＨｅｅｓ
ｏｍに記載されるものと同様の方法を使用して、ｎの値
が２４未満である、アルドースレダクターゼ遺伝子と関
連する（Ａ−Ｃ）_n反復Ｚ配列の少なくとも１つの対立
遺伝子を有することによって仲介される、他の疾患また
は異常を同定可能であることが明らかであろう。

【００２８】本発明の１つの態様において、ｎの値が２
４未満である、アルドースレダクターゼ遺伝子と関連す
る（Ａ−Ｃ）_n反復Ｚ配列の対立遺伝子を少なくとも１
つ有することによって仲介される疾患または異常は、糖
尿病と関連する合併症である。こうした合併症には、動
脈硬化症、糖尿病心筋症、白内障、足の潰瘍、糖尿病大
血管障害、糖尿病微小血管障害、糖尿病腎症、糖尿病網
膜症および糖尿病ニューロパシーが含まれる。このリス
トは、包括的であることを意図しない。ｎが２４未満で
あるアルドースレダクターゼ関連Ｚ配列の対立遺伝子を
少なくとも１つ有することによって仲介される、糖尿病
と関連する他の合併症は、当業者に明らかであろうし、
そして本発明の範囲内に含まれる。

【００２９】本発明の別の態様において、性質決定法お
よび治療または予防法は、ｎの値が２４未満である前記
Ｚ配列の対立遺伝子を少なくとも１つ有することによっ
て仲介される疾患または病理学的異常の予防または治療
のための剤（本明細書において、以後、「剤（類）」と
称する可能性がある）の投与に関する。こうした剤は、
本開示に照らし、当業者に知られるであろうし、また
は、当該技術分野に知られる方法によって、容易に同定
可能である。例えば、ポリオール経路を阻害する剤は、
糖尿病関連網膜症（Ｒｏｂｉｓｏｎら， Ｏｐｈｔｈａ
ｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ３０：２２８５−
２２９２， １９８９）、白内障（Ｄｖｏｒｎｉｋら，
Ｓｃｉｅｎｃｅ， １８２：１１４６−１１４８，
１９７３）およびニューロパシー（Ｇｒｅｅｎら， Ｎ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ， ５３：５８０−５９１， １９９
９）を防ぐかまたは抑制することが見出されている。

【００３０】他の剤には、グルコースレベルを低下させ
るかまたは制御するのに有効なものが含まれる。血液グ
ルコースレベルの調節は、糖尿病に関連する特定の異常
の発症および進行を遅延させることが可能であると、研
究が示している（Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．，
３２９：９７７−９８６， １９９３）。いかなる特
定の理論または機構に拘束されることも望ましくない
が、高血糖条件下では、ポリオール、ソルビトールは、
ポリオール経路の産物として集積する可能性があると提
唱されている。ソルビトールの集積と関連するのは、Ｎ
ＡＤＰＨ、ミオイノシトール、Ｎａ⁺−Ｋ⁺依存性ＡＴＰ
アーゼの減少およびＮＡＤＨ／ＮＡＤ⁺の増加である。
ソルビトールの集積、並びにＮＡＤＰＨ、ミオイノシト
ールおよびＮａ⁺−Ｋ⁺依存性ＡＴＰアーゼの枯渇は、糖
尿病と関連する異常を導く。Ｗｉｎｅｇｒａｄ， Ｄｉ
ａｂｅｔｅｓ， ３６：３９６−４０６， １９８７；
Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４
２：８０１−８１３， １９９３。

【００３１】剤は、インスリン、インスリン分泌刺激ス
ルホニル尿素化合物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤（ＧＰＩ）、ビグアナイド肝臓グルコース出力阻害
剤、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤、アルファ−グルコ
シダーゼ阻害剤、チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴ
Ｐ−１Ｂ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（Ｄ
ＰＰＩＶ）阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−
３ベータ（ＧＳＫ−３β）阻害剤、ペルオキシソーム増
殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、
グルカゴン受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン再
取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ類）、３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチ
ン類）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト、アン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテン
シン−ＩＩ（Ａ−ＩＩ）受容体アンタゴニスト、ホスホ
ジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）阻害剤、ポリオール
経路阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（Ｓ
ＤＩ）およびアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）
を含んでもよい。

【００３２】剤は、いかなるチロシンホスファターゼ−
１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含んでもよい。用語、チ
ロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤は、酵素、チロシン
ホスファターゼ−１Ｂを阻害するいかなる剤も指す。Ｐ
ＴＰ−１Ｂは、インスリンが血糖レベルを減少させる能
力を阻害すると考えられる。

【００３３】典型的なＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、こうした阻
害剤を同定するアッセイ、並びに好ましい投薬量および
投与法は、以下の米国特許、国際特許出願公報および他
の刊行物（すべて本明細書に援用される）に開示され
る：ＵＳ ６，２５１９３６、ＵＳ ６，２２１，９０
２、ＵＳ ６，０５７，３１６、ＵＳ ６，００１，８
６７、ＵＳ ５，７５３，６８７、ＷＯ ０１／４６２
０３、ＷＯ ０１／４６２０４、ＷＯ ０１／４６２０
６、ＷＯ ０１／１７５１６、ＷＯ ００／５３５８
３、ＷＯ ９９／５８５１８、ＷＯ ９９／６１４３
５、ＷＯ ９９／５８５２１、ＷＯ ９９／５８５２
２、ＷＯ ９９／５８５１４、ＷＯ ９９／５８５２
０、ＷＯ ９９／５８５１９、ＷＯ ９９／５８５１
１、ＷＯ ９９／６１４１０、ＷＯ ９９／１５５２
９、Ｍａｌａｍａｓ， ＭＳら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃ
ｈｅｍ．， ４３：９９５−１０１０， ２０００、Ｂ
ｌｅａｓｄａｌｅ， ＪＥら， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ， ４０：５６４２−５６５４， ２００１、Ｗｒ
ｏｂｅｌ， Ｊ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，
４２：３１９９−３２０２， １９９９、Ｍａｌａｍ
ａｓ， ＭＳら， Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ４３
（７）：１２９３−１３１０， ２０００、Ｗａｎｇ
ら，Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ８ Ｎｏ．
４， ３４５−３５０，１９９８、Ｔａｙｌｏｒら，
Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ６， Ｎ
ｏ． ９， １４５７−１４６８， １９９８、Ａｎｄ
ｅｒｓｅｎら，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７
５， Ｎｏ １０， ７１０１−７１０８， ２００
０、Ｉｖｅｒｓｅｎら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅ
ｍ．， ２７５， Ｎｏ． １４， １０３００−１０
３０７， ２０００、Ｗｒｏｂｅｌら， Ｂｉｏｏｒ
ｇ．＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １０，
１５３５−１５３８， ２０００およびＫｅｅｓ，
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３９， ３９２０−３９
２８， １９９６。

【００３４】剤は、いかなるグルカゴン受容体アンタゴ
ニストも含んでもよい。用語、グルカゴン受容体アンタ
ゴニストは、グルカゴン受容体と拮抗し、こうして、グ
ルカゴン受容体にグルカゴンが結合することによって誘
導されるグルコースの放出を阻害するいかなる剤も指
す。こうした拮抗は、当業者に知られるアッセイにした
がって、当業者によって、容易に測定される。

【００３５】典型的なグルカゴン受容体アンタゴニス
ト、こうしたアンタゴニストを同定するアッセイ、並び
に好ましい投薬量および投与法は、以下の米国特許、国
際特許出願公報および他の刊行物（すべて本明細書に援
用される）に開示される：ＵＳ６，２１８，４３１、Ｕ
Ｓ ５，１３８，０９０、ＷＯ ９８／０４５２８、Ｗ
Ｏ ９９／０１４２３、ＷＯ ００／３９０８８、ＷＯ
００／６９８１０、ＷＯ ９８／２１９５７、ＷＯ
９８／２２１０９、ＷＯ ９８／２２１０８、ＷＯ ９
７／１６４４２、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎら， Ｄｉａｂ
ｅｔｅｓ １９９９， ４８ Ｓｕｐｐｌ．１ ， ０
８６２、Ｍａｄｓｅｎら， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，
４１，５１５０−５１５７、ｄｅ Ｌａｓｚｌｏ，
Ｓ．Ｅ．ら， Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９
９， ９， ６４１−６４６、Ｃｈａｎｇ， Ｌ．Ｌ．
ら， Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１，１１，
２５４９−２５５３、Ｃａｓｃｉｅｒｉ， Ｍ．Ａ．
ら， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９， ２７４， ８６９４
−８６９７、Ｌｉｎｇ， Ａ．ら， Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０
０１， ４４， ３１４１−３１４９およびＧｕｉｌｌ
ｏｎ， Ｊ．ら， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９
９８， ３３， ２９３−３０８。

【００３６】剤は、いかなるグリコーゲンシンターゼキ
ナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ β）アンタゴニストを
含んでもよい。典型的なＧＳＫ−３ βアンタゴニス
ト、こうしたアンタゴニストを同定するアッセイ、並び
に好ましい投薬量および投与法は、以下の米国特許、国
際特許出願公報および他の刊行物（すべて本明細書に援
用される）に開示される：ＵＳ ６，０５７，２８６、
ＷＯ ０１／５６５６７、ＷＯ ０１／０９１０６、Ｗ
Ｏ ０１／４９７０９、ＷＯ ０１／４４２４６、ＷＯ
０１／４４２０６、ＷＯ ０１／４２２２４、ＷＯ
００／２１９２７、ＷＯ ００／３８６７５、ＷＯ ９
９／６５８９７、ＷＯ ９８／１６５２８、Ｃｏｇｈｌ
ａｎ， Ｍ．Ｐ．ら， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ
Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００， ７， ７９３−８０３、
Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ｇ．ら， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ ２００１， １１， ６３５−６３９、Ｃｒ
ｏｓｓ， Ｄ．Ａ．Ｅ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎ
ｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１， ７７，９４
−１０２、Ｌｏｃｈｈｅａｄ， Ｐ．Ａ．ら， Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ ２００１， ５０， １−１０。

【００３７】本発明のための剤は、アルファ−グルコシ
ダーゼ阻害剤を含んでもよい。本発明の剤として、いか
なるアルファ−グルコシダーゼ阻害剤を用いてもよい。
典型的なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤には、アカル
ボース（プレコース（登録商標）としても知られる）お
よびミグリトール（グリセット^TMとしても知られる）；
およびこれらのアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の類似
体（ａｎａｌｏｇ）、誘導体、プロドラッグおよび薬学
的に許容しうる塩が含まれる。

【００３８】剤は、インスリン分泌を刺激するスルホニ
ル尿素化合物を含んでもよい。本発明の剤として、いか
なるインスリン分泌刺激スルホニル尿素化合物を用いて
もよい。典型的なインスリン分泌刺激スルホニル尿素化
合物には、グルコトロール（登録商標）およびグルコト
ロールＸＬ（登録商標）としても知られるグリピジド、
グリメピリド（アマリール（登録商標）としても知られ
る）、グリブリドおよびクロルプロパミド（ダイヤビニ
ーズ（登録商標）としても知られる）；並びにその類似
体、誘導体、プロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩
が含まれる。好ましいインスリン分泌刺激スルホニル尿
素化合物は、グリピジドである。

【００３９】剤は、ビグアナイド肝臓グルコース出力阻
害剤を含んでもよい。本発明を実施する際の剤として、
いかなるビグアナイド肝臓グルコース出力阻害剤を用い
てもよい。典型的なビグアナイドは、グルコファージ
（登録商標）としても知られる、メトホルミンである。

【００４０】剤は、チアゾリジンジオンおよび非チアゾ
リジンジオン剤を含む、ＰＰＡＲγアゴニストを含んで
もよい。ＰＰＡＲγアゴニストは、脂肪組織、骨格筋、
および肝臓などの、インスリン作用に重要な組織におい
て、インスリン感受性を増加させる。

【００４１】本発明を実施する際の剤として、いかなる
ＰＰＡＲγアゴニストを用いてもよい。典型的なＰＰＡ
Ｒγアゴニストには、以下の米国特許：ＵＳ ４，３４
０，６０５；ＵＳ ４，３４２，７７１；ＵＳ ４，３
６７，２３４；ＵＳ ４，６１７，３１２；ＵＳ ４，
６８７，７７７およびＵＳ ４，７０３，０５２に記載
されるもの；並びにその類似体、誘導体、プロドラッグ
および薬学的に許容しうる塩が含まれる。好ましいＰＰ
ＡＲγアゴニストには、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉ
ｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン、エングリタゾン（ｅｎ
ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、アクトス（登録商標）としても
知られるピオグリタゾン、およびアバンディア（登録商
標）としても知られるロシグリタゾン、およびＢＲＬ−
４９６５３が含まれる。ＰＰＡＲγアゴニストは、平均
的な被験者に対して、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤お
よび投与経路に応じて、好ましくは、単回または分割用
量で、約０．１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、好まし
くは、約０．１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日の範囲の量
で投与する。しかし、治療する被験者の状態に応じて、
投薬量のある程度の変動が、必然的に生じるであろう。
いかなる場合でも、投薬に責任がある個人が、個々の被
験者に対する適切な用量を決定するであろう。

【００４２】剤は、いかなるジペプチジルペプチダーゼ
ＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤を含んでもよい。用語、Ｄ
ＰＰ ＩＶ阻害剤は、酵素、ジペプチジルペプチダーゼ
を阻害するいかなる剤も指す。こうした阻害は、国際特
許出願公報第ＷＯ ９８／１９９９８に開示されるもの
などのアッセイにしたがって、当業者によって、容易に
測定される。

【００４３】典型的なＤＰＰ ＩＶ阻害剤には、米国特
許第ＵＳ ６，１２４，３０５号、第ＵＳ ６，１１
０，９４９号および第ＵＳ ６，１２４，３０５号、国
際特許出願公報第ＷＯ ０１／３４５９４号、第ＷＯ
９９／６１４３１号、第ＷＯ９８／１９９９８号、第Ｗ
Ｏ ９７／４０８３２号および第ＷＯ ９５／１５３０
９号、並びにＫＪＬ Ａｕｇｕｓｔｙｎｓら， ３２
Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３０１−３０
９（１９９７）に開示されるもの；並びにその類似体、
誘導体、プロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩が含
まれる。

【００４４】好ましい投薬量、および投与法は、ＷＯ
０１／３４５９４およびＷＯ ９８／１９９９８に提供
されるものにしたがう。治療する被験者の状態に応じ
て、投薬量のある程度の変動が、必然的に生じる可能性
がある。いかなる場合でも、投薬に責任がある個人が、
個々の被験者に対する適切な用量を決定するであろう。

【００４５】剤はまた、いかなる選択的セロトニン再取
り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）も含んでもよい。用語、選択
的セロトニン再取り込み阻害剤は、求心性ニューロンに
よるセロトニンの再取り込みを阻害する剤を指す。こう
した阻害は、ＵＳ ４，５３６，５１８および次の段落
に引用する他の米国特許に開示されるものなどの標準的
なアッセイにしたがって、当業者により、容易に測定さ
れる。

【００４６】本発明にしたがって使用可能な好ましいＳ
ＳＲＩには、米国特許第３，９１２，７４３号に記載さ
れるように調製可能なフェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔ
ｉｎｅ）；米国特許第４，３１４，０８１号に記載され
るように調製可能なフルオキセチン；米国特許第４，０
８５，２２５号に記載されるように調製可能なフルボキ
サミン；米国特許第４，０６４，２５５号に記載される
ように調製可能なインダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎ
ｅ）；米国特許第４，１０９，０８８号に記載されるよ
うに調製可能なインデロキサジン；米国特許第４，４７
８，８３６号に記載されるように調製可能なミルナシプ
ラン；米国特許第３，９１２，７４３号または米国特許
第４，００７，１９６号に記載されるように調製可能な
パロキセチン；米国特許第４，５３６，５１８号に記載
されるように調製可能なセルトラリン；米国特許第４，
９２９，６２９号に記載されるように調製可能なシブト
ラミン；および米国特許第３，９２８，３６９号に記載
されるように調製可能なジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎ
ｅ）が含まれる。フルオキセチンはまた、プロザック
（登録商標）としても知られる。ゾロフト（登録商標）
としても知られる塩酸セルトラリンは、Ｕ．Ｓ． ４，
５３６，５１８に示されるように調製可能である。シブ
トラミンはまた、メリディア（登録商標）としても知ら
れる。剤として使用可能なＳＳＲＩには、上記のＳＳＲ
Ｉの類似体、誘導体、プロドラッグおよび薬学的に許容
しうる塩が含まれる。

【００４７】ＳＳＲＩは、平均的な被験者に対して、Ｓ
ＳＲＩおよび投与経路に応じて、好ましくは、単回また
は分割用量で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約５００
ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日あたり約１０ｍｇか
ら約３００ｍｇの範囲の量で投与する。しかし、治療す
る被験者の状態に応じて、投薬量のある程度の変動が、
必然的に生じるであろう。いかなる場合でも、投薬に責
任がある個人が、個々の被験者に対する適切な用量を決
定するであろう。

【００４８】剤はさらに、いかなる３−ヒドロキシ−３
−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダク
ターゼ阻害剤（スタチン）を含んでもよい。用語、３−
ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−
ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤は、酵素、３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レ
ダクターゼを阻害する薬学的剤を指す。この酵素は、コ
レステロール生合成の１つの段階である、ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａのメバロネートへの変換に関与する。こうした阻害
は、当業者に公知の標準的なアッセイにしたがって、容
易に測定される。

【００４９】本発明にしたがって使用可能な好ましいス
タチンには、米国特許第４，６８１，８９３号に開示さ
れるアトルバスタチン、米国特許第５，２７３，９９５
号に開示されるアトルバスタチンカルシウム、Ｕ．Ｓ．
５，５０２，１９９に開示されるセリバスタチン、欧
州特許出願公報第７３８，５１０ Ａ２号に開示される
ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、欧州特許
出願公報第３６３，９３４ Ａ１号に開示されるフルイ
ンドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、Ｕ．
Ｓ． ４，７３９，０７３に開示されるフルバスタチ
ン、Ｕ．Ｓ． ４，２３１，９３８に開示されるロバス
タチン、Ｕ．Ｓ． ３，９８３，１４０に開示されるメ
バスタチン、Ｕ．Ｓ． ４，３４６，２２７に開示され
るプラバスタチン、Ｕ．Ｓ． ４，４４４，７８４に開
示されるシンバスタチン、並びにＵ．Ｓ． ４，４４
８，７８４およびＵ．Ｓ． ４，４５０，１７１に開示
されるベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）が含まれ
る。特に好ましい３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤には、アトルバスタチ
ン、リピトール（登録商標）としても知られるアトルバ
スタチンカルシウム、メバコール（登録商標）としても
知られるロバスタチン、プラバコール（登録商標）とし
ても知られるプラバスタチン、およびゾコール（登録商
標）としても知られるシンバスタチン；並びにその類似
体、誘導体、プロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩
が含まれる。

【００５０】スタチンは、平均的な患者に対して、スタ
チンおよび投与経路に応じて、好ましくは、単回または
分割用量で、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／
ｋｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約２０
０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与する。しかし、治療
する被験者の状態に応じて、投薬量のある程度の変動
が、必然的に生じるであろう。いかなる場合でも、投薬
に責任がある個人が、個々の被験者に対する適切な用量
を決定するであろう。

【００５１】剤は、いかなるアンギオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）阻害剤を含んでもよい。用語、アンギオテン
シン変換酵素阻害剤は、アンギオテンシン変換酵素活性
を阻害する薬学的剤を指す。ＡＣＥは、血管収縮因子、
アンギオテンシンＩＩへのアンギオテンシンＩの変換に
関与する。ＡＣＥ阻害剤の活性は、以下に列挙する特許
に記載される、いかなる標準的なアッセイも含む、当業
者に知られる方法によって、容易に測定可能である。

【００５２】好ましいＡＣＥ阻害剤には：米国特許第
４，２４８，８８３号に開示されるアラセプリル；米国
特許第４，４１０，５２０号に開示されるベナゼプリ
ル；米国特許第４，０４６，８８９号および第４，１０
５，７７６号に開示されるカプトプリル；米国特許第
４，４５２，７９０号に開示されるセロナプリル；米国
特許第４，３８５，０５１号に開示されるデラプリル；
米国特許第４，３７４，８２９号に開示されるエナラプ
リル；米国特許第４，３３７，２０１号に開示されるフ
ォシノプリル；米国特許第４，５０８，７２７号に開示
されるイミダプリル；米国特許第４，５５５，５０２号
に開示されるリシノプリル；米国特許第４，３４４，９
４９号に開示されるモエキシプリル；ベルギー特許第８
９３，５５３号に開示されるモベルトプリル（ｍｏｖｅ
ｌｔｏｐｒｉｌ）；米国特許第４，５０８，７２９号に
開示されるペリンドプリル；米国特許第４，３４４，９
４９号に開示されるキナプリル；米国特許第４，５８
７，２５８号に開示されるラミプリル；米国特許第４，
４７０，９７２号に開示されるスピラプリル；米国特許
第４，６９９，９０５号に開示されるテモカプリル；お
よび米国特許第４，９３３，３６１号に開示されるトラ
ンドラプリル；並びにその類似体、誘導体、プロドラッ
グおよび薬学的に許容しうる塩が含まれる。

【００５３】ＡＣＥ阻害剤は、平均的な被験者に対し
て、ＡＣＥ阻害剤および投与経路に応じて、好ましく
は、単回または分割用量で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日
から約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日あたり
約１０ｍｇから約３００ｍｇの範囲の量で投与する。し
かし、治療する被験者の状態に応じて、投薬量のある程
度の変動が、必然的に生じるであろう。いかなる場合で
も、投薬に責任がある個人が、個々の被験者に対する適
切な用量を決定するであろう。

【００５４】剤は、いかなるアンギオテンシン−ＩＩ受
容体（Ａ−ＩＩ）アンタゴニストも含んでもよい。用
語、アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニストは、
多くの組織（例えば血管平滑筋、副腎）に見られる、ア
ンギオテンシンＩＩのＡＴ₁受容体への結合を遮断する
ことによって、アンギオテンシンＩＩの血管収縮効果を
遮断する、薬学的剤を指す。Ａ−ＩＩアンタゴニストの
活性は、以下に列挙する特許に記載されるいかなる標準
的アッセイも含む、当業者に知られる方法によって、容
易に測定可能である。

【００５５】好ましいＡ−ＩＩアンタゴニストには：米
国特許第５，１９６，４４４号に開示されるように調製
可能なカンデサルタン；米国特許第５，１８５，３５１
号に開示されるように調製可能なエプロサルタン；米国
特許第５，２７０，３１７号に開示されるように調製可
能なイルベサルタン；米国特許第５，１３８，０６９号
に開示されるように調製可能なロサルタン；および米国
特許第５，３９９，５７８号に開示されるように調製可
能なバルサルタン；並びにその類似体、誘導体、プロド
ラッグおよび薬学的に許容しうる塩が含まれる。より好
ましいアンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト
は、ロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタンで
ある。

【００５６】Ａ−ＩＩアンタゴニストは、平均的な被験
者に対して、Ａ−ＩＩアンタゴニストおよび投与経路に
応じて、好ましくは、単回または分割用量で、約０．０
１ｍｇ／ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは、１日あたり約１０ｍｇから約３００ｍｇの範囲の
量で投与する。しかし、治療する被験者の状態に応じ
て、投薬量のある程度の変動が、必然的に生じるであろ
う。いかなる場合でも、投薬に責任がある個人が、個々
の被験者に対する適切な用量を決定するであろう。

【００５７】剤は、いかなるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢ
Ａ）アゴニストを含んでもよい。用語、γ−アミノ酪酸
アゴニストは、哺乳動物中枢神経系において、ＧＡＢＡ
受容体に結合する薬学的剤を指す。ＧＡＢＡは、哺乳動
物中枢神経系における主な阻害性神経伝達物質である。
ＧＡＢＡアゴニストの活性は、Ｊａｎｓｓｅｎｓ ｄｅ
Ｖｅｒｅｂｅｋｅ， Ｐ．ら， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，３ｌ， ２２５７−２２６１（１
９８２）、Ｌｏｓｃｈｅｒ， Ｗ．， Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３１， ８３７−８４
２（１９８２）および／またはＰｈｉｌｌｉｐｓ，
Ｎ．ら， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
３１， ２２５７−２２６１に開示される方法を含
む、当業者に知られる方法によって、容易に測定可能で
ある。

【００５８】好ましいＧＡＢＡアゴニストには：Ｕ．
Ｓ． ３，２４２，１９０に開示されるように調製可能
なムシモール；Ｕ．Ｓ． ４，０９４，９９２に開示さ
れるように調製可能なプロガバイド；Ｕ．Ｓ． ４，３
７０，３３８に開示されるように調製可能なリルゾー
ル；Ｕ．Ｓ． ３，４７１，５４８に開示されるように
調製可能なバクロフェン；Ｕ．Ｓ． ４，０２４，１７
５に開示されるように調製可能なガバペンチン（ニュー
ロンチン（登録商標））；Ｕ．Ｓ． ３，９６０，９２
７に開示されるように調製可能なビガバトリン；Ｃａｒ
ｒａｚら， Ｔｈｅｒａｐｉｅ， １９６５， ２０，
４１９に開示されるように調製可能なバルプロ酸；
Ｕ．Ｓ． ５，０１０，０９０に開示されるように調製
可能なチアガビン（ガビトリル（登録商標））；Ｕ．
Ｓ． ４，６０２，０１７に開示されるように調製可能
なラモトリジン（ラミクタール（登録商標））；Ｕ．
Ｓ． ６，０２８，２１４に開示されるように調製可能
なプレガバリン；Ｕ．Ｓ． ２，４０９，７５４に開示
されるように調製可能なフェニトイン（ディランチン
（登録商標））；Ｕ．Ｓ． ２，９４８，７１８に開示
されるように調製可能なカルバマゼピン（テグレトール
（登録商標））；およびＵ．Ｓ． ４，５１３，００６
に開示されるように調製可能なトピラメート（トパマッ
クス（登録商標））；並びにこれらのＧＡＢＡアゴニス
トの類似体、誘導体、プロドラッグおよび薬学的に許容
しうる塩が含まれる。

【００５９】一般的に、本発明にしたがって、剤として
用いられるＧＡＢＡアゴニストは、単回または分割用量
で、１日あたり、約４ｍｇ／治療する被験者の体重ｋｇ
から、１日あたり、約６０ｍｇ／治療する被験者の体重
ｋｇの投薬量で投与されるであろう。しかし、治療する
被験者の状態に応じて、投薬量のある程度の変動が、必
然的に生じるであろう。いかなる場合でも、投薬に責任
がある個人が、個々の被験者に対する適切な用量を決定
するであろう。特に、本発明においてＧＡＢＡアゴニス
トとして用いる際、プレガバリンは、１日あたり、約３
００ｍｇから約１２００ｍｇで投与されるだろうし；ガ
バペンチンは、１日あたり、約６００ｍｇから約３６０
０ｍｇで投与されるであろう。

【００６０】剤は、いかなるグリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害剤（ＧＰＩ）を含んでもよい。用語、グリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害剤は、グリコーゲンホスホリラー
ゼの酵素作用を減少させるか、遅延させるか、または除
去する、いかなる物質または剤も、あるいは物質および
／または剤のいかなる組み合わせも指す。こうした作用
は、米国特許第５，９８８，４６３号に記載されるよう
な標準的アッセイにしたがって、当業者により、容易に
測定される。米国特許第５，９８８，４６３号、ＰＣＴ
出願公報ＷＯ ９６／３９３８４およびＰＣＴ出願公報
ＷＯ９６／３９３８５は、剤であってもよいＧＰＩを例
示する。

【００６１】ＧＰＩは、平均的な被験者に対して、ＧＰ
Ｉおよび投与経路に応じて、好ましくは、単回または分
割用量で、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ
／ｋｇ／日、好ましくは、１日あたり、約０．１ｍｇ／
ｋｇから、１日あたり、約１５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で
投与する。しかし、治療する被験者の状態に応じて、投
薬量のある程度の変動が、必然的に生じるであろう。い
かなる場合でも、投薬に責任がある個人が、個々の被験
者に対する適切な用量を決定するであろう。

【００６２】剤は、いかなるソルビトールデヒドロゲナ
ーゼ阻害剤（ＳＤＩ）を含んでもよい。用語、ソルビト
ールデヒドロゲナーゼ阻害剤は、ソルビトールデヒドロ
ゲナーゼの酵素作用を減少させるか、遅延させるか、ま
たは除去する、いかなる物質または剤も、あるいは物質
および／または剤のいかなる組み合わせも指す。ソルビ
トールデヒドロゲナーゼは、ソルビトールのフルクトー
スへの酸化を触媒する。

【００６３】典型的なＳＤＩには、本発明の譲受人に譲
渡された米国特許第５，７２８，７０４号、米国特許第
５，８６６，５７８号およびＰＣＴ出願公報ＷＯ ００
／５９５１０に開示されるもの；並びにその類似体、誘
導体、プロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩が含ま
れる。好ましいＳＤＩには、式Ａ

【００６４】

【化３】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、ＷＯ ００／５９５１
０に記載されるとおりであるの化合物が含まれる。

【００６５】ＳＤＩの活性は、本発明の譲受人に譲渡さ
れたＰＣＴ出願公報ＷＯ ００／５９５１０に開示され
るアッセイおよび方法、並びに当業者に知られる他のア
ッセイおよび方法を用いて、評価可能である。

【００６６】ＳＤＩは、平均的な被験者に対して、ＳＤ
Ｉおよび投与経路に応じて、好ましくは、単回または分
割用量で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日あたり、約０．０１ｍ
ｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与する。
しかし、治療する被験者の状態に応じて、投薬量のある
程度の変動が、必然的に生じるであろう。いかなる場合
でも、投薬に責任がある個人が、個々の被験者に対する
適切な投薬量を決定するであろう。

【００６７】剤は、いかなるホスホジエステラーゼ５型
（ＰＤＥ−５）阻害剤を含んでもよい。用語、ホスホジ
エステラーゼ５型阻害剤は、環状グアノシン一リン酸
（ｃ−ＧＭＰ）特異的ＰＤＥ−５の酵素作用を減少させ
るか、遅延させるか、または除去する、いかなる物質ま
たは剤も、あるいは物質および／または剤のいかなる組
み合わせも指す。こうした作用は、ＰＣＴ出願公報ＷＯ
００／２４７４５に記載されるようなアッセイにした
がって、当業者により、容易に測定される。

【００６８】以下の特許公報は、本発明の剤として使用
可能なホスホジエステラーゼ５型阻害剤を例示し、そし
てホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）阻害剤を調
製する方法に言及する：ＰＣＴ出願公報ＷＯ ００／２
４７４５；ＰＣＴ出願公報ＷＯ ９４／２８９０２；欧
州特許出願公報０４６３７５６Ａ１；欧州特許出願公報
０５２６００４Ａ１および欧州特許出願公報０２０１１
８８Ａ２。好ましいホスホジエステラーゼ５型阻害剤
は、米国特許第５，２５０，５３４号および第５，９５
５，６１１号に示されるように調製可能なシルデナフィ
ル（好ましくはバイアグラ（登録商標）としても知られ
るクエン酸シルデナフィル）である。典型的なＰＤＥ−
５阻害剤にはまた、上に列挙したＰＤＥ−５阻害剤の類
似体、誘導体、プロドラッグおよび薬学的に許容しうる
塩も含まれる。

【００６９】ＰＤＥ−５阻害剤は、平均的な被験者に対
して、ＰＤＥ−５阻害剤および投与経路に応じて、好ま
しくは、単回または分割用量で、約５ｍｇ／日から約５
００ｍｇ／日、好ましくは、約１０ｍｇ／日から約２５
０ｍｇ／日の範囲の量で投与する。しかし、治療する被
験者の状態に応じて、投薬量のある程度の変動が、必然
的に生じるであろう。いかなる場合でも、投薬に責任が
ある個人が、個々の被験者に対する適切な用量を決定す
るであろう。

【００７０】剤は、いかなるアルドースレダクターゼ阻
害剤を含んでもよい。用語、アルドースレダクターゼ阻
害剤は、酵素、アルドースレダクターゼによって触媒さ
れる、グルコースのソルビトールへの生物変換を阻害す
る化合物を指す。典型的なアルドースレダクターゼ阻害
剤には、米国特許第４，２５１，５２８号に開示される
ポナルレスタット、米国特許第４，６００，７２４号に
開示されるトルレスタット、米国特許第４，４６４，３
８２号、第４，７９１，１２６号および第４，８３１，
０４５号に開示されるエパルレスタット、米国特許第
４，７３４，４１９号および第４，８８３，８００号に
開示されるゼナレスタット、並びに米国特許第４，９３
９，１４０号に開示されるゾポルレスタットが含まれ
る。前述の米国特許は、本明細書に援用される。典型的
なアルドースレダクターゼ阻害剤にはまた、上に列挙し
たＰＤＥ−５阻害剤の類似体、誘導体、プロドラッグお
よび薬学的に許容しうる塩も含まれる。

【００７１】他の典型的なアルドースレダクターゼ阻害
剤には、式Ｉ

【００７２】

【化４】 の化合物、または前記アルドースレダクターゼ阻害剤の
プロドラッグ、あるいは前記アルドースレダクターゼ阻
害剤または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩が
含まれ、式中：ＡはＳ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；Ｒ¹お
よびＲ²は、各々独立に、水素またはメチルであり；Ｒ³
はＨｅｔ¹、−ＣＨＲ⁴Ｈｅｔ¹またはＮＲ⁶Ｒ⁷であり；
Ｒ⁴は水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり；Ｒ⁶は
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールまたはＨｅｔ²であ
り；Ｒ⁷はＨｅｔ³であり；Ｈｅｔ¹はピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノ
リル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シノ
リニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラ
ジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニ
ル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピ
ラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、
チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリ
アゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラ
ゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベ
ンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、
チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリ
ジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキ
サゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミ
ジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロ
ピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジ
ル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリジミル、
イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラ
ジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オ
キサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピ
ラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピ
ラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チ
エノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾ
ロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリ
ダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチア
ゾロピリダジニルであり；Ｈｅｔ¹は、所望により、ハ
ロ、ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ（ＯＨ）
Ｒ¹²Ｒ¹³、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミド、
（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニ
ルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、ナフチル、
イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダ
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリ
ル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、ベンゾキサゾリル、ピリ
ダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラ
ニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルスルフェニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、
（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、所望により３つまでのフ
ルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、または所望
により５つまでのフルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシより各々独立に選択される、総数４までの置換
基で置換され；Ｈｅｔ¹に関する置換基の定義中の前記
ベンジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジ
ル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾ
チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオ
キシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チ
オフェノキシは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、ヒド
ロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスル
フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキルスルホニル、所望により５つまでのフ
ルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および所望
により５つまでのフルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシより独立に選択される、３つまでの置換基で置
換され；Ｈｅｔ¹に関する置換基の定義中の前記イミダ
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル
およびピラゾリルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、所望により、フェニル部分において、１つのＣｌ、
Ｂｒ、ＯＭｅ、ＭｅまたはＳＯ₂−フェニルで置換され
た（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−フェニルより独立に選択され
る、２つまでの置換基で置換され、ここで、前記ＳＯ₂
−フェニルは、所望により、フェニル部分において、１
つのＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ、所望により５つまでの
フルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、または所
望により３つまでのフルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシで置換される；Ｒ¹²およびＲ¹³は、各々独立
に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｈｅｔ²
およびＨｅｔ³は、各々独立に、イミダゾリル、ピリジ
ル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾ
チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオ
キシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チ
オフェノキシであり；Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³は、ハロ、
ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ¹⁸Ｒ
¹⁹、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ₃−
Ｃ₇）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカル
ボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピ
リジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾ
チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオ
キシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チ
オフェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフェニル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロ
アルキル、所望により３つまでのフルオロで置換された
（Ｃ ₁−Ｃ₄）アルキル、または所望により５つまでのフ
ルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシより、各々
独立に選択される、総数４までの置換基で、各々独立に
所望により置換され；Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³に関する置
換基の定義中の前記フェニル、ナフチル、イミダゾリ
ル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、
ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、
イソキノリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、ピリ
ジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキ
シ、チオフェノキシは、所望により、ヒドロキシ、ハ
ロ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、所望により５つま
でのフルオロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、およ
び所望により５つまでのフルオロで置換された（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシより独立に選択される、３つまでの置
換基で置換され；Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³に関する置換基
の定義中の前記イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、所望によ
り、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、所望により５つまでのフルオロで置換された（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、および所望により３つまでのフルオ
ロで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシより独立に選択
される、２つまでの置換基で置換され；そしてＲ¹⁸およ
びＲ¹⁹は、各々独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルである；但し、Ｒ³がＮＲ⁶Ｒ⁷である場合、ＡはＳＯ₂
である。

【００７３】式Ｉのアルドースレダクターゼ阻害剤は、
スキーム１

【００７４】

【化５】 にしたがって調製可能である。

【００７５】スキーム１において、Ｒ¹およびＲ²が上に
定義したとおりであり、そしてＲ³がＨｅｔ¹である、式
Ｉのアルドースレダクターゼ阻害剤は、式１−２の対応
するピリダジンおよび式１−１の複素環チオールから調
製可能である。式Ｉの化合物のＲ³がＨｅｔ¹であるチオ
ール１−１を、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノール中で、アルカ
リ金属（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシドなどの塩基と反応さ
せ、前記チオールのアルカリ金属塩を得る。好ましいア
ルカリ金属（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシドには、限定される
わけではないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。過
剰な溶媒を蒸発させた後、生じた前記チオールのアルカ
リ金属塩を、芳香族炭化水素溶媒または溶媒系、例えば
トルエン、ベンゼンまたはキシレン中で、Ｚ¹およびＺ²
が、クロロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニルオキシ
またはベンジルオキシより各々独立に選択され、前記ベ
ンジルオキシまたはフェニルオキシが、所望により、１
つまたは２つのクロロまたはメチル基で置換された、式
１−２の化合物と共に灌流する。反応を一晩攪拌し、式
１−３の化合物を得る。反応は、通常、周囲圧および用
いる溶媒の灌流温度で行う。式１−３の化合物はまた、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｚ¹およびＺ²が、上に定義したとおりである
化合物１−２を、アルカリまたはアルカリ土類金属水素
化物あるいはアルカリまたはアルカリ土類（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシドを含む極性非水性溶媒などの反応不活性溶
媒中で、式１−１の化合物と反応させることによって
も、調製可能である。好ましいこうした溶媒には、限定
されるわけではないが、アセトニトリル、並びにジグリ
ム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）などのエーテル溶媒が含まれる。好
ましいこうしたアルカリまたはアルカリ土類金属水素化
物には、限定されるわけではないが、水素化ナトリウム
が含まれる。好ましいアルカリまたはアルカリ土類金属
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシドには、限定されるわけではな
いが、カリウムｔ−ブトキシドが含まれる。好ましい金
属水素化物は、水素化ナトリウムである。特に好ましい
溶媒はＤＭＦである。式１−３の化合物はまた、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭
酸水素カリウムを含む、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジグリムまた
はジオキサンなどの反応不活性溶媒中で、式１−１の化
合物を、可変部が上に定義したとおりである式１−２の
化合物と反応させることによっても、調製可能である。
この反応は、通常、周囲圧および約６０℃と約１２０℃
の間の温度で行う。式１−３の化合物を酸化させ、それ
ぞれ、式１−４ａおよび／または１−４ｂのスルホキシ
ドまたはスルホニル化合物を得ることが可能である。好
ましい方法は、ギ酸または酢酸などの有機酸の存在下ま
たは非存在下、３０％過酸化水素での式１−３の化合物
の酸化である。別の好ましい酸化法は、溶媒としての対
応する有機酸中での、過酸の使用を伴う。さらに別の好
ましい方法は、ハロゲン化炭素溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルムまたは塩化エチレン中の、過酸、例え
ばメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）での、式１−
３の化合物の酸化である。いかなる場合でも、反応は、
周囲圧および約２０℃と約４０℃の間の温度で、窒素原
子での過剰酸化によるＮ−オキシドの形成を避けるた
め、注意深く反応を監視しながら行う。酸化反応は、通
常、３から６時間以内で完了し、そしてスルホキシド１
−４ａを通じて進行するが、時に、当業者により決定さ
れるように、３時間経過前に、完了する可能性がある。
反応が約２０℃および約３０℃の間で行われ、そして１
から３時間の間で停止される場合、スルホキシド１−４
ａは、当業者に公知の分離法を用いて、単離可能であ
る。生じた式１−４ｂのスルホンは、その後、限定され
るわけではないが、溶媒を含まない濃塩酸などの鉱酸を
用いて、あるいはエーテル溶媒、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの反応不
活性溶媒中で、加水分解し、式Ｉの化合物を得ることが
可能である。加水分解反応は、一般的に、周囲圧および
用いる溶媒の灌流温度で行う。

【００７６】式Ｉのアルドースレダクターゼ阻害剤はま
た、スキーム２

【００７７】

【化６】 にしたがって調製可能である。

【００７８】スキーム２において、式Ｉのアルドースレ
ダクターゼ阻害剤は、Ｚ³が臭化物、ヨウ化物または酸
性水素である式Ｈｅｔ¹−Ｚ³の化合物を、適切な有機金
属塩基と反応させ、Ｚ⁴が該有機金属塩基に対応する陽
イオンである、式Ｈｅｔ¹−Ｚ ⁴の化合物を形成すること
によって、調製可能である。Ｈｅｔ¹−Ｚ⁴は、次に、式
２−３のフルオロスルホニルピリダジン化合物と反応さ
せ、式２−４のスルホニルピリダジンを形成してもよ
く、この式２−４のスルホニルピリダジンは、加水分解
して、式Ｉの化合物を形成することが可能である。Ｚ³
が酸性水素である場合、水素は、限定されるわけではな
いが、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルリチウム、リチウムジイソ
プロピルアミド（ＬＤＡ）またはフェニルリチウムなど
の塩基と反応させることによって除去可能であるのに十
分に酸化されているであろう。このように、Ｚ³が臭化
物、ヨウ化物または十分な酸性度の水素である式２−１
の化合物を、限定されるわけではないが、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
ＤＡ）またはフェニルリチウムなどの塩基と反応させ、
Ｚ⁴がリチウムである式２−２の化合物を調製する。十
分な酸性度の水素は、先行する文に言及した塩基によっ
て、Ｈｅｔ¹−Ｚ³から除去可能である水素である。反応
は、エーテルまたは炭化水素溶媒あるいはこうした溶媒
の混合物などの反応不活性溶媒中で行う。好ましい溶媒
には、限定されるわけではないが、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジグリム、ベンゼンおよびトルエ
ンまたはその混合物が含まれる。反応は、約−７８℃か
ら約０℃の温度および周囲圧で行う。式２−２の化合物
を、Ｚ²がクロロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、フェニル
オキシまたはベンジルオキシであり、前記フェニルオキ
シまたはベンジルオキシが、所望により、１つまたは２
つのクロロまたはメチル基で置換されている、式２−３
の化合物と反応させ、Ｚ²が上に定義したとおりであ
る、式２−４の化合物を形成する。反応は、エーテルま
たは炭化水素溶媒あるいはこうした溶媒の混合物などの
反応不活性溶媒中で行う。好ましい溶媒には、限定され
るわけではないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジグリム、ベンゼンおよびトルエンまたはその混
合物が含まれる。反応は、約−７８℃から約０℃の範囲
の温度および周囲圧で行う。化合物２−４を加水分解
し、上に記載したような式Ｉの化合物を形成する。

【００７９】やはりスキーム２にしたがって、式２−４
の化合物は、標準的グリニャール反応条件を用いて、Ｚ
⁴がＭｇＢｒまたはＭｇＩである式２−２の化合物を反
応させることによって、例えば、Ｚ³が臭化物またはヨ
ウ化物である式２−１の化合物を、マグネシウムと反応
させ、式２−２の化合物を形成し、式２−２の化合物
を、好ましくはｉｎ ｓｉｔｕで、Ｚ²が上に定義した
とおりである、式２−３の化合物と反応させることによ
って、調製可能である。反応は、一般的に、エーテルま
たは炭化水素溶媒あるいはこうした溶媒の混合物などの
反応不活性溶媒中で行う。好ましい溶媒には、限定され
るわけではないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジグリム、ベンゼンおよびトルエンまたはその混
合物が含まれる。反応温度は約−１０℃から約４０℃の
範囲である。式２−２のグリニャール試薬の形成は、当
業者に公知の方法にしたがって、容易に達成可能であ
る。

【００８０】式Ｉのアルドースレダクターゼ阻害剤はま
た、スキーム３

【００８１】

【化７】 にしたがっても調製可能である。

【００８２】スキーム３において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｚ²およ
びＨｅｔ¹が上に定義したとおりであり、そしてＲ³がＣ
ＨＲ⁴−Ｈｅｔ¹である式Ｉのアルドースレダクターゼ阻
害剤は、式３−１の化合物を、式３−２の化合物と反応
させ、その後さらに修飾することによって、調製可能で
ある。このように、Ｌがクロロ、ブロモ、ヨード、メタ
ンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシなどの
脱離基であり、前記フェニルスルホニルオキシの前記フ
ェニルが、所望により、１つのニトロ、クロロ、ブロモ
またはメチルによって置換されていてもよい、式３−１
の化合物を、Ｚ ²が上述のとおりである式３−２の化合
物と反応させ、式３−３の化合物を形成する。反応は、
ほぼ室温から約９０℃の範囲の温度で、塩化メチレン、
クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルホルム
アミドなどの反応不活性溶媒中で行う。反応は周囲圧で
行う。その後、式３−３の化合物を、反応不活性溶媒中
のメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、または酢酸中
の過酸化水素などの酸化剤と反応させることによって、
式３−３の化合物を酸化し、それぞれ、式３−４ａおよ
び／または３−４ｂのスルホキシドまたはスルホニル化
合物を形成する。式３−４ａのスルホキシドは、上記の
スキーム１に記載したように、酸化反応を停止すること
によって、単離可能である。ＭＣＰＢＡを用いる場合、
好ましい反応不活性溶媒には、塩化メチレンおよびクロ
ロホルムなどの溶媒が含まれる。反応は通常、室温で行
う。過酸化水素を酸化剤として用いる場合、反応は上述
のように行う。このように、式３−４ｂの化合物を加水
分解し、上のスキーム１に記載した条件にしたがって、
式Ｉの化合物を形成することが可能である。

【００８３】式Ｉのアルドースレダクターゼ阻害剤はま
た、スキーム４

【００８４】

【化８】 にしたがっても調製可能である。

【００８５】スキーム４において、Ｒ¹、Ｒ²およびＺが
上述のように定義され、そしてＲ³が−ＮＲ⁶Ｒ⁷である
式Ｉのアルドースレダクターゼ阻害剤は、式２−３の化
合物から調製可能である。このように、式２−３の化合
物を、反応不活性溶媒中で、Ｒ⁶およびＲ⁷が上述のよう
に定義された式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷のアミンと、過剰なＨＮＲ ⁶
Ｒ⁷、あるいは限定されるわけではないが、トリエチル
アミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの三級ア
ミンの存在下で反応させ、式３−１の化合物を形成す
る。この反応に好ましい反応不活性溶媒には、限定され
るわけではないが、塩化メチレン、クロロホルム、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが
含まれる。反応は、好ましくは、約０℃から約１００℃
の範囲の温度で行う。こうして調製した式３−１の化合
物を加水分解し、上述のような式Ｉの化合物を形成する
ことが可能である。

【００８６】式Ｉのアルドースレダクターゼ阻害剤の薬
学的に許容しうるカチオン塩は、共溶媒中で、前記化合
物の遊離酸型を、通常、一価の、適切な塩基と反応させ
ることによって、容易に調製可能である。典型的な塩基
は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノ
ールアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩
は、乾燥するまで濃縮することによって、または非溶媒
を添加することによって、単離する。多くの場合、塩
は、好ましくは、酸溶液を、陽イオンの異なる塩の溶液
（エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイ
ン酸マグネシウム）と混合し、そしてそこから望ましい
カチオン塩が沈殿する溶媒（例えば酢酸エチル）を使用
することによって調製するか、または濃縮および／また
は非溶媒の添加によって、別の方式で単離可能である。
これらは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノ
ールなどの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコール性溶媒から、あるい
はアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチ
ルケトンなどのケトン性溶媒からの結晶化によって、さ
らに精製可能である。

【００８７】式Ｉのアルドースレダクターゼ阻害剤の酸
付加塩は、前記化合物の遊離塩基型を、適切な酸と反応
させることによって、容易に調製可能である。塩が一塩
基酸の塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素型（例えば硫
酸水素、コハク酸塩）または三塩基酸の二水素型（例え
ばリン酸二水素、クエン酸塩）である際、少なくとも１
モル等量、そして通常はモル過剰の酸を使用する。しか
し、硫酸、ヘミコハク酸、リン酸水素またはリン酸など
の塩が望ましい際、適切でそして正確な化学等量の酸
を、一般的に用いるであろう。遊離塩基および酸は、通
常、共溶媒中で組み合わせ、そこから望ましい塩が沈殿
するか、または濃縮および／または非溶媒の添加によっ
て、別の方式で単離可能である。これらは、メタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノールなどの（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコール性溶媒から、あるいはアセトン、メチ
ルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなどのケ
トン性溶媒からの結晶化によって、さらに精製可能であ
る。

【００８８】式Ｉのアルドースレダクターゼ阻害剤のプ
ロドラッグは、以下に示すようなピペラジン−３−オン
環：

【００８９】

【化９】 式中、Ｐｒが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはベンジルであ
るの２−窒素位で、式Ｉの化合物を置換することによっ
て、形成可能である。これらのプロドラッグは、例えば
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはエー
テルなどの反応不活性溶媒中で、式Ｉの化合物を、Ｐｒ
が上に定義したとおりであり、そしてＸがブロモ、クロ
ロまたはヨードである、式Ｐｒ−Ｘの化合物と、例えば
水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウムなどの塩基
の存在下で反応させることによって、調製可能である。
反応は、一般的に、塩基として水素化ナトリウムを用い
た際は、約０℃からほぼ室温の範囲の温度で行う。ｎ−
ブチルリチウムまたは同様の塩基を用いた際は、反応
は、一般的に、約−６０℃から約０℃の範囲の温度で行
う。こうしたプロドラッグを調製する他の方法が、当業
者に容易に明らかであろう。

【００９０】アルドースレダクターゼ阻害剤による、ポ
リオール経路の阻害は、標準的なアッセイ（Ｊ． Ｍａ
ｌｏｎｅ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２９：８６１−８６
４，１９８０， “赤血球ソルビトール、糖尿病管理の
指標”）にしたがって、当業者によって、容易に測定さ
れる。用量あたり投与するアルドースレダクターゼ阻害
剤の量および用量間の間隔は、用いるアルドースレダク
ターゼ阻害剤、用いる薬剤組成物の種類、治療する被験
者の性質、およびあるとすれば治療する異常の重症度に
応じるであろう。アルドースレダクターゼ阻害剤は、平
均的な患者に対して、アルドースレダクターゼ阻害剤お
よび投与経路に応じて、好ましくは、単回または分割用
量で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ
／ｋｇ／日、好ましくは、１日あたり約０．０１ｍｇ／
ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与する。し
かし、治療する被験者の状態に応じて、投薬量のある程
度の変動が、必然的に生じるであろう。いかなる場合で
も、投与に責任がある個人が、個々の被験者に対する適
切な用量を決定するであろう。好ましいアルドースレダ
クターゼ阻害剤は、ゾポルレスタットであり、この剤
は、好ましくは、１日あたり、２５０ｍｇおよび５００
ｍｇの間の投薬量で投与する。

【００９１】剤は、単独で、または別の剤と組み合わせ
て、本発明の方法のために使用する。剤（類）は、単独
で、または１以上の薬学的に許容しうるキャリアー、希
釈剤または充填剤と共に投与してもよい。剤（類）を含
む薬剤組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、注
射可能溶液などの多様な投薬型で、容易に投与可能であ
る。これらの薬剤組成物は、望ましい場合、フレーバー
剤、結合剤、賦形剤およびそれらに匹敵するものなどの
さらなる成分を含んでもよい。経口投与の目的のため、
デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩などの
多様な崩壊剤を伴い、ポリビニルピロリドン、スクロー
ス、ゼラチンおよびアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）など
の結合剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、および二リン酸カルシウムなどの多様な賦形剤を含
む錠剤が、使用可能である。さらに、ステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなど
の潤滑剤が、錠剤を形成する目的のため、しばしば有用
である。同様の種類の固形組成物もまた、軟および硬充
填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用可能であ
る。この目的に好ましい材料には、ラクトースまたは乳
糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。
経口投与のために、水性懸濁物またはエリキシル剤が望
ましい際、その中の剤は、多様な甘味料またはフレーバ
ー剤、着色物質または染色剤と組み合わせ、そして望ま
しい場合、乳化剤または懸濁剤と、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの多様な
組み合わせなどの希釈剤と共に、組み合わせてもよい。

【００９２】非経口投与のため、ゴマまたはピーナツ
油、水性プロピレングリコール中の、あるいは滅菌水性
溶液中の本発明で有用な剤（類）の溶液を使用してもよ
い。こうした水性溶液は、必要な場合、適切に緩衝しな
ければならないし、そして液体希釈剤はまず、十分な塩
類溶液またはグルコースで、等張にしなければならな
い。これらの特定の水性溶液は、静脈内、筋内、皮下お
よび腹腔内投与に、特に適している。これに関連し、使
用する滅菌水性媒体は、すべて、当業者に知られる標準
的な技術によって、容易に入手可能である。

【００９３】本発明の治療または予防側面の方法の１つ
の態様において、被験者はさらに、真性糖尿病を有する
と性質決定される。世界保健機関（Ｗ．Ｈ．Ｏ）は、真
性糖尿病を診断するための判定基準を示唆している
（Ｗ．Ｈ．Ｏ． １９８０／８５Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ
Ｒｅｐｏｒｔ Ｓｅｒｉｅｓ 第６４６／７２７号）。
糖尿病はまた、米国糖尿病データグループ（米国糖尿病
データグループ：真性糖尿病およびグルコース不耐性の
他の種類の分類および診断， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２
８：１０３９−１０４４， １９７９）によっても、性
質決定されてきている。

【００９４】糖尿病ニューロパシーは、真性糖尿病から
生じる合併症であり、ｎの値が２４未満である、アルド
ースレダクターゼ遺伝子と関連する（Ａ−Ｃ）_n反復Ｚ
配列の対立遺伝子を少なくとも１つ有することによって
仲介される異常の例である。ｎが２４未満の前記Ｚ配列
の対立遺伝子を少なくとも１つ有する被験者において、
剤の投与後の複合神経電気生理学（ＮＥ）パラメーター
の変化を用いて、本発明を立証可能である。こうした評
価は、以下の神経：正中運動、尺骨感覚、正中感覚（遠
位および近位部分両方）、腓骨運動および腓腹感覚神経
において、神経伝導速度（ＮＣＶ）の変化を測定するこ
とによって、行うことが可能である。試験は、剤の投与
開始前、そしてその後は１回以上、行う。神経電気生理
学評価のための典型的なスケジュールは、剤の投与開始
前、並びに投与開始の１２、２４、および５２週後であ
る。

【００９５】表１および表２は、２４未満のＡ−Ｃ反復
を有するＺ配列の１および２対立遺伝子を有する被験者
のＮＣＶに対する、アルドースレダクターゼ阻害剤、ゾ
ポルレスタットの投与の影響を例示する。結果は、二重
盲検試験に基づき、この研究において、有痛性の対称的
な多発性ニューロパシーを患う被験者を、１２週まで、
プラセボまたはゾポルレスタット（１０００ｍｇ／日）
で処置した。表１および表２由来のＮＣＶ結果は、一般
的な実験法の実施例２に記載するプロトコルにしたがっ
て得た。

【００９６】複合ＮＥパラメーターは、Ｏ’Ｂｒｉｅ
ｎ， Ｐ．Ｃ．， Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ， ４０，
１０７９−１０８７（１９８４）に記載される技術にし
たがって、計算する。解釈を容易にするため、Ｏ’Ｂｒ
ｉｅｎの標準的複合ＮＥパラメーターを、表１および２
用にわずかに修飾する。標準的Ｏ’Ｂｒｉｅｎ法は、０
から１の値を生じるであろう。修飾Ｏ’Ｂｒｉｅｎスコ
アでは、標準的Ｏ’Ｂｒｉｅｎ値を０．５減少して、−
０．５から０．５の範囲の値を生じる。期待値は０であ
る。０未満の値は、全患者集団に比較し、全体の複合Ｎ
Ｅが減少していることに対応し、一方、０より大きい値
は、相対的増加に対応する。

【００９７】表１および２に用いられるような用語「１
短」および「２短」は、（Ａ−Ｃ） _n反復Ｚ配列に関し
て、ｎが２４未満の値を有する、各被験者で見出される
対立遺伝子の数を指す。「１短」は、ｎが２４未満であ
る対立遺伝子を１つしか持たない被験者を指す。「２
短」は、ｎが２４未満である対立遺伝子を２つ有する被
験者を指す。

【００９８】プラセボ群および治療群間の表２における
比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行っ
た。

【００９９】

【表１】

【０１００】

【表２】

【０１０１】

【実施例】一般的実験法 実施例１ アルドースレダクターゼＡ−Ｃ反復配列多型の遺伝子型
決定法 ＱＩＡａｍｐ（登録商標）９６ ＤＮＡ血液キット（Ｑ
ＩＡＧＥＮ、カリフォルニア州バレンシア）を用いて、
全血からゲノムＤＮＡを単離する。１ｘＰＣＲ緩衝液Ｉ
Ｉ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォ
ルニア州フォスターシティー）、０．２ｍＭ ＭｇＣｌ
₂、各０．２μＭのプライマー、および２．５単位のＡ
ｍｐｌｉＴａｑ Ｇｏｌｄ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓ
ｙｓｔｅｍｓ）を含む、各５０μｌのＰＣＲ反応中で、
およそ１００ｎｇのゲノムＤＮＡを用いる。用いるＰＣ
Ｒプライマー配列は、センスプライマーの５’−ＧＡＡ
ＴＣＴＴＡＡＣＡＴＧＣＴＣＴＧＡＡＣＣ−３’（５’
端は、蛍光色素６−ＦＡＭで標識されている）、および
アンチセンスプライマーの５’−ＧＣＣＣＡＧＣＣＣＴ
ＡＴＡＣＣＴＡＧＴ−３’である（Ｓｈａｈら、１９９
８に記載される）。ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ Ｔｅｔｒａ
ｄ熱反復装置（ＭＪ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、マサチューセ
ッツ州ウォルサム）のためのＰＣＲ周期パラメーター
は、９５℃９分間の最初の変性、その後、３５周期の９
５℃３０秒間の変性／６1℃３０秒間のアニーリング／
７２℃３０秒間の伸長、および７２℃３分間の最後の伸
長である。試料は、２μｌのＴＡＭＲＡ−５００^TM内部
レーン標準（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ
ｓ）、１μｌの１：４希釈ＰＣＲ産物、および５μｌの
５：１脱イオン化ホルムアミド：ブルーデキストラン装
填色素と合わせることによって、ゲル装填のため、準備
する。この混合物の体積１μｌを、５％尿素−ポリアク
リルアミドゲル上に装填し、そしてＡＢＩ ３７７ Ｄ
ＮＡ配列決定装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅ
ｍｓ）を用いて電気泳動する。ＴＡＭＲＡ−５００内部
標準に基づいて、各レーンに関して、検量線を生成し、
そしてＧＥＮＥＳＣＡＮ（登録商標）ソフトウェア（Ａ
ｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、未知
のＰＣＲ産物長を計算する。その後、ＰＣＲ産物長を、
以下に示すように、適用可能な対立遺伝子に翻訳する。
遺伝子型は、「対立遺伝子１／対立遺伝子２」（例えば
Ｚ／Ｚ−２）と書く。

【０１０２】 ＰＣＲ産物長 対立遺伝子 １４２ Ｚ＋４ １４０ Ｚ＋２ １３８ Ｚ １３６ Ｚ−２ １３４ Ｚ−４ １３２ Ｚ−６実施例２ 神経電気生理の評価 本実施例で用いられる用語の定義： 振幅は、複合活動電
位またはＭ波の大きさ（高さ）の測定値であり、発射し
たニューロンまたは運動単位の数、およびベースライン
から反応のピークまで、ミリボルト（ｍｖ）またはマイ
クロボルト（μｖ）で測定された活性の同調性を反映す
る。

【０１０３】複合活動電位は、末梢神経を形成するニュ
ーロンからの活動電位の合計である。混合神経に関して
は、これには、感覚および運動線維が含まれる。潜伏期
は、ミリ秒で測定される、刺激の開始および神経または
運動反応の開始間の間隔として定義する。すべての潜伏
期測定値は、刺激の開始から、誘発された反応の最初の
陰性転向（ｄｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）（すなわち脱分極の
開始）までで構成される。潜伏期測定値は、コンピュー
ターカーソル（すなわち潜伏期または反応の振幅を記録
するのに使用可能な、適用可能コンピュータープログラ
ム内の可動スプライト）を用いて評価し、そして最も近
い０．１ｍｓｅｃに記録する。すべての振幅は、ベース
ライン（入手可能であれば刺激前）から陰性のピークま
で測定する。振幅測定値は、コンピューターカーソルを
用いて評価し、そして感覚反応では最も近い０．１μＶ
に、そして運動反応では０．１ｍＶに記録する。すべて
の距離は、ミリメートルで測定し、そして最も近い１．
０ｍｍに記録する。

【０１０４】Ｍ波は、筋肉内の運動単位からの複合反応
である。神経伝導速度（「ＮＣＶ」）は、複合活動電位
が神経内で伝達される最大速度と定義し、一般的に、最
速および最大のニューロンの活性を反映し、ｍｍでの距
離を、潜伏期で割ることによって、秒あたりのメートル
で計算する。運動ＮＣＶは、刺激陰極間の距離を、近位
および遠位部位での刺激後のＭ波反応の開始までの潜伏
期の相違で割ったものと定義する。近位感覚ＮＣＶは、
刺激陰極間の距離を、近位および遠位部位での刺激後の
最初の陰性構成要素の開始までの潜伏期の相違で割った
ものと定義する。遠位感覚ＮＣＶは、遠位刺激陰極およ
び活性記録電極（ａｃｔｉｖｅ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ
ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）間の距離を、遠位感覚反応の最初
の陰性構成要素の絶対潜伏期で割ったものと定義する。

【０１０５】装置 １．以下の特徴を持つ筋電図（ＥＭＧ）装置： ａ．２チャネル差動増幅 ｂ．平均化能 ｃ．時間および振幅測定値に関する内部カーソル ｄ．電気的パルス生成のための刺激単離装置 ２．０．１℃まで正確な表面プローブを持つ、デジタル
温度計 ３．１５分で、肢温度を５．０℃上昇させることが可能
な装置。これは、乾燥したまたは湿った熱毛布、水槽、
または放射熱ランプいずれかを用いて、達成可能であ
る。

【０１０６】運動神経測定 以下の運動神経測定は、順行性に−インパルスが通常、
伝達される方向−すなわち感覚神経は体に向かい、運動
は体から出て行く方向の伝導を用いて行う。

【０１０７】１．正中運動 ａ．前腕部分のＮＣＶ ｂ．Ｍ波振幅（短母指外転筋） ２．腓骨運動 ａ．遠位部分のＮＣＶ（膝から足根関節） ｂ．Ｍ波振幅（足の短指伸筋） ｃ．Ｆ波反応の絶対潜伏期感覚神経測定 以下の感覚神経測定は、逆行性に−インパルスが通常、
伝達されるのと逆の方向の伝導を用いて行う： ３．正中感覚 ａ．前腕部分のＮＣＶ ｂ．遠位部分のＮＣＶ（手首から指間裂） ｃ．遠位刺激に対する複合感覚反応の振幅（人差し指で
の最初の脱分極） ４．尺骨感覚 ａ．手首から指間裂のＮＣＶ ｂ．複合感覚反応の振幅（第五指での最初の脱分極） ５．遠位尺骨感覚（手首から指）のＮＣＶを遠位正中感
覚（手首から指）のＮＣＶで割った比 ６．腓腹神経 ａ．ふくらはぎ中心から足根関節部分のＮＣＶ ｂ．複合感覚反応の振幅（外果の下面での最初の脱分
極）方法 １．すべての電気生理学的方法は、片側で行い、そして
上肢および下肢どちらに関しても、同じ側で行う。局所
病理によって禁忌（例えば傷害、絞扼（ｅｎｔｒａｐｍ
ｅｎｔ）、または手術の病歴）を示さない限り、利き肢
でない肢を用いる。

【０１０８】２．電極。すべての刺激および記録電極
は、皮膚表面に適用する。指を取り囲む環状電極は、正
中感覚神経に好ましい。 ａ．皮膚は、適切な溶媒、例えばアルコール、アセトン
で清浄にする。

【０１０９】ｂ．皮膚は、電極ペーストで軽くすりむ
く。 ｃ．伝導媒体、例えば電極ゼリーを、電極および皮膚の
間に適用する。 ３．皮膚温度調節。皮膚温度は、試験中、プラスまたは
マイナス２℃で、上肢は３３℃に、そして下肢は３２℃
に維持する。皮膚温度は、各肢に関して、刺激および記
録電極間の中ほどの部位で、試験の開始前および終了時
に測定する。温度を監視し、そして試験中、フィードバ
ック調節赤外放射ヒーター、水槽を用いるか、または温
度調節毛布にくるみ、調整する。

【０１１０】４．平均化。すべての感覚測定値は、内部
カーソル（すなわち使用者が、各点での正確な時間およ
び振幅を、生成された波形と共に決定するのを可能にす
る機能を有する）を用いたコンピューター平均化シグナ
ルから得る。この平均化技術は、シグナル対ノイズ比を
増進し、そして反応開始の正確な測定を容易にする；３
から２０の刺激を平均する。Ｍ波反応を測定する際、単
一の再現可能な掃引（ｓｗｅｅｐ）で十分である可能性
がある；が、３から５回の刺激の平均化は、開始分解能
を有意に増進する可能性がある。

【０１１１】５．刺激。すべての試験は、専門の刺激単
離装置を用いて、地面から注意深く単離した被験者で行
う。刺激強度は、特定の神経および刺激部位の関数とし
て、異なる；強度は、以下の指針にしたがって調整す
る。刺激期間は、０．０５および０．５ｍｓｅｃの間で
ある。刺激率は、およそ１／秒である。

【０１１２】６．特定の神経： ａ．正中運動 １）活性記録電極は、短母指外転筋の終板領域上に置
く。

【０１１３】２）人差し指上の参照電極は、活性リード
（ａｃｔｉｖｅ ｌｅａｄ）に対し少なくとも３．０ｃ
ｍ遠位に置く。 ３）アースは、手の甲に置く。

【０１１４】４）手首で刺激する際、刺激陰極は、遠位
の手首のしわに対し２．０ｃｍ近位の正中神経上に置
く。最適な結果のためには、電極は、長掌筋（Ｐ． ｌ
ｏｎｇｕｓ）および橈側手根屈筋腱（Ｆ． ｃａｒｐｉ
ｒａｄｉａｌｉｓ ｔｅｎｄｏｎ）の間に配置する。
陽極および陰極の間には、最低２．０ｃｍの分離がある
べきであり、そして陽極は、陰極に対し近位であるべき
である。

【０１１５】５）ひじで刺激する際、刺激陰極は、ひじ
のしわに対しすぐ遠位の正中神経上に配置する。 ６）刺激強度は、過最大Ｍ波反応を誘発するよう調整す
る（期間と共に）。

【０１１６】ｂ．腓骨運動 １）活性記録電極は、足の短指伸筋の終板領域上に置
く。 ２）参照電極は、同側の足、第五指の付け根の外側表面
に置く。

【０１１７】３）アースは、足根関節のレベルで、中線
上に置く。 ４）足根関節で刺激する際、陰極は、腓骨神経上に、活
性記録電極に対し８．０ｃｍ近位に配置する。

【０１１８】５）膝で刺激する際、陰極は、腓骨最先端
に対しわずかに遠位および外側で、腓骨神経にかぶせて
配置する。 ６）刺激強度は、過最大Ｍ波反応を引き出すよう調整す
る（期間と共に）。

【０１１９】ｃ．正中感覚 １）活性環状電極は、指間裂に対し１．０ｃｍ遠位で、
人差し指上に配置する。

【０１２０】２）参照電極は、遠位指節間関節に対し
１．０ｃｍ遠位で、同じ人差し指上に配置する。 ３）アースは、活性電極および刺激点の間に配置する。

【０１２１】４）手首で刺激する際、刺激陰極は、遠位
の手首のしわに対し２．０ｃｍ近位で、正中神経上に配
置する。最適な結果のため、電極は、長掌筋および橈側
手根屈筋腱の間に配置する。陽極および陰極の間には、
最低２．０ｃｍの分離があるべきであり、そして陽極
は、陰極に対し近位であるべきである。

【０１２２】５）ひじで刺激する際、刺激陰極は、ひじ
のしわに対しすぐ遠位で、正中神経上に配置する。 ６）刺激強度は、過最大感覚陰性を引き出すよう調整す
る（期間と共に）。

【０１２３】ｄ．尺骨感覚 １）活性環状電極は、指間裂に対し１．０ｃｍ遠位で、
第五指上に配置する。

【０１２４】２）参照電極は、遠位指節間関節に対し
１．０ｃｍ遠位で、同じ指上に配置する。 ３）アースは、活性電極および刺激点の間に置く。

【０１２５】４）刺激陰極は、活性記録部位に対しおよ
そ１４ｃｍ近位で、尺側手根屈筋腱（ｆｌｅｘｏｒ ｃ
ａｒｐｉ ｕｌｎａｒｉｓ ｔｅｎｄｏｎ）上に置く。 ５）刺激強度は、感覚陰性に関して過最大である。

【０１２６】ｅ．腓腹感覚 １）活性電極は、外果の低部先端のレベルで、腓腹神経
上に置く。 ２）参照電極は、活性電極に対し少なくとも３．０ｃｍ
遠位で、同じ足の外側表面上に置く。

【０１２７】３）アースは、刺激および記録電極の間の
ふくらはぎ下部に配置する。 ４）刺激陰極は、背面ふくらはぎ中央部に沿って、活性
電極に対しおよそ１４ｃｍ近位に配置する。

【０１２８】５）刺激強度は、感覚陰性に関して過最大
である。さらなる技術的考慮 １．すべての感覚および運動反応の振幅は、過最大でな
ければならない。刺激強度の増加が、誘発された反応の
振幅をさらに増加させないことを決定する必要がある。

【０１２９】２．適切な電位および時間ウインドウを用
いて、波形を測定しなければならない。シグナルが小さ
い場合、波形が、観察ウインドウのおよそ５０％を占め
るように、増大設定を増加させなければならない。Ｍ波
反応の開始は、Ｍ波のピークを「摘み取る」高い増大設
定を用いて、測定しなければならない。

【０１３０】３．近位部位の刺激と関連するＭ波は、遠
位刺激によって誘発される振幅および波形にマッチしな
ければならない（２０％最大振幅以内）。 ４．記録および刺激電極のインピーダンス、並びにアー
スの位置および種類は、真のベースライン測定値が決定
可能であるように、刺激人為産物を減少させるように設
定しなければならない。刺激人為産物は、感覚電位のあ
りうる干渉源である、増幅器飽和のため、時間ゼロから
始まり、そして数ミリ秒間続く、刺激電流によって、直
接生成される電気的シグナルである。

【０１３１】５．腓腹神経記録用の刺激陰極および活性
記録電極間の理想的距離は、１４．０ｃｍである。 ６．２部位で記録される活性の相違のみの増幅を伴う差
動増幅を用いて、ノイズを最小にし、そしてシグナルを
増進することが可能である。活性電極は、標的とされる
部位（筋腹、神経の中心）にかぶさるように置き、一
方、第二の参照電極は、近傍の不活性部位にかぶさるよ
うに置く。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｚ 33/50 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (72)発明者 ソロモン・サミュエル・クリオゼ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 パトリス・マリー・ミロス アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ピーター・ジョセフ・オーツ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 2G045 AA35 BB50 CB01 CB09 DA13 FB05 GC18 4B024 AA01 AA11 CA02 HA11 4B063 QA01 QA13 QA19 QQ43 QR32 QR62 QS25 4C084 AA17 MA52 MA55 NA14 NA15 ZC351 ZC781 4C086 AA01 AA02 BC41 BC42 MA04 MA52 MA55 NA14 NA15 ZC35 ZC78

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 被験者のアルドースレダクターゼ遺伝
   子の各対立遺伝子と関連する（Ａ−Ｃ）_n反復Ｚ配列の
   ｎの値を決定し；そして前記被験者の少なくとも１つの
   対立遺伝子のｎの値が、２４未満であると決定されるこ
   とを条件として、前記被験者を、ｎの値が２４未満であ
   る前記Ｚ配列の対立遺伝子を少なくとも１つ有すること
   によって仲介される疾患または病理学的異常の予防また
   は治療のための剤の投与から優先的に利益を受ける特性
   を有すると性質決定することを含む、性質決定法。
2. 【請求項２】 前記被験者が、ｎが２４未満の前記Ｚ
   配列の対立遺伝子を少なくとも１つ有することによって
   仲介される、疾患または病理学的異常を有する、請求項
   １の方法。
3. 【請求項３】 被験者のアルドースレダクターゼ遺伝
   子の各対立遺伝子と関連する（Ａ−Ｃ）_n反復Ｚ配列の
   ｎの値を決定し；そして前記被験者の少なくとも１つの
   対立遺伝子のｎの値が、２４未満であると決定されるこ
   とを条件として、前記被験者を、ｎの値が２４未満であ
   る前記Ｚ配列の対立遺伝子を少なくとも１つ有すること
   によって仲介される疾患または病理学的異常を発展させ
   る可能性がある特性を有すると性質決定することを含
   む、性質決定法。
4. 【請求項４】 前記被験者が真性糖尿病を有する、請
   求項３の方法。
5. 【請求項５】 真性糖尿病と関連する合併症の治療ま
   たは予防法であって、被験者に、ｎの値が２４未満であ
   る、アルドースレダクターゼ遺伝子と関連する（Ａ−
   Ｃ）_n反復Ｚ配列の対立遺伝子を少なくとも１つ有する
   ことによって仲介される疾患または病理学的異常の予防
   または治療のための剤を投与することを含み、前記被験
   者が、ｎが２４未満の前記Ｚ配列の対立遺伝子を少なく
   とも１つ有すると性質決定されている、前記方法。
6. 【請求項６】 前記被験者が、真性糖尿病を有すると
   さらに性質決定される、請求項５の方法。
7. 【請求項７】 さらに、前記被験者のどちらの対立遺
   伝子のｎの値も、２４未満であると決定されることを条
   件とする、請求項１または５の方法。
8. 【請求項８】 前記被験者が、ｎが２４未満の前記Ｚ
   配列の対立遺伝子を２つ有し、そして前記疾患または病
   理学的異常が、ｎが２４未満の対立遺伝子を２つ有する
   ことによって仲介される、請求項５の方法。
9. 【請求項９】 前記剤が、インスリン、インスリン分
   泌刺激スルホニル尿素化合物、グリコーゲンホスホリラ
   ーゼ阻害剤（ＧＰＩ）、ビグアナイド肝臓グルコース出
   力阻害剤、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤、アルファ−
   グルコシダーゼ阻害剤、チロシンホスファターゼ−１Ｂ
   （ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩ
   Ｖ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナ
   ーゼ３ベータ（ＧＳＫ−３β）阻害剤、ペルオキシソー
   ム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニス
   トおよびグルカゴン受容体アンタゴニストより選択され
   る、請求項１または５の方法。
10. 【請求項１０】 前記剤が、選択的セロトニン再取り
    込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、３−ヒドロキシ−３−メチル
    グルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン）、
    γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト、アンギオテン
    シン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン−Ｉ
    Ｉ（Ａ−ＩＩ）受容体アンタゴニスト、ホスホジエステ
    ラーゼ５型（ＰＤＥ−５）阻害剤およびポリオール経路
    阻害剤より選択される、請求項１または５の方法。
11. 【請求項１１】 前記剤が、ポリオール経路阻害剤で
    ある、請求項１または５の方法。
12. 【請求項１２】 前記被験者の性質決定が、情報記録
    媒体に、前記被験者の身元および前記特性を記録するこ
    とを含む、請求項１または３の方法。
13. 【請求項１３】 前記疾患または病理学的異常が、真
    性糖尿病に関連する合併症である、本発明のいずれか１
    つの請求項の方法。
14. 【請求項１４】 前記被験者が哺乳動物である、本発
    明のいずれか１つの請求項の方法。
15. 【請求項１５】 前記被験者がヒトである、本発明の
    いずれか１つの請求項の方法。