JP2003171268A - 血管内皮細胞増殖因子産生促進剤及び肌色改善剤 - Google Patents

血管内皮細胞増殖因子産生促進剤及び肌色改善剤

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JP2003171268A
JP2003171268A JP2002098789A JP2002098789A JP2003171268A JP 2003171268 A JP2003171268 A JP 2003171268A JP 2002098789 A JP2002098789 A JP 2002098789A JP 2002098789 A JP2002098789 A JP 2002098789A JP 2003171268 A JP2003171268 A JP 2003171268A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 創傷治癒剤や育毛・養毛剤および
肌色の改善効果を有する皮膚外用剤に特に有効に応用し
得るような、創傷部位あるいは毛包周辺の血管新生誘導
効果に優れる皮膚への外用に好適なＶＥＧＦ産生促進剤
を得ることを課題とした。 【解決手段】 特定の構造を有する２−シクロペ
ンテノン誘導体、シクロペンタノン誘導体、ラクトン類
から選択される１種もしくは２種以上の化合物を有効成
分として配合することで、創傷治癒剤や育毛・養毛剤お
よび肌色の改善効果を有する皮膚外用剤に特に有効なＶ
ＥＧＦ産生促進剤を提供できた。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血管内皮細胞増殖
因子（＝Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ／以下ＶＥＧＦと略す）の
産生を促進し得るＶＥＧＦ産生促進剤に関する。本発明
にかかるＶＥＧＦ産生促進剤は、特に、創傷治癒促進
剤、育毛・養毛剤、および肌色の改善効果を有する皮膚
外用剤等に応用され得るものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より、創傷の治癒促進剤や、育毛・
養毛剤および肌色の改善効果を有する皮膚外用剤におい
ては、血行を促進したり、皮膚の新陳代謝を活性化した
りする作用を有する成分が用いられてきた。かかる血行
促進剤としては、センブリ抽出物（スェルチノーゲ
ン）、セファランチン、ビタミンＥおよびその誘導体、
γ−オリザノール等が挙げられ、皮膚の新陳代謝を促進
する物質としては、ワサビ抽出物（特開昭６２−２１５
１１６）、炭素数１８〜２２の不飽和結合を２以上含有
する脂肪酸またはその塩等（特開平７−１９６４６
５）、ヒドロキシサリチル酸またはそのエステルの配糖
体（特開平８−２６８８７０）などが開示されている。
【０００３】また、創傷治癒促進効果を有する物質とし
ては、アスコルビン酸、アラントイン、アズレン化合
物、パントテン酸またはその塩、ビタミンＢ群化合物な
どが知られており、その他、単球走化性活性化因子（特
開平７−８２１６９）、ヒオウギ抽出物（特開平７−１
３８１７９）、フラボノイド配糖体（特開平７−１８８
０３１）、アデノシン−３’，５’−環状リン酸誘導体
（特開平９−１９４３７９、特開平９−１９４３８０）
等が開示されている。
【０００４】しかしながら、上記の成分に関しては、必
ずしも適用部位において特異的に作用するとは限らず、
期待した作用効果が十分得られない場合があった。ま
た、実際に製剤化した場合には、変色や変臭が生じる場
合があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明に於い
ては、創傷治癒剤や育毛・養毛剤および肌色の改善効果
を有する皮膚外用剤に特に有効に応用し得るような、創
傷部位あるいは毛包周辺の血管新生誘導効果に優れる皮
膚への外用に好適なＶＥＧＦ産生促進剤を得ることを課
題とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するべく、鋭意検討を行った結果、次の一般式
（１）、（２）、（３）で表される化合物に優れたＶＥ
ＧＦ産生促進作用を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００７】
【化４】
【０００８】〔式中、Ｒ１は水素もしくは炭素数が１〜
１８の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和
の炭化水素基を示し、Ｒ２は水素もしくは炭素数が１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の
炭化水素基、もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐
鎖を有するヒドロキシアルキル基、もしくは、−（ＣＨ
２）mＣＨＯでｍが０〜５の整数であるアルデヒド基、
もしくは−（ＣＨ２） ｎＣＯＯＲ３でｎが０〜５の整数
であるカルボキシアルキル基（式中、Ｒ３は水素、もし
くは１価あるいは２価の金属イオン、もしくは炭素数１
〜４の直鎖もしくは分岐鎖を有する炭化水素基を示す）
をそれぞれ示す。〕
【０００９】
【化５】
【００１０】〔式中、Ｒ４は水素もしくは炭素数が１〜
１８の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和
の炭化水素基を示し、Ｒ５は水素もしくは炭素数が１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の
炭化水素基、もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐
鎖を有するヒドロキシアルキル基、もしくは、−（ＣＨ
２）ｏＣＨＯでｏが０〜５の整数であるアルデヒド基、
もしくは−（ＣＨ２） ｐＣＯＯＲ６でｐが０〜５の整数
であるカルボキシアルキル基（式中、Ｒ６は水素、もし
くは１価あるいは２価の金属イオン、もしくは炭素数１
〜４の直鎖もしくは分岐鎖を有する炭化水素基を示す）
をそれぞれ示す。〕
【００１１】
【化６】
【００１２】〔式中、Ｒ７は水素もしくは炭素数が１〜
１８の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和
の炭化水素基を示し、Ｒ８は水素もしくは炭素数が１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の
炭化水素基、もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐
鎖を有するヒドロキシアルキル基、もしくは、−（ＣＨ
２）ｑＣＨＯでｑが０〜５の整数であるアルデヒド基、
もしくは−（ＣＨ２） ｒＣＯＯＲ９でｒが０〜５の整数
であるカルボキシアルキル基（式中、Ｒ９は水素、もし
くは１価あるいは２価の金属イオン、もしくは炭素数１
〜４の直鎖もしくは分岐鎖を有する炭化水素基を示す）
をそれぞれ示す。〕
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明に係る上記一般式（１）、
（２）、（３）の化合物は、ジャスミンなどの植物の精
油成分や合成香料として汎用されている成分に良く見ら
れる部分構造を有している。たとえば、一般式（１）に
該当する成分としては一般にシス−ジャスモン（ｃｉｓ
−Ｊａｓｍｏｎｅ）として知られている化合物（４）
や、ジヒドロジャスモン（Ｄｉｈｙｄｒｏｊａｓｍｏｎ
ｅ）（化合物（５））等がある。また、一般式（２）に
該当する成分としては、一般にメチルジヒドロジャスモ
ネート（Ｍｅｔｈｙｌ ｄｉｈｙｄｒｏｊａｓｏｍｏｎ
ａｔｅ）として知られているエステル化合物（６）や、
メチルイソジヒドロジャスモネート（Ｍｅｔｈｙｌｉｓ
ｏｄｉｈｙｄｒｏｊａｓｍｏｎａｔｅ）（化合物
（７））や、アルデヒドであるジャスモナール（Ｊａｓ
ｍｏｎａｌ）（化合物（８））等があり、さらに、一般
式（３）で表される成分としては、一般にジャスミンラ
クトン（Ｊａｓｍｉｎ ｌａｃｔｏｎｅ）として知れら
れている化合物（９）等がある。一般式（１）から一般
式（３）で表される化合物は、一般に香料用原料として
容易に入手できるものもあるが、化合物（４）から化合
物（９）の合成方法を参考に容易に合成ができるもので
ある。
【００１４】
【化７】
【００１５】
【化８】
【００１６】
【化９】
【００１７】
【化１０】
【００１８】
【化１１】
【００１９】
【化１２】
【００２０】本発明に於いては、上記化合物群から１種
または２種以上を選択して用いる。これらの化合物はそ
のままでもＶＥＧＦ産生促進剤として用いることができ
るが、各種基剤または担体に含有させて、ＶＥＧＦ産生
促進剤としても良い。ＶＥＧＦ産生促進剤全量に対する
添加量としては、用いる有効成分の種類にもよるが、
０．０００１〜１０．０重量％であり、好ましくは、
０．０００５〜５．０重量％、さらに詳しくは０．００
０５〜１．０重量％である。
【００２１】本発明に係るＶＥＧＦ産生促進剤は、液
剤、乳液、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、顆粒
剤、丸剤等種々の剤型で提供することができる。また、
本発明に係るＶＥＧＦ産生促進剤には、その効果を損な
わない範囲で、油性成分、界面活性剤、保湿剤、賦形
剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、上述以外の香料成分、防
腐剤等の一般的な医薬品および化粧料用添加剤を含有さ
せることができ、これらを併用することで、クリームや
乳液などの乳化物や、化粧水や育毛剤などの水性皮膚外
用剤、さらには、これをゲル化した水性ゲル状皮膚外用
剤、あるいは石鹸や洗顔フォーム、シャンプーなどの洗
浄用化粧料、あるいはピールオフ型や洗い流し型のパッ
ク剤などにすることができる。
【００２２】
【実施例】さらに本発明について、実施例を用いて詳細
に説明する。
【００２３】＜ＶＥＧＦ産生促進効果＞正常ヒト表皮細
胞を１穴あたり２．０×１０４個となるように９６穴プ
レートに播種した。播種培地は市販培地のＫＧ−２（ク
ラボウ製）を用いた。播種２４時間後、任意の濃度の試
料を添加したＫＧ−２培地に交換し、さらに２４時間培
養をおこなった。この培養上清中のＶＥＧＦ量をエンザ
イム イムノ アッセイ法〔Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅ
ｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩ
ＳＡ）〕により定量した。すなわち、新規９６穴プレー
トを抗ＶＥＧＦ抗体でコーティングし、４℃で１２時間
静置した後、１％ウシ血清を添加し、これに上述の培養
上清を添加する。続いて、ビオチン標識抗ＶＥＧＦ抗
体、ストレプタビジンＨＲＰと反応させた後、２，２’
−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スル
ホン酸）ジアンモニウム塩〔２，２’−Ａｚｉｎｏ−ｂ
ｉｓ（３−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｅ
−６−ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）ｄｉａｍｍｏｎｉ
ｕｍ ｓａｌｔ（ＡＢＴＳ）〕および過酸化水素水を添
加した基質溶液を加えて反応させた。得られた溶液の４
０５ｎｍにおける吸光度を測定し、あらかじめ測定して
おいた細胞数をもとに、単位細胞数あたりのＶＥＧＦ産
生量を測定した。コントロールとして試料を添加しなか
った場合のＶＥＧＦ産生量を１００とした相対値を表１
に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】表１から明らかなように、シス−ジャスモ
ン（実施例１）では０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜０．１ｍｇ
／ｍＬ添加した場合に、無添加の場合と比較して、危険
率１％未満で有意なＶＥＧＦ産生促進作用が認められ
た。また、メチルジヒドロジャスモネート（実施例２）
では０．００６２５ｍｇ／ｍＬ〜０．１ｍｇ／ｍＬ添加
した場合に、無添加の場合と比較して、危険率１％未満
で有意なＶＥＧＦ産生促進作用が認められた。さらにジ
ャスミンラクトン（実施例３）では０．０５ｍｇ／ｍＬ
〜０．１ｍｇ／ｍＬ添加した場合に、無添加の場合と比
較して、危険率１％未満で有意なＶＥＧＦ産生促進作用
が認められ、０．０２５ｍｇ／ｍＬ添加した場合には、
危険率５％で有意にＶＥＧＦの産生が促進された。
【００２６】 ［実施例４］ 液状ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）エタノール １０.００（重量％） （２）ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．） ０．３０ （３）シス−ジャスモン（化合物（４）） ０．１０ （４）パラオキシ安息香酸メチル ０．０２ （５）濃グリセリン ３．００ （６）１，３−ブチレングリコール １．００ （７）精製水 残部 製法：（１）に（２）、（３）、（４）を順次添加し、
均一に溶解しアルコール相とする。これを、あらかじめ
（７）に（５）及び（６）を添加して均一にした水相に
撹拌しながら均一に混合する。また、（３）を精製水に
代替して調製したものを比較例１とする。
【００２７】 ［実施例５］ 乳液状ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）スクワラン ６．００（重量％） （２）メチルフェニルポリシロキサン ４．００ （３）水素添加パーム核油 ０．５０ （４）モノステアリン酸ポリオキシエチレン ソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．） １．３０ （５）モノステアリン酸ソルビタン １．００ （６）グリセリン １０．００ （７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ （８）１重量％カルボキシビニルポリマー水溶液 １５．００ （９）１０重量％Ｌ−アルギニン水溶液 １．００ （１０）ジャスミンラクトン（化合物（９）） ０．１５ （１１）精製水 残部 製法：（１）〜（５）の油相成分を加熱溶解し、８０℃
とする。一方（６）〜（８）を（１１）に加熱溶解した
ものを加え、均一に撹拌する。次いで、（９）を加え、
ホモジナイザーにより均一に乳化した後、冷却し、４５
℃にて（１０）を加えて均一にする。また、（１０）を
精製水に代替して調製したものを比較例２とする。
【００２８】 ［実施例６］ クリーム状ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）スクワラン １０．００（重量％） （２）ステアリン酸 ２．００ （３）水素添加パーム核油 ０．５０ （４）水素添加大豆リン脂質 ０．１０ （５）セタノール ３．６０ （６）親油型モノステアリン酸グリセリン ２．００ （７）グリセリン １０．００ （８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ （９）１重量％カルボキシビニルポリマー水溶液 １５．００ （１０）１０重量％Ｌ−アルギニン水溶液 ３．００ （１１）メチルジヒドロジャスモネート（化合物（６）） ０．２０ （１２）精製水 残部 製法：（１）〜（６）の油相成分を加熱溶解し、８０℃
とする。一方（７）〜（９）及び（１２）を加熱溶解
し、８０℃とする。これに前記油相を攪拌しながら加え
たあと、（１０）を加えて、ホモジナイザーにより均一
に乳化する。３０℃まで冷却した後、（１１）を添加し
混合、均一化する。また、（１１）を精製水に代替して
調製したものを比較例３とする。
【００２９】 ［実施例７］ ゲル状ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）ジプロピレングリコール １０．００（重量％） （２）カルボキシビニルポリマー ０．５０ （３）１０重量％水酸化カリウム水溶液 ０．１０ （４）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ （５）ジヒドロジャスモン（化合物（５）） ０．１０ （６）精製水 残部 製法：（６）に（２）を均一に溶解した後、（１）に
（４）、（５）を溶解して添加し、次いで（３）を加え
て増粘させる。また、（５）を精製水に代替して調製し
たものを比較例４とする。
【００３０】 ［実施例８］ パック状ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）ポリビニルアルコール １０．００（重量％） （２）エタノール ２．００ （３）精製水 ５０．００ （４）ポリエチレングリコール１５００ １．５０ （５）１，３−ブチレングリコール ５．００ （６）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ （７）ジャスモナール（化合物（８）） ０．２０ （８）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） ０．２０ （９）エタノール ８．００ （１０）精製水 残部 製法：（１）に（２）を加え湿らせておいたものに、常
温の（３）を加え、ゆっくりと撹拌しながら８０℃まで
加熱する。（１）が均一に溶解したことを確認後、５０
℃まで冷却し、（４）、（５）を加え撹拌する。（４）
の溶解を確認後、３０℃まで冷却し、あらかじめ（９）
に（６）〜（８）を溶解したアルコール相と（１０）を
順次添加して、均一に撹拌する。また、（７）を精製水
に代替して調製したものを比較例５とする。
【００３１】 ［実施例９］ 洗浄剤型ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）ミリスチン酸 ２４．００（重量％） （２）ステアリン酸 １２．００ （３）親油型モノステアリン酸グリセリン ３．００ （４）濃グリセリン １５．００ （５）精製水 ３０．００ （６）水酸化カリウム ７．８０ （７）メチルジヒドロイソジャスモネート （化合物（７）） ０．５０ （８）精製水 残部 製法:（１）、（２）、（３）、（４）を順次量りこ
み、８０℃まで加熱する。これに、（６）を溶解させた
（５）を８０℃まで加熱したものをゆっくりと撹拌しな
がら加える。均質になるまで撹拌後、４５℃まで冷却
し、（７）および（８）を加えて均質になるまで撹拌す
る。また、（７）を精製水に代替して調製したものを比
較例６とする。
【００３２】 ［実施例１０］ 液状ＶＥＧＦ産生促進剤（２） （１）エタノール ５０．００（重量％） （２）ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．） ０．２０ （３）メチルジヒドロジャスモネート（化合物（６）） ０．２０ （４）ジプロピレングリコール ５．００ （５）サリチル酸 ０．１０ （６）精製水 残部 製法：（１）に（２）から（５）を順次添加し、撹拌後
溶解させる。これに（６）を加え、均一に混合する。ま
た、（３）を精製水に代替して調製したものを比較例７
とする。
【００３３】＜血管新生効果＞上記実施例４から実施例
７について、モルモットの創傷部位における血管新生促
進効果を評価した。同時に比較例１から比較例４につい
ても評価を行った。血管新生促進効果は、背部を剃毛
し、人工的に創傷を形成したモルモット５匹を１群と
し、各群の創傷部位に実施例および比較例のそれぞれ
０.２ｇずつを１日２回塗布し、３日後の組織片を作製
して、血管新生の様子を観察して評価した。その結果を
表２に示した。
【００３４】
【表２】
【００３５】表２より明らかなように、本発明の実施例
４から実施例７を塗布した群では、４例以上のモルモッ
トにて血管新生を認めた。これに対し比較例塗布群で
は、明確な血管新生効果を認めた例は２例以下であり、
本発明に係る化合物の血管新生効果すなわち創傷治癒促
進効果が明らかとなった。
【００３６】＜肌色改善効果＞実施例４から実施例９お
よび、比較例１から比較例６を用いて、２０代から５０
代の女性パネラー２０名を１群として、実使用試験を行
った。各パネルに実施例とそれに対応する比較例を半顔
ずつに１日２回、３０日間連続で使用させた。（ただ
し、パック剤である実施例８および比較例５については
２日に１回とした。）使用試験終了後、専門の判定員３
名の協議により、実施例を連用した方と比較例を連用し
た方のどちらが血色が良いかを判定させた。血色が良い
ほうに２点、悪いほうには１点を与え、その合計点数を
表３に示した。
【００３７】
【表３】
【００３８】表３の結果をクレーマーの検定表と照らし
合わせると、使用試験を行った群のすべてに於いて実施
例の方が、危険率５％で有意に皮膚の血色が良いという
結果が得られた。
【００３９】＜育毛効果＞実施例１０および比較例７を
用いて、使用試験を行った。パネラーは３０代から５０
代の脱毛症の男性２０人を一群として、各群に実施例お
よび比較例をブラインドにて１日２回、６ヶ月間連続で
使用させた。試験終了後、発毛の程度を写真にて下表４
に示した基準を用いて判定した。その結果について表５
に示した。
【００４０】
【表４】
【００４１】
【表５】
【００４２】＜女性における育毛・養毛効果＞実施例１
０および比較例７を用いて、使用試験を行った。パネラ
ーは３０代から５０代の薄毛が気になる女性２０人を一
群として、各群に実施例および比較例をブラインドにて
１日２回、６ヶ月間連続で使用させた。試験終了後、髪
の毛の状態の変化に関してアンケートを実施した。その
結果について表６にアンケート項目とともに示した。
【００４３】
【表６】
【００４４】表５より明らかなように、本発明の実施例
１０使用群では半数の１０例で硬毛の発生を認めている
のに対して、比較例７使用群では硬毛の発生が認められ
た例は１例としてなかった。また、表６から明らかなよ
うに、本発明の実施例１０使用群では、髪の毛のツヤ、
ハリ・コシ、及び量について、やや改善以上の効果が認
められ、比較例７よりも、改善効果が高かった。このこ
とから、本発明におけるＶＥＧＦ産生促進剤は、男性用
および女性用の育毛・養毛剤としても応用できる事がわ
かった。
【００４５】
【発明の効果】以上、詳しく述べてきたように、本発明
のＶＥＧＦ産生促進剤は血管新生効果に優れ、創傷治癒
促進剤、育毛・養毛剤、及び肌色の改善効果に優れた皮
膚外用剤に応用できる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１５年２月１４日（２００３．２．１
４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 血管内皮細胞増殖因子産生促進剤
及び肌色改善剤
【特許請求の範囲】
【化１】 で表されるジャスモナール（Ｊａｓｍｏｎａｌ）を含有
する血管内皮細胞増殖因子産生促進剤。
【化２】 で表されるジャスモナール（Ｊａｓｍｏｎａｌ）を含有
する肌色改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血管内皮細胞増殖
因子（＝Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ／以下ＶＥＧＦと略す）の
産生を促進し得るＶＥＧＦ産生促進剤に関する。本発明
にかかるＶＥＧＦ産生促進剤は、特に、創傷治癒促進
剤、育毛・養毛剤、および肌色の改善効果を有する皮膚
外用剤等に応用され得るものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より、創傷の治癒促進剤や、育毛・
養毛剤および肌色の改善効果を有する皮膚外用剤におい
ては、血行を促進したり、皮膚の新陳代謝を活性化した
りする作用を有する成分が用いられてきた。かかる血行
促進剤としては、センブリ抽出物（スェルチノーゲ
ン）、セファランチン、ビタミンＥおよびその誘導体、
γ−オリザノール等が挙げられ、皮膚の新陳代謝を促進
する物質としては、ワサビ抽出物（特開昭６２−２１５
１１６）、炭素数１８〜２２の不飽和結合を２以上含有
する脂肪酸またはその塩等（特開平７−１９６４６
５）、ヒドロキシサリチル酸またはそのエステルの配糖
体（特開平８−２６８８７０）などが開示されている。
【０００３】また、創傷治癒促進効果を有する物質とし
ては、アスコルビン酸、アラントイン、アズレン化合
物、パントテン酸またはその塩、ビタミンＢ群化合物な
どが知られており、その他、単球走化性活性化因子（特
開平７−８２１６９）、ヒオウギ抽出物（特開平７−１
３８１７９）、フラボノイド配糖体（特開平７−１８８
０３１）、アデノシン−３’，５’−環状リン酸誘導体
（特開平９−１９４３７９、特開平９−１９４３８０）
等が開示されている。
【０００４】しかしながら、上記の成分に関しては、必
ずしも適用部位において特異的に作用するとは限らず、
期待した作用効果が十分得られない場合があった。ま
た、実際に製剤化した場合には、変色や変臭が生じる場
合があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明に於い
ては、創傷治癒剤や育毛・養毛剤および肌色の改善効果
を有する皮膚外用剤に特に有効に応用し得るような、創
傷部位あるいは毛包周辺の血管新生誘導効果に優れる皮
膚への外用に好適なＶＥＧＦ産生促進剤を得ることを課
題とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するべく、鋭意検討を行った結果、次の一般式
（１）、（２）、（３）で表される化合物に優れたＶＥ
ＧＦ産生促進作用を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００７】
【化３】
【０００８】〔式中、Ｒ1は水素もしくは炭素数が１〜
１８の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和
の炭化水素基を示し、Ｒ2は水素もしくは炭素数が１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の
炭化水素基、もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐
鎖を有するヒドロキシアルキル基、もしくは、−（ＣＨ
2）mＣＨＯでｍが０〜５の整数であるアルデヒド基、も
しくは−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3でｎが０〜５の整数であ
るカルボキシアルキル基（式中、Ｒ3は水素、もしくは
１価あるいは２価の金属イオン、もしくは炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖を有する炭化水素基を示す）をそ
れぞれ示す。〕
【０００９】
【化４】
【００１０】〔式中、Ｒ4は水素もしくは炭素数が１〜
１８の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和
の炭化水素基を示し、Ｒ5は水素もしくは炭素数が１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の
炭化水素基、もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐
鎖を有するヒドロキシアルキル基、もしくは、−（ＣＨ
2）oＣＨＯでｏが０〜５の整数であるアルデヒド基、も
しくは−（ＣＨ2）pＣＯＯＲ6でｐが０〜５の整数であ
るカルボキシアルキル基（式中、Ｒ6は水素、もしくは
１価あるいは２価の金属イオン、もしくは炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖を有する炭化水素基を示す）をそ
れぞれ示す。〕
【００１１】
【化５】
【００１２】〔式中、Ｒ7は水素もしくは炭素数が１〜
１８の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和
の炭化水素基を示し、Ｒ8は水素もしくは炭素数が１〜
６の直鎖もしくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の
炭化水素基、もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐
鎖を有するヒドロキシアルキル基、もしくは、−（ＣＨ
2）qＣＨＯでｑが０〜５の整数であるアルデヒド基、も
しくは−（ＣＨ2）rＣＯＯＲ9でｒが０〜５の整数であ
るカルボキシアルキル基（式中、Ｒ9は水素、もしくは
１価あるいは２価の金属イオン、もしくは炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖を有する炭化水素基を示す）をそ
れぞれ示す。〕さらに詳細には、本発明は、化学式（８）
【００１３】
【化６】
【００１４】で表されるジャスモナール（Ｊａｓｍｏｎ
ａｌ）を含有する血管内皮細胞増殖因子産生促進剤及び
肌色改善剤に関するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明に係る上記一般式（１）、
（２）、（３）の化合物は、ジャスミンなどの植物の精
油成分や合成香料として汎用されている成分に良く見ら
れる部分構造を有している。たとえば、一般式（１）に
該当する成分としては一般にシス−ジャスモン（ｃｉｓ
−Ｊａｓｍｏｎｅ）として知られている化合物（４）
や、ジヒドロジャスモン（Ｄｉｈｙｄｒｏｊａｓｍｏｎ
ｅ）（化合物（５））等がある。また、一般式（２）に
該当する成分としては、一般にメチルジヒドロジャスモ
ネート（Ｍｅｔｈｙｌ ｄｉｈｙｄｒｏｊａｓｏｍｏｎ
ａｔｅ）として知られているエステル化合物（６）や、
メチルイソジヒドロジャスモネート（Ｍｅｔｈｙｌｉｓ
ｏｄｉｈｙｄｒｏｊａｓｍｏｎａｔｅ）（化合物
（７））や、アルデヒドであるジャスモナール（Ｊａｓ
ｍｏｎａｌ）（化合物（８））等があり、さらに、一般
式（３）で表される成分としては、一般にジャスミンラ
クトン（Ｊａｓｍｉｎ ｌａｃｔｏｎｅ）として知れら
れている化合物（９）等がある。一般式（１）から一般
式（３）で表される化合物は、一般に香料用原料として
容易に入手できるものもあるが、化合物（４）から化合
物（９）の合成方法を参考に容易に合成ができるもので
ある。
【００１６】
【化７】
【００１７】
【化８】
【００１８】
【化９】
【００１９】
【化１０】
【００２０】
【化１１】
【００２１】
【化１２】
【００２２】本発明に於いては、上記化合物群から１種
または２種以上を選択して用いる。これらの化合物はそ
のままでもＶＥＧＦ産生促進剤として用いることができ
るが、各種基剤または担体に含有させて、ＶＥＧＦ産生
促進剤としても良い。ＶＥＧＦ産生促進剤全量に対する
添加量としては、用いる有効成分の種類にもよるが、
０．０００１〜１０．０重量％であり、好ましくは、
０．０００５〜５．０重量％、さらに詳しくは０．００
０５〜１．０重量％である。
【００２３】本発明に係るＶＥＧＦ産生促進剤は、液
剤、乳液、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、顆粒
剤、丸剤等種々の剤型で提供することができる。また、
本発明に係るＶＥＧＦ産生促進剤には、その効果を損な
わない範囲で、油性成分、界面活性剤、保湿剤、賦形
剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、上述以外の香料成分、防
腐剤等の一般的な医薬品および化粧料用添加剤を含有さ
せることができ、これらを併用することで、クリームや
乳液などの乳化物や、化粧水や育毛剤などの水性皮膚外
用剤、さらには、これをゲル化した水性ゲル状皮膚外用
剤、あるいは石鹸や洗顔フォーム、シャンプーなどの洗
浄用化粧料、あるいはピールオフ型や洗い流し型のパッ
ク剤などにすることができる。
【００２４】
【実施例】さらに本発明について、実施例を用いて詳細
に説明する。
【００２５】＜ＶＥＧＦ産生促進効果＞正常ヒト表皮細
胞を１穴あたり２．０×１０4個となるように９６穴プ
レートに播種した。播種培地は市販培地のＫＧ−２（ク
ラボウ製）を用いた。播種２４時間後、任意の濃度の試
料を添加したＫＧ−２培地に交換し、さらに２４時間培
養をおこなった。この培養上清中のＶＥＧＦ量をエンザ
イム イムノ アッセイ法〔Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅ
ｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩ
ＳＡ）〕により定量した。すなわち、新規９６穴プレー
トを抗ＶＥＧＦ抗体でコーティングし、４℃で１２時間
静置した後、１％ウシ血清を添加し、これに上述の培養
上清を添加する。続いて、ビオチン標識抗ＶＥＧＦ抗
体、ストレプタビジンＨＲＰと反応させた後、２，２’
−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スル
ホン酸）ジアンモニウム塩〔２，２’−Ａｚｉｎｏ−ｂ
ｉｓ（３−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｅ
−６−ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）ｄｉａｍｍｏｎｉ
ｕｍ ｓａｌｔ（ＡＢＴＳ）〕および過酸化水素水を添
加した基質溶液を加えて反応させた。得られた溶液の４
０５ｎｍにおける吸光度を測定し、あらかじめ測定して
おいた細胞数をもとに、単位細胞数あたりのＶＥＧＦ産
生量を測定した。コントロールとして試料を添加しなか
った場合のＶＥＧＦ産生量を１００とした相対値を表１
に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】表１から明らかなように、シス−ジャスモ
ン（実施例１）では０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜０．１ｍｇ
／ｍＬ添加した場合に、無添加の場合と比較して、危険
率１％未満で有意なＶＥＧＦ産生促進作用が認められ
た。また、メチルジヒドロジャスモネート（実施例２）
では０．００６２５ｍｇ／ｍＬ〜０．１ｍｇ／ｍＬ添加
した場合に、無添加の場合と比較して、危険率１％未満
で有意なＶＥＧＦ産生促進作用が認められた。さらにジ
ャスミンラクトン（実施例３）では０．０５ｍｇ／ｍＬ
〜０．１ｍｇ／ｍＬ添加した場合に、無添加の場合と比
較して、危険率１％未満で有意なＶＥＧＦ産生促進作用
が認められ、０．０２５ｍｇ／ｍＬ添加した場合には、
危険率５％で有意にＶＥＧＦの産生が促進された。
【００２８】 ［実施例４］ 液状ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）エタノール １０.００（重量％） （２）ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．） ０．３０ （３）シス−ジャスモン（化合物（４）） ０．１０ （４）パラオキシ安息香酸メチル ０．０２ （５）濃グリセリン ３．００ （６）１，３−ブチレングリコール １．００ （７）精製水 残部 製法：（１）に（２）、（３）、（４）を順次添加し、
均一に溶解しアルコール相とする。これを、あらかじめ
（７）に（５）及び（６）を添加して均一にした水相に
撹拌しながら均一に混合する。また、（３）を精製水に
代替して調製したものを比較例１とする。
【００２９】 ［実施例５］ 乳液状ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）スクワラン ６．００（重量％） （２）メチルフェニルポリシロキサン ４．００ （３）水素添加パーム核油 ０．５０ （４）モノステアリン酸ポリオキシエチレン ソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．） １．３０ （５）モノステアリン酸ソルビタン １．００ （６）グリセリン １０．００ （７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ （８）１重量％カルボキシビニルポリマー水溶液 １５．００ （９）１０重量％Ｌ−アルギニン水溶液 １．００ （１０）ジャスミンラクトン（化合物（９）） ０．１５ （１１）精製水 残部 製法：（１）〜（５）の油相成分を加熱溶解し、８０℃
とする。一方（６）〜（８）を（１１）に加熱溶解した
ものを加え、均一に撹拌する。次いで、（９）を加え、
ホモジナイザーにより均一に乳化した後、冷却し、４５
℃にて（１０）を加えて均一にする。また、（１０）を
精製水に代替して調製したものを比較例２とする。
【００３０】 ［実施例６］ クリーム状ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）スクワラン １０．００（重量％） （２）ステアリン酸 ２．００ （３）水素添加パーム核油 ０．５０ （４）水素添加大豆リン脂質 ０．１０ （５）セタノール ３．６０ （６）親油型モノステアリン酸グリセリン ２．００ （７）グリセリン １０．００ （８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ （９）１重量％カルボキシビニルポリマー水溶液 １５．００ （１０）１０重量％Ｌ−アルギニン水溶液 ３．００ （１１）メチルジヒドロジャスモネート（化合物（６）） ０．２０ （１２）精製水 残部 製法：（１）〜（６）の油相成分を加熱溶解し、８０℃
とする。一方（７）〜（９）及び（１２）を加熱溶解
し、８０℃とする。これに前記油相を攪拌しながら加え
たあと、（１０）を加えて、ホモジナイザーにより均一
に乳化する。３０℃まで冷却した後、（１１）を添加し
混合、均一化する。また、（１１）を精製水に代替して
調製したものを比較例３とする。
【００３１】 ［実施例７］ ゲル状ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）ジプロピレングリコール １０．００（重量％） （２）カルボキシビニルポリマー ０．５０ （３）１０重量％水酸化カリウム水溶液 ０．１０ （４）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ （５）ジヒドロジャスモン（化合物（５）） ０．１０ （６）精製水 残部 製法：（６）に（２）を均一に溶解した後、（１）に
（４）、（５）を溶解して添加し、次いで（３）を加え
て増粘させる。また、（５）を精製水に代替して調製し
たものを比較例４とする。
【００３２】 ［実施例８］ パック状ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）ポリビニルアルコール １０．００（重量％） （２）エタノール ２．００ （３）精製水 ５０．００ （４）ポリエチレングリコール１５００ １．５０ （５）１，３−ブチレングリコール ５．００ （６）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ （７）ジャスモナール（化合物（８）） ０．２０ （８）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．） ０．２０ （９）エタノール ８．００ （１０）精製水 残部 製法：（１）に（２）を加え湿らせておいたものに、常
温の（３）を加え、ゆっくりと撹拌しながら８０℃まで
加熱する。（１）が均一に溶解したことを確認後、５０
℃まで冷却し、（４）、（５）を加え撹拌する。（４）
の溶解を確認後、３０℃まで冷却し、あらかじめ（９）
に（６）〜（８）を溶解したアルコール相と（１０）を
順次添加して、均一に撹拌する。また、（７）を精製水
に代替して調製したものを比較例５とする。
【００３３】 ［実施例９］ 洗浄剤型ＶＥＧＦ産生促進剤 （１）ミリスチン酸 ２４．００（重量％） （２）ステアリン酸 １２．００ （３）親油型モノステアリン酸グリセリン ３．００ （４）濃グリセリン １５．００ （５）精製水 ３０．００ （６）水酸化カリウム ７．８０ （７）メチルジヒドロイソジャスモネート （化合物（７）） ０．５０ （８）精製水 残部 製法:（１）、（２）、（３）、（４）を順次量りこ
み、８０℃まで加熱する。これに、（６）を溶解させた
（５）を８０℃まで加熱したものをゆっくりと撹拌しな
がら加える。均質になるまで撹拌後、４５℃まで冷却
し、（７）および（８）を加えて均質になるまで撹拌す
る。また、（７）を精製水に代替して調製したものを比
較例６とする。
【００３４】 ［実施例１０］ 液状ＶＥＧＦ産生促進剤（２） （１）エタノール ５０．００（重量％） （２）ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．） ０．２０ （３）メチルジヒドロジャスモネート（化合物（６）） ０．２０ （４）ジプロピレングリコール ５．００ （５）サリチル酸 ０．１０ （６）精製水 残部 製法：（１）に（２）から（５）を順次添加し、撹拌後
溶解させる。これに（６）を加え、均一に混合する。ま
た、（３）を精製水に代替して調製したものを比較例７
とする。
【００３５】＜血管新生効果＞上記実施例４から実施例
７について、モルモットの創傷部位における血管新生促
進効果を評価した。同時に比較例１から比較例４につい
ても評価を行った。血管新生促進効果は、背部を剃毛
し、人工的に創傷を形成したモルモット５匹を１群と
し、各群の創傷部位に実施例および比較例のそれぞれ
０.２ｇずつを１日２回塗布し、３日後の組織片を作製
して、血管新生の様子を観察して評価した。その結果を
表２に示した。
【００３６】
【表２】
【００３７】表２より明らかなように、本発明の実施例
４から実施例７を塗布した群では、４例以上のモルモッ
トにて血管新生を認めた。これに対し比較例塗布群で
は、明確な血管新生効果を認めた例は２例以下であり、
本発明に係る化合物の血管新生効果すなわち創傷治癒促
進効果が明らかとなった。
【００３８】＜肌色改善効果＞実施例４から実施例９お
よび、比較例１から比較例６を用いて、２０代から５０
代の女性パネラー２０名を１群として、実使用試験を行
った。各パネルに実施例とそれに対応する比較例を半顔
ずつに１日２回、３０日間連続で使用させた。（ただ
し、パック剤である実施例８および比較例５については
２日に１回とした。）使用試験終了後、専門の判定員３
名の協議により、実施例を連用した方と比較例を連用し
た方のどちらが血色が良いかを判定させた。血色が良い
ほうに２点、悪いほうには１点を与え、その合計点数を
表３に示した。
【００３９】
【表３】
【００４０】表３の結果をクレーマーの検定表と照らし
合わせると、使用試験を行った群のすべてに於いて実施
例の方が、危険率５％で有意に皮膚の血色が良いという
結果が得られた。
【００４１】＜育毛効果＞実施例１０および比較例７を
用いて、使用試験を行った。パネラーは３０代から５０
代の脱毛症の男性２０人を一群として、各群に実施例お
よび比較例をブラインドにて１日２回、６ヶ月間連続で
使用させた。試験終了後、発毛の程度を写真にて下表４
に示した基準を用いて判定した。その結果について表５
に示した。
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】＜女性における育毛・養毛効果＞実施例１
０および比較例７を用いて、使用試験を行った。パネラ
ーは３０代から５０代の薄毛が気になる女性２０人を一
群として、各群に実施例および比較例をブラインドにて
１日２回、６ヶ月間連続で使用させた。試験終了後、髪
の毛の状態の変化に関してアンケートを実施した。その
結果について表６にアンケート項目とともに示した。
【００４５】
【表６】
【００４６】表５より明らかなように、本発明の実施例
１０使用群では半数の１０例で硬毛の発生を認めている
のに対して、比較例７使用群では硬毛の発生が認められ
た例は１例としてなかった。また、表６から明らかなよ
うに、本発明の実施例１０使用群では、髪の毛のツヤ、
ハリ・コシ、及び量について、やや改善以上の効果が認
められ、比較例７よりも、改善効果が高かった。このこ
とから、本発明におけるＶＥＧＦ産生促進剤は、男性用
および女性用の育毛・養毛剤としても応用できる事がわ
かった。
【００４７】
【発明の効果】以上、詳しく述べてきたように、本発明
のＶＥＧＦ産生促進剤は血管新生効果に優れ、創傷治癒
促進剤、育毛・養毛剤、及び肌色の改善効果に優れた皮
膚外用剤に応用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｄ // Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｃ Ｄ 7/06 7/06 7/48 7/48 Ｆターム(参考） 4C062 BB57 4C083 AA122 AB032 AC022 AC072 AC102 AC122 AC211 AC212 AC242 AC312 AC341 AC342 AC392 AC432 AC442 AC582 AC841 AC842 AD042 AD092 AD112 AD152 AD572 CC02 CC05 CC07 CC23 DD23 DD31 DD41 EE16 EE22 4C086 AA01 AA02 BA07 MA01 MA04 MA16 MA22 MA28 MA63 NA14 ZA89 ZA92 4C206 AA01 AA02 CB21 DB11 DB43 KA01 MA01 MA04 MA13 MA36 MA42 MA48 MA83 NA14 ZA89 ZA92

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１）であらわされる、２−シクロ
    ペンテノン誘導体を含有する血管内皮細胞増殖因子産生
    促進剤。 【化１】 〔式中、Ｒ１は水素もしくは炭素数が１〜１８の直鎖も
    しくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基
    を示し、Ｒ２は水素もしくは炭素数が１〜６の直鎖もし
    くは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基、
    もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖を有するヒ
    ドロキシアルキル基、もしくは、−（ＣＨ ２）mＣＨＯ
    でｍが０〜５の整数であるアルデヒド基、もしくは−
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ３でｎが０〜５の整数であるカル
    ボキシアルキル基（式中、Ｒ３は水素、もしくは１価あ
    るいは２価の金属イオン、もしくは炭素数１〜４の直鎖
    もしくは分岐鎖を有する炭化水素基を示す）をそれぞれ
    示す。〕
  2. 【請求項２】一般式（２）であらわされる、シクロペン
    タノン誘導体を含有する血管内皮細胞増殖因子産生促進
    剤。 【化２】 〔式中、Ｒ４は水素もしくは炭素数が１〜１８の直鎖も
    しくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基
    を示し、Ｒ５は水素もしくは炭素数が１〜６の直鎖もし
    くは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基、
    もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖を有するヒ
    ドロキシアルキル基、もしくは、−（ＣＨ ２）ｏＣＨＯ
    でｏが０〜５の整数であるアルデヒド基、もしくは−
    （ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ６でｐが０〜５の整数であるカル
    ボキシアルキル基（式中、Ｒ６は水素、もしくは１価あ
    るいは２価の金属イオン、もしくは炭素数１〜４の直鎖
    もしくは分岐鎖を有する炭化水素基を示す）をそれぞれ
    示す。〕
  3. 【請求項３】一般式（３）であらわされる、ラクトン類
    を含有する血管内皮細胞増殖因子産生促進剤。 【化３】 〔式中、Ｒ７は水素もしくは炭素数が１〜１８の直鎖も
    しくは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基
    を示し、Ｒ８は水素もしくは炭素数が１〜６の直鎖もし
    くは分岐鎖を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基、
    もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖を有するヒ
    ドロキシアルキル基、もしくは、−（ＣＨ ２）ｑＣＨＯ
    でｑが０〜５の整数であるアルデヒド基、もしくは−
    （ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ９でｒが０〜５の整数であるカル
    ボキシアルキル基（式中、Ｒ９は水素、もしくは１価あ
    るいは２価の金属イオン、もしくは炭素数１〜４の直鎖
    もしくは分岐鎖を有する炭化水素基を示す）をそれぞれ
    示す。〕
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