JP2003137856A - 光学活性なエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはその中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 新規化合物であるシリル誘導体を経由して、
エリスロ選択性が向上した（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸およびその中間体
を効率的かつ安全に製造する方法を提供する。 【解決手段】 エリスロ選択性を決定的にする新規化合
物（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−保護アミノ）−１−（ア
ルコキシジアルキルシラニル）−４−フェニルブタン−
２−オールを使用し、２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−１−オキシルと亜塩素酸塩および次亜塩素酸
塩を用いて、生成した水酸基の立体配置を変えることな
く、末端水酸基をカルボキシル基に誘導することによ
り、（２Ｓ，３Ｓ）−（３−Ｎ−保護アミノ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸が製造される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性なエリス
ロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸ま
たはその中間体の製造方法に関し、より詳細には、医薬
品（例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成中間体）
として有用な化合物である（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸およびその中間体
を、効率的かつ安全に製造し得る方法に関する。

【０００２】

【従来技術】光学活性なエリスロ−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸およびその誘導体を製造す
る方法としては、例えばＴＭＳＣＮを用いたエリスロ選
択的シアン化水素付加の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，３２９５−３２９８）
が知られている。しかし、この方法は、使用されるＴＭ
ＳＣＮが高価でありかつ毒性の高いために、工業的には
未だ不充分であると言わざるを得ない。

【０００３】また、Ｌ−フェニールアラニンから誘導し
たα−アミノ−α’，α’−ジハロケトン誘導体の加水
分解による方法（特開平１０−５９９０９）が知られて
いる。しかし、この方法は原料であるα−アミノ−
α’，α’−ジハロケトン誘導体の調製が煩雑な上、加
水分解におけるエリスロ選択性が高くないので、生成物
を分別することが不可欠である。

【０００４】さらに、不斉触媒を用いたニトロアルドー
ル反応（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９４，
３５，６１２３−６１２６）による方法も知られてい
る。しかし、この方法では、不斉触媒が高価な上、反応
に長時間を要するなど必ずしも工業的な製造に向いてい
るものではない。

【０００５】したがって、より合理的かつ工業的な光学
活性なエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタン酸誘導体を製造するための方法が所望され
ている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題の
解決を課題とするものであり、その目的とするところ
は、新規化合物であるシリル誘導体を経由して、エリス
ロ選択性が向上した（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸およびその中間体を効率
的かつ安全に製造する方法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式
（Ｉ）で表される、（２Ｓ，３Ｓ）−（３−Ｎ−保護ア
ミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸：

【０００８】

【化１３】

【０００９】（ここで、Ｒは、１個〜８個の炭素原子を
有する、置換されていてもよいアルコキシ基または置換
されていてもよいアラルキルオキシ基である）の製造方
法であって、以下の式（ＩＩ）で示される化合物：

【００１０】

【化１４】

【００１１】（ここで、Ｒは、１個〜８個の炭素原子を
有する、置換されていてもよいアルコキシ基または置換
されていてもよいアラルキルオキシ基である）を、２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルと
次亜塩素酸塩との存在下にて、亜塩素酸塩で酸化する工
程；を包含する、方法である。

【００１２】好適な実施態様では、上記式（ＩＩ）で表
される化合物は、以下の式（ＩＩＩ）で表される化合
物：

【００１３】

【化１５】

【００１４】に、以下の式（ＩＶ）または（Ｖ）で表さ
れる化合物：

【００１５】

【化１６】

【００１６】（ここで、Ｒは、１個〜８個の炭素原子を
有する、置換されていてもよいアルコキシ基または置換
されていてもよいアラルキルオキシ基であり、そしてＸ
はハロゲン原子である）を反応させることにより得られ
る化合物である。

【００１７】さらに好適な実施態様では、上記式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＶＩ）で表される
化合物：

【００１８】

【化１７】

【００１９】（ここで、Ｙは脱離可能な保護基である）
の窒素保護基を脱離することにより得られる化合物であ
る。

【００２０】さらに好適な実施態様では、上記（ＶＩ）
で表される化合物は、以下の式（ＶＩＩ）で表される化
合物：

【００２１】

【化１８】

【００２２】（ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独
立して、１個〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐
鎖状のアルキル基であり、そしてＹは脱離可能な保護基
である）を塩基の存在下にて酸化することにより得られ
る化合物である。

【００２３】さらに好適な実施態様では、上記式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）で表さ
れる化合物：

【００２４】

【化１９】

【００２５】（ここで、Ｙは脱離可能な保護基である）
に、アルコキシジアルキルシリルメチルマグネシウムハ
ライドを反応させることにより得られる化合物である。

【００２６】本発明はまた、以下の式（ＶＩＩ）で表さ
れる化合物：

【００２７】

【化２０】

【００２８】（ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独
立して、１個〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐
鎖状のアルキル基であり、そしてＹは脱離可能な保護基
である）である。

【００２９】本発明はまた、以下の式（ＶＩＩ）で表さ
れる化合物：

【００３０】

【化２１】

【００３１】（ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独
立して、１個〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐
鎖状のアルキル基であり、そしてＹは脱離可能な保護基
である）の製造方法であって、以下の式（ＶＩＩＩ）で
表される化合物：

【００３２】

【化２２】

【００３３】（ここで、Ｙは脱離可能な保護基である）
に、アルコキシジアルキルシリルメチルマグネシウムハ
ライドを反応させる工程；を包含する、方法である。

【００３４】本発明はまた、以下の式（ＶＩ）で表され
る化合物：

【００３５】

【化２３】

【００３６】（ここで、Ｙは脱離可能な保護基である）
の製造方法であって、以下の式（ＶＩＩ）で表される化
合物：

【００３７】

【化２４】

【００３８】（ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独
立して、１個〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐
鎖状のアルキル基であり、そしてＹは脱離可能な保護基
である）を塩基の存在下にて酸化する工程；を包含す
る、方法である。

【００３９】本発明はまた、上記式（ＶＩＩＩ）を用い
て得られる、上記式（ＶＩＩ）の化合物を酸化的処理し
て得られる化合物の窒素保護基を脱離することを特徴と
する、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタ
ン−１，２−ジオールの製造方法である。

【００４０】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳述する。

【００４１】本発明により製造される（２Ｓ，３Ｓ）−
（３−Ｎ−保護アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸は、以下の式（Ｉ）で表される：

【００４２】

【化２５】

【００４３】ここで、Ｒは、１個〜８個の炭素原子を有
する、置換されていてもよいアルコキシ基または置換さ
れていてもよいアラルキルオキシ基である。上記Ｒに該
当するアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、およびｔｅｒｔ
−ブトキシ基が挙げられる。上記Ｒに該当するアラルキ
ルオキシ基の例としては、ベンジルオキシ基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシ基、およびフェネチルオキシ基が挙げ
られる。

【００４４】上記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の
式（ＩＩ）で示される化合物：

【００４５】

【化２６】

【００４６】（ここで、Ｒは、１個〜８個の炭素原子を
有する、置換されていてもよいアルコキシ基または置換
されていてもよいアラルキルオキシ基である）を、２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
（以下、ＴＥＭＰＯと省略する）と次亜塩素酸塩との存
在下にて、亜塩素酸塩と酸化することにより製造され
る。なお、式（ＩＩ）におけるＲのアルコキシ基および
アラルキルオキシ基の例は上記式（Ｉ）の場合と同様で
ある。

【００４７】本発明に用いられるＴＥＭＰＯの量は、上
記式（ＩＩ）で表される化合物１００モルに対して、好
ましくは触媒量であり、より好ましくは２モル％〜５０
モル％であり、さらにより好ましくは２モル％〜１０モ
ル％である。

【００４８】本発明に用いられる次亜塩素酸塩は、例え
ば、次亜塩素酸アルカリであり、より具体的な例として
は、次亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸カリウムが
挙げられる。本発明に用いられる次亜塩素酸塩の量は、
上記式（ＩＩ）で表される化合物１００モルに対して、
好ましくは触媒量であり、より好ましくは１モル％〜１
０モル％であり、さらにより好ましくは１モル％〜６モ
ル％である。

【００４９】上記ＴＥＭＰＯと次亜塩素酸塩との混合比
は特に限定されない。ＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸塩の
両方とも、上記好ましい範囲内で当業者により任意に選
択され得る。

【００５０】本発明において、上記式（ＩＩ）で表され
る化合物の酸化剤として使用される亜塩素酸塩は、例え
ば、亜塩素酸アルカリである。このような亜塩素酸塩の
例としては、亜塩素酸ナトリウムおよび亜塩素酸カリウ
ムが挙げられる。本発明に用いられる亜塩素酸塩の量
は、上記式（ＩＩ）で表される化合物１当量に対して、
好ましくは１当量〜２．５当量であり、より好ましくは
１．５当量〜２．０当量である。

【００５１】上記亜塩素酸塩による式（ＩＩ）で表され
る化合物の酸化は溶媒中で行われることが好ましい。使
用され得る溶媒の例としては、水；脂肪族炭化水素（例
えばペンタン、ヘキサンおよびオクタン）；芳香族炭化
水素（例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン）；エ
ーテル（例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフランおよびジオキサン）；ならびに
アセトニトリル；が挙げられ、単独でまたは適宜混合し
て使用され得る。本発明においては、上記酸化反応を順
調に進行させる点から、水とアセトニトリルとの混合溶
媒を使用することが好ましい。なお、この混合溶媒を使
用する場合の水とアセトニトリルとの混合比は、特に限
定されないが、好ましくは１：２（容量比）〜２：１
（容量比）である。

【００５２】上記式（ＩＩ）で表される化合物とＴＥＭ
ＰＯとの反応においては、予め反応系のｐＨを調整して
おくことが好ましい。好ましい反応系のｐＨは６〜７で
ある。このようなｐＨの調整には、リン酸緩衝液が使用
され得る。さらに、反応系の温度も調節されていること
が好ましい。調節される反応温度は、好ましくは室温〜
６０℃であり、より好ましくは３０℃〜４０℃である。
また、反応時間は特に限定されない。

【００５３】ここで、上記式（ＩＩ）で表される化合物
とＴＥＭＰＯとの反応においては、意外にも、原料化合
物（式（ＩＩ）の化合物）に存在する水酸基のうち、一
級水酸基のみが選択的に反応に関与する。そして、これ
を結合している炭素原子がカルボン酸に変わり、二級水
酸基の立体配置を変えることなく目的化合物を提供す
る。

【００５４】上記反応後、反応混合物は当業者に周知の
手法で分離され、目的の上記式（Ｉ）で表される（２
Ｓ，３Ｓ）−（３−Ｎ−保護アミノ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸を得ることができる。このようにし
て、式（Ｉ）で表される（２Ｓ，３Ｓ）−（３−Ｎ−保
護アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が効率
良く製造される。

【００５５】次いで、上記式（Ｉ）で表される化合物の
製造に使用される上記式（ＩＩ）の化合物について説明
する。

【００５６】上記式（ＩＩ）で表される化合物は、例え
ば、以下の方法を用いて製造される：まず、以下の式
（ＩＩＩ）で表される化合物：

【００５７】

【化２７】

【００５８】（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェ
ニルブタン−１，２−ジオール）と、以下の式（ＩＶ）
または（Ｖ）で表される化合物：

【００５９】

【化２８】

【００６０】（ここで、Ｒは、１個〜８個の炭素原子を
有する、置換されていてもよいアルコキシ基または置換
されていてもよいアラルキルオキシ基であり、そしてＸ
はハロゲン原子である）とが反応させられる。

【００６１】式（ＩＶ）および（Ｖ）において、Ｒで表
されるアルコキシ基およびアラルキルオキシ基の例は上
記式（Ｉ）の場合と同様である。また、Ｘの例として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
が挙げられる。

【００６２】式（ＩＶ）で表される化合物（ＲＣＯＸ）
の例としては、特に限定されないが、エトキシカルボニ
ルクロリド、プロポキシカルボニルクロリド、ブトキシ
カルボニルクロリド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルク
ロリド、エトキシカルボニルブロミド、プロポキシカル
ボニルブロミド、ブトキシカルボニルブロミド、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルブロミド、ベンジルオキシカル
ボニルクロリド、アニシルオキシカルボニルクロリド、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド、フェネ
チルオキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボ
ニルブロミドおよびフェネチルオキシカルボニルブロミ
ドが挙げられる。

【００６３】他方、式（Ｖ）で表される化合物（（ＲＣ
Ｏ）_２Ｏ）の例としては、特に限定されないが、ピロカ
ルボン酸ジエチルエステル、ピロカルボン酸ジプロピル
エステル、ピロカルボン酸ジブチルエステル、ピロカル
ボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル、ピロカルボン酸ジ
ベンジルエステル、およびピロカルボン酸ジフェネチル
エステルが挙げられる。

【００６４】上記反応における、式（ＩＩＩ）で表され
る化合物１モルに対して、式（ＩＶ）または（Ｖ）で表
される化合物は、好ましくは１モル〜１．５モルの範囲
で使用される。

【００６５】上記反応は、適切な溶媒中、好ましくは５
℃〜８０℃、より好ましくは室温にて行われる。適切な
溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂
肪族炭化水素；エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールなどのアルコール；トリクロロメタン、テトラクロ
ロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素；それらの組合わせなどが挙げられ
る。反応時間は特に限定されない。

【００６６】上記反応後、反応混合物は当業者に周知の
手法で分離され、目的の上記式（ＩＩ）で表される化合
物を得ることができる。

【００６７】次いで、上記式（ＩＩ）で表される化合物
の製造に使用される式（ＩＩＩ）の化合物について説明
する。

【００６８】式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例え
ば、以下の方法を用いて製造される：まず、以下の式
（ＶＩ）で表される化合物：

【００６９】

【化２９】

【００７０】（ここで、Ｙは脱離可能な保護基である）
の窒素保護基を脱離することにより得られる。Ｙの脱離
可能な保護基の例としては、ベンジル基、アニシル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メ
チルベンジル基およびｐ−メチルベンジル基が挙げられ
る。

【００７１】上記窒素保護基の脱離は、例えば、上記式
（ＶＩ）で表される化合物を、適切な溶媒中、接触還元
触媒の存在下にて、好ましくは室温で水素添加すること
によって行われる。

【００７２】使用され得る溶媒の例としては、ペンタ
ン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコー
ル；それらの組合わせなどが挙げられる。アルコールが
好ましく、メタノールが特に好ましい。

【００７３】使用され得る接触還元触媒としては、パラ
ジウム−炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケルなど
が挙げられる。使用される接触還元触媒の量は、基質
（すなわち、上記式（ＶＩ）で表される化合物１００重
量部に対して、好ましくは１重量部〜５０重量部、より
好ましくは、５重量部〜１０重量部である反応時間は特
に限定されない。

【００７４】これにより、上記式（ＶＩ）の化合物内の
窒素保護基は脱離される。反応後、反応混合物は当業者
に周知の手法で分離され、目的の上記式（ＩＩＩ）で表
される化合物を得ることができる。なお、得られた式
（ＩＩＩ）で表される化合物は、本発明における上記酪
酸の中間体を製造するための原料のほかに、種々のＨＩ
Ｖプロテアーゼ阻害剤、例えば、特開平９−７１５７２
号公報に記載されるようなカルバミン酸テトラヒドロフ
リルエステル誘導体の原料としても利用可能である。

【００７５】次いで、上記式（ＩＩＩ）で表される化合
物の製造に使用される式（ＶＩ）の化合物について説明
する。

【００７６】式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、
以下の方法を用いて製造される：まず、以下の式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物：

【００７７】

【化３０】

【００７８】（ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独
立して、１個〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐
鎖状のアルキル基であり、そしてＹは脱離可能な保護基
である）を塩基の存在下にて酸化することにより得られ
る。上記Ｒ_１およびＲ_２の具体例としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、およびイソプロピル
基が挙げられる。脱離可能な保護基であるＹの例は上記
と同様である。

【００７９】上記酸化は、好ましくは、式（ＶＩＩ）で
表される化合物を適切な溶媒中、塩基および酸化剤と反
応させて、酸化的処理を行うことにより行われる。

【００８０】使用され得る塩基としては、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどが挙げられる。使用される塩基の量は、特に限
定されないが、上記式（ＶＩＩ）で表される化合物１当
量に対し、好ましくは１当量〜２当量である。

【００８１】使用され得る酸化剤としては、過酸化水素
水などが挙げられる。使用される酸化剤の量は、特に限
定されないが、上記式（ＶＩＩ）で表される化合物１当
量に対し、好ましくは５当量〜１０当量である。

【００８２】使用され得る溶媒の例としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノールなどのアルコール；エチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン；および酢酸エチルエステル、酢酸ブチルエステルな
どのエステル；が挙げられる。これら溶媒は、単独でま
たは混合してのいずれの形態で使用されてもよい。特に
テトラヒドロフランとメタノールとの１：１（容量比）
でなる混合溶媒が好ましい。

【００８３】実際の反応においては、反応温度を調節す
ることが好ましい。好ましい反応温度は室温〜８０℃で
あり、より好ましくは７０℃〜８０℃である。反応時間
は特に限定されない。

【００８４】これにより、上記式（ＶＩＩ）の化合物は
酸化される。反応後、反応混合物は当業者に周知の手法
で分離され、目的の上記式（ＶＩ）で表される化合物を
得ることができる。

【００８５】次いで、上記式（ＶＩ）で表される化合物
の製造に使用される式（ＶＩＩ）の化合物について説明
する。

【００８６】式（ＶＩＩ）で表される化合物は、例え
ば、以下の方法を用いて製造される：まず、以下の式
（ＶＩＩＩ）で表される化合物：

【００８７】

【化３１】

【００８８】（ここで、Ｙは脱離可能な保護基である）
と、アルコキシジアルキルシリルメチルマグネシウムハ
ライドとの反応が行われる。式（ＶＩＩＩ）におけるＹ
の具体例は上記と同様である。

【００８９】上記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は光
学活性なフェニルプロパナール誘導体であり、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５１，６３９７−６４１０
に従って調製することができる。

【００９０】アルコキシジアルキルシリルメチルハライ
ドの例としては、メトキシジメチルシリルメチルクロリ
ド、エトキシジメチルシリルメチルクロリド、プロポキ
シジメチルシリルメチルクロリド、ブトキシジメチルシ
リルメチルクロリド、イソプロポキシジメチルシリルク
ロリド、メトキシジエチルシリルメチルクロリド、エト
キシジエチルシリルメチルクロリド、プロポキシジエチ
ルシリルメチルクロリド、ブトキシジエチルシリルメチ
ルクロリド、イソプロポキシジエチルシリルメチルクロ
リド、メトキシジメチルシリルメチルブロミド、エトキ
シジメチルシリルメチルブロミド、プロポキシジメチル
シリルメチルブロミド、ブトキシジメチルシリルメチル
ブロミド、イソプロポキシジメチルシリルメチルブロミ
ド、メトキシジエチルシリルメチルブロミド、エトキシ
ジエチルシリルメチルブロミド、プロポキシジエチルシ
リルメチルブロミド、ブトキシジエチルシリルメチルブ
ロミドおよびイソプロポキシジエチルシリルメチルブロ
ミドが挙げられる。

【００９１】この反応におけるアルコキシジアルキルシ
リルメチルハライドの使用量は、特に限定されないが、
上記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、
好ましくは１．１モル〜２モルである。

【００９２】式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対し、
上記アルコキシジアルキルシリルメチルハライドは、金
属マグネシウムを用いて当業者に周知の手法で得られる
グリニヤ試薬の形態で反応させることが好ましい。この
ようなグリニヤ試薬による反応により、立体配置が（２
Ｓ，３Ｓ）である上記（ＶＩＩ）の化合物を得ることが
できる。このグリニヤ試薬による付加反応は、ほぼ完璧
なエリスロ選択性である。したがって、得られる生成物
の中に、使用目的を阻害する以上の量の他方の異性体を
含まないので、分別のための操作が不要となる。上記グ
リニヤ試薬の使用量は、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物１
当量に対して、好ましくは１．１当量〜１０当量、より
好ましくは１．１当量〜２．０当量である。

【００９３】上記反応はまた溶媒中で行われることが好
ましく、使用され得る溶媒としては、メチルｔｅｒｔ−
ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジオキサン、イソプロピルエーテルなどが挙げられ
る。反応温度も調節されることが好ましく、好ましくは
−５０℃〜室温の範囲、より好ましくは−５℃〜５℃の
範囲に調節される。反応時間は特に限定されない。

【００９４】反応後、反応混合物は当業者に周知の手法
で分離され、目的の上記式（ＶＩＩ）で表される化合物
を得ることができる。なお、上記より明らかなように、
得られた式（ＶＩＩ）の化合物が、本発明の一連でのキ
ーとなる重要な化合物である。すなわち、式（ＶＩＩ）
で表される化合物の立体配置が、一連の本発明の製造方
法で得られる化合物の立体配置を決定するからである。

【００９５】このようにして、式（ＶＩＩ）で表される
新規なシリル誘導体を経由して、エリスロ選択性が向上
した（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸を効率的に製造することができる。また
この一連の方法を行う際、従来のような毒性の問題を含
む物質を使用しないため、各化合物をより安全に製造す
ることができる。

【００９６】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はそれら実施例に限定されるもので
はない。

【００９７】＜参考例１＞ （２Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−フェニ
ルプロパナール（２）の合成

【００９８】

【化３２】

【００９９】（２Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）
−３−フェニル−プロパン−１−オール （１）（５．
０３ｇ、０．０１５ｍｏｌ：Ａｌｄｒｉｃｈ製）をＥｔ
_３Ｎ（７．５ ｍＬ、０．０５４ｍｏｌ）に溶解した。
混合物を、５℃〜１０℃にまで冷却し、そしてＳＯ_３−
Ｐｙ錯体（９．５ｇ、０．０５９ｍｏｌ）のＤＭＳＯ
（４０ｍＬ）溶液を５℃〜１７℃に保ちながら滴下し
た。反応の進行をＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ ６０，０．２５ｍｍ ｔｈｉｃｋ， ａｒｔ１．
０５７１４．；ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）］
で確認しながら、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷
し、冷水（４０ｍＬ）を５℃〜１５℃に保持しながら、
加えた。副生成物のジメチルスルフィドについてはＮ_２
ガスを吹き込むことにより除いた。反応液をＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を、５％クエン酸
（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、３５℃〜４０℃の間の温度下に
て減圧濃縮し、標題化合物（２）を微黄色オイルとして
得た（収量５．５０ｇ（定量的））。

【０１００】得られた微黄色オイル（標題化合物
（２））の分析結果は以下の通りであった：

【０１０１】４００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣ
ｌ_３）９．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．０５
（ｍ，１５Ｈ），３．８２および３．６７（ＡＢ−ｓｙ
ｓｔｅｍ，Ｊ_ＡＢ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５６
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１４および２．９４
（ＡＢＸ−ｓｙｓｔｅｍ ，Ｊ_ＡＢ＝１４．０ Ｈｚ，
Ｊ_{Ａ ｘ}＝７．６Ｈｚ，Ｊ_ＢＸ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐ
ｍ ＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，
０．２５ｍｍ ｔｈｉｃｋ，ａｒｔ １．０５７１
４．；ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）］ 化合物（２）のＲ_ｆ値：０．７０。

【０１０２】この微黄色オイルを精製することなく、次
の工程に用いた。

【０１０３】＜実施例１＞ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−
１−（イソプロポキシジメチルシラニル）−４−フェニ
ルブタン−２−オール（３）の合成

【０１０４】

【化３３】

【０１０５】３００ｍＬの３つ口フラスコ（滴下ロート
およびＮ_２ライン接続の冷却管を備える）に、削状Ｍｇ
（０．６７ｇ、０．０２８ｍｏｌ−ａｔｍ）を加え、Ｎ
_２下、ドライヤーで乾燥させた。容器を室温まで冷却
後、Ｎ_２下にて、（イソプロポキシジメチルシリル）メ
チルクロリド（４．６３ｇ、０．０２８ｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液４０ｍＬのうち５ｍＬを滴下し、さらに１，２−
ジブロモエタン５０μＬを加えた。混合物を室温で撹拌
し、反応が始まった後、残りの上記ＴＨＦ溶液を、穏や
かな発熱反応を保ちながら、約３０分かけて滴下した。
滴下終了後、銀灰色の混合液を３０分間還流し、０℃に
冷却した。

【０１０６】参考例１で得られた（２Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−
ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロパナール（２）
（５．５０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍ
Ｌ）に溶解し、０℃で約３０分かけて滴下した。反応の
進行をＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６
０，０．２５ｍｍ ｔｈｉｃｋ，ａｒｔ １．０５７１
４．； ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）］で確認
しながら、０℃で３０分間撹拌した。さらに、０℃で１
０％塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、反応
液を加水分解した。次いで、酢酸エチルエステル（７０
ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、室温で減圧濃縮
して、標題化合物（３）を微黄色オイルとして得た（収
量７．６ｇ（定量的））。

【０１０７】得られた微黄色オイル（標題化合物
（３））の分析結果は以下の通りであった：

【０１０８】４００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣ
ｌ_３） ７．２５−７．０５（ｍ，１５Ｈ），４．１２
−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１
Ｈ），３．７０−３．５０ （ｍ，４Ｈ），３．００−
２．７０（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，９．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８３−０．７８（ｍ，２
Ｈ），０．１１−０．０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）３４９２，２９７０，２８０
２，１７４０，１６０３，１４９５， １４５４，１３
６９，１２５２，１１２２，１０１８，８４１，７４４
ｃｍ^−１ ＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，０．
２５ ｍｍ ｔｈｉｃｋ，ａｒｔ １．０５７１４．；
ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）］ 化合物（３）のＲ_ｆ値：０．６０。

【０１０９】＜実施例２＞ （２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−
４−フェニルブタンー１，２−ジオール（４）の合成

【０１１０】

【化３４】

【０１１１】３００ｍＬの３ツ口フラスコ（温度計およ
び冷却管を備える）に、実施例１で得られた粗製の化合
物（３）（７．６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ
（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３
（１．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加えた。次いで、３
０％過酸化水素水（１２．０ｍｌ）を室温で加えた後、
７０℃まで昇温し、反応の進行をＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，０．２５ｍｍ ｔｈｉｃｋ，
ａｒｔ １．０５７１４．；ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
（４：１）］で確認しながら、７０℃で２時間３０分間
撹拌した。その後、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１５
０ｍＬ）を１０℃から２５℃の間で注意深く滴下して、
さらに３０分撹拌し、過剰の過酸化水素を分解した。反
応混合物にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え抽出し、Ｅ
ｔＯＡｃ層を食塩水（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、乾燥
（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、室温で減圧濃縮して、標題化
合物（４）を微黄色オイルとして得た（収量６．３ｇ
（定量的））。

【０１１２】得られた微黄色オイル（標題化合物
（４））の分析結果は以下の通りであった：

【０１１３】４００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣ
ｌ_３）７．３１−７．１５（ｍ，１５Ｈ），３．８６−
３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５
４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−
２．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）３３９６，３０６１，３０２
６，２９２８，１９５０，８７７，１８０９，１７３
８，１６０２，１４９５，１４５４，１３７３，１２４
４，１０２８，９７４，９０６，８７６，７４４，６９
８，６１１，５０９ｃｍ^−１ ＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，０．
２５ｍｍ ｔｈｉｃｋ，ａｒｔ １．０５７１４．；ｎ
−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）］ 化合物（４）のＲ_ｆ値：０．４０。化合物（３）のＲ_ｆ
値：０．８０。

【０１１４】この微黄色オイルを精製することなく、次
の工程に用いた。

【０１１５】＜実施例３＞ （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−ブタン−
１，２−ジオール（５）の合成

【０１１６】

【化３５】

【０１１７】実施例２で得られた粗製の化合物（４）
（４．７０ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、５
％Ｐｄ／Ｃ （Ｋｔｙｐｅ，Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；水分含量：５５．５８％；
０．９２ｇ）を加えた。混合物を初期の水素圧４．０
ｋｇ／ｃｍ^２で５０℃にて撹拌した。１時間後、ＴＬＣ
［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，０．２５ｍ
ｍ ｔｈｉｃｋ，ａｒｔ１．０５７１４．；ｎ−ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ（１： １）］で確認しながら、６．５
時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、触媒
を濾別し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、
濾液と洗液とを集めて濃縮した。さらに、残渣にＥｔＯ
Ｈ（１５ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）を加え、析
出した沈殿を濾取して、白色結晶を得た（収量１．５０
ｇ）。

【０１１８】この白色結晶のうち、ＭｅＯＨに不溶分を
濾過することにより除去して、標題化合物（５）白色結
晶として得た（収量１．１４ｇ）。参考例１に使用した
化合物（１）からの収率は５５．６％であった。

【０１１９】得られた白色結晶（標題化合物（５））の
分析結果は以下の通りであった：

【０１２０】４００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤ_３
ＯＤ） ７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ），３．７５−
３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１
Ｈ），３．０８−２．９８ （ｍ，２Ｈ），２．５８−
２．４２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）３３０５，３０８１，２９１
６，２７０３，１６０８，１４９３， １４５４，１４
３６，１３７７，１０７８，１０４３，９５８，９０
６，８７８，８４４，７５０，７００，６４９，５９
２，５１１ｃｍ^−１ 融点ｍｐ１１０−１１３℃ ［α］_Ｄ ^２５−３５．２（ｃ０．９５，ＭｅＯＨ） ＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，０．
２５ｍｍ ｔｈｉｃｋ，ａｒｔ １．０５７１４．；ｎ
−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）］ 化合物（５）のＲ_ｆ値：０．０５ ＭＳ（ＥＳＩ）１８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【０１２１】＜実施例４＞ （２Ｓ，３Ｓ）−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−フェニルブタン−１，２−ジオール
（６）の合成

【０１２２】

【化３６】

【０１２３】実施例３で得られた化合物（５）（０．５
０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶
解し、撹拌下、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．６３ｇ、２．９ｍｍｏ
ｌ）を室温にて加えた。ＴＬＣ ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ ６０，０．２５ｍｍ ｔｈｉｃｋ，ａｒ
ｔ １．０５７１４．；ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
（１：１）］にて反応の進行を確認しながら、反応混合
物を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減
圧濃縮し、残渣にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。こ
れを１Ｎ ＫＨＳＯ_４水溶液（３０ｍＬ×２回）、飽和
食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ_４）後、減圧濃縮して、標題化合物（６）を白色固体
として得た（収量０．９０ｇ（定量的））。

【０１２４】得られた白色固体（標題化合物（６））の
分析結果は以下の通りであった：

【０１２５】４００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．５６
および６．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８
０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，
１Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ ，１Ｈ），３．５０
−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．２
Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５２
（ｍ，１Ｈ ），１．３５−１．２０（ｍ，９Ｈ）ｐｐ
ｍ ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）３３６１，２９８１，２９３
０，１６８５，１６０５，１５２５，１４４４，１３６
５，１３１５，１２６９，１２５０，１１７５，１０４
０，１０１３，８９０，７５７，７０２，６４８ｃｍ
^−１ ＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，０．
２５ｍｍ ｔｈｉｃｋ，ａｒｔ １．０５７１４．；ｎ
−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）］ 化合物（６）のＲ_ｆ値：０．４０。

【０１２６】＜実施例５＞ （２Ｓ，３Ｓ）−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の合
成

【０１２７】

【化３７】

【０１２８】ＭｅＣＮ（５ｍＬ）とリン酸ナトリウム緩
衝液（５ｍＬ、ｐＨ６．７）との混合液に、室温にて実
施例４で得られた化合物（６）（０．３０ｇ、純分換算
で０．９２ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（４０ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）、 および亜塩素酸ナトリウム
（０．２１ｇ、８０％、１．８６ｍｍｏｌ）を順に加
え、３５℃まで加熱した。次いで、希釈した次亜塩素酸
ナトリウム水溶液（０．２８％ＮａＯＣｌ、０．７５ｍ
Ｌ、３ｍｏｌ％）を加え、ＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ ６０，０．２５ｍｍ ｔｈｉｃｋ，ａｒ
ｔ １．０５７１４．；ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
（１：１）］で反応の進行を確認しながら、３５℃で撹
拌を続けた。撹拌開始から６．５時間後、ＴＥＭＰＯ
（２０ｍｇ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．
２８％ＮａＯＣｌ、０．２５ｍＬ、１ｍｏｌ％）を加え
た。さらに撹拌開始から３１時間後、再びＴＥＭＰＯ
（２０ｍｇ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．
２８％ＮａＯＣｌ、０．５０ｍＬ、２ｍｏｌ％）を加え
た。またさらに撹拌開始から４８時間後、原料の焼失が
確認され、室温まで放冷した。水（１０ｍＬ）を加え、
２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）でｐＨを８．０に調整した。
６％Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１０ｍｌ）を２０℃以下で滴
下した。滴下後のｐＨは９．０であった。３０分撹拌し
た後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＴ）
（２０ｍＬ）を加え、分液したＭＴＢＥ層を廃棄した。

【０１２９】他方の水層に、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）を
加え、水層に２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加してｐＨを
３に調整した。有機層を分液し、水（２０ｍＬ）、飽和
食塩水（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ_４）した後、減圧濃縮して、粗製化合物を白色固体と
して得た（０．３５ｇ）。得られた粗生成物に、ＡｃＯ
Ｅｔ（２ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（６ｍＬ）を加え、
１５分間還流した（固体は完全には不溶であった）。５
℃まで徐々に冷却した後、５℃で３０分間保持し、析出
した結晶を濾取した。次いで、この結晶を、ｎ−ヘキサ
ン（１０ｍＬ×１回）で洗浄し、５０℃で一晩送風乾燥
して、標題化合物（７）を白色結晶として得た（収量
０．２０ｇ）。化合物（５）からの通算収率は７４％で
あった。

【０１３０】得られた白色結晶（標題化合物（７））の
分析結果は以下の通りであった：

【０１３１】融点：１４７℃〜１４８℃ ［α］_Ｄ ^２０ ２．６９（ｃ１．００，ＭｅＯＨ） ４００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１
２．８−１２．４（ｂｒ，１Ｈ），７．３０−７．１０
（ｍ，５Ｈ），６．７２および６．２０（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．２０（ｂｒ，１Ｈ），
４．００（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．００−
３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２
Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢｒ）３４０２，３３５３，２９８
５，２９３８，１６９５，１５１８，１４４６，１３９
０，１２８８，１２６９，１２５０，１１６９，１０６
７，１０５１，１０２７，９３３，８４５，７６０，７
０４，６５６，６０２，５１５ｃｍ^−１ ＴＬＣ［Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，０．
２５ｍｍ ｔｈｉｃｋ，ａｒｔ １．０５７１４．；ｎ
−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）］ 化合物（７）のＲ_ｆ値：０ ＴＬＣ［Ｗｈａｔｍａｎ ＫＣ１８Ｆ Ｓｉｌｉｃａ
ｇｅｌ ６０ Ａ，カタログＮｏ：４８０３−８００；
ＢｕＯＨ−Ｈ_２Ｏ−ＡｃＯＨ（４：１：１）］ 化合物（７）のＲ_ｆ値：０．８０ ＭＳ（ＥＳＩ）２９４［Ｍ−Ｈ］⁻。

【０１３２】

【発明の効果】本発明によれば、立体選択的に特徴付け
られる新規な中間体を経由することにより、分別を要し
ない立体選択的な（２Ｓ，３Ｓ）−（３−Ｎ−保護アミ
ノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を効率的かつ
安全に製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 271/16 Ｃ０７Ｃ 271/16 271/22 271/22 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｍ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC46 AC56 AC80 AC81 BD70 BE36 BJ50 BN10 BU40 RA06 RB34 4H039 CA65 CC30 4H049 VN01 VP01 VQ35 VR23 VR41 VU36 VW02

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）で表される、（２Ｓ，３
   Ｓ）−（３−Ｎ−保護アミノ）−２−ヒドロキシ−４−
   フェニル酪酸： 【化１】 （ここで、Ｒは、１個〜８個の炭素原子を有する、置換
   されていてもよいアルコキシ基または置換されていても
   よいアラルキルオキシ基である）の製造方法であって、 以下の式（ＩＩ）で示される化合物： 【化２】 （ここで、Ｒは、１個〜８個の炭素原子を有する、置換
   されていてもよいアルコキシ基または置換されていても
   よいアラルキルオキシ基である）を、２，２，６，６−
   テトラメチルピペリジン−１−オキシルと次亜塩素酸塩
   との存在下にて、亜塩素酸塩で酸化する工程；を包含す
   る、方法。
2. 【請求項２】 前記式（ＩＩ）で表される化合物が、以
   下の式（ＩＩＩ）で表される化合物： 【化３】 に、以下の式（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物： 【化４】 （ここで、Ｒは、１個〜８個の炭素原子を有する、置換
   されていてもよいアルコキシ基または置換されていても
   よいアラルキルオキシ基であり、そしてＸはハロゲン原
   子である）を反応させることにより得られる化合物であ
   る、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、
   以下の式（ＶＩ）で表される化合物： 【化５】 （ここで、Ｙは脱離可能な保護基である）の窒素保護基
   を脱離することにより得られる化合物である、請求項２
   に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記（ＶＩ）で表される化合物が、以下
   の式（ＶＩＩ）で表される化合物： 【化６】 （ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、１個
   〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキ
   ル基であり、そしてＹは脱離可能な保護基である）を塩
   基の存在下にて酸化することにより得られる化合物であ
   る、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記式（ＶＩＩ）で表される化合物が、
   以下の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物： 【化７】 （ここで、Ｙは脱離可能な保護基である）に、アルコキ
   シジアルキルシリルメチルマグネシウムハライドを反応
   させることにより得られる化合物である、請求項４に記
   載の方法。
6. 【請求項６】 以下の式（ＶＩＩ）で表される化合物： 【化８】 ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、１個〜
   ５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキル
   基であり、そしてＹは脱離可能な保護基である。
7. 【請求項７】 以下の式（ＶＩＩ）で表される化合物： 【化９】 （ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、１個
   〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキ
   ル基であり、そしてＹは脱離可能な保護基である）の製
   造方法であって、 以下の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物： 【化１０】 （ここで、Ｙは脱離可能な保護基である）に、アルコキ
   シジアルキルシリルメチルマグネシウムハライドを反応
   させる工程；を包含する、方法。
8. 【請求項８】 以下の式（ＶＩ）で表される化合物： 【化１１】 （ここで、Ｙは脱離可能な保護基である）の製造方法で
   あって、 以下の式（ＶＩＩ）で表される化合物： 【化１２】 （ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、１個
   〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキ
   ル基であり、そしてＹは脱離可能な保護基である）を塩
   基の存在下にて酸化する工程；を包含する、方法。
9. 【請求項９】 請求項７により得られる化合物を酸化的
   処理して得られる化合物の窒素保護基を脱離することを
   特徴とする、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニ
   ルブタン−１，２−ジオールの製造方法。