JP2003073304A - 生体内薬物徐放材料 - Google Patents

生体内薬物徐放材料

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来用いられているコラーゲンやハイドロキ
シアパタイトは薬剤の徐放担体としては実用的ではな
い。 【構成】 共沈物として合成され、比表面積５０〜３０
０ｍ２／ｇのハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）結晶が
コラーゲン（Ｃｏｌ）線維の周りにＣ軸方向に配向して
複合化したＨＡｐ／Ｃｏｌナノ複合体のハイドロキシア
パタイト表面、コラーゲン表面および両者の水和水中に
増殖因子、ＤＮＡ酵素等の生理活性物質、薬剤を保持し
たことを特徴とする生体吸収性のカプセルまたは生体内
に注射的な投与が可能で注入後ゲル化する生体内薬物徐
放材料。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ハイドロキシアパ
タイトとコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）ナノ複合体から
なる生体内薬物徐放材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在までの一般的な薬剤徐放担体という
ものは、例えば、１）コラーゲンのように水分を保持す
る能力の高い材質に、薬剤を保持させ、それが生体内に
移植されることにより、拡散し放出されるといったも
の、２）ポリ乳酸等の生体分解性の生体材料に製造過程
において薬剤を混合し、その生体材料の分解とともに放
出されるといったもの等、が一般的である。
【０００３】上記の１）のコラーゲンを基剤とする注射
的な投与が可能な長期徐放性製剤が知られている（特公
平５−１２３２８号公報、特公平５−７１５６６号公
報、特公平６−９４４１８号公報、特開平８−３４７４
７号公報）。また、歯周組織における組織再生膜（ＧＴ
Ｒ膜）、止血剤、骨補填剤、軟骨補填剤、硬組織細胞の
三次元培養基材として用いられるコラーゲンリン酸カル
シウム複合材料も知られている（特開平６−３０４２４
２公報）。
【０００４】この複合材料はコラーゲンとリン酸カルシ
ウム化合物をリン酸カルシウム溶液中で反応させた複合
物を乾燥させて得られる。また、リン酸カルシウムとコ
ラーゲンの共沈を行った後、得られた沈殿物を加圧成形
することによって配向性の優れた人工骨等として用いら
れる複合材料の製造方法（特開平１１−１９９２０９号
公報）も知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】コラーゲンは水分保持
能力が高く、多量の薬剤溶液を保持したまま、生体内に
移植でき、さまざまなサイトカイン、増殖因子等の担体
として実験等に使用されてきた。しかし、コラーゲンや
ゼラチン等の含水性ゲル状物質を用いた増殖因子の担体
は、移植後の薬剤放出速度が早く比較的短期間しかその
効果を発揮できないため、それら単独の担体では多量の
増殖因子を使用しなければならない。
【０００６】また、ハイドロキシアパタイトは、骨誘導
性が高い生体材料として広く利用され、骨充填材を増殖
因子の担体として使用する試みが数多くなされている。
また、ハイドロキシアパタイトは非常に極性の強い結晶
構造をとっておりタンパクやＤＮＡと電気酌に親和性が
高く、その結晶の表面に吸着することが知られており、
生化学の分野では微結晶のハイドロキシアパタイトがク
ロマトグラフィーの材料として使用されてきた。
【０００７】しかし、クロマトグラフィーに使用される
ような微結晶では生体材料として使用するには粉末状で
あり、実用的ではない。そのため、焼結体等が生体材料
として使用されているが、これでは薬剤が吸着する面積
が極端に減少してしまうため、薬剤の担体としては実用
的ではない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】ＨＡｐ／Ｃｏｌ複合体
は、ハイドロキシアパタイトの微結晶とコラ一ゲンから
なる複合体であり、増殖因子の吸着に有効なハイドロキ
シアパタイトの比表面積が約５０〜３００ｍ２／ｇ程度
と非常に大きく、かつ水分保持能力の高いコラーゲンを
含んでいるため、多量の増殖因子を保持しうる。
【０００９】そして、高比表面積のハイドロキシアパタ
イトと増殖因子は強く結合するため、増殖因子の放出速
度が遅く、生体内で長期的かつ局所的に増殖効果を持続
できる。増殖因子以外に薬剤、ＤＮＡ等の電気的に極性
を持つ物質であれば表面吸着能が高くその徐放性担体と
しても利用できる。
【００１０】すなわち、本発明は、リン酸溶液、水酸化
カルシウム溶液及びコラーゲン溶液を一定の条件で反応
させることにより共沈物として合成され、比表面積５０
〜３００ｍ２／ｇのハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）
結晶がコラーゲン（Ｃｏｌ）線維の周りにＣ軸方向に配
向して複合化したＨＡｐ／Ｃｏｌナノ複合体のハイドロ
キシアパタイト表面、コラーゲン表面および両者の水和
水中に増殖因子、ＤＮＡ酵素等の生理活性物質、薬剤を
保持したことを特徴とする生体内薬物徐放材料である。
【００１１】また、本発明は、含水性の高いグリコサミ
ノグリカン（ヒアルロン酸・コンドロイチン硫酸・ケラ
タン硫酸等）またはハイドロゲルなどを複合化すること
により増殖因子を封入した生体吸収性のカプセルとなる
ことを特徴とする上記の生体内薬物徐放材料である。
【００１２】また、本発明は、生体内に注射的な投与が
可能で注入後ゲル化することを特徴とする上記の生体内
薬物徐放材料である。
【００１３】本発明に係わるＨＡｐ／Ｃｏｌ複合体はハ
イドロキシアパタイトとコラーゲンを複合することによ
り得られた生体材料である。このＨＡｐ／Ｃｏｌ複合体
は、水酸化カルシウムの懸濁液とコラーゲンを含んだリ
ン酸水溶液を蒸留水に同時滴下し共沈させ、共沈物を加
圧脱水して成形することにより合成される。
【００１４】この方法で合成したＨＡｐ／Ｃｏｌ複合体
は、ＨＡｐ結晶がＣｏｌ線維の周りにＣ軸方向に配向し
複合化したナノ複合体である。ハイドロキシアパタイト
のＢＥＴ法による比表面積が非常に大きく、約５０〜３
００ｍ2 ／ｇである。また、ＨＡｐ／Ｃｏｌ複合体れに
含まれるハイドロキシアパタイトは結晶が小さい（クロ
マトグラフィーに使用されるものと同等、もしくはそれ
以下）ため多量の薬剤をその表面に吸着することがで
き、かつコラーゲンに含まれた薬剤をも引き寄せ、その
場にとどめる効果をもたらすことができる。
【００１５】水分保持能力の高い材料と薬剤に親和性の
高い材料を組み合わせることにより、薬剤の放出速度を
遅くすることができ、増殖因子を生体内で長期的にかつ
局所的に徐放できる。本発明の薬物徐放材料は２種類の
材料を複合させることにより薬剤担体としての問題点を
補い合い、長所を引き出し合っているといえる。
【００１６】本発明の薬物徐放材料は、組織工学におい
て、細胞の増殖・分化を制御する増殖因子と細胞の増殖
の場を提供する組織再生足場材料として利用できる。ま
た、再生医学において、骨再生を促進する増殖因子・薬
剤等を含んだ骨充填材料としての用途も有する。
【００１７】
【実施例】実施例１ ＦＧＦ２（繊維芽細胞増殖因子）担体としての利用 直径１２ｍｍ×０．５ｍｍの円盤状のハイドロキシアパ
タイト／コラーゲン複合体（以下：「ＨＡｐ／Ｃｏｌ」
と記載）プレートを用いた。ＨＡｐ／Ｃｏｌプレートを
リン酸バッファー溶液中で３７℃、２４時間静置した。
続いてＦＧＦ２（−）群とＦＧＦ２（＋）群の２群に分
け、それぞれ下記のバッファー溶液1こ４℃、７２時間
浸漬した。
【００１８】ＦＧＦ２（−）群・・・５ｍｌのTyrode溶
液（血小板系免疫グロブリン検査用緩衝溶液）に浸漬。
ＦＧＦ２（＋）群・・・５ｍｌのTyrode＋ｂＦＧＦ
（２０ｎｇ／ｍｌ）混合溶液に浸漬。各溶液からＨＡｐ
／Ｃｏｌプレートを取り出し、純粋なTyrode溶液で３回
洗浄して表面に存在するＦＧＦ２を除去した（３回目は
４５分間）。
【００１９】その後、６穴の培養プレートにＨＡｐ／Ｃ
ｏｌプレートを置き、その細胞浮遊液（細胞：５×１０
3 個／ｍｌ）を播種した。２４時間後、１０ｃｍ径の培
養容器（１個につきｌ枚）に移し培地の量を２０ｍｌと
して培養を行った。以降２日ごとに培地交換を行った。
細胞播種後５日目に、細胞をプロピルヨードで染色し、
共焦点顕微鏡で観察した。その結果、増殖因子を含まな
いＦＧＦ２（−）群では、細胞がほとんど増殖しなかっ
た。
【００２０】一方、増殖因子を保持したＦＧＦ２（＋）
群では、細胞の旺盛な増殖が認められた。本複合体はＦ
ＧＦ２の徐放担体として優れた特性を示すことが明らか
になった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/46 Ａ６１Ｋ 47/46 47/48 47/48 (72)発明者 早乙女 進一 東京都港区芝浦４−18−30フロンティア芝 浦710 (72)発明者 植村 寿公 茨城県つくば市並木３−674−101 (72)発明者 田中 順三 茨城県つくば市鹿島台３−６ (72)発明者 菊池 正紀 茨城県つくば市竹園３−15−109−202 (72)発明者 四宮 謙一 東京都北区田端５−12−13パインマンショ ン502 Ｆターム(参考） 4C076 AA53 AA94 BB11 CC41 DD26 EE30 EE43 FF31 4C084 AA17 MA05 MA37 MA66 NA12

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 共沈物として合成され、比表面積５０〜
    ３００ｍ２／ｇのハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）結
    晶がコラーゲン（Ｃｏｌ）線維の周りにＣ軸方向に配向
    して複合化したＨＡｐ／Ｃｏｌナノ複合体のハイドロキ
    シアパタイト表面、コラーゲン表面および両者の水和水
    中に増殖因子、ＤＮＡ酵素等の生理活性物質、薬剤を保
    持したことを特徴とする生体内薬物徐放材料。
  2. 【請求項２】 含水性の高いグリコサミノグリカンまた
    はハイドロゲルを複合化することにより増殖因子を封入
    した生体吸収性のカプセルとなることを特徴とする請求
    項１記載の生体内薬物徐放材料。
  3. 【請求項３】 生体内に注射的な投与が可能で注入後ゲ
    ル化することを特徴とする請求項１記載の生体内薬物徐
    放材料。
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