JP2002541206A - プロテアソーム活性およびNF−κB活性インヒビターを用いた骨髄腫骨疾患の処置 - Google Patents

プロテアソーム活性およびNF−κB活性インヒビターを用いた骨髄腫骨疾患の処置

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロテアソーム活性に関連するキータンパク質および酵素を阻害する薬物を提供することによって、骨髄腫骨疾患を阻害する薬剤、ならびに核酸転写因子NF−κBの活性を減少させ、骨髄腫に関連する骨疾患を阻害する薬剤のレパートリーに加える。本発明に従って、骨髄腫細胞中のプロテアソームタンパク質および転写因子NF−κBの機能の阻害は、骨髄腫骨疾患に減少に導く。従って、プロテアソームタンパク質またはNF−κBを阻害する能力ついて候補化合物を評価することは、骨髄腫疾患を処置するための試薬を同定するための有用な手段を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 (技術分野) 本発明は、骨髄腫に関連する骨疾患を処置する際に使用するための組成物およ
び方法に関する。より詳細には、本発明は、上記目的のためのプロテアソーム活
性およびNF−κB活性のインヒビターの使用に関する。
【0002】 (背景技術) 多発性骨髄腫は、アメリカ合衆国で毎年約15,000の新しい診断ケースを
生じる、第2の最も一般的な血液学的悪性腫瘍であり、存在する骨髄腫患者の数
は、30,000〜40,000に達する(Mundyら、Seminar O
ncol(1986)3:291)。破壊的な骨髄腫骨破壊を患う人の80%が
、破骨細胞形成および活性の増加により生じる(Mundyら(1986)前出
)。この関連する骨破壊は、激しい骨の痛み、病的骨折、骨髄圧縮、および生命
を危機にさらす高カルシウム血症を引き起こし得る。多発性骨髄腫は、標準的な
化学療法または幹細胞移植により治療され得ない(Attaiら、Blood(
1996)87(4):1495−1501)。
【0003】 骨髄腫骨疾患は、結果として重篤な病的状態および潜在的な死亡率を生じる。
従って、これらの患者において生じる溶骨性骨疾患を制御する、戦略および処置
の発達が、極めて重要である。
【0004】 しかし、多発性骨髄腫患者の増加した破骨細胞活性の原因でである病理学的な
メカニズムは、知られていない。さらに、患者に生じる付随的な骨病巣は、いく
つかのパターンの形態をとる。時折、患者は、孤立性形質細胞腫に関連する分散
した溶骨性病巣を生じる。他の患者は、拡散した骨減少を有し、これは、骨粗鬆
症の出現と類似し、そして軸骨格にわたる骨髄腫細胞の拡散した分散を生じる。
ほとんどの患者において、骨髄腫細胞の巣(nest)に隣接して生じる複数の
分散した溶解性病巣が、存在する。高カルシウム血症は、進行した骨疾患を有す
る患者の約1/3で、骨破壊の結果として生じる。骨髄腫を有する患者は、骨髄
腫細胞の周りに増加した新しい骨形成を有する代わりに、これらの患者は、めっ
たに溶解性病巣または骨の減少を生じない。この稀な状態は、骨硬化性骨髄腫と
して公知である。
【0005】 骨溶解性骨病巣は、骨髄腫を有する患者において、最も一般的な有毒な骨格発
現である。この正確な分子メカニズムは、不明なままであるが、それにもかかわ
らず、15年にわたる知見により、いくつかの事実が明らかとなった。第1に、
骨が、骨髄腫で破壊されるメカニズムは、破骨細胞(正常な骨再吸収細胞)を介
して生じる。第2に、破骨細胞は、骨髄腫細胞のコレクションに隣接する、骨髄
腫の骨再吸収表面上に蓄積する。従って、破骨細胞が骨髄腫において刺激される
メカニズムは、局所的なメカニズムであることは、明らかである。第3に、ヒト
の骨髄腫細胞の培養により、リンホトキシン、インターロイキン−1(IL−1
)、およびインターロイキン−6(IL−6)を含む、数種の破骨細胞活性化因
子をインビトロで産生することが、長い間知られている。第4に、高カルシウム
血症が、骨髄腫を有する患者の約1/3において、この疾患の経過の間、いくつ
かの時点で発生する。高カルシウム血症は、常に、著しく増加した骨再吸収と、
およびしばしば、糸球体濾過の機能障害と関連している。第5に、骨髄腫の破骨
細胞の骨再吸収の増加は、骨芽細胞の機能における著しい機能障害と通常関連し
ている。血清のアルカリンホスファターゼ活性は、他の型の溶骨性骨疾患を有す
る患者とは対照的に、正常な範囲で減少または保持されている。また、放射性核
種スキャン(これは、骨再吸収の増加に対して障害性骨芽細胞応答を示す)は、
増加した取り込みの証拠を示さない。
【0006】 様々な媒介物が、多発性骨髄腫を有する患者の破骨細胞活性の刺激作用に関係
し、これらの媒介物としては、リンホトキシン(腫瘍壊死因子−β(TNFβ)
)、インターロイキン−1−β(IL−1β)、副甲状腺ホルモン関連タンパク
質(PTHrP)、およびインターロイキン−6(IL−6)が挙げられる。し
かし、骨髄腫細胞によって産生される因子に関する論文は、全体として矛盾して
いる。いくつかの研究は、多発性骨髄腫細胞集団中の間質細胞およびマクロファ
ージを含む、他の混入細胞型の存在に起因して結論に達していない。IL−6は
、骨髄腫の患者から新たに単離される、いくつかの骨髄腫細胞株およびそれらの
細胞の増殖を高める、主な骨髄腫増殖因子である(Batailleら、J.C
lin Invest(1989)84:2008)。IL−6の産生は、PC
Rにより、約40%の新たに単離した骨髄腫細胞中で検出され得るが、研究した
150人の患者中1人のみが、免疫細胞学またはELISAアッセイによって、
検出可能なIL−6の産生を示す(Epstein J.Hematology
/Oncology Clinics of North America(1
992)6:249−256)。このIL−6レセプターは、多発性骨髄腫を有
する患者の13の試料中6つでのみ検出された(Batailleら、Hema
tology/Oncology Clinics of North Ame
rica(1992)6:285−295)。さらに、成熟骨髄腫細胞は、イン
ターロイキン−6に対する最小の増殖性応答を有することが報告されている。イ
ンターロイキン−11(IL−11)は、形質細胞腫においてIL−6様活性を
有するが、これまで誰も、骨髄腫細胞がIL−11を産生することを立証してい
ない。Batailleおよび共同者達(Batailleら、Blood(1
995)86(2):685−91)は、不応性骨髄腫を有する5人の患者にI
L−6の抗体を用いて灌流することで、これらの患者の二人のみにおいて、骨髄
腫細胞の荷重の大きさが減少したことを示した。
【0007】 IL−6およびIL−1βに加えて、TNFαおよびリンホトキシンは、多発
性骨髄腫での骨破壊の媒介物として関係している。IL−6は、腎不全を有さな
い動物モデルにおて高カルシウム血症を誘導する、極端に強力な骨再吸収剤であ
る(Boyceら、Endocrinology(1989)125:2780
−2783)。これと対照的に、高カルシウム血症は、腎不全を有さない骨髄腫
患者においてめったに発生しない。より重要なことは、非常に純粋な骨髄腫細胞
において、IL−1βの産生は検出されず、そして稀にTNFαのみの産生が検
出され得る。このことは、マクロファージのような他の混入細胞型が、IL−β
およびTNFαの供給源であり得ることを示唆する(Epstein(1992
)、前出)。同様に、リンホトキシンは、ほとんどのヒトの骨髄腫細胞株によっ
て産生される(Batailleら(1995)、前出)が、インビボで骨髄腫
細胞によって産生されることは明らかではない(Alsinaら、Blood(
1996)87(4):1495−1501)。IL−1β、TNFα、リンホ
トキシンおよびIL−6に加えて、骨髄腫細胞は、生物学的に活性であるM−C
SFの短縮型形態を産生する。しかし、M−CSFは、ヒトの骨髄培養において
、それ自体で高カルシウム血症を発生することも、破骨細胞の形成を誘導するこ
ともない(MacDonaldら、J Bone Miner Res(198
6)1:227−233)。従って、骨髄腫の患者において生じる、溶骨性骨疾
患の上記の多くの因子によって成される特異的な役割は、インビボでは決定的に
例示されていない。従って、公知のサイトカインは、全体として、これらの患者
において観察される骨再吸収の原因ではない。
【0008】 さらに、骨髄腫の患者の病気に冒された骨から新しく単離された骨髄上清は、
未知の再吸収性サイトカインを含有する、骨再吸収活性を含む。これらのデータ
は、インビトロにおいて細胞によって産生される因子とは異なる因子を、骨髄の
微小環境において産生すること、および上記の因子が、骨髄腫細胞によって産生
される以前から公知のサイトカインではないことを示唆する。
【0009】 NF−κBは、ネズミのBリンパ球中のκ軽鎖遺伝子の発現を制御する転写因
子であるが、これまでに、遍在的に発現されることが知られている。多数の異な
るNF−κBタンパク質が、同定され、そして十分に特徴付けされている(Si
ebenlistら、Annu Rev Cell Biol(1994)10
:405−455;またBaeureleら、Cell(1996)87:13
−20を参照のこと)。活性状態でのNF−κBは、通常2つのサブユニットか
らなるヘテロダイマーである。最も一般的なサブユニットは、P65およびP5
0として公知であり;別の一般的なサブユニットは、P52である。これらのサ
ブユニットの異なる組み合わせは、異なる標的遺伝子の知見と関係があり得る。
未刺激の細胞において、NF−κBは、細胞質中に存在し、かつIkBαおよび
IkBβとして公知の他のタンパク質に結合し、そしてNF−κBが核に侵入す
ることを防ぐ。細胞の刺激の際、特定の酵素がIkβのリン酸化に導き、次に、
プロテアソームの迅速な分解に導く。IkBの分解の際に、NF−κBが、核へ
の転位に利用可能である。核において、NF−βBは、標的遺伝子のプロモータ
配列に結合し、そしてその遺伝子の転写に導く。従って、プロテアソーム活性は
、NF−κBの転写に必要とされる。
【0010】 プロテアソームは、一般的な構造を形成する無関係のプロテアーゼの非区画化
収集物であり、このプロテアソームにおいて、タンパク質分解性サブユニットが
、バレル形状の複合体を形成するために自己構築される(Baumeister
ら、Cell(1998)92:367−380)。このプロテアソームは、真
核生物の細胞内の異なるタンパク質分解性活性のアレイを含む。とりわけ、その
影響を及ぼす核にNF−κBを転位する際に補助する活性が、存在する。プロテ
アソーム活性を阻害する化合物は、核に転位される能力を制限することによって
、NF−κB活性を減少させる(Barnesら、New Engl J Me
d(1997)336:1066−1071)。
【0011】 転写因子NF−κBの発現を欠くマウスは、破骨細胞形成の不在に起因する異
常な骨状態(例えば、大理石骨病−骨粗鬆症とは反対のもの)を発生することが
、最近示されている(Franzosoら、Gene and Dev(199
7)11:3482−3496)。大理石骨病は、骨軟骨物質を有する骨髄腔の
充填に加えて、破骨細胞の機能の欠陥によって特徴付けられる。しかし、正常な
マウスの破骨細胞形成のメカニズムは、骨髄腫のこのような形成と比較して、異
なる。骨髄腫の破骨細胞形成を特徴付けるサイトカインパターンは、特徴付けさ
れていない。このメカニズムが、異なるため、NF−κB遺伝子の欠乏が骨髄腫
骨疾患において、どのような効果を有するのかは、予測不可能である。
【0012】 Orlowsiki,RZら、Cancer Res(1998)58:43
42−4348は、リンパ腫の腫瘍増殖が、プロテアソームインヒビターによっ
て阻害されることを示した。しかし、リンパ腫および骨髄腫の原因は、全く異な
る。そして一方に対して有効的な薬剤であるかどうか、または他方に対して有効
的な薬剤であるかどうかを予想することはできない。
【0013】 (発明の開示) 本発明は、プロテアソーム活性に関連するキータンパク質および酵素を阻害す
る薬物を提供することによって、骨髄腫骨疾患を阻害する薬剤、ならびに核酸転
写因子NF−κBの活性を減少させ、骨髄腫に関連する骨疾患を阻害する薬剤の
レパートリーに加える。本発明に従って、骨髄腫細胞中のプロテアソームタンパ
ク質および転写因子NF−κBの機能の阻害は、骨髄腫骨疾患に減少に導く。従
って、プロテアソームタンパク質またはNF−κBを阻害する能力ついて候補化
合物を評価することは、骨髄腫疾患を処置するための試薬を同定するための有用
な手段を提供する。
【0014】 従って、1つの局面において、本発明は、プロテアソーム活性を阻害する能力
、または転写因子NF−κBの活性を阻害する能力、またはこれらの成分の産生
を阻害する能力を評価することによって、骨髄腫骨疾患を処置するのに有用であ
る化合物を同定する方法を提供する。別の局面において、本発明は、プロテアソ
ーム活性、転写因子NF−κBの活性、あるいはプロテアソーム酵素またはNF
−κBの産生を阻害する化合物を、このような処置を必要とする被験体に投与す
ることによって、骨髄腫骨疾患を処置する方法を提供する。
【0015】 (発明を実行するための型) 本発明に従って、骨疾患を患う被験体における、骨髄腫と関連する骨疾患を処
置する方法が提供される。この方法は、プロテアソーム活性および機能をまたは
核転写因子NF−κBの活性を阻害する化合物、あるいはこれらのタンパク質の
産生を阻害する化合物を、十分な量で被験体に投与する工程を包含する。
【0016】 本明細書中に使用される場合、用語「被験体」は、ヒト、ならびに、例えば、
イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、げっ歯類などのような他の動物種を含む。
【0017】 本明細書中に使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、骨疾患症
状の発達の延期および/または発達するもしくは発達すると予想されるそのよう
な症状の重症度の減少を含む。従って、これら用語は、有益な結果が、骨髄腫骨
疾患を有する脊椎動物被験体に与えられたことを意味する。
【0018】 本発明の組成物は、全身的または局所的に投与され得る。全身の使用に関して
、本明細書中の化合物は、従来の方法に従って非経口(例えば、静脈内、皮下な
ど)送達のために処方される。静脈内投与は、連続した注射によってか、または
幅のある期間に渡る連続注入によってかであり得る。処置は、所望の結果が達成
されるまで続けられる。一般的に、薬学的処方物は、薬学的に受容可能なビヒク
ルと組み合わせた本発明の化合物を含む。
【0019】 非経口調製物は、詳細には、滅菌物または滅菌生成物を含む。活性化合物およ
び任意の周知の注射可能なキャリアを含む注射可能な組成物が、提供され得る。
これらは、浸透圧を調整するための塩を含み得る。
【0020】 本発明内において、組成物の「有効量」は、統計学的に有意な効果を引き起こ
す量である。例えば、治療的使用のための「有効量」は、ヒト骨髄腫細胞の生存
度に臨床的に有意な減少を与えるか、または発症した被験体から得られた血清中
の腫瘍マーカーの減少を与えるに必要な本明細書における活性化合物を含む組成
物の量である。そのような有効量は、慣用的な最適化技術を用いて決定され、そ
して処置される特定の条件、患者の状態、投与の経路、処方物ならびに開業医の
判断および当業者に対して明らかな他の因子の判断に依存する。本発明の化合物
に対して必要とされる投薬量は、腫瘍体積の統計学的に有意な差違、肢の麻痺の
発症の遅延または処置群とコントロール群との間の腫瘍マーカーの徴候に関して
明らかにされる。処置レジメンに関する一般的なガイダンスは、目的の疾患の動
物モデルで実施される実験から得られる。
【0021】 本発明の化合物の投薬量は、処置に対する必要性の範囲および重篤度、投与さ
れる化合物の活性、被験体の一般的な健康、および当業者に周知の他の考慮に従
って変化する。
【0022】 本発明の方法および組成物に有用な化合物は、プロテアソーム活性のインヒビ
ターまたは転写因子NF−κBのインヒビターである。これらの活性の既知のイ
ンヒビターは、文献から確認され得、そして化合物は当該分野で公知のアッセイ
を用いてこれらの活性に関して試験され得る。さらに、プロテアソーム活性を有
する酵素をコードするヌクレオチド配列またはNF−κBをコードするヌクレオ
チド配列の効果的な発現レベルを低下させるインヒビターが評価され、そして本
発明の方法におい使用され得る。
【0023】 本発明に有用な化合物の例は、以下のようである。
【0024】
【表1】 例えば、Vinitsky,Aら、J.Biol Chem.(1994)2
69:29860−29866;Figueiredo−Pereira,M.
E.ら、J Neurochem(1994)63:1578−1581;Wo
jcik,Cら、Eur J Cell Biol(1996)71:311−
318を参照のこと。
【0025】 上記の列挙において、ラクタシスチン(lactacystin)は、プロテ
アソーム活性の不可逆インヒビターであることが公知である。ラクタシスチンは
、β触媒サブユニットに結合し、そして20Sプロテアソームの特異的なインヒ
ビターである。ラクタシスチンはまた、不可逆的にNF−κBを阻害する。
【0026】 SN50は、p50のNLS(核局在化配列)およびK−FGFの疎水性領域
である。SN50は、NF−κB活性複合体の核へのトランスロケーションを阻
害する。
【0027】 ESTのような特定のペプチジルエポキシケトンは、プロテアソームの不可逆
インヒビターである。MG−132は、ATPaseまたはイソペプチダーゼ活
性に影響を与えることなく20Sタンパク質のキモトリプシン活性に対する活性
を示し、そしてNF−κB活性を可逆的に阻害する。MG−115およびMG−
341は、MG−132と同様の活性を示す。NF−κBの種々の他のインヒビ
ターはABAアッセイにおいてより活性が低い。これらとしては、カプサイシン
、クルクミンおよびレジニフェラトキシン(resiniferatoxin)
が挙げられる。NF−κBを阻害することが公知の他の化合物は、グリオトキシ
ン(gliotoxin)およびPDTC(1−ピロリジンカルボチオクト酸(
1−pyrrolidine carbothiotic acid))である
。BAY−11−7082およびBAY−11−7085ならびにカリキュリン
−A(calyculin−A)のような種々の他の化合物は、NF−κBのリ
ン酸化を阻害する。カルパインインヒビターは、カルパイン1およびプロテアソ
ームを阻害し;オロモウシン(olomoucine)およびロスコビチン(r
oscovitine)のような他の化合物は、cdk2および/またはcdk
5を阻害する。
【0028】 プロテアソーム活性を有する酵素の産生またはNF−κBの産生を阻害する化
合物は、候補化合物の存在または非存在におけるこれらのタンパク質の産生レベ
ルを測定することによって評価され得る。産生レベルは、例えば、産生されたタ
ンパク質のレベルにについてイムノアッセイを用いるインビトロ系で容易に測定
され得る。そのようなタンパク質のレベルはまた、例えば、評価される細胞中の
タンパク質のメチオニン標識およびサイズ分離を利用することによって評価され
得る。測定のためにタンパク質産生の好都合なレベルをもたらすために、実質的
な量を産生するように関連する酵素またはNF−κBに対する組み換え発現系を
使用することが有利である。
【0029】 NF−κBの産生またはプロテアソーム酵素の産生を阻害するための代表的な
手段としては、アンチセンス技術の使用またはその遺伝子の発現に関連するヌク
レオチド配列の二本鎖形態を用いた三重鎖形態が挙げられる。さらに、種々の低
分子がまた、この産生を阻害し得る。
【0030】 (調整A) (ヒト骨髄腫骨疾患のモデル) Radlら(Am J Pathol(1988)132:593−597)
は、C57BL/KaLwRij系統の老齢マウスに自発的に生じるマウスの骨
髄腫のモデルを記載する。この条件は、この系統のマウスの200匹毎に約1匹
で、老化の際に生じ、そして骨髄中の悪性細胞の増殖および特徴的な骨格病巣を
含むヒト疾患の特徴的な特徴の全てを伴うモノクローナル高ガンマグロブリン血
症を引き起こす(同上)。新鮮または凍結した骨髄腫細胞を同じ系統のレシピエ
ントに静脈内注射で移植することによって、この疾患はより正確に生成され得る
。より最近、Manningら(Br J Cancer(1992)66:1
088−1093)は、これらの骨髄腫の1つから誘導した細胞株を記載する。
【0031】 ヒト骨髄腫骨疾患のよりよい動物モデルを開発するために、Garrettら
(Bone(1997)20(6):515−20)によって、このマウス骨髄
腫から細胞株が確立されそしてサブクローニングされた。この細胞株(ST33
)は、マウス中にヒト骨髄腫骨疾患に特徴的である骨溶解性骨病巣を生じる。骨
溶解性病巣は、動物X線によって測定され、そして定量される。この細胞株はI
L−6を産生するが、外因性IL−6とは無関係に増殖する。培養された細胞で
静脈内接種されたマウスは、新鮮な骨髄誘導骨髄腫細胞を用いて静脈内に注射さ
れたマウスと同一の疾患(モノクローナル高ガンマグロブリン血症および放射線
学的骨病巣を含む)を予想通りに発達する。何匹かのマウスは、高カルシウム血
性になり、そして骨病巣は、増加した骨溶解性活性によって特徴付けられる。同
一の結果が、培養されたマウス骨髄腫細胞を用いて接種されたNu/Bg/XI
Dマウスにおいて得られた。
【0032】 このモデルは、骨髄腫細胞が破骨細胞活性を引き起こす機構を決定するために
使用される。なぜなら、マウスは正確な数の細胞を用いて接種され得、いつマウ
スが、骨病巣、痛覚異常症を発達させ、高カルシウム血性になるかが正確に予想
され得るからである。
【0033】 5TGM−1のような他の5T骨髄腫由来の細胞の同系交配C57BL/Ka
LwRij系統のマウスへの移動は、肝臓および腎臓のような非骨器官の関与を
伴う骨髄腫骨疾患を確実に生じることが、近年示された。動物は、IgG2bの
血清レベルが上昇した。5TGM−1細胞は、IL−6独立である。インビトロ
で、接着分子のこれらの骨髄腫による骨再吸収サイトカイン誘発における役割が
、より最近実証された。
【0034】 5TGM−1骨髄腫細胞は、骨髄腫から最初誘導され、5TGM−1と命名さ
れ、Dallasら(Blood(1998)に発行予定)によって報告される
ように、加齢C57BL/KaLwRijマウスに、自発的に生じる。5TGM
−1細胞は、37℃、5%CO2雰囲気で、このマウスの骨髄から増殖され、I
scove’s改変ダルベッコ培地TM(「IMDM」、Life Tech.I
nc,Gaithersburg,MDから市販)中で維持し、10%胎仔ウシ
血清TM(「FBS」、Summit,Fort Collins,CO)および
1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(GIBCO,Grand Isla
nd,NY)を補充した。5TGM−1骨髄腫の同系交配C57BL/KaLw
Rij系統マウスへの骨髄移植はまた、骨髄腫疾患を容易に生成し、これは、ヒ
ト骨髄腫の全ての特徴(例えば、重篤な骨溶解および肝臓および腎臓のような非
骨器官の関与)を示す。5TGM−1保有マウス中の発症した器官の組織学的実
験およびSDS−PAGETMによって確認されたモノクローナルIgG2bの上
昇した血清レベルに基づいて、5TGM1は、マウス骨髄腫として定義された。
【0035】 骨髄腫骨疾患のさらに別のモデルが、ヒト骨髄腫細胞株ARH77を致死量前
まで照射されたSCIDTMマウス中に注射する事によって開発された(Alsi
naら、Blood(1996)前出)。これらの動物は、高カルシウム血性、
溶解性骨病巣およびヒト骨髄腫に特徴的な組織学的発見を発達した。
【0036】 (実施例1) (皮下腫瘍へのPSI接種の効果) 9匹のC57BL/KaLwRijマウスを、皮下注射される0.5×106 5TGM−1の培養骨髄腫細胞を用いて、側腹部にわたって接種した。2〜3
週間後、6匹のマウス(約70%)に明らかに目に見える腫瘍が発達し、腫瘍体
積は以下の標準的な式: 腫瘍体積(cm3)=4/3[(長さ+幅)−1] 2 (Yonedaら、Oral Surgery,Oral Medicine,
Oral Pathology(1989)68:604−611)によって評
価した。
【0037】 腫瘍を有する6匹のマウスは、2つの群に無作為化し、そして処置を35日目
に始めた。1つの群は、腫瘍に直接PSI注射(約5mg/kg/日)をし、そ
して他方の群は、腫瘍にビヒクルのみを注射した。後者の群(未処置マウス)の
腫瘍は増殖し続け、結果としてマウスは骨髄腫細胞接種後42日と55日との間
に死亡した。処置を中止しても、処置されたマウス中の腫瘍の大きさは著しく減
少し、そしてマウスは腫瘍接種後3ヶ月まで健康的なままであった。この結果を
図1に示す。処置されたマウスは生存し、そして処置後4ヶ月間、腫瘍の兆候を
見せずに健康であった。
【0038】 (実施例2) (非経口投与されたPSIの効果) 10匹のC57BL/KaLwRijマウスを、1×106 5TGM−1の
培養された骨髄腫細胞を用いて静脈内接種した。処置しない場合、マウスは、常
に26〜30日後、後肢麻痺を生じた。
【0039】 5匹のマウスの1つの群を、その側腹部の部分にわたって28日間、皮下的に
PSI(5mg/kg/日)で注射し、そして他方の群はビヒクルのみを受けた
。処置されたマウスは、図2に証明するように、後肢麻痺が発生するのに必要と
される時間に顕著な差違を生じた。全ての未処置マウスは、少なくとも27日目
までに後肢麻痺が発生した。対照的に、PSI処置された群は少なくとも33日
目の前に麻痺が発生しなかった。これが、本発明者らがヒト骨髄腫疾患のインビ
ボモデルにおける後肢麻痺の発症の遅延に気がついた最初の例証である。
【0040】 (実施例3) (インビトロにおけるPSIの効果) 別の実施例において、プロテアソームインヒビターPSIおよび他のNF−κ
Bインヒビターの、インビトロにおけるヒト骨髄腫細胞および5TGM−1細胞
中の生存度について直接的な効果を評価した。
【0041】 1×106 ヒト骨髄腫(IM9およびU266BL)細胞または5TGM−
1細胞を、PSIおよび他のNF−κBインヒビターの存在および/または非存
在下でプレートに播いた。24時間後、骨髄腫細胞の生存度を、図3〜5に示す
ように、トリプトファンブルー染色−排除アッセイによって評価した。これらの
化合物は、低い(μM未満)濃度において、ヒトおよびマウス骨髄腫細胞の両方
の生存度が、培養中、著しく減少した。
【0042】 図3に見いだされるように、PSIおよびPDTCの両方が、0.1μMの濃
度でヒト骨髄腫IM−9細胞の生存度を10%未満に減少するのに効果的であっ
た。PSIは0.01μMで、細胞が生存度の著しい減少を示させた。しかし、
PPM−18は、相対的に無効であった。
【0043】 図4に示すように、PSIは、U266BL細胞に関して0.01μMで非常
に効果的(20%未満の生存度)であるが、PDTCは、0.1μMで効果的(
40%未満の生存度)になる。さらに、PPM−18は、コントロールと比較し
た場合、識別可能に生存度に影響を与えるように見えない。
【0044】 しかし、図5に示すように、5TGM1細胞に関して、全ての3つの化合物(
PSI、PDTCおよびPPM−18)は、コントロールと比較して生存度を減
少することに効果的である。全ての3つの化合物は、たった1nMの濃度で生存
度を40%未満に減少し;PSIは、100nMで生存度をほとんど0に減少す
ることができる。
【0045】 (実施例4) (非経口投与されたPSIおよびPDTCの効果) 8匹のC57BL/KwLaRijマウスを、各々尾静脈を介して1×106 5TGM−1細胞で注射した。次いで、それらを2つの群に無作為化し、1つ
の群はPSI(5mg/kg/日 皮下)で投薬し、そして別の群(未処置コン
トロール)は、ビヒクルのみを受けた。血清を、開始(1日目)、7日目、14
日目および18日目に得て、続いてIgG2bに関してアッセイした。図6に示
す結果は、PSIが顕著に腫瘍マーカーIgG2bを減少することを示し、従っ
てこれは、腫瘍負荷に対する有益な効果を示す。同様の実験により、100mg
/kg/日の投薬量で皮下投与されたPDTCが、同様の有益な効果を示すこと
が示された。
【0046】 上記から、本発明の特定の実施形態を例示の目的で本明細書中に記載してきた
が、種々の改変が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされうること
が理解される。従って、本発明は添付の特許請求の範囲による場合以外、制限さ
れない。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、プロテアソームインヒビターPSIの、C57BL/KaLwRij
マウスの、骨髄腫細胞の皮下腫瘍に直接接種させる場合の効果を示す。
【図2】 図2は、プロテアソームインヒビターPSIの、骨髄腫保有C57BL/Ka
LwRijマウスに非経口的に投与する場合の効果を示す。
【図3】 図3は、ヒト骨髄腫(IM9およびU266BL)細胞および5TGM−1細
胞のインビトロでの生存度について、プロテアソームインヒビターPSIおよび
他のNF−κBインヒビターの直接的な影響を示す。
【図4】 図4は、ヒト骨髄腫(IM9およびU266BL)細胞および5TGM−1細
胞のインビトロでの生存度について、プロテアソームインヒビターPSIおよび
他のNF−κBインヒビターの直接的な影響を示す。
【図5】 図5は、ヒト骨髄腫(IM9およびU266BL)細胞および5TGM−1細
胞のインビトロでの生存度について、プロテアソームインヒビターPSIおよび
他のNF−κBインヒビターの直接的な効果を示す。
【図6】 図6は、PSIおよびPDTCの、骨髄腫保有マウスに非経口的に投与される
場合の効果を例示する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 35/00 A61P 43/00 111 43/00 111 C12Q 1/37 C12Q 1/37 G01N 33/15 Z G01N 33/15 33/50 Z 33/50 A61K 37/02 Fターム(参考) 2G045 AA29 AA40 CB02 CB17 DA20 FB01 4B063 QQ01 QQ36 QR16 QR57 QR77 QS24 QS36 QX02 4C084 AA02 AA17 BA01 BA08 BA16 BA23 MA01 NA05 NA14 ZA962 ZB262 4C086 AA01 AA02 BC07 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA96 ZB26 4C206 AA01 AA02 GA08 GA31 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA96 ZB26

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 被験体の多発性骨髄腫を処置する方法であって、該方法は、
    このような処置を必要とする被験体に、NF−κBの活性を阻害するか、または
    プロテアソーム活性を阻害するか、またはこれらのタンパク質の産生を阻害する
    、有効量の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  2. 【請求項2】 前記化合物が、PSI、PPM−18、またはPDTCであ
    る、請求項1に記載の方法。
  3. 【請求項3】 前記被験体が、骨減少症、骨溶解性病巣、大理石骨病、骨折
    または骨溶解性骨疾患からなる群から選択される状態によって特徴付けられる、
    請求項1に記載の方法。
  4. 【請求項4】 被験体の骨髄腫骨疾患を処置するための方法であって、該方
    法は、このような処置を必要とする被験体に、NF−κBの活性を阻害するか、
    またはプロテアソーム活性を阻害するか、またはこれらのタンパク質の産生を阻
    害する、有効量の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  5. 【請求項5】 前記化合物が、PSI、PPM−18、またはPDTCであ
    る、請求項4に記載の方法。
  6. 【請求項6】 前記被験体が、骨減少症、骨溶解性病巣、大理石骨病、骨折
    または骨溶解性骨疾患からなる群から選択される状態によって特徴付けられる、
    請求項4に記載の方法。
  7. 【請求項7】 NF−κBの活性を阻害するか、またはプロテアソーム活性
    を阻害するか、またはこれらのタンパク質の産生を阻害する化合物を含む、骨髄
    腫骨疾患を処理するための薬学的組成物。
  8. 【請求項8】 前記化合物が、PSI、PPM−18、またはPDTCであ
    る、請求項7に記載の薬学的組成物。
  9. 【請求項9】 骨髄腫骨疾患を処置するのに有効である化合物を同定する方
    法であって、該方法は、以下: 該化合物を、NF−κB活性を阻害する能力を決定するためのアッセイに供す
    る工程であって、これによりNF−κB活性を阻害する化合物を、有効なものと
    して同定する工程;または 該化合物を、プロテアソーム活性を阻害する能力を決定するためのアッセイに
    供する工程であって、これによりプロテアソーム活性を阻害する化合物を、有効
    なものとして同定する工程;または 該化合物を、NF−κB産生を阻害する能力を決定するためのアッセイに供す
    る工程であって、これによりNF−κB産物を阻害する化合物を、有効なものと
    して同定する工程;または 該化合物を、プロテアソーム酵素産生を阻害する能力を決定するためのアッセ
    イに供する工程であって、これによりプロテアソーム酵素産生を阻害する化合物
    を、有効なものとして同定する工程、 を包含する、方法。
  10. 【請求項10】 前記化合物を、骨髄腫腫瘍容積を減少させる化合物として
    さらに同定する、請求項9に記載の方法。
  11. 【請求項11】 前記化合物を、肢麻痺の開始を遅らせる化合物として同定
    する、請求項9に記載の方法。
  12. 【請求項12】 前記化合物を、骨髄腫細胞の生存度を減少させる化合物と
    してさらに同定する、請求項9に記載の方法。
  13. 【請求項13】 前記化合物を、腫瘍マーカーの容積を減少させる化合物と
    してさらに同定する、請求項9に記載の方法。
  14. 【請求項14】 前記腫瘍マーカーが、IbG2bである、請求項13に記
    載の方法。
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