JP2002538416A - アドレスリガンドのマトリックスを担体上に製造するための方法 - Google Patents
アドレスリガンドのマトリックスを担体上に製造するための方法Info
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Abstract
Description
ペプチド、オリゴヌクレオチド、レセプターまたは生物学的に重要な他の分子に
対する親和性を有する、天然または合成の生成物である。このタイプのマトリッ
クスは、多数の応用、特に生物学的試料中の構成物の検出及び識別のため、及び
分子ライブラリーのスクリーニングのための応用を見出しうる。こうしたマトリ
ックスは、特にオリゴヌクレオチドプローブのマトリックスであってもよい。
ている。アドレスを、光化学経路または機械的経路または電気化学的経路のいず
れかによって行う、三つの方法論が既知である。
アドレスによるオリゴヌクレオチドのマトリックスの製造のための方法が記載さ
れている。この方法によれば、使用される担体は、感光保護基によって保護され
た官能基によって官能化されており;これらの保護基を、その後生物学的に重要
な分子に結合させようとする部分へのマスクを通した照射によって除去し、その
後これらの分子を、脱保護した官能基に結合させる。
数の異なるマスクを必要とするという欠点を有する。
1991, volume 1, pages 375 to 388[2]及びGB-A-2319838[3]には、
機械的アドレスによってマトリックスを製造するための方法が記載されている。
文献[2]においては、ヒドラジン基によって所定のアミド基を置換することによ
って活性化されたポリアクリルアミドゲルで被覆された担体が使用されている。
アルデヒド形態で活性化されたオリゴヌクレオチドを、オリゴヌクレオチド溶液
を結合させようとする部位に微量ピペットすることによって、ヒドラジン基に固
定する。
た担体が使用されている。その後、担体を、各々が分子の結合に対応する個別の
プラークに切分し、所望の部位に異なる分子を担持する幾つかのプラークを、連
続してプレート上に並べる。
ようとする分子を直接運ばねばならないという欠点を有する。したがって、部位
のサイズは、分配される試薬の小滴サイズより小さくてはならない。また、該方
法は、それぞれ分配相及び、共有結合相である、二つの相を要する。また該担体
は、該担体と固定しようとする分子との間に共有結合が形成されるように変性さ
れねばならない。
921[4]及びWO-A-94/22889[5]には、生物学的生成物のマトリック
スを製造するための電気化学的アドレス技術が記載されている。
路によって生物学的分子を固定するために使用される。この目的のために、その
電極を取り付けた担体を、固定しようとする分子を含有する溶液中に浸し、所望
の電極の活性化によってこれらを電気化学的経路により前記分子で被覆する。こ
のため、分子のデポジットは、連続的方式においてのみ行うことができる。さら
にまた、個別にアドレス可能な電極を担持する担体を使用することが必要であり
、従って複雑になる可能性のある複合システムを使用することが必要である。
法であって、これは上述の方法の欠点を矯正し、これによれば、さらに、生物学
的分子のアドレス及び固定を、予め担体を官能化する必要なしに単一の段階で行
うことが可能なものである。
の導電性領域に固定された少なくとも一のリガンドを含むマトリックスの製造方
法において、電極として作用する電気重合可能なモノマーに結合させた前記リガ
ンドを分配して、前記リガンドを担持するポリマーの、導電性担体または担体の
導電性領域上における、電気的に補助された合成を達成することができる、少な
くとも一の部品を使用する工程を含む方法を提示する。
して使用される。この部品は、電気重合可能なモノマーに結合したリガンドを収
容し、導電性部分を含む容器からなるものであっても、あるいは単に、電気重合
可能なモノマーに結させ、固定しようとするリガンドを収容する容器中に浸した
後、毛管現象によってこのリガンドでチャージされる、ワイヤまたは針の形態の
電極からなるものであってもよい。
導電性担体または担体の導電性領域と接触させておき、その後これを電気化学的
活性化、例えば電位差を設定することまたは導電性担体(または導電性領域)と
電極として作用する部品との間に電流を発生させることによって、導電性担体(
または導電性領域)に直接固定することが可能である。
れる。
分配ノズル及び前記容器中に並べられた少なくとも一の電極を備えた容器を含み
、前記ノズルは、固定操作の間は導電性担体、または少なくとも一の担体の導電
性領域と直接接触している。
分配ノズルを備えた容器を含み、前記導電性ノズルと導電性担体と導電性担体ま
たは少なくとも一の担体の導電性領域との接触は、固定操作の間にノズルから放
出されるリガンドの小滴を介して保証される。
い。前述のように、導電性ノズルは、毛管から形成されていてよい。
らなり、電気重合可能なモノマーに結合したリガンドで外部チャージされ、前記
電極と導電性担体または担体の導電性領域との接触は、電極によって保留された
リガンドの小滴によって、固定操作の間保証される。
、電気化学的経路によって任意にリガンドの固定を保証する必要があってもよい
試薬の溶液を収容する。
ノマーに結合させることによって行われる。この場合は、該溶液は、電気重合可
能なモノマーに結合したリガンド、電気化学重合可能なモノマー、及び任意にド
ーピング剤を含有してもよい。
1995, 7, pp. 913-923[7]に記載されたものの一つであってよい。これらは、
ピロール、アニリン、チオフェン等の導電性ポリマーに至るものと、フェノール
またはベンゼンの誘導体等の絶縁性ポリマーに至るものとの二つのカテゴリーに
属する。
との電気重合によって達成される。
プチドであって良い。
リガンドについて、文献[5]に記載されている。
はヌクレオチドの鎖は、所望のヌクレオチドの連続的結合により、但し固定した
最後のヌクレオチドの電気化学的脱保護を行うことにより、オリゴヌクレオチド
のための従来の合成方法の適用によって延長することができる。
延長させるための同様の技術を使用することができる。
の電極の使用は、以下の利点を有する: ・デポジット及び固定の操作は、単一の工程において行われ、非常に迅速である
。 ・この技術は、単に機械的デポジット技術、例えば微量ピペットを使用する移動
等を使用するため、容易に実行されるが、これは電気化学の空間分解の可能性を
伴う。 ・この技術によれば、平行して幾つかのデポジットを行うことが可能である。 ・また、この方法は変性された、または個別にアドレス可能な電極を担持する担
体の使用を必要としない。
も、またはこれらを導電性物質の層で被覆された絶縁性物質製としてもよい。
等の金属、またはインジウム及び酸化錫(ITO)等の導電性酸化物、炭素または
導電性有機ポリマーであってよい。
性担体上に配列されてもよい。
い。その導電性領域が、該導電性物質の表面上への絶縁性物質のデポジットによ
り区切られている、導電性物質の担体を使用することもまた可能である。
グループとして互いに連結しても電気的にアドレス可能であってもよい。
定するように実行してもよい。 この場合は、同一又は相違するリガンドの同時または連続的な固定を、それぞ
れが同一又は相違するリガンドを分配する幾つかの部品を使用して行ってもよい
。この場合は、部品の少なくとも二つは、プリントヘッドを形成するためにまと
められてもよい。
る部位への連続する固定が、単一の部品を使用して、但しこの部品によって分配
されるリガンドを少なくとも一度変えることによって行われる。
レスされた分子を担持する担体の製造が可能な、リガンド分配−結合方法にある
。
マトリックスを製造するための、 ・導電性部分を備えた、少なくとも一のリガンド分配手段、 ・第一に導電性担体または担体の導電性領域を、及び第二に発電機に分配手段の
導電性部分を、結合させるための手段、及び ・担体及び/または分配手段を、異なる部位において担体上に数カ所のリガンド
デポジットが行われるように、互いに対して接触させて配置するように移動及び
/または配置する手段、 を備える装置である。
一の電極を収容し、前記手段の導電性部分を形成する前記容器を備えていてもよ
い。
、数個のリガンド分配手段を含む。
ンドのマトリックスを製造するための装置には、 ・前記リガンドで外部チャージすることのできるワイヤまたは針の形態の電極、
・第一に導電性担体または担体の導電性領域を、及び第二に発電機に電極を、結
合させるための手段、及び ・担体及び/または電極を、異なる部位において担体上に数カ所のリガンドデポ
ジットが行われるように、互いに対して配置及び/または移動する手段、 が含まれる。
ために与えられ、非制限的である、以下の詳細な説明を読むにつれてより明らか
になるであろう。
ようとするリガンドを充填した容器1を備え、分配ノズル1aを備えた部品が使
用されている。容器1の内部には、例えば白金または金製のカウンター電極3及
びコントロール電極5が配置されている。
分な体積の試薬を収容してもよい。 この図1に示した第一の実施態様においては、金層で被覆されたガラス基質を
備えていてもよい導電性担体7が使用されている。
させることによって、前記容器を用いて行われるデポジット9を示す。例えば毛
管の形態である、容器のノズル1aが、絶縁性物質製であるならば、これを導電
性担体7上に配置することができ、導電性表面7とカウンター電極3との間の電
位または電流に差異を設けることによって、電気的衝撃により導電性表面7に固
定されたデポジット9を得ることができる。この場合は、デポジット9のサイズ
は、電極と導電性表面との間の電界の線内に位置する、容器/担体の境界面のサ
イズによって決定される。この境界面は、得られるデポジットのサイズを縮小す
るために、可能な限り小さくなければならない。
は、該容器中に存在するリガンドの固定は、導電性表面7をノズル1aから成る
電極と、ノズル1aから放出される小滴によって接触させることによって行われ
る。この場合は、デポジットのサイズもまた、液体と電界の線内に位置する導電
性表面との間の境界面によって調整される。
を使用することによって改善してもよい。図2においては、図1と同様の参照番
号を用い、ノズル1A、コントロール電極5及びカウンター電極3を装備した容
器1を示している。この場合、担体は、互いに絶縁されているが電気的に連結さ
れた導電性領域13を備えた絶縁性担体からなる。これらの導電性領域は、例え
ばガラスまたはケイ素基体表面の金からなるものでもよい。この場合は、デポジ
ット9は、導電性領域上部にリガンドを分配することによって得られるが、リガ
ンドと接触した導電性領域のみが後者により被覆可能である。したがって、デポ
ジットのサイズは、導電性領域13のサイズによって調整される。
このことはその製造を格段に単純化し、導電性物質で被覆されたプラスチック材
料の単純なシートを使用してもよいため、必要な費用が非常に低減される。
とができるが、マトリックスの密度を増大させることはできない。この密度は、
毛管ノズル1aと担体との間の境界面のサイズに直接依存し、ノズルのサイズに
よって制限される。
担体を使用することにより、マトリックスの密度を増大させることが可能である
。
活性化可能であるように電位または電流を適用するための手段に別々に結合した
導電性領域13を備えた絶縁性導電性担体11の一部を示す。この場合は、デポ
ジットのサイズは、図3の場合に示されるように活性化導電性領域のサイズによ
って決定される。リガンドと接触している他の導電性領域は、電気的に活性化さ
れていないため、リガンドを固定には導き得ない。このように、高い空間分解及
び高いマトリックス密度を同時に達成することが可能である。
配することのできる部品はワイヤ形態の電極15から成る。
ドデポジットを行うためには、固定しようとするリガンドを収容する容器17中
に、電極15をまず浸し、電極はこのリガンドの小滴19を保留する。リガンド
の小滴19を収容する電極を、図4Bに示すように導電性担体7の上部に移動さ
せて小滴19によって電気的接触を行う。電極15と導電性担体7との間に電気
的衝撃を与えることによって、リガンドのデポジットが形成される。
または別のリガンドで別のデポジット9を造ることができるようにする。
の場合は、可能な限り電極15を濯ぐと、決定的に有利である。
とする生物学的に重要な分子を節約する可能性を提供するため、非常に興味深い
。また、担体上に行われるデポジットのサイズが調整可能である一方で、従来の
化学活性化方法を含む機械的アドレス法においては、デポジットのサイズは50
未満、100μm未満にさえなり得なかった。
行うことによらず、電気的に活性化可能な領域の表面を縮小することにより、非
常に容易に縮小可能である。デポジットの分解は、電界の線内に位置する電極/
担体境界面のみが活性化可能であるという事実により最適化される;換言すれば
、小滴がこの領域外に落ちれば、その内容物は導電性表面に固定されないであろ
う。
るならば、また、そのサイズ寸法がたった10μmである導電性領域が使用され
るならば、この導電性領域のみが生物学的に重要な分子で被覆可能である。
能である。これは、単一の部品を使用して担体の異なる部位に少なくとも二の異
なるリガンドを連続的に固定することにより、また前記部品によって分配される
リガンドを交換することによって、達成してもよい。この場合は、デポジットは
、図1及び2に示される部品の容器1の内容物を交換することにより、または異
なる試薬に浸された図4の電極を使用することにより、連続的に製造してもよい
。リガンド添加及び排出手段を備えた、換言すれば、リガンドのための流体入口
及び出口を備え、これを動かす必要なく容器の内容物を交換することができる、
固定容器を使用することもまた可能である。
1及び4に示されるもののような幾つかの部品を使用することもまた可能である
。これらの部品は、任意に、図6に示されるようにプリントヘッドをなすように
組み合わせられてもよい。
ガンドP2を充填した第二容器R2、及びリガンドP3を充填した第三容器R3
を収容していることがわかる。このタイプの複合ヘッドであれば、リガンドP1
、P2、及びP3それぞれの三種類のデポジット9を、同時に導電性表面7に行
うことが可能である。
反応媒体と非混和性の、電気化学的に中性の液体媒体中で行われてもよいことを
明記する。
使用し、これらを文献[5]:WO-A-94/22889に記載の方法を使用して
電気化学的経路によってピロールと共重合させることにより導電性担体に固定し
てなる、オリゴヌクレオチドまたはペプチドのマトリックスの製造を示す。
で被覆したガラスプレートであった。この層は、EGG283ポテンシオスタッ
トの「作用電極」出口に接続した。
上で共重合化した。これらの配列は以下の通りであった: これらは、[5]にLivacheらにより記載された方法を使用して合成された。
チドを含有する反応媒体を使用した。
む円錐形のポリプロピレン製容器に添加した。この容器は、その体積が、反応媒
体50乃至1000μlであってよい微量ピペットを使用して容易に充填された
。この円錐の先端は、およそ0.8mmの直径を有する。別の体積の試薬のために
は、より小さなまたは大きな円錐が使用可能である。
(100mV/sの速度で、−0.35乃至+0.85V/CE)によりコポリマーを製
造した。記録された電荷は、生成したポリマーの厚さの決定に使用した。この第
一のデポジットの生成後、円錐を空にし、濯ぎ、別のオリゴヌクレオチドを含有
する新たな反応媒体を充填した。導電性プレートを移動させ(x/y/z面)、
同様の共重合化操作を導電性表面の別の領域に行い、別のオリゴヌクレオチド配
列を担持するデポジットの製造を可能にした。
ックス及びpyrCPオリゴヌクレオチドを含むのみの二つのマトリックスを調
製した。 こうして得られたオリゴヌクレオチドのマトリックスが、相補的オリゴヌクレ
オチドを検出するための所望の特性を有することを、ハイブリダイゼーションに
よって確認した。
、100μg/mlのサケの精子DNA(Sigma)、10mMのEDTA、及び10nM
の相補的ビオチニル化オリゴヌクレオチドを含有するPBS緩衝液(Sigma)中
で行った。ハイブリダイゼーションを、45℃にて体積20mmにおいて15分間
行った。PBS/NaCl中で迅速に濯いだ。その後、0.1mg/mlのRフィコ
エリスリン(Molecular Probe)を含有するPBS/NaCl溶液中でインキュ
ベートした後、ハイブリッドの検出を行った。エピフルオレッセンス顕微鏡(ep
ifluoresence microscope)に取り付けたコールドカメラ(cold camera)(Hama
matsu)を使用して蛍光を検出した。結果は、灰色の陰として表れた。
録した。 −pyrM5担体上のオリゴヌクレオチド、 bio相補的M5でハイブリダイゼーション:110 −pyrM5担体上のオリゴヌクレオチド、 bio相補的CPでハイブリダイゼーション: 5 −pyrCP担体上のオリゴヌクレオチド、 bio相補的M5でハイブリダイゼーション: 7 −pyrCP担体上のオリゴヌクレオチド、 bio相補的CPでハイブリダイゼーション: 84 優れたハイブリダイゼーション特異性が、高いシグナル/ノイズ比をもって観
察された。
化錫(ITO)で被覆したプラスチック材料製の担体を使用して、pyrM5及び
pyrCPオリゴヌクレオチドのマトリックスを調製した。 これらのマトリックスを用いて、ビオチニル化相補的オリゴヌクレオチドの検
出について得られた結果は下記の通りであった。 −pyrM5担体上のオリゴヌクレオチド、 bio相補的M5でハイブリダイゼーション: 95 −pyrM5担体上のオリゴヌクレオチド、 bio相補的CPでハイブリダイゼーション: 5 −pyrCP担体上のオリゴヌクレオチド、 bio相補的M5でハイブリダイゼーション: 7 −pyrCP担体上のオリゴヌクレオチド、 bio相補的CPでハイブリダイゼーション:105
取り付けてなる容器に代えて、カウンター電極として反応媒体でチャージした白
金ワイヤを使用して、ガラスにサポートされた金製の担体上にpyrM5及びp
yrCPオリゴヌクレオチドのマトリックスを調製した。
浸すことによってこの媒体でチャージさせた。この小滴19を担持するワイヤを
、小滴で接触が行われるまで担体に近づけた。そこで電気化学的衝撃を起こした
。該ワイヤを持ち上げ、水で濯いだ。同様に他のデポジットも製造した。この方
法で直径およそ1mmのデポジットが得られ、相補的オリゴヌクレオチドのハイブ
リダイゼーションを行うために該マトリックスを使用した際に強い蛍光が見られ
た。得られた結果は以下の通りであった。 −pyrM5担体上のオリゴヌクレオチド、 bio相補的M5でハイブリダイゼーション:400 −pyrCP担体上のオリゴヌクレオチド、 bio相補的CPでハイブリダイゼーション: 10
載の操作を利用して合成した。これらを通常の操作()にしたがってデポジット
した。ACTH(18−39)及びACTH(11−24)の二つのペプチドを
、それぞれビオチニル化抗体Mab(34−39)及びMab(18−24)で
検出した。 ストレプタヴィジンフィコエリスリンを用いてインキュベートした後の蛍光結
果は下記の通りであった。
定するための少なくとも一の電極を備えた部品の図である。
リガンドの固定を達成する、図1のものと類似の部品を示す。
ンドの固定を行うための、図1における分配容器のノズルを示す。
ドの固定を達成するために必要な工程を図示する。
ドの固定を達成するために必要な工程を図示する。
排出を保証するために入口及び出口が取り付けられた分配部品を示す。
容器を備えたプリントヘッドの図である。
Claims (19)
- 【請求項1】 電気化学的経路によって、導電性担体または担体の導電性
領域に固定された、少なくとも一のリガンドを含むマトリックスの製造方法であ
って、電極として電気重合可能なモノマーに結合させた前記リガンドを分配可能
な少なくとも一の部品を、前記リガンドを担持するポリマーの、導電性担体また
は担体の導電性領域上における、電気的に補助された合成を実行するために使用
する工程を含む方法。 - 【請求項2】 前記部品が、電気重合可能なモノマーに結合したリガンド
を収容し、且つ導電性部分を有する容器からなる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記容器が、リガンド挿入及び排出手段を備えてなる、請
求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 前記部品が、ワイヤまたは針形態の電極からなり、電気重
合可能なモノマーに結合したリガンドで外部チャージされてなり、電極によって
保留されたリガンドの小滴によって、固定操作の間、前記電極と導電性担体また
は担体の導電性領域との接触が保証される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 同一または相違するリガンドが、同時または連続的に、同
一または相違するリガンドをそれぞれ分配する数個の部品を使用することによっ
て、担体の異なる導電性部位上に固定される、請求項1乃至4のいずれか一項に
記載の方法。 - 【請求項6】 少なくとも2の部品が、プリントヘッドを形成するために
まとめられてなる、請求項5に記載の方法。 - 【請求項7】 少なくとも2の異なるリガンドが、連続的に担体の異なる
部位に、単一の部品を使用して、この部品によって分配されるリガンドを少なく
とも一度交換することによって固定される、請求項1乃至4のいずれか一項に記
載の方法。 - 【請求項8】 導線性領域が、絶縁性担体上に配列された導電性物質の領
域から形成される、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項9】 導電性物質の領域が、電気的に連結されている、請求項8
に記載の方法。 - 【請求項10】 導電性物質の前記領域が、別個に活性化できるように、
別々またはグループにおいて電気的にアドレス可能である、請求項8に記載の方
法。 - 【請求項11】 導電性物質が、金、銀、白金、インジウム、及び酸化錫
(ITO)、炭素及び導電性有機モノマーからなる群より選択される、請求項8乃
至10のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項12】 各部品が、電気重合可能なモノマーに結合したリガンド
、前記電気重合可能なモノマー、及び任意にドーピング剤を含有するリガンドの
溶液を分配する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項13】 電気重合可能なモノマーが、ピロールである、請求項1
または12に記載の方法。 - 【請求項14】 リガンドの固定が、モノマーと前記モノマーに結合した
リガンドとの電気共重合によって得られる、請求項1または13に記載の方法。 - 【請求項15】 リガンドが、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、アミ
ノ酸またはペプチドである、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項16】 導電性担体または担体の導電性領域上に、リガンドのマ
トリックスを製造するための装置であって、 ・導電性部分(3)を備えた、少なくとも一のリガンド分配手段(1)、 ・第一に導電性担体(7)または担体の導電性領域(13)を、及び第二に発電
機に分配手段の導電性部分(3)を、結合させるための手段、及び ・担体及び/または分配手段を、異なる部位において担体上に数カ所のリガンド
デポジットが行われるように、互いに対して接触させて配置するように移動及び
/または配置する手段、 を備える装置。 - 【請求項17】 前記分配手段が、リガンド及び容器(1)中に配列され
た少なくとも一の電極(3,5)を収容し、前記手段の導電性部分を形成する前
記容器を備えている、請求項16に記載の装置。 - 【請求項18】 プリントヘッドの形態に組み立てられた、数個のリガン
ド分配手段を含む、請求項17に記載の装置。 - 【請求項19】 導電性担体または担体の導電性領域上に、リガンドのマ
トリックスを製造するための装置であって、 ・前記リガンドで外部チャージすることのできるワイヤまたは針の形態の電極(
15)、 ・第一に導電性担体(7)または担体の導電性領域(13)を、及び第二に発電
機に電極(15)を、結合させるための手段、及び ・担体及び/または電極(15)を、異なる部位において担体上に数カ所のリガ
ンドデポジットが行われるように、互いに対して配置及び/または移動する手段
、 を備える装置。
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