JP2002538109A5

JP2002538109A5 -

Info

Publication number: JP2002538109A5
Application number: JP2000602057A
Authority: JP
Filing date: 2000-03-03
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2020-03-03

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】患者における空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼの抑制によって治療可能な状態（ただし、前記状態は癌ではない）の治療または予防の方法において使用するための、（ｉ）医薬上許容される担体ならびに、（ｉｉ）空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量の少なくとも一つの次式の化合物：
【化１】

［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一あるいは異なっており、それぞれは、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、Ｒ⁶ＣＨ₂−、Ｒ⁶ＣＯ−、あるいはＲ⁶ＳＯ₂−（式中、Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、あるいはアリールである）であり；Ｒ³は、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、オキシム、あるいはオキシムメチルエーテルであり；芳香環は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基で置換されており；Ｒ¹−Ｒ³およびＲ⁶中で定義される飽和アルキル、不飽和アルキルおよびアリール置換基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基で置換されており；Ｚは、ＯＲ¹とメタ位の関係にある式（Ｉ）の芳香環の炭素で始まり、式（Ｉ）のラクトンのアルキル酸素に直接結合する炭素で終わる５原子（両炭素はリンカーＺの両端に共有結合する）と共に、一体として５−１７員環を形成する、０から１２原子の鎖を有する連続的なリンカーである］；あるいは医薬上許容されるそれらの塩、エステルまたはプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項２】Ｚが、ＯＲ¹とメタ位の関係にある式（Ｉ）の芳香環の炭素で始まり、式（Ｉ）のラクトンのアルキル酸素に直接結合する炭素で終わる５原子（両炭素はリンカーＺの両端に共有結合する）と共に、一体として１２−１７員環を形成し、７から１２原子の鎖を有する連続的なリンカーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】前記化合物が、
【化２】

［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一あるいは異なっており、それぞれは、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、Ｒ⁶ＣＨ₂−、Ｒ⁶ＣＯ−、あるいはＲ⁶ＳＯ₂−（式中、Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、あるいはアリールである）であり；Ｒ³は、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、オキシム、あるいはオキシムメチルエーテルであり；Ｒ⁴は、Ｈ、アルキル、あるいはＲ⁷ＣＨ₂−（式中、Ｒ⁷は、Ｒ⁶Ｏ−、Ｒ⁶ＣＯ₂−、あるいはＲ⁶ＳＯ₃−である）であり；Ｒ⁵およびＲ⁵’は同一あるいは異なっており、それぞれはＨ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、グリコシド、Ｒ⁶ＣＨ₂−、Ｒ⁶ＣＯ−、あるいはＲ⁶ＳＯ₂−であり；Ｒ¹−Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁵’、およびＲ⁶中で定義される飽和アルキル、不飽和アルキルおよびアリール、およびＲ⁴中で定義されるアルキルは未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基で置換されており；式（Ｉ）の芳香環は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基で置換されている］；あるいは医薬上許容されるそれらの塩、エステル、あるいはプロドラッグからなる群から選ばれる、請求項１または２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】前記化合物が、
【化３】

【化４】

あるいは医薬上許容されるそれらの塩、エステル、またはプロドラッグからなる群から選ばれる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】Ｚが、ＯＲ¹とメタ位の関係にある芳香環の炭素で始まり、ラクトンのアルキル酸素に直接結合する炭素で終わる５原子（両炭素はリンカーＺの両端に共有結合する）と共に、一体として５−１１員環を形成し、０から６原子の鎖を有する連続的なリンカーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】前記化合物が、
【化５】

［式中、Ｒ¹−Ｒ³は請求項１において定義された通りであり；Ｒ^5''は、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、グリコシド、Ｒ⁶ＣＨ₂−、Ｒ⁶ＣＯ−、あるいはＲ⁶ＳＯ₂−（式中、Ｒ⁶は、請求項１において定義された通りである）であり；Ｒ^5''中で定義される飽和アルキル、不飽和アルキルおよびアリールは、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基で置換されており；Ａは共有結合であるか、あるいは未置換あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆の直鎖の飽和または不飽和アルキルリンカーであり；Ｘは共有結合であるか、あるいは未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₅の直鎖の飽和または不飽和アルキルリンカーであり；ＷはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）_nあるいはＮ−Ｒ^4'（式中、Ｒ^4'はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆の直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、Ｒ⁶ＣＨ₂−、Ｒ⁶ＣＯ−、あるいはＲ⁶ＳＯ₂−（式中、Ｒ⁶は請求項１で定義された通りである）である）であり、ｎは０−２の整数である］からなる群から選ばれる、請求項１または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】前記化合物が、
【化６】

［式中、Ｒ^5''はＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミンである］からなる群から選ばれる請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】治療上の有効量の、請求項１−７のいずれかにおいて定義された化合物以外の少なくとも一つの付加的な化合物をさらに含有する請求項１−７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】前記付加的な化合物が、バフィロマイシンおよびコンカナマイシンからなる群から選ばれる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】前記付加的な化合物がコンカナマイシンＡである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】前記付加的な化合物がバフィロマイシンＡ₁である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、細胞内器官の器官内の酸性化を抑制するのに有効な量である、請求項１−１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、尿の酸性化を抑制するのに有効な量である、請求項１−１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、骨吸収を抑制するのに有効な量である、請求項１−１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、骨粗しょう症を治療するのに有効な量である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、受精を抑制するのに有効な量である、請求項１−１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、血管形成を抑制するのに有効な量である、請求項１−１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】（ｉ）空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量の少なくとも一つの次式の化合物：
【化７】

［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一あるいは異なっており、それぞれは、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、Ｒ⁶ＣＨ₂−、Ｒ⁶ＣＯ−、あるいはＲ⁶ＳＯ₂−（式中、Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、あるいはアリールである）であり；Ｒ³は、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、オキシム、あるいはオキシムメチルエーテルであり；Ｒ¹−Ｒ³およびＲ⁶中で定義される飽和アルキル、不飽和アルキルおよびアリール置換基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基で置換されており；芳香環は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基で置換されており；Ｚは、ＯＲ¹とメタ位の関係にある式（Ｉ）の芳香環の炭素で始まり、式（Ｉ）のラクトンのアルキル酸素に直接結合する炭素で終わる５原子（両炭素はリンカーＺの両端に共有結合する）と共に、一体として５−１１員環を形成する、０から６原子の鎖を有する連続的なリンカーである］；あるいは医薬上許容されるそれらの塩、エステル、あるいはプロドラッグ；ならびに（ｉｉ）医薬上許容される担体を含有する組成物（ただし、前記化合物はアピクラレンＡあるいはＢではない）。
【請求項１９】前記化合物が、
【化８】

［式中、Ｒ¹−Ｒ³は請求項１７において定義された通りであり；Ａは共有結合であるか、あるいは未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₅の直鎖の飽和または不飽和アルキルリンカーであり；Ｘは共有結合であるか、あるいは未置換あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₅の直鎖の飽和または不飽和アルキルリンカーであり；ＷはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）_nあるいはＮ−Ｒ^4'（式中、Ｒ^4'はＨ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、Ｒ⁶ＣＨ₂−、Ｒ⁶ＣＯ−、あるいはＲ⁶ＳＯ₂−（式中、Ｒ⁶は請求項１８で定義された通りである）である）であり、ｎは０−２の整数である］；からなる群から選ばれる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】前記化合物が、
【化９】

からなる群から選ばれる請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制の有効量の、請求項１８−２０のいずれかにおいて定義された化合物以外の少なくとも一つの付加的な化合物をさらに含む、請求項１８−２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】前記付加的な化合物が、バフィロマイシンおよびコンカナマイシンからなる群から選ばれる、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】前記付加的な化合物がコンカナマイシンＡである、請求項２１または２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】前記付加的な化合物がバフィロマイシンＡ₁である、請求項２１または２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、細胞内器官の器官内の酸性化を抑制するのに有効な量である、請求項１８、２０、あるいは２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、尿の酸性化を抑制するのに有効な量である、請求項１８、２０、あるいは２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、骨吸収を抑制するのに有効な量である、請求項２０、あるいは２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、骨粗しょう症を治療するのに有効な量である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、受精を抑制するのに有効な量である、請求項１８、２０、あるいは２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】前記空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量が、血管形成を抑制するのに有効な量である、請求項１８、２０、あるいは２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】患者における空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼの抑制によって治療可能な状態の治療または予防の方法において使用するための、（ｉ）医薬上許容される担体ならびに、（ｉｉ）空胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼ抑制有効量の少なくとも一つの次式の化合物：
【化１０】

［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一あるいは異なっており、それぞれは、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、Ｒ⁶ＣＨ₂−、Ｒ⁶ＣＯ−、あるいはＲ⁶ＳＯ₂−（式中、Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、あるいはアリールである）であり；Ｒ³は、Ｈ、直鎖または分枝の飽和または不飽和アルキル、アリール、オキシム、あるいはオキシムメチルエーテルであり；芳香環は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基で置換されており；Ｒ¹−Ｒ³およびＲ⁶中で定義される飽和アルキル、不飽和アルキルおよびアリール置換基は、未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基で置換されており；Ｚは、ＯＲ¹とメタ位の関係にある式（Ｉ）の芳香環の炭素で始まり、式（Ｉ）のラクトンのアルキル酸素に直接結合する炭素で終わる５原子（両炭素はリンカーＺの両端に共有結合する）と共に、一体として５−１１員環を形成する、０から６原子の鎖を有する連続的なリンカーである］；あるいは医薬上許容されるそれらの塩、エステルまたはプロドラッグを含有する医薬組成物（ただし、前記化合物はアピクラレンＡあるいはＢではない）。