JP2002537248A - 発泡性緩下薬 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、必要とするヒトまたは哺乳動物における便秘および宿便の治療用の新規浸透性／発泡性系に関する。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、現在の刺激性緩下薬の改良された代替療法としての新規オーバー・
ザ・カウンター（over-the-counter（ＯＴＣ））緩下薬に関する。
ザ・カウンター（over-the-counter（ＯＴＣ））緩下薬に関する。
【０００２】 発明の背景 これから２、３年の内に、食品医薬品局（Food and Drug Administration（Ｆ
ＤＡ）)はいくつかの現在の刺激性緩下薬のOTC承認を廃止しそうである。ここ１
０年間、陽性発ガン性および／または遺伝毒性結果により、ＦＤＡはダントロン
を禁止し（１９８０年代半ば）、１９９７年には、ＦＤＡはＯＴＣ緩下薬として
のフェノールフタレインを安全性の問題点のためにリストから除いた。 特に、１９９８年６月には、FDAはOTC刺激性緩下薬カテゴリーに圧力をかけ続
け、残りの承認された刺激薬：センナ、カスカラ、アロエ、ビサコジルをカテゴ
リー１（Category I (安全および効果的))からカテゴリー３(Category III(要デ
ータ追加))までに再分類し、緩下薬活性のための発ガン性および遺伝毒性の最新
の評価を提供するよう製造者に要求した。この指令に応じること、および／また
は安全性を立証することができない場合、さらなる暫定最終モノグラフ（tentat
ive final monographs（ＴＦＭ）)、（Fed.Reg.63:33592-33595,1998年6月19日)
の緩下薬活性リストから除かれる。事実、van Gorkomらの科学文献の最近のレビ
ューでは、センナ抽出物中の活性部分を含むアンスラノイド緩下薬、および化学
緩下薬フェノールフタレインビスアコジルは腫瘍形成の促進および開始における
潜在的な役割をもち、結腸直腸ガンの危険性の増加に関連すると結論されている
(van Gorkom, B.A.P.; de Vries,E.G.E.;Karrenbeld,A.; Kieibeuker,J.H.,「ア
ンスラノイド緩下薬およびそれらの潜在的な発ガン性作用」(Alimentary Pharma
cology & Therapeutics), Vol. 13: pp.443-452, 1999参照)。それゆえ、さらな
るリストからの削除の可能性が強い。
ＤＡ）)はいくつかの現在の刺激性緩下薬のOTC承認を廃止しそうである。ここ１
０年間、陽性発ガン性および／または遺伝毒性結果により、ＦＤＡはダントロン
を禁止し（１９８０年代半ば）、１９９７年には、ＦＤＡはＯＴＣ緩下薬として
のフェノールフタレインを安全性の問題点のためにリストから除いた。 特に、１９９８年６月には、FDAはOTC刺激性緩下薬カテゴリーに圧力をかけ続
け、残りの承認された刺激薬：センナ、カスカラ、アロエ、ビサコジルをカテゴ
リー１（Category I (安全および効果的))からカテゴリー３(Category III(要デ
ータ追加))までに再分類し、緩下薬活性のための発ガン性および遺伝毒性の最新
の評価を提供するよう製造者に要求した。この指令に応じること、および／また
は安全性を立証することができない場合、さらなる暫定最終モノグラフ（tentat
ive final monographs（ＴＦＭ）)、（Fed.Reg.63:33592-33595,1998年6月19日)
の緩下薬活性リストから除かれる。事実、van Gorkomらの科学文献の最近のレビ
ューでは、センナ抽出物中の活性部分を含むアンスラノイド緩下薬、および化学
緩下薬フェノールフタレインビスアコジルは腫瘍形成の促進および開始における
潜在的な役割をもち、結腸直腸ガンの危険性の増加に関連すると結論されている
(van Gorkom, B.A.P.; de Vries,E.G.E.;Karrenbeld,A.; Kieibeuker,J.H.,「ア
ンスラノイド緩下薬およびそれらの潜在的な発ガン性作用」(Alimentary Pharma
cology & Therapeutics), Vol. 13: pp.443-452, 1999参照)。それゆえ、さらな
るリストからの削除の可能性が強い。
【０００３】 それゆえ、これから数年の間、ＯＴＣ緩下薬市場のこの区分に劇的な変化の強
い可能性がある。もし、ＦＤＡのフェノールフタレイン禁止行為に追随する出来
事が繰り返されるならば、他の国々も同様なリストの削除をもってＦＤＡの行為
に追随するであろう。 現在、メタムシル(Metamucil (登録商標))およびシトルセル(Citrucel (登録
商標))のようバルク・ファイバー製品が利用できるが、多くの個人は、これらの
製品に許容できない製品魅力（例えば、味、粘度、容量など）を見出している。
それゆえ、これらバルク・ファイバー緩下薬にかわる使用の容易な、魅力的性質
に基づく新規な代替療法が望まれている。 結腸内視試験（colonoscopic exam)または胃腸手術（GI surgery)に先立つ腸
の洗浄用の新規代替療法の１つの群は、ゴリテリー(Golytely(登録商標)）およ
びヌリテリー(Nulytely(登録商標)) (Braintree Labs, Braintree, MA, USA)の
ような等浸透圧性腸排泄薬溶液処方薬である。同様の処方薬製品は米国でシュワ
ルツ・ファルマ（Schwarz Pharma）のコリテ(Colyte(登録商標))、およびヨーロ
ッパでの浸透性緩下薬モビコール(Movicol(登録商標)) (Norgine,Lmtd.,Middles
ex,UK)が上市されている。最近、ポリエチレングリコール３３５０ＮＦのみを含
有する新規な緩下薬(Miralax(登録商標), Braintree Labs,Braintree,MA,USA)が
米国で紹介され、処方薬によってのみ入手できる。 これらの製品の全てはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を活性成分として含
有する。ほとんどの製品で、ＰＥＧは緩下薬作用に浸透性バランスを加えるため
種々の塩と混合される。これは製品が結腸浄化および洗浄のため大量（２〜４Ｌ
）使用される場合に要求される。これらＰＥＧ含有物質は多量で胃腸手術または
結腸内視処置に先立ち、優れた腸洗浄を提供する。これらは水および電解質の胃
腸管への分泌を刺激ぜず、また製品は著しい水および電解液吸収をもたらせない
；本質的に、摂取した容量の液体は単に胃腸管を通過するだけである。この示さ
れた腸排泄薬としての用途のため、患者は数時間にわたって２〜４リットルを飲
むように指示されている。 Halow,G.の米国特許5,710,183は、便秘および／または下痢の臨床治療のため
の繊維充填剤とのＰＥＧ配合を開示している。 Castagnolaらの米国特許5.124.144は、排便を促す緩下薬として使用するＰＥ
Ｇ／電解質製品を開している。 Fordtran,J.のＷＯ 87/00754はナトリウム、カリウム、塩化物および重炭酸塩
のような種々の添加電解質と共にＰＥＧを含有する低ナトリウム緩下薬および洗
浄液を開示してる。 DeyhleらのＤＥ 3807712は、やはり電解質、ＰＥＧ、アルカリ炭酸水素塩およ
びクエン酸を含有する緩下薬処方を開示している。 ChumakらのＲＵ 2111741で、洗浄量を２リットルに減少した電解液を含有する
PEGの利用を開示する。電解質混合物は発砲性を与えるに十分な量の炭酸水素ナ
トリウムおよびクエン酸を含有する。 JacobらのＷＯ 98/43654は、マグネシウム塩と、ポリエチレングリコールを含
有することが可能な非水系結腸下剤に関する。 大塚製薬株式会社の特開平4-198126号は、結腸洗浄用のα−アミノ酸を共なう
ＰＥＧおよび電解質の溶液調製物を開示している。α−アミノ酸はＰＥＧの安定
化およびホルムアルデヒドの形成防止のための酸化防止剤として使用される。Ｐ
ＥＧに基づく緩下薬は製品寿命が短い特異的な問題がある。現在、高純度のＰＥ
Ｇの使用によりこれらの問題を克服している。また、製品に対する０．０１％の
範囲（０．１ｇ／Ｌ）レベルは、感知されるほどの発泡を生ずるには低すぎる。
い可能性がある。もし、ＦＤＡのフェノールフタレイン禁止行為に追随する出来
事が繰り返されるならば、他の国々も同様なリストの削除をもってＦＤＡの行為
に追随するであろう。 現在、メタムシル(Metamucil (登録商標))およびシトルセル(Citrucel (登録
商標))のようバルク・ファイバー製品が利用できるが、多くの個人は、これらの
製品に許容できない製品魅力（例えば、味、粘度、容量など）を見出している。
それゆえ、これらバルク・ファイバー緩下薬にかわる使用の容易な、魅力的性質
に基づく新規な代替療法が望まれている。 結腸内視試験（colonoscopic exam)または胃腸手術（GI surgery)に先立つ腸
の洗浄用の新規代替療法の１つの群は、ゴリテリー(Golytely(登録商標)）およ
びヌリテリー(Nulytely(登録商標)) (Braintree Labs, Braintree, MA, USA)の
ような等浸透圧性腸排泄薬溶液処方薬である。同様の処方薬製品は米国でシュワ
ルツ・ファルマ（Schwarz Pharma）のコリテ(Colyte(登録商標))、およびヨーロ
ッパでの浸透性緩下薬モビコール(Movicol(登録商標)) (Norgine,Lmtd.,Middles
ex,UK)が上市されている。最近、ポリエチレングリコール３３５０ＮＦのみを含
有する新規な緩下薬(Miralax(登録商標), Braintree Labs,Braintree,MA,USA)が
米国で紹介され、処方薬によってのみ入手できる。 これらの製品の全てはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を活性成分として含
有する。ほとんどの製品で、ＰＥＧは緩下薬作用に浸透性バランスを加えるため
種々の塩と混合される。これは製品が結腸浄化および洗浄のため大量（２〜４Ｌ
）使用される場合に要求される。これらＰＥＧ含有物質は多量で胃腸手術または
結腸内視処置に先立ち、優れた腸洗浄を提供する。これらは水および電解質の胃
腸管への分泌を刺激ぜず、また製品は著しい水および電解液吸収をもたらせない
；本質的に、摂取した容量の液体は単に胃腸管を通過するだけである。この示さ
れた腸排泄薬としての用途のため、患者は数時間にわたって２〜４リットルを飲
むように指示されている。 Halow,G.の米国特許5,710,183は、便秘および／または下痢の臨床治療のため
の繊維充填剤とのＰＥＧ配合を開示している。 Castagnolaらの米国特許5.124.144は、排便を促す緩下薬として使用するＰＥ
Ｇ／電解質製品を開している。 Fordtran,J.のＷＯ 87/00754はナトリウム、カリウム、塩化物および重炭酸塩
のような種々の添加電解質と共にＰＥＧを含有する低ナトリウム緩下薬および洗
浄液を開示してる。 DeyhleらのＤＥ 3807712は、やはり電解質、ＰＥＧ、アルカリ炭酸水素塩およ
びクエン酸を含有する緩下薬処方を開示している。 ChumakらのＲＵ 2111741で、洗浄量を２リットルに減少した電解液を含有する
PEGの利用を開示する。電解質混合物は発砲性を与えるに十分な量の炭酸水素ナ
トリウムおよびクエン酸を含有する。 JacobらのＷＯ 98/43654は、マグネシウム塩と、ポリエチレングリコールを含
有することが可能な非水系結腸下剤に関する。 大塚製薬株式会社の特開平4-198126号は、結腸洗浄用のα−アミノ酸を共なう
ＰＥＧおよび電解質の溶液調製物を開示している。α−アミノ酸はＰＥＧの安定
化およびホルムアルデヒドの形成防止のための酸化防止剤として使用される。Ｐ
ＥＧに基づく緩下薬は製品寿命が短い特異的な問題がある。現在、高純度のＰＥ
Ｇの使用によりこれらの問題を克服している。また、製品に対する０．０１％の
範囲（０．１ｇ／Ｌ）レベルは、感知されるほどの発泡を生ずるには低すぎる。
【０００４】 発明の概要 本発明はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および医薬上許容される発泡性カ
ップリング系を含有する医薬処方系に関する。 本発明の他の態様は、必要とする哺乳動物に有効量の上記の便秘治療または宿
便治療のための医薬処方を投与する哺乳動物への投与方法である。
ップリング系を含有する医薬処方系に関する。 本発明の他の態様は、必要とする哺乳動物に有効量の上記の便秘治療または宿
便治療のための医薬処方を投与する哺乳動物への投与方法である。
【０００５】 発明の詳細な説明 本発明は、ポリエチレングリコールをベースとする製品のような、浸透性腸排
泄薬溶液の発泡性処方に関する。これらの処方は、緩下薬効能の許容レベルで、
安全性に関するＦＤＡのレビューの下にある現在の刺激薬よりも優れた安全性の
利点を与える。。さらに、これらの処方は小児の便秘への使用において安全およ
び適当である。 発砲剤／ＰＥＧ浸透性処方は現在の技術に代わる新規で、安全な製品を与える
代替品を提供する。ＰＧＥをベースとする浸透性処方は安全性および高い医者の
推薦のどちらも証明された。しかし、ＯＴＣ緩下薬として使用される発砲剤／Ｐ
ＥＧベース処方は、２４時間で１回または２回、４〜８オンスのような非常に少
ない消費が必要である。種々の公開された研究が少用量で緩下薬として利用でき
るＰＥＧベースの技術の有用性を示している。E.Corazziari, D.Badiali, F.L.H
abib, G.Reboa, G.Pitto, G.Mazzacca, F.Sabbatini, R.Galeazzi, Te, Cilluff
o, I.Vantini, E.Bardelli, F.Baldi. 「慢性非有機的便秘の治療における少量
浸透圧性ポリエチレングリコール電解質均衡溶液(PMF-100)」, Digestive Dises
ases & Sciences, Vol. 41: 1636-1642, 1996.。 J.A. DiPalma, P.H. deRidder, R.C. Orlando, B.E.Kolts, M.v.B. Cleveland
. 「ブレイントリー８５１緩下薬(Braintree 851 laxative)の安全性および効能
のランダム化プラセボ制御マルチセンター研究」, Gastroenterology, Vol. 112
: A 722,1997. P. Culbert, H. Gillett, A. Ferguson. 「宿便および重篤な便秘のための高
効能経口療法(ポリエチレングリコール／電解質溶液)」, Clinical Drug Invest
igation, Vol. 16; 335-360, 1998. A. Attar, M. Lemann, A. Ferguson, M. H
alphen, M.-C. Boutron, B.Flouria, E. Alix, M. Salmeron, F. Guillemot, S.
Chaoussade, A.-M. Menard, J. Moreau, G. Naudin, M. Barthet. 「低用量ポ
リエチレングリコール電解質溶液と慢性的便秘の治療のためのラクトースとの比
較」, Gut, Vol. 44: 226-230, 1999. したがって、本発明の１つの態様は、ポリエチレングリコールをベースとする
系系（好ましくは、ＰＥＧ３３５０ＮＦまたはＰＥＧ４０００ＮＦ）と、発泡性
カップリング系系とを組み合わせて含有する、水またはジュースのような液体の
適量で希薄される浸透活性の組成物の使用である。 発泡性カップルは塩基性成分および酸成分を含有し、塩基性成分および酸成分
が添加水と接触すると、塩基性成分が二酸化炭素を遊離する。 発泡性カップルの量は、患者の口内で不快感を起こすことなく「泡立ち（fizz
y）反応」が十分に起こるレベルで選択される。 発泡性カップルは、典型的には、クエン酸およびクエン酸水素ナトリウムおよ
び重炭酸ナトリウムを含有するが、例えば、酒石酸、アジピン酸、フマル酸また
はリンゴ酸およびナトリウム、カリウムまたはカルシウム(重)炭酸塩または炭酸
グリシンナトリウムなど、他の生理的に許容される酸／アルカリまたはアルカリ
土類金属炭酸塩混合物が使用できる。
泄薬溶液の発泡性処方に関する。これらの処方は、緩下薬効能の許容レベルで、
安全性に関するＦＤＡのレビューの下にある現在の刺激薬よりも優れた安全性の
利点を与える。。さらに、これらの処方は小児の便秘への使用において安全およ
び適当である。 発砲剤／ＰＥＧ浸透性処方は現在の技術に代わる新規で、安全な製品を与える
代替品を提供する。ＰＧＥをベースとする浸透性処方は安全性および高い医者の
推薦のどちらも証明された。しかし、ＯＴＣ緩下薬として使用される発砲剤／Ｐ
ＥＧベース処方は、２４時間で１回または２回、４〜８オンスのような非常に少
ない消費が必要である。種々の公開された研究が少用量で緩下薬として利用でき
るＰＥＧベースの技術の有用性を示している。E.Corazziari, D.Badiali, F.L.H
abib, G.Reboa, G.Pitto, G.Mazzacca, F.Sabbatini, R.Galeazzi, Te, Cilluff
o, I.Vantini, E.Bardelli, F.Baldi. 「慢性非有機的便秘の治療における少量
浸透圧性ポリエチレングリコール電解質均衡溶液(PMF-100)」, Digestive Dises
ases & Sciences, Vol. 41: 1636-1642, 1996.。 J.A. DiPalma, P.H. deRidder, R.C. Orlando, B.E.Kolts, M.v.B. Cleveland
. 「ブレイントリー８５１緩下薬(Braintree 851 laxative)の安全性および効能
のランダム化プラセボ制御マルチセンター研究」, Gastroenterology, Vol. 112
: A 722,1997. P. Culbert, H. Gillett, A. Ferguson. 「宿便および重篤な便秘のための高
効能経口療法(ポリエチレングリコール／電解質溶液)」, Clinical Drug Invest
igation, Vol. 16; 335-360, 1998. A. Attar, M. Lemann, A. Ferguson, M. H
alphen, M.-C. Boutron, B.Flouria, E. Alix, M. Salmeron, F. Guillemot, S.
Chaoussade, A.-M. Menard, J. Moreau, G. Naudin, M. Barthet. 「低用量ポ
リエチレングリコール電解質溶液と慢性的便秘の治療のためのラクトースとの比
較」, Gut, Vol. 44: 226-230, 1999. したがって、本発明の１つの態様は、ポリエチレングリコールをベースとする
系系（好ましくは、ＰＥＧ３３５０ＮＦまたはＰＥＧ４０００ＮＦ）と、発泡性
カップリング系系とを組み合わせて含有する、水またはジュースのような液体の
適量で希薄される浸透活性の組成物の使用である。 発泡性カップルは塩基性成分および酸成分を含有し、塩基性成分および酸成分
が添加水と接触すると、塩基性成分が二酸化炭素を遊離する。 発泡性カップルの量は、患者の口内で不快感を起こすことなく「泡立ち（fizz
y）反応」が十分に起こるレベルで選択される。 発泡性カップルは、典型的には、クエン酸およびクエン酸水素ナトリウムおよ
び重炭酸ナトリウムを含有するが、例えば、酒石酸、アジピン酸、フマル酸また
はリンゴ酸およびナトリウム、カリウムまたはカルシウム(重)炭酸塩または炭酸
グリシンナトリウムなど、他の生理的に許容される酸／アルカリまたはアルカリ
土類金属炭酸塩混合物が使用できる。
【０００６】 一般的に、塩基性および酸成分を、各々、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸と
した場合、化学分子当量基準で発泡性カップルの成分の、塩基性成分の酸成分に
対する分子当量の比として表した相対的な比が３：１〜３：４の範囲、より好ま
しくは約１．４〜１．９：１で好ましい風味特性を示すことが判明した。しかし
、多くのよく知られた発泡系よりもより少ない重炭酸塩および酸を利用すること
も可能である。本明細書の実施例により、発泡性カップリング薬の高および低レ
ベルでの有用性を示す。重炭酸ナトリウムおよびクエン酸の好ましい組み合わせ
に関して、これらの値は重量基準であり、塩基性成分の酸性成分に対する割合と
して表した場合、３：１〜０．６−０．８：１の範囲、好ましくは約１：１であ
る。 しかし、いくつかの処方では、例えば、酸性成分の塩基成分に対する比として
表した約１１：３〜４：３までの化学分子当量の基準のように酸性成分が過剰な
場合に、フレーバーの選択が風味特性を最適としうる。クエン酸および重炭酸ナ
トリウムの組み合わせについて、これは重量基準で５：１〜１：１と表すことが
できる。 処方での酸性成分の重量は７重量％〜３２重量％、好ましくは９重量％〜１８
重量％である。 処方での塩基性成分の重量は７重量％〜３２重量％、好ましくは９重量％〜１
８重量％である。 好ましい組み合わせは、クエン酸（またはクエン酸水素ナトリウム）またはリ
ンゴ酸と重炭酸水素ナトリウムを重量比２：１〜１：１で含有する。 他の好ましい組み合わせは、発泡カップリングの線寄生成分の重炭酸ナトリウ
ムの一部または全てを重炭酸カリウムで置換することである。分子当量の維持の
ため、重炭酸ナトリウムの重炭酸カリウムへの置換は約１．２：１の比である。
重炭酸カリウムは上記のいずれの酸成分とも共に使用できる。。 カップリング薬、好ましくは、発泡混合物用の重炭酸塩およびクエン酸塩の好
ましいレベルは、約２．３ｇのＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）および２．２
ｇクエン酸である。この用量は非常に顕著な約２０ｍＥｑのＡＮＣ（acid neutr
alizing capacity）を与える。しかし、このレベルは４〜５倍減少させることが
でき、ある程度の発泡性を提供できる（例、０．５ｇ ＮａＨＣＯ３および０．
４ｇ クエン酸）。 フレーバー、着色料、甘味料、酸化防止剤および他のよく知られた薬剤のよう
なさらなる賦形剤を安定性や包装を考慮して処方に加えてもよいと認められる。 ここでの用いる好ましいＰＥＧは約３０００の分子量の非吸収および不活性ポ
リマーであるＰＥＧ３３５０である。一般に、復元した１２５〜２４０ｍｌの液
体に対するＰＥＧ３３５０の範囲は、約５ｇ〜約３０ｇ、好ましくは約１０ｇ〜
約２０ｇ、さらに好ましくは１３〜１７ｇである。処置は１日１回またはそれ以
上で、最高１日４回までであるが、好ましくは１日１回である。 バルクファイバーとは対照的に、得られた発泡剤／ＰＥＧベースの処方は、液
体投与形とした場合、非粘性であり、消費者にバルク粉末または、水またはジュ
ースのような適当液体に溶解するための単位投与量の粉末の小袋（sachet）とし
て提供することが好ましい。この製品は速やかに（数秒で）、完全に溶解し、放 置しても増粘しない。 消費量に基づいて（例、４〜８オンスを１回および２回）、性能特性は刺激性
緩下薬利用者により現在求められているもの（急速な反応、一掃）と同等である
が、腹痛およびガスのマイナスな副作用はなく、また、潜在的に有害な薬剤に対
する全身的な暴露もない。 緩下薬としての使用のために必要とされる投与量は「最小有効投与量」、すな
わち、バルクファイバー・ベースの緩下薬と同様な始まりおよび反応性の有意な
効果まで２〜３日の治療を必要とする量でよい。。または、投与量を、より速い
始まりおよび反応性（数時間〜一晩）の現在の刺激薬ベースの製品と同等の作用
まで増加させることができる。 本発明は時折または慢性的両方の便秘の主要な治療および宿便（より大用量で
）の治療として有用である。本発明の他の態様は、胸焼けまたは胃内ガス貯留の
ような便秘に関連する上部胃腸症状の治療である。好適には、ここでの組成物は
また過敏性腸症候群、憩室疾患および痔のような他の疾患に関連する便秘にも使
用することができる。
した場合、化学分子当量基準で発泡性カップルの成分の、塩基性成分の酸成分に
対する分子当量の比として表した相対的な比が３：１〜３：４の範囲、より好ま
しくは約１．４〜１．９：１で好ましい風味特性を示すことが判明した。しかし
、多くのよく知られた発泡系よりもより少ない重炭酸塩および酸を利用すること
も可能である。本明細書の実施例により、発泡性カップリング薬の高および低レ
ベルでの有用性を示す。重炭酸ナトリウムおよびクエン酸の好ましい組み合わせ
に関して、これらの値は重量基準であり、塩基性成分の酸性成分に対する割合と
して表した場合、３：１〜０．６−０．８：１の範囲、好ましくは約１：１であ
る。 しかし、いくつかの処方では、例えば、酸性成分の塩基成分に対する比として
表した約１１：３〜４：３までの化学分子当量の基準のように酸性成分が過剰な
場合に、フレーバーの選択が風味特性を最適としうる。クエン酸および重炭酸ナ
トリウムの組み合わせについて、これは重量基準で５：１〜１：１と表すことが
できる。 処方での酸性成分の重量は７重量％〜３２重量％、好ましくは９重量％〜１８
重量％である。 処方での塩基性成分の重量は７重量％〜３２重量％、好ましくは９重量％〜１
８重量％である。 好ましい組み合わせは、クエン酸（またはクエン酸水素ナトリウム）またはリ
ンゴ酸と重炭酸水素ナトリウムを重量比２：１〜１：１で含有する。 他の好ましい組み合わせは、発泡カップリングの線寄生成分の重炭酸ナトリウ
ムの一部または全てを重炭酸カリウムで置換することである。分子当量の維持の
ため、重炭酸ナトリウムの重炭酸カリウムへの置換は約１．２：１の比である。
重炭酸カリウムは上記のいずれの酸成分とも共に使用できる。。 カップリング薬、好ましくは、発泡混合物用の重炭酸塩およびクエン酸塩の好
ましいレベルは、約２．３ｇのＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）および２．２
ｇクエン酸である。この用量は非常に顕著な約２０ｍＥｑのＡＮＣ（acid neutr
alizing capacity）を与える。しかし、このレベルは４〜５倍減少させることが
でき、ある程度の発泡性を提供できる（例、０．５ｇ ＮａＨＣＯ３および０．
４ｇ クエン酸）。 フレーバー、着色料、甘味料、酸化防止剤および他のよく知られた薬剤のよう
なさらなる賦形剤を安定性や包装を考慮して処方に加えてもよいと認められる。 ここでの用いる好ましいＰＥＧは約３０００の分子量の非吸収および不活性ポ
リマーであるＰＥＧ３３５０である。一般に、復元した１２５〜２４０ｍｌの液
体に対するＰＥＧ３３５０の範囲は、約５ｇ〜約３０ｇ、好ましくは約１０ｇ〜
約２０ｇ、さらに好ましくは１３〜１７ｇである。処置は１日１回またはそれ以
上で、最高１日４回までであるが、好ましくは１日１回である。 バルクファイバーとは対照的に、得られた発泡剤／ＰＥＧベースの処方は、液
体投与形とした場合、非粘性であり、消費者にバルク粉末または、水またはジュ
ースのような適当液体に溶解するための単位投与量の粉末の小袋（sachet）とし
て提供することが好ましい。この製品は速やかに（数秒で）、完全に溶解し、放 置しても増粘しない。 消費量に基づいて（例、４〜８オンスを１回および２回）、性能特性は刺激性
緩下薬利用者により現在求められているもの（急速な反応、一掃）と同等である
が、腹痛およびガスのマイナスな副作用はなく、また、潜在的に有害な薬剤に対
する全身的な暴露もない。 緩下薬としての使用のために必要とされる投与量は「最小有効投与量」、すな
わち、バルクファイバー・ベースの緩下薬と同様な始まりおよび反応性の有意な
効果まで２〜３日の治療を必要とする量でよい。。または、投与量を、より速い
始まりおよび反応性（数時間〜一晩）の現在の刺激薬ベースの製品と同等の作用
まで増加させることができる。 本発明は時折または慢性的両方の便秘の主要な治療および宿便（より大用量で
）の治療として有用である。本発明の他の態様は、胸焼けまたは胃内ガス貯留の
ような便秘に関連する上部胃腸症状の治療である。好適には、ここでの組成物は
また過敏性腸症候群、憩室疾患および痔のような他の疾患に関連する便秘にも使
用することができる。
【０００７】 調製方法 以下の実施例は本発明を例示するが、本発明の範囲を限定するものではない。
全ての「部」および「パーセンテージ」は特に断らない限り、重量に基づく。
全ての「部」および「パーセンテージ」は特に断らない限り、重量に基づく。
【０００８】 実施例１ 好ましい例を、緩下薬として使用するために２４０ｍｌ水で復元する小袋入り
として提供する。 ＰＥＧ系 １７．０ｇポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０ＮＦ 発泡性カップリング薬 １．５０ｇ ＮａＨＣＯ３ １．００ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、８オンスグラスの水に添加
するための小袋に包装する。
として提供する。 ＰＥＧ系 １７．０ｇポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０ＮＦ 発泡性カップリング薬 １．５０ｇ ＮａＨＣＯ３ １．００ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、８オンスグラスの水に添加
するための小袋に包装する。
【０００９】 実施例２ 他の好ましい例を、緩下薬として使用するために２４０ｍｌの水で復元する小
袋入りとして提供する。 ＰＥＧ系 １７．０ｇポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０ＮＦ 発泡性カップリング薬 ２．３２ｇ ＮａＨＣＯ３ ２．１８ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、８オンスグラスの水に添加
するための小袋に包装する。
袋入りとして提供する。 ＰＥＧ系 １７．０ｇポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０ＮＦ 発泡性カップリング薬 ２．３２ｇ ＮａＨＣＯ３ ２．１８ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、８オンスグラスの水に添加
するための小袋に包装する。
【００１０】 実施例３ 他の好ましい例を、緩下薬として使用するために１２５〜１８０ｍｌの水で復
元する小袋入りとして提供する。 ＰＥＧ系 １３．１２ｇ ＰＥＧ３３５０ ０．７８ｇ フレーバー成分 発泡性カップリング薬 ２．３２ｇ ＮａＨＣＯ３ ２．１８ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水に
添加するための小袋に包装する。
元する小袋入りとして提供する。 ＰＥＧ系 １３．１２ｇ ＰＥＧ３３５０ ０．７８ｇ フレーバー成分 発泡性カップリング薬 ２．３２ｇ ＮａＨＣＯ３ ２．１８ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水に
添加するための小袋に包装する。
【００１１】 実施例４ 他の好ましい例を、緩下薬として使用するために１２５〜１８０ｍｌの水で復
元する小袋入りとして提供する。 ＰＥＧ系 １３．１２ｇ ＰＥＧ３３５０ ０．７８ｇ フレーバー成分 発泡性カップリング薬 １．５０ｇ ＮａＨＣＯ３ １．００ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水に
添加するための小袋に包装する。
元する小袋入りとして提供する。 ＰＥＧ系 １３．１２ｇ ＰＥＧ３３５０ ０．７８ｇ フレーバー成分 発泡性カップリング薬 １．５０ｇ ＮａＨＣＯ３ １．００ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水に
添加するための小袋に包装する。
【００１２】 実施例５ 緩下薬として使用するために１２５〜２００ｍｌの水で復元する小袋入りとし
て提供する。 ＰＥＧ系 ８．５ｇ ＰＥＧ３３５０ ０．０６ｇ フレーバー混合物（着香製品用） 発泡性カップリング薬 ２．３２ｇ ＮａＨＣＯ３ ２．１８ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水を
添加するための小袋に包装する。
て提供する。 ＰＥＧ系 ８．５ｇ ＰＥＧ３３５０ ０．０６ｇ フレーバー混合物（着香製品用） 発泡性カップリング薬 ２．３２ｇ ＮａＨＣＯ３ ２．１８ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水を
添加するための小袋に包装する。
【００１３】 実施例６ 緩下薬として使用するため１２５〜２００ｍｌの水で復元する小袋入りとして
提供する。 ＰＥＧ系 ８．５ｇ ＰＥＧ３３５０ ０．０６ｇ フレーバー混合物（着香製品用） 発泡性カップリング薬 １．５０ｇ ＮａＨＣＯ３ １．００ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水を
添加するための小袋に包装する。
提供する。 ＰＥＧ系 ８．５ｇ ＰＥＧ３３５０ ０．０６ｇ フレーバー混合物（着香製品用） 発泡性カップリング薬 １．５０ｇ ＮａＨＣＯ３ １．００ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水を
添加するための小袋に包装する。
【００１４】 実施例７ 緩下薬として使用するために１２５〜２００ｍｌの水で復元する小袋入りとし
て提供する。 ＰＥＧ系 １３．１２５ｇ ＰＥＧ３３５０ 発泡性カップリング薬 ２．３２ｇ ＮａＨＣＯ３ ２．１８ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水を
添加するための小袋に包装する。
て提供する。 ＰＥＧ系 １３．１２５ｇ ＰＥＧ３３５０ 発泡性カップリング薬 ２．３２ｇ ＮａＨＣＯ３ ２．１８ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水を
添加するための小袋に包装する。
【００１５】 実施例８ 緩下薬として使用するために１２５〜２００ｍｌの水で復元する小袋入りとし
て提供する。 ＰＥＧ系 １３．１２５ｇ ＰＥＧ３３５０ 発泡性カップリング薬 １．５０ｇ ＮａＨＣＯ３ １．００ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水を
添加するための小袋に包装する。
て提供する。 ＰＥＧ系 １３．１２５ｇ ＰＥＧ３３５０ 発泡性カップリング薬 １．５０ｇ ＮａＨＣＯ３ １．００ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と組み合わせ、４〜６オンスグラスの水を
添加するための小袋に包装する。
【００１６】 実施例７ 緩下薬として使用するために１２５〜２００ｍｌの水で復元する小袋入りとし
て提供する。 ＰＥＧ系 １３．１２５ｇ ＰＥＧ３３５０ 発泡性カップリング薬 ２．３２ｇ ＮａＨＣＯ３ ２．１８ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と合し系と組み合わせ、４〜６オンスグラ
スの水に添加するための小袋に包装する。
て提供する。 ＰＥＧ系 １３．１２５ｇ ＰＥＧ３３５０ 発泡性カップリング薬 ２．３２ｇ ＮａＨＣＯ３ ２．１８ｇ クエン酸 ＰＥＧ溶液を発泡性カップリング系と合し系と組み合わせ、４〜６オンスグラ
スの水に添加するための小袋に包装する。
【００１７】 特許および特許出願に限定するものではないが、本明細書で引用した全ての刊
行物を出展明示し、それら個々の記載全てを本明細書に組み入れる。 上記の記載は、好ましい具体例を含め、本発明を完全に開示している。具体的
に開示した具体例の修飾および改良は本明細書の請求項の範囲内のものである。
さらなる労作なしに、当業者は以上の記載を用い本発明を十分に利用することが
できる。したがって、本明細書の実施例は、単なる説明であり、いかなる方法に
おいても本発明の範囲を制限するものではないと解すべきである。独占的権利ま
たは特権を請求する本発明の具体化は請求項に記載のとおりである。
行物を出展明示し、それら個々の記載全てを本明細書に組み入れる。 上記の記載は、好ましい具体例を含め、本発明を完全に開示している。具体的
に開示した具体例の修飾および改良は本明細書の請求項の範囲内のものである。
さらなる労作なしに、当業者は以上の記載を用い本発明を十分に利用することが
できる。したがって、本明細書の実施例は、単なる説明であり、いかなる方法に
おいても本発明の範囲を制限するものではないと解すべきである。独占的権利ま
たは特権を請求する本発明の具体化は請求項に記載のとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ケネス・ジー・マンデル アメリカ合衆国07054ニュージャージー州 パーシパニー、ドリック・アベニュー９番 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 BB01 CC16 DD25 DD42 DD43 DD51 EE23 FF52 FF53 FF54 4C086 AA01 AA02 FA02 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA06 MA43 MA52 NA06 NA14 ZA72
Claims (10)
- 【請求項１】 浸透量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０または
ＰＥＧ４０００および医薬上許容される発泡性カップリング系を含有することを
特徴とする医薬処方。 - 【請求項２】 発泡性カップルを処方全重量の約１０〜約３０％含む請求項
１記載の処方。 - 【請求項３】 発泡性カップリングがクエン酸、酒石酸、アジピン酸、フマ
ル酸、リンゴ酸またはそれらの塩またはそれらの混合物から選択される酸成分を
含む請求項１記載の処方。 - 【請求項４】 発泡性カップリングがナトリウム、カリウムまたはカルシウ
ムの（重）炭酸塩または炭酸グリシンナトリウムから選択される塩基性化合物を
含む請求項１記載の処方。 - 【請求項５】 さらに１つまたはそれ以上のフレーバー、着色料または甘味
料を含む請求項１〜４いずれか１項記載の処方。 - 【請求項６】 ＰＥＧが単位投与量あたり７．５〜３０グラムの量存在する
請求項１記載の処方。 - 【請求項７】 ＰＥＧが単位投与量あたり１０〜２０グラムの量存在する請
求項１記載の処方。 - 【請求項８】 必要とする哺乳動物に請求項１〜８いずれか１項記載の処方
の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物の便秘治療方法。 - 【請求項９】 必要とする哺乳動物に請求項１〜８いずれか１項記載の処方
の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物の宿便治療方法。 - 【請求項１０】 処方が単位投与量入り小袋の処方である請求項１〜６項い
ずれか１項記載の処方。
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