CZ20013043A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Vynález se týká nového farmaceutického prostředku s projímavým účinkem, určeného k prodeji bez lékařského předpisu.

Dosavadní stav techniky

V průběhu posledních dvou až tří let dochází k tomu, že organizace Food and Drug Adeministration (FDA) odnímá povolení pro prodej bez lékařského předpisu u řady projímadel ze skupiny stimulujících látek. V posledním desetiletí bylo prokázáno, že řada těchto látek je karcinogenní a/nebo má nepříznivý vliv na potomstvo, takže došlo například k vyřazení fenolftaleinu jako projímadla z běžného užívání, zejména již není povolen jeho prodej bez lékařského předpisu.

V červnu 1998 došlo z popudu FDA k reklasifikaci dalších projímadel, prodávaných bez lékařského předpisu, jako jsou senná, cascara, aloe, bisacodyl z kategorie I bezpečných a účinných projímadel do kategorie III, kterou je nutno podrobit dalšímu výzkumu, takže výrobci byli nuceni doplnit testy na karcinogenicitu a genotoxicitu pro tyto látky. V případě, že zkoušky nebyly provedeny a/nebo že jejich výsledek nebyl uspokojivý, došlo k dalšímu vyřazení projímadel, jak je uvedeno v publikaci Fed. Reg. 63:· 33592-33595, 19. června 1998. V poslední době se uvádí, že anthranoidová projímadla, která jsou účinnou složkou extraktů senný a také další chemická projímadla, jako fenolftalein hrají potenciální úlohu při • 9 9 · 9 9 9 9 · ·· · · · ·· ·· • 9 999····

99*9 ·9·9 99 ·· 99999 vzniku nádorů, zejména v případě nádorů konečníku a tlustého střeva, jak je uvedeno v publikaci van Gorkom B. A. P., de Vries, E. G. E., Karrenbeld, A., Kleibeuker, J. H., Anthranoid laxatives and their potential carcinogenic effects, Alimentary Pharmacology and Therapeutics, sv.

13, s. 443-452, 1999. Je tedy zřejmé, že vzniká velký tlak na vyřazení dalších látek.

Z uvedených důvodů tedy dojde na trhu projímadel, která je možno prodávat bez lékařského předpisu, k závažným změnám. V případě úplného vyřazení fenolftaleinu bude tato látka pravděpodobně vyřazena v celé řadě států.

Pokud jde o projímadla na bázi vlákniny, jako jsou v současné době běžně dostupné prostředky Metamucil^R a Citrucel^R, považuje řada osob tyto výrobky za nepřijatelné z estetických důvodů, například z hlediska chuti, viskozity, příliš velkého objemu, který je nutno podávat a podobně. Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici nové typy projímadel, které by splnily požadavky spotřebitele.

Jednu skupinu nových látek pro vyprázdněni tlustého střeva před kolonoskopickým vyšetřením nebo před chirurgickým zákrokem na zažívací soustavě tvoří izoosmotické roztoky, například Golytely^R a Nulytely^R (Braintree Labs, Braintree, MA, USA). Podobné výrobky se běžně dodávají v USA pod názvem Colyte^R (Schwarz Pharma, v Evropě je takovým prostředkem Movicol^R (Norgine, Ltd., Middlesex, UK). V poslední době byl uveden na trh v USA také nový prostředek polyethylenglykol 3350 NF (Miralax^R, Braintree Labs, Braintree, MA, USA), tento prostředek je však omezen na lékařský předpis.

9··· 9999 9·· • 9 9 9 99 9 ·

Všechny uvedené výrobky obsahuji jako svou účinnou složku polyethylenglykol PEG. Ve většině výrobků se PEG nachází ve směsi s různými solemi, takže dochází k projímavému účinku a současně k zachování osmoťické rovnováhy. To je nezbytné v případě, že se uvedené výrobky používají ve velkých objemech 2 až 4 litry, tak jak je to zapotřebí pro úplné vyprázdnění a vyčištění tlustého střeva. Ve vysokých objemech mohou tyto prostředky s obsahem PEG zajistit velmi dobrou úroveň vyčištění tlustého střeva před chirurgickým zákrokem na zažívací soustavě nebo před kolonoskopií. Nestimulují totiž vylučování vody a elektrolytů do zažívací soustavy ani nepodporují podstatnější vstřebávání vody a elektrolytů. Přijatý objem kapaliny jednoduše projde zažívací soustavou. K tomuto účelu musí nemocný vypít 2 až 4 litry prostředku v průběhu několika hodin.

Podle US 5j710jL83 (Halow, G.) se popisuje prostředek s obsahem PEG a vlákniny pro klinické léčení zácpy a/nebo průjmových onemocnění.

V US 5^124^44 (Castagnola a další) je možno použít PEG ve směsi s elektrolyty jako projímadlo.

V mezinárodní přihlášce WO 87

se popisuje projímadlo s nízkým obsahem sodíku a s obsahem PEG a různých elektrolytů, jako jsou sodík, draslík, chloridové a hydrogenuhličitanové ionty.

V DE 3j807]712 (Deyhle a další) se popisuje projímadlo, které rovněž obsahuje elektrolyty, PEG, • · hydrogenuhličitany alkalických kovů a kyselinu citrónovou.

V RU 2jíllj741 (Chumak a další materiálu pro výplachy v množství se popisuje použití litrů a s obsahem PEG a elektrolytu. Elektrolyt obsahuje hydrogenuhličitan sodný a kyselinu citrónovou v množství, které může být dostatečné pro dosažení effervescence.

V mezinárodní přihlášce WO

(Jacob a další) se popisuje projímadlo nevodné povahy, obsahující horečnaté soli a potenciálně polyethylenglykol.

V JP 4jL98jl26 (Osuka Pharm Co Ltd. ) se popisuje kapalný prostředek, obsahující PEG a elektrolyty spolu s alfa-aminokyselinami pro výplach tlustého střeva. V tomto případě jsou alfa-aminokyseliny použity jako antioxidační látky pro stabilizaci PEG a k zábraně tvorby formaldehydů. Tímto způsobem se řeší problém, vznikající v časném období podávání projímadel na bázi PEG. Použití vysoce čistého PEG v současné době již přítomnost antioxidačního prostředku nevyžaduje. Množství 0,01 % (0,1 g/1) je také příliš nízké pro dosažení dostatečné míry effervescence.

Podstata vynálezu

Vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje polyethylenglykol PEG 3350 a farmaceuticky přijatelný effervescenční systém.

Tento farmaceutický prostředek slouží k podání účinného množství uvedené látky k léčení zácpy u savců.

00 00 ·· 00 • 000 0 0 0 0 0 0 0 • φ 0 0 00 0 · • 0 0000 00 0000 0000 0Φ 00 0*0

Podstatu vynálezu tedy tvoři effervescentni prostředek, obsahující osmotický roztok pro vyprázdnění tlustého střeva, v tomto případě na bázi polyethylenglykolu. Prostředky tohoto typu zajišťují přijatelnou úroveň účinnosti, jsou velmi bezpečné ve srovnání se stimulačními prostředky a mimo to je možno je použít i v případě zácpy u dětí.

Effervescentni prostředky s obsahem PEG jsou tedy novou a bezpečnou alternativou vzhledem k dosud známým prostředkům. Bylo prokázáno, že osmotické prostředky na bázi PEG jsou zcela bezpečné a proto doporučitelné, avšak prostředek na bázi PEG s effervescentnim účinkem mimo to ještě vyžaduje podání daleko menšího objemu, 125 až 240 ml v průběhu 24 hodin. Využitelnost prostředků na bázi PEG jako projímadel byla potvrzena v několika publikacích různý autorů, jako jsou E. Corazziari, D. Badiali, F. L. Habib, G. Reboa, G. Pitto, G. Mazzacca, F. Sabbatini, R. Galeazzi, Te, Cilluffo, I. Vantini, E. Bardelli, F. Baldi. Vyvážené roztoky na bázi osmotického polyetylenglykolu s elektrolytem (PMF-100) jsou vhodné pro léčeni chronické neorganické zácpy podle publikace Digestive Diseases and Science, sv. 41: 1636-1642, 1996.

V publikaci J. A. DiPalma, P. H. deRidder, R. C. Orlando, B. E. Kolts, Μ. v. B. Cleveland, A randomized placebo-controlled, multicenter study of the safety and efficacy of Braintree 851 laxative, Gastroenterology, sv. 112: A722, 1997 se uvádí obdobný projímaci prostředek stejně jako v další publikaci P. Culbert, H. Gillett, A. Ferguson, Highly effective oral therapy (polyethylene glycol/elektrolyte solution) for faecal impaction and

• ·	• «		99	99		99
• ·	• ·	9	9	9	9	9		9	• 9
•	•	9	9	99	9		•
•	9	9	9	9	9	9		•
	9999		9 9	99		99		9 9

severe constipation, Clinical Drug Investigation, sv. 16: 355-360, 1998.

Výsledky podobných pokusů byly popsány také v publikaci A. Attar, M. Lemann, A. Ferguson, M. Halphen, M.-C. Boutron, B. Flourie, E. Alix, M. Salmeron, F. Guillemot, S. Chaussade, Ά.-Μ. Menard, J. Moreau, G. Naudin, M. Barthet, Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation, Gut, sv. 44: 226-230, 1999.

Podle jednoho provedeni vynálezu se tedy užívá osmoticky působící prostředek na bázi polyethylenglykolu, s výhodou PEG 3350 NF nebo PEG 4000 NF v kombinaci s effervescentním systémem, prostředek je zředěn vhodným objemem kapaliny, například vody nebo ovocné šťávy.

Dvojice effervescentních látek je tvořena alkalickou složkou a kyselou složkou, přičemž alkalická složka uvolní oxid uhličitý v případě, že je uvedena do styku spolu s kyselou složkou s dostatečným množstvím vody.

Množství efferevescentních látek se voli tak, aby vyvinutá effervescence odpovídala běžným nápojům, syceným oxidem uhličitým bez vyvoláni nepříjemných pocitů v ústech nemocného.

Dvojice effervescentních látek je v typických případech tvořena kyselinou citrónovou nebo hydrogencitrátem sodným a hydrogenuhličitanem sodným, je však možno použít také směsi fyziologicky přijatelných karbonátů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, může jít o vinany, adipáty, fumaráty nebo malonáty a také

• 4 ·4 • 4 · • · ·· • φ

444·4444

4 4

44 uhličitany a hydrogenuhličitany sodné, draselné nebo vápenaté nebo glycinkarbonát sodný.

Obecně bylo zjištěno, že vhodné chuťové'vlastnosti mohou být dosaženy v případě, že relativní poměry složek effervescentniho systému na bázi chemických molekulárních ekvivalentů se pohybují v rozmezí 3:1 až 3:4, s výhodou v rozmezí 1,4 až 1,9:1, vyjádřeno jako poměr molekulárních ekvivalentů alkalické složky ke kyselé složce, přičemž alkalickou a kyselou složkou jsou hydrogenuhličitan sodný a kyselina citrónová. Je však možno použít daleko menší množství tohoto systému než ve známých systémech. V dalších příkladech bude prokázána použitelnost vysokých i nízkých množství uvedeného systému. V případě výhodné kombinace hydrogenuhličitanu sodného a kyseliny citrónové může jít o hmotnostní poměry v rozmezí 3:1 až 0,6 až 0,8:1, s výhodou přibližně 1:1, vyjádřeno jako poměr alkalické a kyselé složky.

V některých prostředcích je možno přidávat látky pro úpravu chuti pro dosažení optimální chuti, zejména při přebytku kyselé složky, například v poměru 11:3 až 4:3, vyjádřeno jako poměr kyselé složky k alkalické složce. Například kombinaci kyseliny citrónové a hydrogenuhličitanu sodného je možno použít v hmotnostních poměru 5:1 až 1:1.

Hmotnost kyselé složky v prostředku se může pohybovat v rozmezí 7 až 31, s výhodou 9 až 18 % hmotnostních.

• · * »	0 0	«Φ	« 4		•
» « · 4	0	•	Φ 0	0	0	« ·
0 ·	• ·	• 0	•	0	•
• 0	0	t	• ·	•	•	0
	0 ·	• ·	• 4		*4 4

Hmotnost alkalické složky v prostředku se může pohybovat v rozmezí 7 až 32, s výhodou 9 až 18 % hmotnostních.

Výhodné kombinace jsou tvořeny hydrogenuhličitanem sodným a kyselinou citrónovou nebo hydrogencitrátem sodným nebo kyselinou jablečnou v hmotnostním poměru 2:1 až 1:1.

Podle dalšího výhodného provedení je možno jako alkalickou složku systému použít hydrogenuhličitan draselný místo části nebo místo veškerého hydrogenuhličitanu sodného. Aby byly dodrženy molekulární ekvivalenty, nahrazuje se hydrogenuhličitan sodný hydrogenuhličitanem draselným v poměru přibližně 1,2:1. Hydrogenuhličitan draselný je možno použít spolu s kteroukoliv svrchu uvedenou kyselou složkou.

Výhodné množství effervescentniho systému, s výhodou hydrogenuhličitanu a citrátu ve směsi je přibližně 2,3 g hydrogenuhličitanu sodného a 2,2 g kyseliny citrónové. Při této dávce je možno dosáhnout významné neutralizační kapacity pro kyselinu, ANC přibližně 20 mEq. Tuto koncentraci je možno snížit 4krát až 5krát, přičemž je možno stále ještě dosáhnout určité effervescence například při použití 0,5 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,4 g kyseliny citrónové.

Je zřejmé, že prostředek může obsahovat ještě další pomocné látky, například látky pro úpravu chuti, barviva, sladidla, antioxidačni látky a další dobře známé látky pro zajištěni stálosti produktu.

4 ·	4·		4*		··	• 4
* 4	• r	4		•	♦ 4	•	4	4 4
4	4	4		•	4 ·	4	•
4	•	4		•	• 4	•	4
4 4··	44 44		44		• ·	• 4		* ·

Výhodný polyethylenglykol pro uvedené použití je PEG 3350, jde o nevstřebatelný a inertní polymer s molekulovou hmotnosti přibližně 3000. Množství PEG 3350 pro rekonstituci ve 125 až 240 ml kapaliny bude 5 až 30 g, s výhodou 10 až 20 g a zvláště 13 až 17 g. Toto množství se podává jednou nebo vícekrát denně a to až 4krát denně, s výhodou však lkrát denně.

Na rozdíl od prostředků, které obsahují hrubou vlákninu, nejsou prostředky na bázi PEG a effervescenčního systému po zpracování na kapalinu viskózní a mohou se dodávat ve formě prášku, zpravidla již rozděleného do jednotlivých sáčků pro rozpuštění ve vhodné kapalině, například ve vodě nebo v ovocné šťávě. Výrobek se rychle rozpouští obvykle v několika sekundách, rozpuštění je úplné a výsledný nápoj se stáním nezahustí.

V závislosti na svrchu uvedeném použitém objemu je možno očekávat stejný účinek jako při použití stimulačních projímavých prostředků, to znamená rychlý účinek bez negativních vedlejších příznaků, plynatosti nebo křečí a bez vystavení organismu nemocného potenciálně škodlivým látkám.

Požadovaná dávka pro použití může být dávka, která je ekvivalentní tak zvané minimální účinné dávce, které vyžaduje 2 až 3 dny podávání před významnějším účinkem, to znamená, že jde o podobný nástup účinku a podobné působení jako v případě projímadel na bázi vlákniny. Dávku je však možno zvýšit tak, aby rychlost účinku byla podobná jako v případě běžných stimulačních projímadel, což znamená působení po několika hodinách nebo přes noc.

44 • · •	99 • ·		·· • · 99	• · • ·	··
• •	• •
•	•	•	•	• 9	• ·
····	····	··		··	··	··

Prostředek podle vynálezu je použitelný jak pro náhodnou, tak pro chronickou zácpu a pro případy, při nichž trvale dochází z zahuštění stolice, v tomto případě je obvykle zapotřebí použít vyšší dávky. Prostředek je v důsledku toho vhodný i pro léčení příznaků, jejichž příčina je v horní části zažívací soustavy, které se však projevují jinými příznaky, například jako pálení žáhy nebo srdeční obtíže. Mimo to může být podávání prostředku účelné také u dalších poruch, spojených se zácpou, jako je syndrom dráždivého tračníku, tvorba divertikulů a hemoroidy.

Praktické provedeni vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny podíly a procentuální údaje v příkladech jsou hmotnostní, není-li uvedeno jinak. Zkratka NF znamená, že použitá látka splňuje požadavky, kladené na látky pro použití ve farmaceutickém průmyslu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Prostředkem je v tomto příkladu sáček materiálu, určený pro rekonstituci ve 240 ml vody a pro použiti jako proj ímadlo.

PEG systém: 17,0 g polyethylenglykolu PEG 3350 NF

Effervescenčni systém: 1,50 g NaHCO3

1,00 g kyseliny citrónové • φ ······· ···· ···· φφ ·· ·· ···

Roztok PEG se smísí s effervescenčním systémem a plní do sáčku, určeného pro přidání do sklenice vody s objemem 240 ml.

Příklad 2

Prostředkem je v tomto příkladu sáček materiálu, určený pro rekonstituci ve 240 ml vody a pro použití jako proj ímadlo.

PEG systém: 17,0 g polyethylenglykolu PEG 3350 NF

Effervescenční systém: 2,32 g NaHCCb

2,18 g kyseliny citrónové

Roztok PEG se smísí s effervescenčním systémem a plní do sáčku, určeného pro přidání do sklenice vody s objemem 240 ml.

Příklad 3

Prostředkem je v tomto příkladu sáček materiálu, určený pro rekonstituci ve 125 až 180 ml vody a pro použití jako projímadlo.

PEG systém: 13,12 g polyethylenglykolu PEG 3350 NF

0,78 g látky pro úpravu chuti

Effervescenční systém: 2,32 g NaHCC>3

2,18 g kyseliny citrónové ·· · · · · ·· · · « · · · ···· ··· • · ···· · · · ···· ···· ·· ·· ·· ···

Roztok PEG se smísí s effervescenčnim systémem a plní do sáčku, určeného pro přidání do sklenice vody s objemem 125 až 180 ml.

Příklad 4

Prostředkem je v tomto příkladu sáček materiálu, určený pro rekonstituci ve 125 až 180 ml vody a pro použití jako projímadlo.

PEG systém: 13,12 g polyethylenglykolu PEG 3350 NF

0,78 g látky pro úpravu chuti

Effervescenční systém: 1,50 g NaHCC>3

1,00 g kyseliny citrónové

Roztok PEG se smísí s effervescenčnim systémem a plní do sáčku, určeného pro přidání do sklenice vody s objemem 125 až 180 ml.

Příklad 5

Prostředkem je v tomto příkladu sáček materiálu, určený pro rekonstituci ve 125 až 200 ml vody a pro použití jako projímadlo.

PEG systém: 8,5 g polyethylenglykolu PEG 3350 NF

0,06 g látky pro úpravu chuti

Effervescenční systém: 2,32 g NaHCO₃

2,18 g kyseliny citrónové

SSSBSSfflSHHH

Roztok PEG se smísí s effervescenčním systémem a plní do sáčku, určeného pro přidání do sklenice vody s objemem 125 až 200 ml.

Příklad 6

Prostředkem je v tomto příkladu sáček materiálu, určený pro rekonstituci ve 125 až 200 ml vody a pro použití jako projímadlo.

PEG systém: 8,5 g polyethylenglykolu PEG 3350 NF

0,06 g látky pro úpravu chuti

Effervescenční systém: 1,50 g NaHCO₃

1,00 g kyseliny citrónové

Roztok PEG se smísí s effervescenčním systémem a plní do sáčku, určeného pro přidání do sklenice vody s objemem 125 až 200 ml.

Příklad 7

Prostředkem je v tomto příkladu sáček materiálu, určený pro rekonstituci ve 125 až 200 ml vody a pro použití jako projímadlo.

PEG systém: 13,125 g polyethylenglykolu PEG 3350 NF

Effervescenční systém: 2,32 g NaHCO₃

2,18 g kyseliny citrónové • · ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · · 9 · · • · · · · · « φ · • ········· · • · ······· ······· ♦· ·· 9 9 ···

Roztok PEG se smísí s effervescenčním systémem a plní do sáčku, určeného pro přidání do sklenice vody s objemem 125 až 200 ml.

Příklad 8

Prostředkem je v tomto příkladu sáček materiálu, určený pro rekonstituci ve 125 až 200 ml vody a pro použití jako projímadlo.

PEG systém: 13,125 g polyethylenglykolu PEG 3350 NF

Effervescenční systém: 1,50 g NaHCCb

1,00 g kyseliny citrónové

Roztok PEG se smísí s effervescenčním systémem a plní do sáčku, určeného pro přidání do sklenice vody s objemem 125 až 200 ml.

Vynález byl popsán v souvislosti s několika výhodnými provedeními. Je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě celou řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Je tedy zřejmé, že vynález nemůže být omezen na provedení, která byla popsána v příkladech.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek, vyznačuj lei se t i m, že obsahuje osmotické množství polyethylenglykolů PEG 3350 nebo PEG 4000 a farmaceuticky přijatelný effervescenčni systém.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že effervescenčni dvojice sloučenin tvoří 10 až 30 % hmotnostních celkové hmotnosti prostředku.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že effervescenční systém je tvořen kyselou složkou ze skupiny kyselina citrónová, vinná adipová, fumarová, jablečná nebo kyselé soli těchto kyselin nebo jejich směsi.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že effervescenční systém obsahuje také alkalickou složku ze skupiny uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů sodných, draselných nebo vápenatých nebo jde o glycinkarbonát sodný.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo větší počet látek pro úpravu chuti, barviv nebo sladidel.
6. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje PEG v množství 7,5 až 30 g v jednotlivé dávce.
7. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje PEG v množství 10 až 20 g v jednotlivé dávce.
8. 9. Způsob léčení zácpy u savců, vyznačuj ící se t i m, že se podává farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 8.
9. 10. Způsob léčení zahuštění stolice u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství farmaceutického prostředku podle některého z nároků 1 až 8.
10. 11. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že je plněn do sáčků s obsahem jednotlivé dávky.