JP2002536662A - 微細加工チャネルデバイス上の試料成分の高分解能分離装置および方法 - Google Patents

微細加工チャネルデバイス上の試料成分の高分解能分離装置および方法

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ブライアン パイジェル，
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    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/416—Systems
    • G01N27/447—Systems using electrophoresis
    • G01N27/44756—Apparatus specially adapted therefor
    • G01N27/44791—Microapparatus

Abstract

(57)【要約】 分離チャネル５０を備える試料成分分離装置および方法が記載される。例示的な試料成分分離装置は、曲り部分５６、６２を通る試料の通過に起因するバンド広帯化を低減するよう構成された曲り部分を有する分離チャネルを備える。曲り部分を通る試料の通過に起因するバンド広帯化を低減するために、曲り部分は、分離チャネルの実質的に直線である部分５８、６０、６４の対応する試料移送特性とは異なる試料移送特性を有するように、構築及び配置されてよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願のクロスリファレンス】
本出願は、引用して本明細書に組み込まれた１９９７年１１月７日出願の米国
特許出願第０８／９６５，７３８号、発明の名称「微細加工キャピラリ・アレイ
電気泳動デバイスおよび方法」に関連する。
【０００２】
【連邦政府後援の研究に関する供述】
本発明は、米国エネルギー省 (U. S. Department of Energy) が裁定した認可
番号ＦＧ０３９１ＥＲ６１１２５、および国立保健研究所 (National Institute
s of Health) が裁定した認可番号ＨＧ０１３９９の下で政府支援によりなされ
た。政府は本発明における一定の権利を有する。
【０００３】
【発明の背景】
本発明は、微細加工チャネルデバイス上の試料成分の高分解能を分離する装置
および方法といった、試料成分分離装置および方法に関する。
【０００４】 試料成分分離技術（例えば、キャピラリ電気泳動法）は、遺伝子マップ作成、
多形性検出、遺伝子配列解明、および疾病診断等の多くの診断および遺伝子同定
処置に使用可能であり、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、タ
ンパク質、または他の低分子検体をその物理的および化学的性質に準じて分離す
る。キャピラリ電気泳動法の試料成分分離技術に従うと、緩衝剤を充填したリザ
ーバへ接続されるキャピラリ（つまりチャネル）内へ分子が移送される。これら
のキャピラリは、微細加工技術によって平面（普通にはガラス）基板上にも形成
できる。チャネルの両端間に電界を印加することにより分子を泳動させる。試料
はチャネルの高電位端に導入され、電界の影響を受けて低電位端へ向けて移動す
るのが普通である。チャネルを通って泳動した後に、分離された試料成分は、適
切な検出器によって検出される。
【０００５】
【発明の概要】
一局面で、本発明は、曲り部分を通る試料の通過に起因するバンド広帯化を低
減するよう構成された少なくともひとつの曲り部分を有する分離チャネルを備え
る試料成分分離装置を特徴とする。
【０００６】 別の局面で、本発明は、少なくともひとつの実質的に直線である部分と、少な
くともひとつの曲り部分とを有する分離チャネルを備え、曲り部分は曲り部分で
の試料移送特性を持ち、該試料移送特性が対応する直線部分の試料移送特性とは
異なる、試料成分分離装置を特徴とする。
【０００７】 実施の形態は以下の特徴のひとつ以上を含む。
【０００８】 分離チャネルは電気泳動分離を遂行するよう構成できる。曲り部分は曲ってい
る面において実効チャネル幅を有することができ、それは実質的に直線である部
分の実効チャネル幅より小さい。チャネルの広い実質的に直線である部分を狭い
曲り部分へ結合するよう、テーパを付けた遷移部分を設けることができる。狭い
曲り部分から広い実質的に直線である部分へ増大する実効チャネル幅を有する遷
移領域を設けてもよい。遷移部分の実効チャネル幅での増大は、実質的に直線で
も、階段状でも、あるいは曲線であってもよい。遷移部分は湾曲路を画成しても
よい。
【０００９】 曲り部分は内側壁および外側壁を有する。曲り部分の内側壁近くの試料成分の
速度は、曲り部分の外側壁近くの同じ試料の異なる成分の速度より低くてよい。
曲り部分はひとつ以上の試料移送障害物を含んでよい。試料移送障害物は、曲り
部分の外側壁に近接する試料分子の移送に比べて、曲り部分の内側壁に近接する
試料分子の移送を遅らせるように配置してよい。複数の試料移送障害物は、外側
壁近くの領域よりも内側壁近くの領域において高い密度で、分離チャネルの曲り
部分に配置してよい。試料移送障害物の密度は、好ましくは外側壁から内側壁の
方向に沿って増大する。
【００１０】 更に別の局面で、本発明は、試料成分分離装置を製作する方法を特徴としてお
り、前記方法は：基板に陰極リザーバを形成するステップと；基板に陽極リザー
バを形成するステップと；実質的に直線である部分および少なくともひとつの曲
り部分を有する試料移送路を、陰極リザーバと陽極リザーバ間に画成する分離チ
ャネルを基板に形成するステップであって、曲り部分が試料移送特性を持ち、該
試料移送特性が試料移送路の実質的に直線である部分の試料移送特性とは異なる
、分離チャネル形成ステップと、を含む。
【００１１】 別の局面で、本発明は、電気泳動法によって試料を分離する方法を特徴として
おり、前記方法は：キャピラリアレイ電気泳動基板における試料リザーバ内へ試
料を置くステップと；基板に画成される分離チャネルの一部分内へ試料の一部を
注入するステップと；実質的に直線である部分と少なくともひとつの曲り部分と
を有する試料移送路を、陰極リザーバと陽極リザーバ間で基板に画成する分離チ
ャネルに沿って試料を駆動するように、基板での陰極リザーバと陽極リザーバ間
に作動電圧を印加するステップであって、曲り部分が試料移送特性を持ち、該試
料移送特性が試料移送路の実質的に直線である部分の試料移送特性とは異なる、
作動電圧印加ステップと、を含む。
【００１２】 本発明の利点の中には以下がある。
【００１３】 分離チャネルにおける曲りを通る試料の通過に起因するバンド広帯化を低減す
ることによって、本発明は、全体占有面積が小さい高分解能試料成分分離装置を
提供する。例えば、高分解能分離を提供する長い分離チャネルを、比較的小さな
基板上に設けることができる。この特徴は、１０ｃｍ以上の分離チャネル長を必
要とする技術であるＤＮＡ配列解明にとって殊に有利である。その上、本発明は
、チャネルおよびリザーバ配置が小面積上で最適化できるようにする。本発明は
、単一基板上への多数の微細加工キャピラリの好都合な配置も可能にする。
【００１４】 本発明は、キャピラリ電気泳動法、自由帯域電気泳動法、ミセル動電クロマト
グラフ分析法、通常の電気クロマトグラフ分析法、および等電点電気泳動法を遂
行する分離装置を含む、全てのタイプの微細加工分離装置に適用できる。本発明
を実行可能な用途として、ＤＮＡ配列解明、タンパク質分離、アミノ酸分離、Ｄ
ＮＡ断片の大きさ解明、ＰＣＲ断片の大きさ解明、免疫アッセイ、ＳＮＰタイプ
解明、遺伝子発現マップ化、または、引用文献中の電気泳動法またはキャピラリ
クロマトグラフ分析法またはキャピラリ電気クロマトグラフ分析法によって分離
された他の検体が含まれる。生来分離指向のいずれのデバイスも、本発明により
可能となった長いチャネル長から利益を得ることになろう。
【００１５】 他の特徴および利点は、特許請求の範囲および図面を含む以下の説明から明ら
かになるであろう。
【００１６】
【好適な実施形態の説明】
図１を参照すると、引用して本明細書に組込まれたSimpson 他の「微細加工９
６標本のキャピラリーアレイ電気泳動マイクロプレートを用いた高スループット
遺伝子分析」、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 95, p. 2256-2261 (March
1998) で記載されるように、試料成分分離装置１０（例えば、キャピラリ電気泳
動デバイス）は分離装置１２と検出装置１４を含む。分離装置１２は、ひとつ以
上の分離チャネルを持つ基板１６と、ひとつ以上の分離チャネルにバイアスをか
ける電極装置１８とを含む。検出装置１４のひとつの実施の形態は、光ビーム２
２を生成するための光源２０（例えば、波長４８８ｎｍで動作する連続波アルゴ
ンイオンレーザー、または周波数５３２ｎｍで動作する２倍周波数Ｎｄ：ＹＡＧ
レーザー）を含み、光ビーム２２は、分離装置１２を通って泳動する試料の蛍光
放射を誘起するよう選定される。光ビーム２２は励起フィルタ２４を通過してミ
ラー２６に至り、ミラーは、光ビーム２２をビーム拡大器２８へ向ける。ダイク
ロイック・ビームスプリッタ３０は光ビーム２２をガルボスキャナ (galvo-scan
ner) ３２へ向け、このスキャナは共焦点レンズアセンブリ３４の口径にわたっ
てビームを走査する。ビームは、例えば約５ミクロンのスポットサイズで分離装
置１２上に焦点を結び、分離装置１２の分離チャネルを横切って走査される。分
離装置１２を通って泳動する試料から放射された蛍光は、共焦点レンズアセンブ
リ３４により集められ、集められた蛍光の波長に対して実質的に透明なダイクロ
イック・ビームスプリッタ３０へ向けられる。例えば約５４５〜６２０ｎｍの範
囲で動作する放射フィルタ３６は、集められた蛍光をレンズ３８へ向け、光が検
出器４２（例えば光電子増倍管）で検出される前に、このレンズがピンホール開
口４０を通る蛍光を焦点合わせする。
【００１７】 図２を参照すると、ひとつの実施の形態において、分離装置１２は陰極リザー
バ５２と陽極リザーバ５４間に結合される分離チャネル５０を含む。分離チャネ
ル５０は、直線部分５８、６０間に結合される第１曲り部分５６と、直線部分６
０、６４間に結合される第２曲り部分６２とを有する。試料リザーバ６６および
廃棄物リザーバ６８は、交点７２で分離チャネル５０と交差する注入チャネル７
０によって分離チャネル５０へ結合される。動作時に電極装置１８は、注入電圧
（例えば、３００ボルト）を試料リザーバ６６と廃棄物リザーバ６８に印加する
。この期間中に、電極装置１８はバイアス電圧（例えば、１００ボルト）を陰極
リザーバ５２と陽極リザーバ５４に印加して、分離チャネル５０内への試料拡散
を低減する。試料リザーバ６６からの流体が交点７２に到達してから、電極装置
１８は、陰極リザーバ５２と陽極リザーバ５４間に分離電圧（例えば、１，００
０ボルト）を印加して、試料を分離チャネル５０内へ引込む。適切にサイズ取り
された（例えば長さ１００ミクロン）試料（注入プラグ）が分離チャネル５０内
へ引込まれた後に、電極装置１８は逆バイアス電圧（例えば、２００ボルト）を
試料リザーバ６６と廃棄物リザーバ６８に印加して、余分な試料を交点７２から
除去する。この実施の形態において、検出装置１４は、試料移送路に沿う３ヶ所
（Ａ、Ｂ、及びＣ）で分離チャネル５０に交差する走査線７４に沿い分離チャネ
ル５０を横切って、光ビーム２２を走査できる。
【００１８】 図３Ａを参照すると、別の実施形態での分離装置１２は、それぞれの陰極リザ
ーバ９６〜１１０と共通の陽極リザーバ１１２間に結合される複数の分離チャネ
ル８０〜９４を含む。各分離チャネル８０〜９４は、直線部分間に結合される第
１と第２の曲り部分とを含む。分離チャネル８４が急激な９０°曲り部分を含む
のに対し、他の分離チャネル８０、８２、および８６〜９４は湾曲した曲り部分
を含む。また、分離チャネル８８の曲り部分の曲率半径は他の分離チャネルの曲
り部分の曲率半径より大きく、分離チャネル９０の曲り部分の曲率半径は他の分
離チャネルの曲り部分の曲率半径より小さいことに注意されたい。各分離チャネ
ル８０〜９４は、それぞれの試料リザーバ１１４〜１２８およびそれぞれの廃棄
物リザーバ１３０〜１４４へ結合される。試料は、図２の実施形態に関連した上
記バイアス技術を利用して、分離チャネル８０〜９４内へ注入してもよい。この
実施の形態においては、引用して本明細書に組込まれた１９９８年１月２９日出
願の米国特許出願第０９／０１５，１９８号、発明の名称「キャピラリアレイの
検出用回転式共焦点スキャナ」に記載の回転式共焦点検出装置が、陽極リザーバ
１１２を中心とする円形走査路１４６に沿って（例えば、半径約１ｃｍ、走査レ
ート約１０Ｈｚで）光ビーム２２を走査できる。走査路１４６は各分離チャネル
８０〜９４を異なる３ヶ所で横断するので、検出装置１４は、各走査周期中に各
チャネルから３つのデータ点を収集することができる。
【００１９】 上で説明した実施の形態では、電極装置１８によって印加される分離電圧の結
果、試料が分離チャネルに沿って移送される。試料が分離チャネルに沿って泳動
するのに従い、試料成分は、それらの物理的および化学的性質での差異に基づき
物理的に分離された状態になる。分離量およびそれに由来する装置分解能は、試
料が分離チャネルに沿って移行する距離と共に高まる。曲り部分は、試料移送路
を増やすのに使用される一方、分離装置１２の全体占有面積を比較的小さく維持
する。曲り部分の使用は、分離チャネルおよび種々のリザーバの配置最適化にお
ける自由度も提供する。後に詳細に説明するように、曲り部分は、そこを通る試
料の通過に起因するバンド広帯化を低減するよう構成される。
【００２０】 本明細書で使用される場合、用語「曲り部分」とは一般的に、試料がその「曲
り部分」に入る直前に「直線部分」を通って移行していた方向とは異なった方向
に沿っている試料移送路を画成する、分離チャネルの一部のことである。曲り部
分は、ｘ°の方向の変更に対応する全体的試料移送路を画成することができ、こ
こで０°＜ｘ＜３６０°である。曲り部分によって画成される試料移送路は、方
向の急激な変更（例えば、分離チャネル８４の９０°曲り部分）に対応可能であ
る一方、方向の緩やかな変更（例えば、分離チャネル８０、８２、および８６〜
９０の１８０°曲り部分）に対応することもできる。各曲り部分は、内側壁およ
び外側壁によって特徴付けられ、ここで、曲り部分の終端で内側壁および外側壁
に直交する線に沿って位置する部位間で測定する場合、外側壁に沿う試料移送路
は内側壁に沿う試料移送路より大きい。例えば、図３Ｂに示すように、分離チャ
ネル８４の９０°曲り部分の内側壁１４８は無限小に短い長さを有するのに対し
、対応する外側壁１５０はセグメント１５２および１５３の長さに等しい長さを
持つ。同様に、分離チャネル８８の１８０°曲り部分１５４に対して、陽極１１
２に近接する内側壁は、陰極１０４に近接する外側壁に対応する試料移送路より
短い試料移送路に対応する。他の曲り部分も同様である。例えば、図７Ｄ（後に
検討する）を参照すると、曲り部分２２９と２３０は、湾曲した試料移送路を一
緒に画成する湾曲した内部壁および外部壁を持つことができる。代替として、図
７Ｅ（後に検討する）に示すように、曲り部分２３１は、実質的に直線である内
部壁２３３と湾曲した外部壁２３５を持つことができ、ここで、外部壁２３５に
沿い画成される試料移送路の方向は、試料が直線部分２３７を通り移行していた
方向とは異なる。従って、外部壁２３５に沿って画成される試料移送路は、内部
壁２３３に沿って画成される試料移送路より大きい。
【００２１】 上で言及し、以下で詳細に説明するように、分離チャネル曲り部分は、曲り部
分を通る試料の通過に起因するバンド広帯化を低減するよう構成される。バンド
広帯化は、曲り部分の内側壁と外側壁に沿って画成される分離路の差の結果とし
て、少なくともその一部が、生じる。試料バンドの分子が同じ速度で曲り部分を
通り移行することを想定する場合、曲り部分の内側壁近くの分子は、外側壁近く
の分子より迅速に曲りを完了することになる。試料バンドの分子が通り抜ける曲
り長さの差異から結果として生じる電界の不均等性もある。バンドの速度（ｖ）
は、所定のバンドに対して実質的に不変であるその移動度（μE）と、曲り部分
内側の電界の大きさ（Ｅ）との積である：
【数１】 電界が外側壁近くより内側壁近くで大きいので、曲り部分の軸に垂直な電界強度
勾配もバンド広帯化効果に寄与する。従って、内側壁近くの分子は曲り部分を通
り移行する距離が短いだけでなく、曲り部分をより迅速に移動する。加えて、流
体の流れがチャネルに導入される、キャピラリ電気クロマトグラフ分析法または
他のクロマトグラフ分析法準拠の分離技術に対して、曲り部分の内側壁に沿う経
路は、外側壁に沿う経路よりも低い流れ抵抗を有する。
【００２２】 図４Ａ〜４Ｃに示すように、これら要因の最終的結果は、試料バンドが、特に
横方向の拡散の後に、広帯化されたバンドとして検出装置１４へ出現する傾斜し
た配向で曲り部分から出てくることである。注入プラグ１６０が分離チャネルの
直線部分１６２を通り泳動するのに従い、注入プラグ１６０の構成要素分子はバ
ンド１６４〜１６６に分離し、バンドは検出装置１４によって時間推移で３つの
明確な蛍光ピーク１６７〜１６９（図４Ａ）として検出される。バンド１６４〜
１６６が直線部分１６２を通って移行する際に、それらは分離チャネルの壁に対
し実質的に直交したままである。図４Ｂを参照すると、上記理由により、バンド
１６４〜１６６は、曲り部分１７４の半径方向特性に対して傾斜状態になる（す
なわち、各バンドは曲り部分の壁と直角でなく鋭角に交差する）。バンド１６４
〜１６６が曲り部分１７４を出て、直線部分１７６へ入る際に（図４Ｃ）、それ
らは著しく傾斜される。チャネルを横切る拡散が生じた後に、ピーク１６７〜１
６９は広帯化され、融合されて、それによって、試料成分分離装置１０の分解能
を低下させる。
【００２３】 図５を参照すると、曲り部分を通るバンドの通過によって生じるバンド幅の変
化は、所定の曲り部分を特徴付け得る幾つかのパラメータの面から説明できる。
以下の検討において、円形曲り部分１８０は、特性チャネル幅（２ｒ）と、曲率
の特性半径（Ｒ）と、特性半径（Ｒi）を持つ内側壁１８２と、特性半径（Ｒo）
を持つ外側壁１８４とを有する。試料移送路の内側壁に沿う長さ（Ｌinside）お
よび外側壁に沿う長さ（Ｌoutside）は：
【数２】
【数３】 で与えられ、ここでθはラジアンで表わされる曲り部分の角度である。式（１）
と、電界の大きさ（Ｅ）が印加電圧（Ｖ）および試料路長（Ｌ）の商で与えられ
る事実とに基づき、内側壁１８２に沿う試料バンドの速度（ｖinside）および外
側壁１８４に沿う速度（ｖoutside）は、最も単純な解釈として：
【数４】
【数５】 で与えられる。試料バンドが曲り部分１８０を通って移行するのに要する時間は
、路長およびバンド速度の商で与えられる。従って、式（４）および（５）に基
づき、内側壁１８２に沿う経路を通り抜けるのに要する時間（ｔinside）と外側
壁に沿う経路を通り抜けるのに要する時間（ｔoutside）は：
【数６】
【数７】 で与えられる。式（６）および（７）に基づき、試料バンドが内側壁１８２およ
び外側壁１８４を通り抜ける時間の差異（Δｔ）は：
【数８】 で与えられる。最後に、曲りを通る試料の通過に起因するバンド幅での変化（Δ
ｗ）は、Δｔ（式（８）で与えられる）と、曲り部分１８０の中心を通る経路に
沿うバンド成分移行に対応すると想定されるバンドの平均速度（ｖaverage）と
の積によって与えられる：
【数９】 従って、所定の曲り角度θに対して、曲り部分を通る試料の通過により生じるバ
ンド広帯化は、曲り部分を通る実効チャネル幅（２ｒ）を減らすことによって低
減できる。
【００２４】 従って、曲り部分を通る試料の通過に起因するバンド広帯化を低減するために
、曲り部分は、対応する直線部分の試料移送特性と異なる試料移送特性を有する
よう構成され編成できる。例えば、曲り部分を、分離チャネルの直線部分の実効
チャネル幅より小さい実効チャネル幅で構成してもよい。実際の曲り部分のチャ
ネル幅は、直線部分のチャネル幅より小さくしてよい；曲り部分の実効チャネル
幅は、チャネルの曲り部分にひとつ以上の試料移送障害物を置くことによって縮
小できる。代替として、曲り部分を通る試料の泳動は、バンド広帯化を低減する
よう制御できる。例えば、試料移送障害物を、所定のバンドの試料成分が実質的
に同じレートで曲り部分を通って移行するよう構成することができ、それによっ
てバンドの配向は曲り部分の半径方向特性に沿い実質的に整列されたままである
。曲り部分の他の試料移送特性を、曲り部分を通る試料の通過に起因するバンド
広帯化を低減するよう適応させてもよい。
【００２５】 曲りによって導入されるバンドの広帯化は、図２の実施の形態に示すように、
第１曲りの直後に反対方向の第２曲りが導入される場合にも低減できる。しかし
、この構成の効用は、検体の拡散定数およびバンドの大きさに依存する。詳細に
は、当初のバンドが曲り容積に比して非常に大きい場合、この構成は殆どバンド
広帯化を示さないことが見込まれる。バンド容積が曲り容積に比して小さく、曲
り間の中間にある直線区分を通る通過中に横方向拡散が著しい場合、第２曲りは
バンド広帯化効果を著しくは低減しないであろう。他方、バンド容積が曲り容積
に比して小さく、曲り間の中間にある直線区分を通る通過中に横方向拡散が微々
たる場合、第２曲りは、第１曲りによって導入されたバンド広帯化を低減する傾
向となろう。
【００２６】 図６Ａ〜６Ｃに示すように、この新規の手法は、直線部分１９２、１９４の幅
より小さいチャネル幅を有する曲り部分１９０を持つ分離チャネル１８８を設け
ることによって実施できる。注入プラグ１９６が分離チャネル１８８の直線部分
１９２を通って泳動するのに従い、注入プラグ１９６の構成要素分子は、バンド
１９８〜２００に分離し、バンドは検出装置１４によって時間推移で３つの明確
な蛍光ピーク２０２〜２０４（図６Ａ）として検出される。バンド１９８〜２０
０が直線部分１９２を通って移行する際に、それらの配向は分離チャネルの壁に
対して実質的に直交したままである。図６Ｂを参照すると、バンド１９８〜２０
０は曲り部分１９０の内側壁および外側壁に対して僅かに傾斜した状態になる（
すなわち、各バンドは鋭角で曲り部分の壁と交差する）とはいえ、傾斜の度合は
、広いチャネル幅を有する曲り部分１７４（図４Ａ〜４Ｃ）を通る通過に起因す
る傾斜の度合より著しく少ない。バンド１９８〜２００が曲り部分１９０から出
て直線部分１９４に入る（図６Ｃ）際に、それらは著しく傾斜されることはない
。結果は、検出装置１４によって検出される蛍光ピーク２０２〜２０４が僅かに
広帯化されるだけである。実際、ピーク２０２〜２０４の分解能は、曲り部分を
通るバンドによって通り抜けられる追加の泳動距離ゆえに、および新規の曲り設
計が分解能を低下しなかったゆえに、バンド１９８〜２００が曲り部分１９０へ
入る前の分解能より大きい。従って、狭いチャネル幅の曲り部分の使用は、試料
成分分離装置１０の分解能を改善することとなる。
【００２７】 図６Ａ〜６Ｃの実施の形態では、直線部分１９２、１９４は（テーパ部分２１
０、２１２以前に）約１３８ミクロンのチャネル幅を有することができ、曲り部
分１９０は（テーパ部分２１０、２１２後に）約３３ミクロンのチャネル幅を持
つことができる。テーパ部分２１０、２１２の長さは約２００ミクロンとするこ
とができる。
【００２８】 狭いチャネル幅の曲り部分の別の利点は、バンド積重ね効果に関連する。狭い
曲りに入ると、バンドおよびバンド間の間隔は長さが増大することになる。バン
ドが曲り部分に沿って移行するのに従い、バンドは、試料拡散によって幾らかの
広帯化を経ることになる。しかし、曲り部分を抜け出ると、バンドは元の幅に縮
小され、曲り部分を通るバンドの通過に起因する広帯化も低減されることになる
。この検討では、添字「ｓ」は分離チャネルの直線部分における注入プラグのパ
ラメータを表し、添字「ｔ」は曲り部分における注入プラグのパラメータを表す
。直線部分におけるプラグの容積は、曲り部分におけるプラグの容積と同じであ
る。従って：
【数１０】 分離チャネルの高さ（ｈ）は、直線部分においてと曲り部分においてとで同一で
あると仮定する、しかし、これは本発明のために必要である限定的仮定ではない
。曲り部分の幅（ｗt）が、直線部分の幅（ｗs）の割合（δ;０＜δ＜１）へ縮
小すると仮定した場合（すなわち、ｗt＝δｗs）、プラグの長さは比例して増大
することになり：
【数１１】 プラグが曲り部分を通って移行する際に、プラグはまた、曲りを通る通過中に起
こる上記で検討した広帯化効果の結果として延長（Δｌ）もされる。従って、曲
りにおけるプラグの全長（ｌtotal）は：
【数１２】 で与えられる。曲り部分を通り抜けた後に、プラグは、チャネル幅ｗsを持つ別
の直線部分へ入ることができる。プラグ容積は保存されるので、プラグ長は、同
じ割合（δ）だけ減少する。従って、第２直線部分におけるプラグ長（ｌs'）は
：
【数１３】 で与えられる。従って、曲り部分を通るプラグの通過に起因する追加の延長（Δ
ｌ）は、曲り部分のチャネル幅が分離チャネルの直線部分のチャネル幅に比して
縮小されるのと同じ割合（δ）だけ縮小される。すなわち、このように、狭い幅
の曲り部分の使用は、曲り部分を通る試料の通過に起因するバンド広帯化を更に
低減する。
【００２９】 図６Ａ〜６Ｃに戻り、そして図７Ａを参照すると、曲り部分１９６は、遷移部
分２１０、２１２によって直線部分１９２、１９４へ結合され、遷移部分は分離
チャネルの直線部分から曲り部分へのチャネル幅の線形縮小で特徴付けられる。
この設計において、チャネル幅は曲りに入る前で縮小され、チャネルは曲りの後
で広げられる。この変形は、幅を急激に変更するのでなく漏斗形様式で緩やかに
、チャネルへテーパを付けることによって達成される。
【００３０】 図７Ｂ〜７Ｄに示すように、曲り部分から直線部分への他の遷移も可能である
。図７Ｂの実施の形態は、曲り部分２２０と直線部分２２２、２２４との間に急
激な遷移を採用する（すなわち、遷移部分は無い）。この実施の形態での急激な
遷移に起因する試料泳動パターンの歪は、渦巻または他の分解能低減特徴を誘導
するかもしれないことが注目される。図７Ｃを参照すると、別の実施の形態で、
遷移部分２２６、２２８には実質的に段がつけられている。図７Ｄに示すように
、遷移部分２２９、２３０は湾曲させることができ、曲り部分を形成する湾曲路
を画成する内部壁および外部壁を持つことができる。図７Ｅを参照すると、代替
の実施の形態で、曲り部分２３１は、実質的に直線内部壁２３３および湾曲外部
壁２３５から形成してもよい。曲り部分２３１の幅は、曲り部分２３１を通る試
料の通過に起因するバンド広帯化を低減するよう狭められる。
【００３１】 図７Ｆを参照すると、更に別の実施の形態で、曲り２３６を具現化する内側壁
近くでの試料速度が外側壁２３８近くでの試料速度より低くなるように、ポスト
２３２（試料移送障害物）のアレイが曲り部分２３４に置かれている。図示のよ
うに、試料移送障害物の密度は、半径方向２４０に沿い外側壁２３８から内側壁
２３６へ増大する。ポスト２３２は、合計経路長および電界強度での半径依存の
差異が補正されるように、曲り部分２３４の内側に置くことができる。例えば、
ポスト２３２は、曲り部分２３４を通り抜ける試料バンドが、外側壁２３８およ
び内側壁２３６に対して曲り部分２３８の半径方向特性に沿って配向されたまま
であるように置くことができ、その結果、試料バンドは、曲り部分２３４の終端
へ結合される直線部分に対して実質的に直交する配向で曲り部分２３４から出て
くる。事実上、ポスト２３２は内側壁２３６に沿う試料の移動度を低減し、それ
により、内側壁２３６に沿うバンド成分移行は外側壁２３８に沿って移行するバ
ンド成分と実質的に同じ半径方向速度である。電気泳動法の場合の考え方は、曲
りの周りの小半径路および大半径路に対する経路長および抵抗が同じになるよう
にポストを設定することである。クロマトグラフ分析法の場合の考え方は、小半
径路および大半径路に対する流体流動抵抗を同じに保つことである。
【００３２】 上で説明した分離チャネルは、引用して本明細書に組込まれた１９９７年１１
月７日出願の米国特許出願第０８／９６５，７３８号に記載の製造方法に従い基
板１６上に形成できる。例えば、ひとつの実施の形態で、直径 ３ 7／8 インチ
で、厚さ１ｍｍの粉砕ホウ素フロート (mashed borofloat) ガラスプレートを４
９％ＨＦで２分間化学エッチングして、深さ１４ミクロンの分離チャネルを生成
してよい。湿式エッチング用のパターン形成が標準のフォトリソグラフィ技術を
用いて達成される。次に第２上部プレートが、エッチングされたプレートへ接合
され、チャネルを形成する。孔が上部プレートに形成され、流体アクセスを提供
する。これらデバイスは、試料の電気泳動に適切なプラスチックまたは他のポリ
マー構造で、同等に製造つまりモールド成形することができる。また、電気泳動
に適するよう、デバイスの表面を好適な誘電体またはポリマーで被覆または処理
することで、半導体製造で使用されるシリコンウェーハや他の材料からデバイス
を形成可能である。
【００３３】 他の実施の形態は特許請求の範囲に含まれる。
【００３４】 例えば、本明細書に説明した新規の曲り手法は、米国特許出願第０８／９６５
，７３８号に記載のキャピラリアレイ電気泳動法（ＣＡＥ）の実施の形態のいず
れにも適用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 試料分離装置の斜視線図である。
【図２】 ２つの曲り区分および３つの直線区分を持つ試料成分分離装置のチャネルおよ
びリザーバ配置の平面線図である。
【図３Ａ】 異なる曲り形状寸法を持つ別の試料成分分離装置のチャネルおよびリザーバ配
置の平面線図である。
【図３Ｂ】 図３Ａの実施形態の、指示分離チャネルの曲り部分の平面線図である。
【図４Ａ】 試料成分分離作動中の異なる時間で示した、実質的に同じ実効チャネル幅を持
つ直線部分と曲り部分とを有する分離チャネルの平面線図である。
【図４Ｂ】 試料成分分離作動中の異なる時間で示した、実質的に同じ実効チャネル幅を持
つ直線部分と曲り部分とを有する分離チャネルの平面線図である。
【図４Ｃ】 試料成分分離作動中の異なる時間で示した、実質的に同じ実効チャネル幅を持
つ直線部分と曲り部分とを有する分離チャネルの平面線図である。
【図５】 分離チャネルの曲り部分の一部分の平面線図である。
【図６Ａ】 試料成分分離作動中の異なる時間で示した、直線部分と、直線部分の実効チャ
ネル幅より小さい実効チャネル幅を持つ曲り部分とを有する分離チャネルの平面
線図である。
【図６Ｂ】 試料成分分離作動中の異なる時間で示した、直線部分と、直線部分の実効チャ
ネル幅より小さい実効チャネル幅を持つ曲り部分とを有する分離チャネルの平面
線図である。
【図６Ｃ】 試料成分分離作動中の異なる時間で示した、直線部分と、直線部分の実効チャ
ネル幅より小さい実効チャネル幅を持つ曲り部分とを有する分離チャネルの平面
線図である。
【図７Ａ】 異なった分離チャネル曲り部分の平面線図である。
【図７Ｂ】 異なった分離チャネル曲り部分の平面線図である。
【図７Ｃ】 異なった分離チャネル曲り部分の平面線図である。
【図７Ｄ】 異なった分離チャネル曲り部分の平面線図である。
【図７Ｅ】 異なった分離チャネル曲り部分の平面線図である。
【図７Ｆ】 異なった分離チャネル曲り部分の平面線図である。
【符号の説明】
１０：試料成分分離装置 １２：分離装置 １４：検出装置 １６：基板 １８：電極装置 ２０：光源 ２２：光ビーム ２４：励起フィルタ ２６：ミラー ２８：ビーム拡大器 ３０：ダイクロイック・ビームスプリッタ ３２：ガルボスキャナ ３４：共焦点レンズアセンブリ ３６：放射フィルタ ３８：レンズ ４２：検出器 ５０，１８８：分離チャネル ５２，９６，９８，１００，１０２，１０４，１０６，１０８，１１０：陰極リ
ザーバ ５４，１１２：陽極リザーバ ５６：第１曲り部分 ５８，６０，１６２，１７６，１９２，１９４，２２２，２２４，２３７：直線
部分 ６２：第２曲り部分 ６６，１１４，１１６，１１８，１２０，１２２，１２４，１２６，１２８：試
料リザーバ ６８，１３０，１３２，１３４，１３６，１３８，１４０，１４２，１４４：廃
棄物リザーバ ７０：注入チャネル ７２：交点 ７４：走査線 ８０，８２，８４，８６，８８，９０，９２，９４：分離チャネル １４６：円形走査路 １５２：セグメント １８０：円形曲り部分 １４８，１８２，２３６：内側壁 １５０，１８４，２３８：外側壁 １５４，１７４，１９０，２２０，２３１，２３４，２３８：曲り部分 １６０，１９６：注入プラグ １６４，１６５，１６６，１９８，１９９，２００：バンド １６７，１６８，１６９，２０２，２０３，２０４：蛍光ピーク ２１０，２１２：テーパ部分 ２１０，２１２，２２６，２２８，２２９，２３０：遷移部分 ２３２：ポスト ２３３：直線内部壁 ２３５：外部壁 ２４０：半径方向
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 27/26 ３３１Ｋ ３１５Ｋ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パイジェル， ブライアン アメリカ合衆国， カリフォルニア州， バークレイ， チャニング ウェイ 2100 ナンバー348 (72)発明者 シンプソン， ピーター， シー． アメリカ合衆国， カリフォルニア州， ピードモント， リンダ アヴェニュー 95 ナンバー308 (72)発明者 ヒュット， レスター アメリカ合衆国， カリフォルニア州， バークレイ， ヴァージニア ストリート 2627 Ｆターム(参考） 2G043 AA03 BA16 DA02 DA05 DA06 EA01 EA19 GA07 GB01 GB12 HA01 HA02 HA09 HA15 JA02 KA02 KA05 LA02 4B024 AA19 CA01 CA11 HA11 HA19 4B029 AA07 AA23 FA12 【要約の続き】

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 曲り部分を通る試料の通過に起因するバンド広帯化を低減す
    るよう構成される少なくともひとつの前記曲り部分を有する分離チャネルを備え
    る、試料成分分離装置。
  2. 【請求項２】 前記分離チャネルは電気泳動分離を遂行するよう構成される
    、 請求項１の装置。
  3. 【請求項３】 前記曲り部分はひとつ以上の試料移送障害物を含む、 請求項１の装置。
  4. 【請求項４】 前記曲り部分は曲っている面において実効チャネル幅を有し
    、前記実効チャネル幅は実質的に直線である部分の実効チャネル幅より小さい、
    請求項１の装置。
  5. 【請求項５】 前記曲り部分はひとつ以上の試料移送障害物を含む、 請求項４の装置。
  6. 【請求項６】 更に、前記実質的に直線である部分と前記曲り部分とを結合
    する遷移部分を備え、前記遷移部分は前記狭い曲り部分から前記広い直線部分に
    向けて増大する実効チャネル幅を有する、 請求項４の装置。
  7. 【請求項７】 前記遷移部分の実効チャネル幅の増大は、実質的に線形であ
    る、 請求項６の装置。
  8. 【請求項８】 前記遷移部分の実効チャネル幅の増大は、階段状である、 請求項６の装置。
  9. 【請求項９】 前記遷移部分は湾曲路を画成する、 請求項６の装置。
  10. 【請求項１０】 少なくともひとつの実質的に直線である部分と少なくとも
    ひとつの曲り部分とを有する分離チャネルを備え、前記曲り部分は、前記実質的
    に直線である部分の対応する試料移送特性とは異なる試料移送特性を有する、 試料成分分離装置。
  11. 【請求項１１】 前記分離チャネルは、電気泳動分離を遂行するよう構成さ
    れる、 請求項１０の装置。
  12. 【請求項１２】 前記曲り部分はひとつ以上の試料移送障害物を含む、 請求項１０の装置。
  13. 【請求項１３】 前記曲り部分は曲っている面において実効チャネル幅を有
    し、前記実効チャネル幅は前記実質的に直線である部分の実効チャネル幅より小
    さい、 請求項１０の装置。
  14. 【請求項１４】 前記曲り部分は、ひとつ以上の試料移送障害物を含む、 請求項１３の装置。
  15. 【請求項１５】 更に、前記実質的に直線である部分と前記曲り部分とを結
    合する遷移部分を備え、前記遷移部分は前記狭い曲り部分から前記広い直線部分
    に向けて増大する実効チャネル幅を有する、 請求項１３の装置。
  16. 【請求項１６】 前記遷移部分の実効チャネル幅の増大は、実質的に線形で
    ある、 請求項１５の装置。
  17. 【請求項１７】 前記遷移部分の実効チャネル幅の増大は、階段状である、
    請求項１５の装置。
  18. 【請求項１８】 前記遷移部分は、湾曲路を画成する、 請求項１５の装置。
  19. 【請求項１９】 前記曲り部分は内側壁および外側壁を有し、前記曲り部分
    の前記内側壁近くでの試料の成分の速度は、前記曲り部分の前記外側壁近くでの
    同じ試料の異なる成分の速度より低い、 請求項１０の装置。
  20. 【請求項２０】 前記曲り部分は内側壁および外側壁を有し、更に、外側壁
    近くの領域よりも内側壁近くの領域において高い密度で、前記分離チャネルの前
    記曲り部分に配設される複数の試料移送障害物を備える、 請求項１０の装置。
  21. 【請求項２１】 前記試料移送障害物の密度は、前記外側壁から前記内側壁
    への方向に沿って増大する、 請求項２０の装置。
  22. 【請求項２２】 試料成分分離装置であって、前記装置は： 陰極リザーバと； 陽極リザーバと； 少なくともひとつの実質的に直線である部分と少なくともひとつの曲り部分と
    を有する試料移送路を、前記陰極リザーバと前記陽極リザーバ間に画成する分離
    チャネルであって、前記曲り部分は、前記試料移送路の前記直線部分の試料移送
    特性とは異なる試料移送特性を有する、分離チャネルと、 を備える、試料成分分離装置。
  23. 【請求項２３】 前記分離チャネルは電気泳動分離を遂行するよう構成され
    る、 請求項２２の装置。
  24. 【請求項２４】 前記曲り部分は、前記直線部分の実効チャネル幅より小さ
    い実効チャネル幅を有する、 請求項２２の装置。
  25. 【請求項２５】 更に、前記直線部分と前記曲り部分とを結合する遷移部分
    を備え、前記遷移部分は前記狭い曲り部分から前記広い直線部分に向けて増大す
    る実効チャネル幅を有する、 請求項２４の装置。
  26. 【請求項２６】 前記遷移部分の実効チャネル幅の増大は、実質的に線形で
    ある、 請求項２５の装置。
  27. 【請求項２７】 前記遷移部分の実効チャネル幅の増大は、階段状である、
    請求項２５の装置。
  28. 【請求項２８】 前記遷移部分は、試料成分の拡散を低減するよう設計され
    る、 請求項２５の装置。
  29. 【請求項２９】 前記曲り部分は内側壁および外側壁を有し、前記曲り部分
    は、前記曲り部分の前記外側壁に近接する試料分子の移送に比べて前記曲り部分
    の前記内側壁に近接する試料分子の移送を遅らせるよう配設されるひとつ以上の
    試料移送障害物を含む、 請求項２２の装置。
  30. 【請求項３０】 更に、複数の分離チャネルを備え、その各々が、連係する
    陰極リザーバと前記陽極リザーバ間に、少なくともひとつの曲り部分を有する試
    料移送路を画成する、 請求項２２の装置。
  31. 【請求項３１】 試料成分分離装置であって、前記装置は： 陰極リザーバ手段と； 陽極リザーバ手段と； 曲り部分手段を通る電気泳動試料の通過に起因するバンド広帯化を低減する前
    記曲り部分手段を有する分離チャネル手段と； 前記分離チャネルへ結合される試料リザーバ手段と； 前記分離チャネルへ結合される廃棄物リザーバ手段と、 を備える、試料成分分離装置。
  32. 【請求項３２】 試料成分分離装置を製作する方法であって、前記方法は： 基板に陰極リザーバを形成するステップと； 前記基板に陽極リザーバを形成するステップと； 実質的に直線である部分と少なくともひとつの曲り部分とを有する試料移送路
    を、前記陰極リザーバと前記陽極リザーバ間に画成する分離チャネルを前記基板
    に形成するステップであって、前記曲り部分は、前記試料移送路の前記実質的に
    直線である部分の試料移送特性とは異なる試料移送特性を有する、分離チャネル
    形成ステップと、 を含む方法。
  33. 【請求項３３】 前記曲り部分は、前記試料移送路の前記実質的に直線であ
    る部分の実効チャネル幅より小さい実効チャネル幅を有する、 請求項３２の方法。
  34. 【請求項３４】 前記曲り部分は内側壁および外側壁を有し、前記曲り部分
    は、前記曲り部分の前記外側壁に近接する試料分子の移送に比べて前記曲り部分
    の前記内側壁に近接する試料分子の移送を遅らせるよう配設される試料移送障害
    物を含む、 請求項３２の方法。
  35. 【請求項３５】 更に、複数の分離チャネルを備え、その各々が、連係する
    陰極リザーバと陽極リザーバ間に、少なくともひとつの曲り部分を有する試料移
    送路を画成する、 請求項３２の方法。
  36. 【請求項３６】 電気泳動法によって試料を分離する方法であって、前記方
    法は： キャピラリ電気泳動基板における試料リザーバ内へ試料を置くステップと； 分離チャネルの一部分内へ前記試料の一部分を注入するステップと； 実質的に直線である部分と少なくともひとつの曲り部分とを有する試料移送路
    を、陰極リザーバと陽極リザーバ間で、前記基板に画成する前記分離チャネルに
    沿って前記試料を駆動するように、前記基板の前記陰極リザーバと前記陽極リザ
    ーバ間に作動電圧を印加するステップであって、前記曲り部分は、前記試料移送
    路の前記実質的に直線である部分の試料移送特性とは異なる試料移送特性を有す
    る、印加ステップと、 を含む方法。
  37. 【請求項３７】 前記曲り部分は曲っている面において実効チャネル幅を有
    し、前記実効チャネル幅は前記直線部分の実効チャネル幅より小さい、 請求項３６の方法。
  38. 【請求項３８】 前記曲り部分は内側壁および外側壁を有し、前記曲り部分
    は、前記曲り部分の前記外側壁に近接する試料分子の移送に比べて前記曲り部分
    の前記内側壁に近接する試料分子の移送を遅らせるよう配設される試料移送障害
    物を含む、 請求項３６の方法。
  39. 【請求項３９】 更に、複数の分離チャネルを備え、その各々が、連係する
    陰極リザーバと陽極リザーバ間に、少なくともひとつの曲り部分を有する試料移
    送路を画成する、 請求項３６の方法。
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