JP2002535969A - Ｈｐｖ−ｅ６タンパク質阻害用ペプチド - Google Patents

Ｈｐｖ−ｅ６タンパク質阻害用ペプチド

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JP2002535969A JP2000593631A JP2000593631A JP2002535969A JP 2002535969 A JP2002535969 A JP 2002535969A JP 2000593631 A JP2000593631 A JP 2000593631A JP 2000593631 A JP2000593631 A JP 2000593631A JP 2002535969 A JP2002535969 A JP 2002535969A
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ブッツ，カーリン
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ドイチェス クレブスフォルシュンクスツェントルム スチフトゥング デス エッフェントリヒェン レヒツ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質を阻害するのに適するペプチド、それらをコードするＤＮＡならびに特にＨＰＶ腫瘍細胞を排除するための両者の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はＨＰＶ−Ｅ６タンパク質を阻害するのに適したペプチド、それらのペ
プチドをコードするＤＮＡおよびその両者の使用、特にＨＰＶ陽性細胞（例えば
ＨＰＶ腫瘍細胞）を排除するための使用に関する。
【０００２】 ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は癌の発生に密接に関係している。子宮頸
癌の発生へのＨＰＶの関与は詳細に特徴づけられており、この癌の病因にＨＰＶ
が原因的役割を果たすという事実は様々な知見によって示されている。分子レベ
ルでは子宮頸癌生検の約９５％にＨＰＶ（特にＨＰＶ１６および１８）の配列を
検出することができる。これに関連して、ＨＰＶ ＤＮＡは通常、腫瘍細胞のゲ
ノムに組み込まれた形で存在する。これはしばしば欠失および／または再編成を
含むが、このことは初期ＨＰＶ遺伝子すなわちＥ６遺伝子とＥ７遺伝子には決し
て当てはまらない。これらの遺伝子はＨＰＶ癌の形成と発現の原因となるＨＰＶ
タンパク質Ｅ６およびＥ７をコードする。これに関連して、ＨＰＶタンパク質は
相乗効果を持つ。一方、これらのＨＰＶタンパク質は相反する活性を示すという
趣旨の文献もある。例えば、Ｅ７タンパク質はアポトーシスを誘導するのに対し
、Ｅ６タンパク質はそれを阻害する。これはＥ６タンパク質がｐ５３に直接的ま
たは間接的に（すなわちユビキチン−タンパク質リガーゼＥ６−ＡＰを介して）
結合しｐ５３を阻害するので、ｐ５３はもはやそのアポトーシス誘導活性を示す
ことができなくなるという事実によるものである。Ｅ６タンパク質はまた、ｐ５
３とは無関係な抗アポトーシス活性も持っている。Ｅ６タンパク質とＥ７タンパ
ク質の遺伝子は、転写が共通のプロモーターによって制御される多シストロン性
ｍＲＮＡを介して発現される。そのプロモーターおよび／またはＥ６／Ｅ７ ｍ
ＲＮＡを阻害する実験が知られている。これらの実験では、ＨＰＶ腫瘍細胞の増
殖が並行して阻害されるという結果になった。しかしながら、最も望まれるこれ
らの細胞の排除はこの方法では達成できなかった。
【０００３】 したがって、ＨＰＶ腫瘍細胞を排除できる産物を提供することが本発明の目的
である。
【０００４】 本発明によれば特許請求の範囲に規定されている主題によってこの目的が達成
される。
【０００５】 出願人はＨＰＶ−Ｅ６タンパク質が短いペプチドに結合することを見出した。
出願人は、ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質をスクリーニング試料として使用する「ペプ
チドアプタマーシステム」を使って、ランダムに作製したペプチド配列を含むラ
ンダムオリゴペプチドライブラリーをスクリーニングした。出願人は、短いペプ
チド（特に表１に記載のペプチド）がＨＰＶ−Ｅ６タンパク質を結合することを
見出した。また出願人は、これらのペプチドがＨＰＶ−Ｅ６タンパク質の活性（
例えばその抗アポトーシス活性）を阻害するのに適していることを見出した。さ
らに出願人はこの阻害によってＨＰＶ陽性細胞（特にＨＰＶ腫瘍細胞）の排除を
達成できることを観察した。
【０００６】 出願人はその洞察により、本発明に従って、表１に記載のペプチドから選択さ
れるペプチド（当該ペプチドは４０％まで、特には２０％まで、さらには１０％
までの配列変更を含んでよい）を提供する。
【０００７】
【表１】
【０００８】 本発明のペプチドは、ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質を結合し、それらのタンパク質
をその活性に関して（例えばその抗アポトーシス活性に関して）阻害するのに適
している。
【０００９】 「ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質」という表現は任意のＨＰＶタイプの（特にＨＰＶ
１、５、６、１１、１６、１８、３１、３３または３５の）Ｅ６タンパク質を包
含する。Ｅ６タンパク質は野生型配列または１もしくは複数のアミノ酸が野生型
とは異なる配列を持ちうる。さらにＥ６タンパク質は短縮型として（すなわちｐ
５３、ユビキチン−タンパク質リガーゼＥ６−ＡＰまたはＥ６タンパク質の他の
結合関与物への結合に必要な断片としてしか利用できない状態で）存在してもよ
い。この断片は１つのポリペプチド分子内に複数コピーで存在することもできる
。Ｅ６タンパク質またはその断片は融合タンパク質の形で存在することもできる
。
【００１０】 本発明のペプチドは、ペプチドをＨＰＶ−Ｅ６タンパク質に対するその結合に
関して試験する一般的な方法によって得ることができる。そのような方法は、例
えば「ペプチドアプタマー」法や「バクテリオファージディスプレイ」法である
。上記の方法の変法である、実施例に記載の「ペプチドアプタマー」法を使用す
るのが好ましい。
【００１１】 本発明のペプチドは単独でも存在できるし、他の物質〔例えば（ポリ）ペプチ
ド〕と結合した状態でも存在できる。この結合はリンカー（例えばジスルフィド
架橋）を介して本発明のペプチドを（ポリ）ペプチドと結合させるという形であ
りうる。また本発明のペプチドは、本発明のペプチドが融合（ポリ）ペプチドの
形で存在するように、（ポリ）ペプチドと融合することができる。たとえば、細
胞での本発明のペプチドの吸収を補助する「リーダー」ペプチド〔例えばショウ
ジョウバエ アンテナペディア（Drosophila Antennapedia）のペネトラチン（P
enetratin）やＨＳＶ１のＶＰ２２など〕は、融合（ポリ）ペプチド用の（ポリ
）ペプチドになる。一方、リンカーを介して本発明のペプチドと結合させるポリ
ペプチドは、例えば身体によって異物とみなされないトランスフェリンなどの担
体タンパク質であることができる。複数の本発明のペプチドを上記の物質と結合
した状態で同時に存在させることもできる。
【００１２】 本発明のさらにもう一つの主題は核酸、特に本発明のペプチドをコードするＤ
ＮＡに関する。このようなＤＮＡはベクター（特に発現ベクター）中に存在させ
ることができる。発現ベクターの例は当業者にはよく知られている。大腸菌用発
現ベクターの場合は、例えばｐＧＥＭＥＸ、ｐＵＣ誘導体、ｐＧＥＸ−２Ｔ、ｐ
ＥＴ３ｂおよびｐＱＥ−８などがある。酵母での発現には、例えばｐＹ１００と
Ｙｃｐａｄ１などを挙げる必要があり、一方、動物細胞での発現には例えばｐＫ
ＣＲ、ｐＥＦＢＯＳ、ｃＤＭ８またはｐＣＥＶ４などを示す必要がある。バキュ
ロウイルス発現ベクターｐＡｃＳＧＨｉｓＮＴ−Ａは昆虫細胞での発現に特に適
している。また動物細胞での発現には例えばアデノウイルス、ワクシニアウイル
ス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）またはレトロウイルス（例えばＭｏＭｕＬＶ
、ＨａＭｕＳＶ、ＭｕＭＴＶ、ＲＳＶまたはＧａＩＶ）などのウイルスを使用す
ることも可能である。
【００１３】 発現ベクター中に存在する本発明のＤＮＡを発現させるのに適した細胞は当業
者にはよく知られている。そのような細胞の例には大腸菌ＨＢ１０１、ＤＨ１、
ｘ１７７６、ＪＭ１０１、ＪＭ１０９、ＢＬ２１およびＳＧ１３００９株、酵母
サッカロミセス・セレビシェ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉ
ａｅ）株、動物細胞Ｌ、ＮＩＨ ３Ｔ３、ＦＭ３Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＳ、Ｖｅｒｏ
およびＨｅＬａならびに昆虫細胞ｓｆ９などが含まれる。
【００１４】 どの方法で本発明のＤＮＡを発現ベクターに挿入する必要があるかは当業者に
は知られている。また、本発明のＤＮＡを融合ポリペプチドの形で発現させるこ
とができるように、このＤＮＡを別のペプチドまたはポリペプチドをコードする
ＤＮＡと結合して挿入できるという事実も、当業者にはよく知られている。
【００１５】 さらに形質転換細胞またはトランスフェクト細胞の培養条件も当業者には知ら
れている。また、本発明のＤＮＡによって発現されるペプチドまたは融合ポリペ
プチドの単離法および精製法も当業者にはよく知られている。
【００１６】 本発明のさらにもう一つの主題は上記のペプチドまたは融合ポリペプチドに対
する抗体に関する。そのような抗体は一般的方法によって製造できる。この抗体
はポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体でもよい。抗体を製造するには、
動物（ポリクローナル抗体の場合は特にウサギまたはニワトリ、モノクローナル
抗体の場合はマウス）を上記（融合）ポリペプチドまたはその断片で免疫するこ
とが好ましい。さらに、同じ（融合）ポリペプチドまたはその断片を使って、そ
の動物の「追加免疫」を行なうことができる。次いで、その動物の血清または卵
からポリクローナル抗体を得ることができる。モノクローナル抗体を製造するに
は動物の脾細胞を単離し骨髄腫細胞と融合させる。
【００１７】 本発明のさらにもう一つの主題は１または複数の本発明のペプチドおよび／ま
たはそれらをコードするＤＮＡならびに慣用の補助剤を含有する医薬組成物に関
する。使用される補助剤としては、例えば担体、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶剤
、溶解助剤、放出促進剤、放出遅延剤、乳化剤、安定剤などを挙げることができ
る。そのような組成物は通常どおり例えば経口的または非経口的に使用できる。
適切な投与量は通常どおり個々の事例で決定される。
【００１８】 本発明のさらにもう一つの主題は１または複数の本発明のペプチドを含有する
診断用組成物に関する。ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質はこのような組成物によって検
出できる。これはＨＰＶ感染症、ＨＰＶ形成異常症またはＨＰＶ癌などのＨＰＶ
関連疾患を検出するために使用できる。そのような検出は、例えば（ａ）患者か
ら細胞試料を収集し、（ｂ）その細胞試料を本発明のペプチドと、ＨＰＶ−Ｅ６
タンパク質への当該ペプチドの特異的結合が可能な条件で接触させ、ならびに（
ｃ）そのペプチドを検出することからなる。この検出は標準的方法で行なうこと
ができる。例えば本発明のペプチドは液相に存在させるか、固形担体に結合する
ことができ、様々な方法で標識できる。適切なマーカーと標識法は当業者にはよ
く知られている。これらのペプチドは本発明の抗体によって検出することもでき
る。後者は本発明のペプチドを使って処置されるＨＰＶ関連疾患の治療経過を制
御するのにも適している。
【００１９】 本発明を利用することにより、ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質を結合し、それらの活
性（特にそれらの抗アポトーシス活性）を阻害することができる。これはＨＰＶ
陽性細胞（特にＨＰＶ腫瘍細胞）の排除を達成するのに役立つ。ＨＰＶ陽性細胞
を診断することもできる。したがって本発明はＨＰＶ関連疾患、特にＨＰＶ感染
症、ＨＰＶ形成異常症またはＨＰＶ癌に対して診断的処置および治療的処置をと
るのに適している。また、本発明のペプチドおよび／またはそれらをコードする
ＤＮＡは、上記の疾患に対する全く新しい活性物質の開発の基礎にもなる。
【００２０】 以下の実施例で本発明を説明する。
【００２１】 実施例１：ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質結合ペプチドのスクリーニング 既知の「ペプチドアプタマー」システムから導かれる方法を使用する。この方
法を図１に模式的に示す。
【００２２】 ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質結合ペプチドのスクリーニングを行なうために、ラン
ダムな配列を持つ２０アミノ酸長のペプチドについて、ランダムオリゴペプチド
発現ライブラリーを作成する（複雑度は約２×１０8 種類のペプチド）。コドン
は配列ＮＮＫ（Ｎ＝Ｇ、Ａ、ＴまたはＣ；Ｋ＝ＧまたはＣ）によって定義される
。これらのコドンは２０種類のアミノ酸すべてをコードするが、これによって生
じる停止コドンは１つだけである。酵母発現ベクターｐＡＤＴｒｘを発現ベクタ
ーとして使用する。このベクターはｐＴｒｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）由来の
大腸菌ＴｒｘＡ（チオレドキシンタンパク質）とＧＡＬ４ＡＤならびにｐＡＳ２
および／またはｐＧＡＤ４２４（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）由来のＡＤＨプロモータ
ーを含有する。ペプチドはＴｒｘの活性ループ上に発現される。これには次のよ
うな利点がある： ・Ｔｒｘループ上で外向きのペプチド提示が保証される、 ・立体配座（konformell）により制限されたペプチドは、細胞内環境において柔
軟なペプチドでは内向きに折りたたまれるかもしれないアミノ酸を外向きに露出
することができる、 ・立体配座により制限されたペプチドは、インビボでも効率のよいタンパク質阻
害物質として作用する可能性を持つ高親和性ペプチドでありうる。
【００２３】 酵母ＫＦ−１株も使用する。これは酵母ＰＪ６９−４Ａ株（Ｊａｍｅｓら，Ｇ
ｅｎｅｔｉｃｓ １４４（１９９６）１４２５参照）から派生した株であり、こ
の株では３種類の選択マーカー：ＡＤＥ２、ＨＩＳ３およびＵＲＡ３の解析が可
能である。これら３種類の選択マーカーはそれぞれ様々なプロモーター上のＧＡ
Ｌ４結合部位の転写制御下にある。ＵＲＡ３選択マーカーは、負の調節要素を含
有し、強いタンパク質−タンパク質相互作用によって活性化されうる、酵母Ｍａ
Ｖ１０３株由来のＳＰＯ１３プロモーター（Ｖｉｄａｌら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ
ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ（９３）１０３１５〜１０３２０参照）に
よって調節される。この酵母株は、さらなるマーカーとしてその活性を容易に定
量できる大腸菌β−ガラクトシダーゼ（−Ｇａｌ）遺伝子も含有し、その活性に
よってＥ６タンパク質に対するペプチドのインビボ結合活性を評価することがで
きる。ＨＩＳ３遺伝子の活性化は３’ＡＴ−（３−アミノ− −１，２，４−ト
リアゾール）を使った滴定によっても定量できる。
【００２４】 ＨＰＶ１６−Ｅ６タンパク質を上記のシステムを使ったスクリーニングにかけ
る。そのために、同タンパク質をコードする発現ベクターの形でＨＰＶ１６−Ｅ
６タンパク質を用意する。ｐＰＣ９７〔Ｖｉｄａｌら（前掲）参照〕はＨＰＶ１
６−Ｅ６タンパク質のコード配列を挿入する基本ベクターとして役立つ。約２×
１０6 個の酵母クローンからＡＤＥ２選択下で増殖を示す１５個のクローンを単
離する。レプリカ平板法と上記３種類の選択マーカーの解析により、その１５個
のクローン中１４個がＨＩＳ３選択下でも増殖を示すことがわかる（図２）。ま
た、単離したクローンのうち６個はさらにＵＲＡ３選択下でも増殖を示すことか
ら、対応するペプチドがここで使用した条件下にＨＰＶ−Ｅ６タンパク質に対し
てとりわけ高いインビボ親和性を持つことが示される。
【００２５】 さらなる対照として、対応するペプチド発現プラスミドを上記の１５個のクロ
ーンから単離し、新たな形質転換後に酵母での再スクリーニングにかける。この
再スクリーニングは上記レプリカ平板法で得られる結果と完全な一致を示す（図
２）。酵母の増殖はＨＰＶ１６−Ｅ６タンパク質に対するペプチドの結合に依存
することがわかる。
【００２６】 上記１５個のクローンのペプチドをそれらのアミノ酸配列について決定する。
これを表１のＥ６１−１．ｐｅｐ〜Ｅ６１−１７．ｐｅｐに示す。これらのペプ
チドの一部は、Ｅ６結合タンパク質Ｅ６−ＡＰ、Ｅ６−ＢＰおよびパキシリンの
相互に関連する結合ドメインと配列相同性を示す（「ＬｈＸΦＬｓ−」様モチー
フ、ここに：ｈ＝Ｑ、ＥまたはＮ；Ｘ＝任意のアミノ酸；Φ＝疎水性アミノ酸；
ｓ＝ＧやＡなどの小さいアミノ酸、ならびに−＝酸性アミノ酸である）。Ｅ６結
合ペプチドの他の部分は上記Ｅ６結合タンパク質に対して明らかな配列類似性は
持たない。しかしながら、これらの配列はこれまで知られていなかったＥ６相互
作用関与物に関する手がかりを与えることができる。
【００２７】 別のスクリーニングアッセイで、さらに２つのクローンが得られる。それらの
アミノ酸配列を表１のＥ６１−１９．ｐｅｐおよびＥ６１−２０．ｐｅｐに示す
。
【００２８】 実施例２：本発明のペプチドによるＨＰＶ−Ｅ６タンパク質の抗アポトーシス活
性の阻害 「ＶＰ２２シャトルシステム」を使用する。これはＨＳＶ１−ＶＰ２２タンパ
ク質が細胞によって吸収される、すなわち担体として使用できるという事実に基
づいている。ＶＰ２２と表１に記載の本発明のペプチドから融合ポリペプチドを
作成する。この目的には、発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）
を使用する。この発現ベクターに上記ペプチドのＤＮＡ配列を、ＶＰ２２のＤＮ
Ａ配列と読み枠を合わせて挿入する。これに関連して、ペプチドは大腸菌Ｔｒｘ
Ａタンパク質上に発現される。得られた発現プラスミドｐＣＥＰ４／Ｅ６１−１
．ｐｅｐおよび／またはｐＣＥＰ４／Ｅ６１−２．ｐｅｐをＨＰＶ１６陽性Ｓｉ
Ｈａおよび／またはＣａＳＫｉ子宮頸癌細胞にトランスフェクトする。その細胞
の形態と増殖を様々な時点で一般的な方法によって調べる。
【００２９】 ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質の抗アポトーシス活性を本発明のペプチドによって阻
害できることがわかる。さらにまた、ＨＰＶ−Ｅ７タンパク質によって誘導され
るアポトーシスが得られることが示される。このことは、細胞の強い増殖阻害を
示す「コロニー形成アッセイ」にも反映される。このように、本発明のペプチド
はＨＰＶ陽性細胞、特にＨＰＶ腫瘍細胞を排除するのに適している。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、Ｓ．セレビシェでの改変「ペプチドアプタマー」システムを示す模式
図である。このシステムは以下の３成分を含む：（１）異種ＤＮＡ結合ドメイン
（ＧＡＬ４ＢＤ）に融合された標的タンパク質（Ｅ６）、（２）ランダムなアミ
ノ酸配列を持つ、転写活性化ドメイン（ＧＡＬ４ＡＤ）に融合されたペプチド、
（３）安定的に組み込まれた選択遺伝子（ＡＤＥ２などの原栄養性選択マーカー
）であって、そのプロモーター中に上記ＤＮＡ結合ドメインの認識配列を持つも
の。ペプチドと標的タンパク質の間の相互作用により合成転写因子が形成される
。これはトランス活性化ドメインによって上記選択遺伝子のプロモーター領域中
の認識配列に結合し、トランス活性化ドメインによって選択遺伝子の転写を刺激
する。選択条件下（例えばアデニン陰性培地）では標的タンパク質に対して親和
性を持つペプチドを発現させる酵母細胞だけがコロニーを形成する（ＴｒｘＡ＝
大腸菌チオレドキシンＡ；ＴＡＧ＝インフルエンザウイルスＨＡタグ；ＮＬＳ＝
核局在化シグナル）。
【図２】 図２は、上記「ペプチドアプタマー」システムでのＨＰＶ１６−Ｅ６結合ペプ
チドの解析を示す図である。約２×１０6 個の酵母細胞をスクリーニングするこ
とにより、１５個の陽性クローンを単離する（表１のＥ６１−１．ｐｅｐ〜Ｅ６
１．−１７．ｐｅｐ参照）。酵母コロニー（マスタープレート（上）：１〜１５
＝陽性クローン；Ｋ＝ランダムに選択した対照クローン）のレプリカ平板培養を
、ＡＤＥ２（ＧＡＬ２プロモーター中のＧＡＬ４−ＢＳ）、ＨＩＳ３（ＧＡＬ１
プロモーター上のＧＡＬ４ＢＳ）およびＵＲＡ３（ＳＰＯ１３プロモーター上の
ＧＡＬ４−ＢＳ）についての選択下で行う。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ 35/00 Ｃ０７Ｋ 7/08 43/00 １０５ 16/00 Ｃ０７Ｋ 7/08 19/00 16/00 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 19/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ホッペ−セイラー，フェーリクス ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク デー −69118 ヒルテナウエ 38 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA20 BA80 CA01 CA04 CA07 DA02 DA05 DA12 EA02 EA03 EA04 FA02 GA11 HA01 4C084 AA02 BA02 CA53 DC50 NA14 ZB212 ZB262 ZB332 4C085 AA13 AA14 BA75 CC04 CC05 CC08 DD22 4C087 AA01 AA02 BC83 CA12 NA14 ZB21 ZB26 ZB33 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 BA41 DA00 DA76 EA29 FA72 FA74

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ４０％までの配列変更を含んでもよい、以下のペプチド より選ばれるペプチド。
  2. 【請求項２】 該ペプチドが融合ポリペプチドとして存在するものである請
    求項１記載のペプチド。
  3. 【請求項３】 該融合ポリペプチドがリーダー配列を含んでなるものである
    請求項２記載のペプチド。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３いずれかに記載のペプチドをコードするＤＮＡ
    。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載のＤＮＡを含んでなる発現ベクター。
  6. 【請求項６】 請求項１〜３いずれかに記載のペプチドに対する抗体。
  7. 【請求項７】 １または複数の請求項１〜３いずれかに記載のペプチド、１
    または複数の請求項５に記載の発現ベクターおよび／または１または複数の請求
    項６に記載の抗体ならびに慣用の補助剤を含んでなる組成物。
  8. 【請求項８】 該ペプチドが融合ポリペプチドとして存在するものである請
    求項７記載の組成物。
  9. 【請求項９】 該融合ポリペプチドがリーダー配列を含んでなるものである
    請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質を阻害するための、請求項１〜３
    いずれかに記載のペプチド、請求項５に記載の発現ベクターまたは請求項７〜９
    いずれかに記載の組成物の使用。
  11. 【請求項１１】 該阻害がＨＰＶ陽性細胞の排除を含む請求項１０記載の使
    用。
  12. 【請求項１２】 該ＨＰＶ陽性細胞がＨＰＶ関連疾患に由来するものである
    請求項１１記載の使用。
  13. 【請求項１３】 該ＨＰＶ−Ｅ６タンパク質を阻害してＨＰＶ関連疾患を治
    療する請求項９〜１１いずれか記載の使用。
  14. 【請求項１４】 該ＨＰＶ関連疾患がＨＰＶ感染症、ＨＰＶ形成異常症およ
    びＨＰＶ癌を含むものである請求項１２または１３記載の使用。
  15. 【請求項１５】 該ＨＰＶがＨＰＶ１、ＨＰＶ５、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、
    ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３およびＨＰＶ３５を含むもの
    である請求項１０〜１４いずれか記載の使用。
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