JP2002519357A - Ｈｐｖｅ７タンパク質を阻害するペプチド - Google Patents

Ｈｐｖｅ７タンパク質を阻害するペプチド

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JP2002519357A JP2000557270A JP2000557270A JP2002519357A JP 2002519357 A JP2002519357 A JP 2002519357A JP 2000557270 A JP2000557270 A JP 2000557270A JP 2000557270 A JP2000557270 A JP 2000557270A JP 2002519357 A JP2002519357 A JP 2002519357A
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ツヴェルシュケ，ヴェルナー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質を阻害するのに適したペプチド、それを含有する医薬組成物、ならびにそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質を阻害するのに適したペプチド、それを含
有する医薬組成物、ならびにそれらの使用に関する。
【０００２】 周知であるように、多数の人々が、ヒトパピローマウイルス（以下、ＨＰＶと
いう）によって引き起こされる持続性の感染を患っている。また、周知であるよ
うに、全ての肛門性器の癌腫の９５％より多くが、特に子宮頸の癌腫およびかな
りのパーセンテージの口腔咽頭部の癌腫が、ＨＰＶにより引き起こされる持続性
感染に関連する。さらに、ＨＰＶにより引き起こされる持続性感染を有する細胞
における癌腫の発生および／または発現が、ＨＰＶ遺伝子、特にＥ７の非制御発
現を必要とするという事実に関する文献が存在する。さらに、ＨＰＶ Ｅ７タン
パク質が細胞の調節タンパク質に結合し、それゆえ、細胞調節に干渉し得ること
が独国特許第１９６ ４９ ６０６号から知られている。それ故、ＨＰＶ Ｅ７
タンパク質のインヒビターは、ＨＰＶ関連疾患に対して講じる処置の可能性を示
し得る。
【０００３】 従って、本発明の目的は、それによりＨＰＶ Ｅ７タンパク質を阻害し得る産
物を提供することである。
【０００４】 本発明によれば、このことは、請求項に規定される主題によって達成される。
【０００５】 本出願人は、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質が短いペプチドに結合することを見出し
、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質のＣ末端部分、すなわち細胞調節タンパク質への結合
に必要とされる部分、例えばＨＰＶ１６ Ｅ７タンパク質のＡＳ３９−９８をス
クリーニングサンプルとして使用した「ツーハイブリッド」システムを用いて、
無作為に作製されたペプチド配列を含有するペプチドライブラリー（Ｃｏｌａｓ
，Ｐら、Ｎａｔｕｒｅ ３８０、（１９９６）、５４８−５５０）をスクリーニ
ングした。これに関連して、本出願人は、短いペプチド、好ましくは４〜３５ア
ミノ酸のサイズ範囲、より好ましくは１５〜２５アミノ酸、最も好ましくは表１
に列挙されるペプチドが、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質に結合することを見出した。
本出願人はまた、これらのペプチドが、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質の機能、例えば
、ヒト骨肉腫細胞Ｕ２０Ｓにおけるアポトーシスの誘導、Ｅ７／２細胞の増殖の
刺激、頸部癌腫細胞ＣａＳｋｉにおけるアポトーシスの阻止、またはＩＧＦＢＰ
−３、Ｍ２ピルビン酸キナーゼ、ｐ２１waf1、ｐ２７kip1および酸α−グルコシ
ダーゼ等の細胞調節タンパク質への結合を阻害するのに適することを見出した。
下記実施例を参照のこと。
【０００６】 本発明により、出願人の見識は、表１に列挙されるペプチドから選択されるペ
プチドを提供するために使用される。そのペプチドが上記のＨＰＶ Ｅ７タンパ
ク質の機能を阻害するという条件付きで、４０％まで、好ましくは２０％まで、
より好ましくは１０％までの配列修飾、例えば、欠失、置換および／またはアミ
ノ酸の挿入を上記ペプチドに含ませることができる。
【０００７】
【表１】
【０００８】 本発明のペプチドは、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質を結合し、その機能を阻害する
のに適する。
【０００９】 用語「ＨＰＶ Ｅ７タンパク質」は、任意のＨＰＶタイプのＥ７タンパク質、
特にＨＰＶ１、５、６、１１、１６または１８のＥ７タンパク質を含有する。Ｅ
７タンパク質は、野生型配列またはそれとは１もしくは数個のアミノ酸が異なる
配列を有し得る。さらに、短縮形態、すなわち、細胞調節タンパク質への結合に
必要なフラグメントの形態だけで存在し得る。例えば、ＨＰＶ１６のＥ７タンパ
ク質に関しては、これはアミノ酸３９〜９８を含有するフラグメントである。フ
ラグメントはまた、ポリペプチド分子内に数コピー存在し得る。さらに、Ｅ７タ
ンパク質およびそのフラグメントの各々は、融合タンパク質の形態で存在し得る
。
【００１０】 本発明のペプチドは、それ自身で、または他の物質、例えば（ポリ）ペプチド
と連結して存在し得る。連結は、本発明のペプチドがリンカー、例えばジスルフ
ィド架橋を介して（ポリ）ペプチドと連結されることに含まれ得る。本発明のペ
プチドはまた、（ポリ）ペプチドと融合され得、その結果本発明のペプチドは、
融合（ポリ）ペプチドの形態で存在する。例えば、ＨＩＶのＴＡＴ配列またはド
ロソフィラ アンテナペディア（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｎｔｅｎｎａｐｅｄ
ｉａ）のペネトラチン（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎ）のような、細胞への本発明のペ
プチドの取り込みを補助するリーダーペプチドは、融合（ポリ）ペプチドのため
の（ポリ）ペプチドとしてそれら自身を提供する。他方で、リンカーを介して本
発明のペプチドと連結されたポリペプチドは、例えば、体内で外来性であるとは
見なされないトランスフェリン等のキャリアタンパク質であり得る。また、上記
の物質と連結される場合には、本発明のいくつかのペプチドは同時に存在するこ
ともありうる。
【００１１】 本発明のさらなる主題は、核酸、特に本発明のペプチドをコードするＤＮＡに
関する。かかるＤＮＡは、ベクター、特に発現ベクター中に存在し得る。それゆ
え、それらもまた本発明の主題に属する。
【００１２】 本発明のさらなる主題は、１または数個の本発明のペプチドおよび従来の補助
薬剤を含む医薬組成物に関する。例えば、賦形剤またはキャリア、結合剤、ブラ
スト剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、潤滑剤、溶媒、溶媒媒介物（ｍｅｄ
ｉａｔｏｒ）、放出促進剤、放出遅延剤、乳化剤、安定剤などが、補助薬剤とし
て使用され得る。
【００１３】 本発明により、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質を結合させ、その機能を阻害すること
が可能である。上記の説明を参照のこと。このことは、ＨＰＶ関連疾患、特に癌
腫および性器いぼが確立しないように働く。以前に発生した場合、かかる疾患は
また治療され得る。さらに、本発明のペプチドは、ＨＰＶ関連疾患、特に癌腫に
対する全く新規な活性物質の開発の基礎となる。
【００１４】 本発明は、以下の実施例によって説明される。
【００１５】 実施例１：真核生物細胞における本発明のペプチドの発現 ＣＭＶプロモーターによって制御される真核生物発現ベクターｐＸを使用する
（Ｐａｇａｎｏ，Ｍ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．１１、（１９９２）、９６１−９７１
）。表１のペプチド番号７３２のＤＮＡを含有し、Ｃｏｌａｓら、上記参照のペ
プチドライブラリーのプラスミドｐＪＭ−１−７３２に由来する、ＥｃｏＲＩ／
ＳａＩＩフラグメントをそこに連結する。発現ベクターｐＸ−７３２が得られる
。それは、ペプチド番号７３２およびチオレドキシンＡ（ＴｒｘＡ）由来の融合
ポリペプチドをコードする。ｐＸ−７３２を、リン酸カルシウム共沈殿法によっ
て細胞Ｕ２０Ｓ、上記参照にトランスフェクトし、ペプチド番号７３２の発現を
ＴｒｘＡに対する抗体によって測定する。
【００１６】 本発明のペプチドが、細胞において発現され得ることが示される。
【００１７】 実施例２：本発明のペプチドの発現によるＨＰＶ１６ Ｅ７タンパク質の阻害 （Ａ）ヒト骨肉腫細胞Ｕ２０Ｓにおけるアポトーシスの測定 Ｕ２０Ｓ細胞を、ＨＰＶ１６ Ｅ７タンパク質をコードする５μｇの発現ベク
ターｐＸ−Ｅ７（Ｚｅｒｆａｓｓ−Ｔｈｏｍｅ，Ｋ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １
３、（１９９６）、２３２３−２３３０）でトランスフェクトする。平行したバ
ッチにおいて、細胞をｐＸ−Ｅ７（５μｇ）およびｐＸ−７３２（１〜１０μｇ
）でトランスフェクトする。（実施例１参照）
【００１８】 トランスフェクションの２４時間後、細胞を固定化し、ヨウ化プロピジウムを
用いて染色する。細胞を、ヨウ化プロピジウムによって生じる蛍光を測定するこ
とによってＦＡＣｓｃａｎで分析する。アポトーシス核を、２Ｎよりも少ないＤ
ＮＡ含量を有する核として示す。アポトーシス核の量を、正常な核と比較して測
定する。
【００１９】 アポトーシスの量が、ｐＸ−Ｅ７によって５〜１５％増大し、一方、この効果
は、ｐＸ−７３２が同時に存在する場合には生じないことがわかる。従って、本
発明のペプチドは、ＨＰＶ１６ Ｅ７タンパク質をその機能に関して阻害する。
【００２０】 （Ｂ）ヒト骨肉腫細胞Ｕ２０Ｓの細胞増殖の測定 トランスフェクションの１８後、（Ａ）由来の細胞を、ブロモデオキシウリジ
ンを用いて４時間標識に曝す。１８時間後、細胞固定化し、ＦＩＴＣ−連結第２
抗体と組み合わせたブロモデオキシウリジンに対する抗体とともにインキュベー
トする。ブロモデオキシウリジンの取り込みを、ＦＩＴＣ産生蛍光を測定するこ
とによってＦＡＣｓｃａｎで測定する。
【００２１】 ブロモデオキシウリジンの取り込みは、ｐＸ−Ｅ７により３０％減少するが、
この効果は、ｐＸ−７３２が同時に存在する場合には生じないことがわかる。従
って、本発明のペプチドは、ＨＰＶ１６ Ｅ７タンパク質をその機能に関して阻
害する。
【００２２】 （Ｃ）子宮頸癌腫細胞ＣａＳｋｉにおけるアポトーシスの測定 表１のペプチド番号３１０、６９３、６３８、４３４、５５および７３２各々
を含有するＴｒｘＡアプタマーのｃＤＮＡを、発現ベクターｐＸにサブクローン
化し、各々、発現プラスミドｐＸ−ＴｒｘＡ−ｐｅｐ３１０、ｐＸ−ＴｒｘＡ−
ｐｅｐ６９３、ｐＸ−ＴｒｘＡ−ｐｅｐ６３８、ｐＸ−ＴｒｘＡ−ｐｅｐ４３４
、ｐＸ−ＴｒｘＡ−ｐｅｐ５５およびｐＸ−ＴｒｘＡ−ｐｅｐ７３２を得る。Ｈ
ＰＶ１６ Ｅ７タンパク質を発現し、その増殖がそれに依存する子宮頸癌腫細胞
ＣａＳｋｉ（Ｚａｔｓｅｐｉｎａ，Ｏ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１４、（１９９７
）、１１３７−１１４５）を、リン酸カルシウムトランスフェクション手順を用
いてこれらの発現プラスミドの各々でトランスフェクトする（５μｇ ＤＮＡ／
１０6 細胞）。さらに、発現ベクターｐＸ−ＴｒｘＡでのトランスフェクション
を、コントロールとして行う。アポトーシス検出のために、細胞を、０．１％Ｔ
ｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および５０μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウムを含有する緩
衝液中で氷上で３０分間トランスフェクション後２４ｈインキュベートする。蛍
光を、フローサイトメーターで測定し、ｓｕｂ−Ｇ１ ＤＮＡ含量を伴う細胞を
アポトーシスと見なす。アポトーシスの値は、３つの独立した実験の平均である
。アポトーシスの以下の値が得られる：
【００２３】
【表２】
【００２４】 本発明のペプチドが、アポトーシスを誘導することがわかる。従って、本発明
のペプチドは、ＨＰＶ１６ Ｅ７タンパク質をその機能、例えばアポトーシスの
阻害に関して阻害する。
【００２５】 実施例３：本発明の化学的に合成されたペプチドによるＨＰＶ１６ Ｅ７タンパ
ク質の阻害 （Ａ）ペプチド番号７３２を、ＮＨ2 末端にリーダーを有するように化学的に
合成し、細胞への取り込みを補助させる。これは、ペネトラチンであり、ドロソ
フィラ アンテナペディアに由来する。従って、ペプチド番号７３２は、融合ポ
リペプチドとして入手可能であり、以下の配列を有する： ＮＨ2 −ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫＩＡＡＲＬＲＬＲＣＧＶＩＬＬＬＣ
ＴＬＤＬ−ＣＯＯＨ
【００２６】 ＨＰＶ１６ Ｅ７が発現され、その増殖がＨＰＶ１６ Ｅ７に依存する細胞を
使用する。かかる細胞は、例えば、Ｅ７／２細胞である。それらを、１０μＭ〜
２００μＭの合成されたペプチド番号７３２とともにインキュベートする。細胞
の増殖速度、アポトーシスおよび細胞周期プロフィールを、該ペプチドの添加の
１時間〜７２時間後に測定する。前者は、細胞数を測定することによってもたら
される。第２の試験に関しては、実施例２（Ａ）を参照のこと。後者の試験に関
しては、細胞ＤＮＡを、ヨウ化プロピジウムで染色し、その含量をＦＡＣｓｃａ
ｎにおいて測定する。その基礎として、細胞周期プロフィールを、ＣｅｌｌＱｕ
ｅｓｔプログラムによって評価し（Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，Ｕ．Ｓ．Ａ．９２、（１９９５）、１１２６４−１１２
６８）、Ｓ期の細胞の数を細胞増殖のマーカーとして利用する。
【００２７】 ペプチド番号７３２は、増殖速度を減少させ、アポトーシス頻度を低減させ、
Ｓ期の細胞の数を減少させることが示される。従って、本発明のペプチドは、Ｈ
ＰＶ１６ Ｅ７タンパク質をその機能に関して阻害する。
【００２８】 （Ｂ）ペネトラチンの代わりに、ＴＡＴ配列を「リーダー」としてペプチド番
号７３２に連結する。この目的のために、ｐＪＭ−１のＢａｍＨＩ／ＮｄｅＩフ
ラグメント（実施例１参照）を、ベクターｐＥＴ１９ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ社）に
挿入し、ベクターｐＨ６−７３２を得る。それゆえ、切断を、ＮｄｅＩによって
行い、ＨＩＶ−１のＴＡＴ−ｃＤＮＡ（Ｖｉｖｅｓ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．２７２、（１９９７）、１６０１０−１６０１７）を挿入する。Ｈｉｓ
６−７３２融合ポリペプチドをコードする発現ベクターｐＨ６−７３２−ＴＡＴ
を得る。この発現ベクターでのＥ．ｃｏｌｉ株ＢＬ２１（ＤＥ３）のトランスフ
ェクションの後、融合ポリペプチドをニッケル−アガロースカラムを介して精製
する。
【００２９】 融合ポリペプチドを、Ｅ７／２細胞（（Ａ）参照）の培養培地に添加する。さ
らに、同じ解析を実施例３（Ａ）のように行う。
【００３０】 実施例３（Ａ）の結果を確認する。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、表１のペプチド番号３１０による、子宮頸癌腫細胞ＣａＳｋｉにおけ
るアポトーシスの誘導を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月１８日（２０００．７．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 から選択され、４０％までの配列修飾を含んでもよい、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質
の機能を阻害することができるペプチド。
【化２】 および従来の補助薬剤を含有してなる、医薬組成物。
【化３】 から選択されるペプチド、または請求項４〜６いずれか１つに記載の医薬組成物
の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 7/06 Ｃ０７Ｋ 7/08 7/08 14/00 14/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ， ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ツヴェルシュケ，ヴェルナー ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク デー −69115 アルテ ベルクハイマー シュ トラーセ ５ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA16 BA17 BA18 BA19 MA01 NA14 ZB262 ZB332 4H045 AA10 AA30 BA13 BA14 BA15 BA16 BA17 BA18 BA42 EA20 FA20 FA72 FA74

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 から選択され、４０％までの配列修飾を含んでもよい、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質
    の機能を阻害することができるペプチド。
  2. 【請求項２】 融合ポリペプチドとして存在する、請求項１記載のペプチド
    。
  3. 【請求項３】 融合ポリペプチドがリーダー配列を含有してなる、請求項２
    記載のペプチド。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３いずれか１つに記載の１または数個のペプチド
    および従来の補助薬剤を含有してなる、医薬組成物。
  5. 【請求項５】 ペプチドが融合ポリペプチドとして存在する、請求項４記載
    の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 融合ポリペプチドがリーダー配列を含有する、請求項５記載
    の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 ＨＰＶ Ｅ７タンパク質を阻害するための請求項１〜３いず
    れか１つに記載のペプチドまたは請求項４〜６いずれか１つに記載の医薬組成物
    の使用。
  8. 【請求項８】 阻害がＨＰＶ関連疾患の予防および／または治療をもたらす
    、請求項７記載の使用。
  9. 【請求項９】 疾患が癌腫疾患を含有する、請求項８記載の使用。
  10. 【請求項１０】 ＨＰＶが、ＨＰＶ１、ＨＰＶ５、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、
    ＨＰＶ１６およびＨＰＶ１８を含む、請求項７〜９いずれか１つに記載の使用。
JP2000557270A 1998-06-30 1999-06-30 Ｈｐｖｅ７タンパク質を阻害するペプチド Pending JP2002519357A (ja)

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EP98112047A EP0969013B1 (en) 1998-06-30 1998-06-30 Peptides for inhibiting HPV E7 proteins
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