JP2002535622A - 副甲状腺および骨状態関連の疾患を識別およびモニタリングする方法 - Google Patents

副甲状腺および骨状態関連の疾患を識別およびモニタリングする方法

Info

Publication number
JP2002535622A
JP2002535622A JP2000593958A JP2000593958A JP2002535622A JP 2002535622 A JP2002535622 A JP 2002535622A JP 2000593958 A JP2000593958 A JP 2000593958A JP 2000593958 A JP2000593958 A JP 2000593958A JP 2002535622 A JP2002535622 A JP 2002535622A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
parathyroid hormone
value
pth
ratio
complete
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000593958A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4132677B2 (ja
Inventor
キャンター，トーマス・エル
ガオ，ピン
Original Assignee
スキャンティボディーズ・ラボラトリー，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30770665&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2002535622(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by スキャンティボディーズ・ラボラトリー，インコーポレイテッド filed Critical スキャンティボディーズ・ラボラトリー，インコーポレイテッド
Publication of JP2002535622A publication Critical patent/JP2002535622A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4132677B2 publication Critical patent/JP4132677B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G01N33/78—Thyroid gland hormones, e.g. T3, T4, TBH, TBG or their receptors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/046—Thyroid disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/811—Test for named disease, body condition or organ function

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Medical Treatment And Welfare Office Work (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、副甲状腺機能亢進および関連した骨疾患等の副甲状腺疾患患者を、正常状態または非罹病状態と識別する新規な方法および装置に関する。生物学的試料中の完全型副甲状腺ホルモンすなわち非断片化（１〜８４）副甲状腺ホルモン、ならびに副甲状腺ホルモン拮抗物質の役割を果たすことができる非完全型副甲状腺ホルモンペプチド断片を検出する。非完全型副甲状腺ホルモンペプチド断片の値、完全型副甲状腺ホルモン値、またはこれらの値の組み合せのいずれかの値を比較するか、または独立に使用することにより、副甲状腺および骨関連の疾患状態を識別することと、このような状態と正常な状態とを識別することとが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［技術分野］ 本発明は、副甲状腺機能亢進等の副甲状腺疾患の患者を、正常状態または非罹
病状態と識別する、斬新な方法および装置に関する。生物学的試料中の完全型副
甲状腺ホルモン（以下、ｗ−ＰＴＨと略す）すなわち非断片化ＰＴＨ１〜８４、
ならびにＰＴＨ拮抗物質の役割を果たすことができる非ｗ−ＰＴＨペプチド断片
を検出する。非ｗ−ＰＴＨペプチド断片の値と、ｗ−ＰＴＨの値と、またはこれ
らの値の組み合せとのいずれかの値を比較するか、またはこれらを独立に使用す
ることにより、副甲状腺および骨関連の疾患状態を識別すること、ならびにこの
ような状態と正常な状態とを識別することが可能である。
【０００２】 ［関連出願］ 本願は、米国特許および商標庁に提出された非暫定実用特許出願、出願番号第
０８／２３１，４２２号の一部係属出願である。
【０００３】 ［背景技術］ カルシウムは、細胞透過性、骨および歯の形成、血液凝固、神経インパルスの
伝達、および通常の筋収縮において非常に重要な役割を果たす。血中カルシウム
イオン濃度は、カルシトロールおよびカルシトニンと共に、主として副甲状腺ホ
ルモン（ＰＴＨ）により制御される。カルシウム取り込みおよび排泄は変化する
可能性があるが、ＰＴＨは、フィードバック機構により細胞内および周囲の体液
中における安定したカルシウム濃度の維持に役立つ。血清カルシウムが低下する
と、副甲状腺はＰＴＨを分泌し、貯蔵カルシウムの放出に影響を及ぼす。血清カ
ルシウムが上昇すると、ＰＴＨ分泌低下により、貯蔵カルシウム放出が阻害され
る。
【０００４】 完全型のヒトＰＴＨ（本技術分野ではｈＰＴＨと呼ばれることもあるが、本発
明では、完全型ＰＴＨまたはｗ−ＰＴＨと呼ぶ）は、図１に示す通り、独特の８
４アミノ酸ペプチド（配列番号１）である。このペプチドは、プロテインキナー
ゼＣ活性化に関与するドメイン（アミノ酸残基２８〜３４）ならびにアデニル酸
サイクラーゼ活性化に関与するドメイン（アミノ酸残基１〜７）を含み、骨に対
して同化作用を有することが研究で確認されている。しかし、腺内代謝または末
梢代謝により生成される公算が高い様々な異化作用型の分解されたＰＴＨペプチ
ドまたは断片化ＰＴＨペプチドが循環内に存在する。たとえば、ｗ−ＰＴＨは、
アミノ酸３４と３５の間で切断されて、（１〜３４）ＰＴＨのＮ末端断片と（３
５〜８４）ＰＴＨのＣ末端断片が生じ得る。同様に、アミノ酸３６と３７の間ま
たは３７と３８の間で切断が起こり得る。最近、ＰＴＨのＮ末端付近で切り取ら
れた「非（１〜８４）ＰＴＨ」と呼ばれる大きなＰＴＨ断片が開示された。（Ｒ
．ＬｅＰａｇｅ ｅｔ ａｌ，“Ａ ｎｏｎ−（１−８４） ｃｉｒｃｕｌａｔ
ｉｎｇ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＰＴＨ） ｆｒａｇｍｅｎ
ｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｗｉｔｈ ｉｎｔａ
ｃｔ ＰＴＨ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ａｓｓａｙ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ
ｉｎ ｕｒｅｍｉｃ ｓａｍｐｌｅｓ” Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ（１９９８）；
４４：８０５−８１０参照）。
【０００５】 ＰＴＨの正確な測定が臨床上必要性なことは、十分に証明されている。血清Ｐ
ＴＨレベルは、以下の疾患を有する患者にとって最も重要な指標の１つである。
それらは、家族性低カルシウム尿症、高カルシウム尿症、多発性内分泌腺腫症Ｉ
型およびＩＩ型、骨粗鬆症、パジェット骨疾患、副甲状腺の過形成および腺腫に
起因する原発性副甲状腺機能亢進、偽副甲状腺機能低下、および続発性副甲状腺
機能亢進を引き起こす恐れがある腎不全である。
【０００６】 ＰＴＨは、慢性腎不全患者の病気の経過において、ある役割を果たす。腎性骨
ジストロフィー（ＲＯ）は、嚢胞性線維性骨炎（ＰＴＨ過剰に起因する）、骨軟
化症非鉱化骨基質（ビタミンＤ不足に起因する）、骨格外石灰化／骨化（カルシ
ウム代謝異常およびリン代謝異常に起因する）、および無力性骨疾患（ＰＴＨ抑
制が一因である）を含む複雑な骨格疾患である。慢性腎不全患者は、ＲＯが発症
する恐れがある。腎機能障害により血清リンが増加し（高リン血症）、腎による
１，２５ジヒドロキシビタミンＤ（１，２５−Ｄ）産生が減少する。前者の結果
として、胃腸のカルシウム吸収減少による続発性副甲状腺機能亢進、および血清
リンの上昇に応答したＰＴＨ上昇による嚢胞性線維性骨炎が起こる。後者は、低
カルシウム血症および骨軟化症を引き起こす。続発性副甲状腺機能亢進が発症す
ると、副甲状腺のカルシウム受容体およびビタミンＤ受容体の発現が減少するた
め、副甲状腺のそのホルモン調節物質に対する応答が低下する。血清カルシウム
が低下する。ＲＯは、指の壊疽、骨痛、骨折、および筋の衰弱につながる。
【０００７】 人間において、生物学的に活性な循環しているＰＴＨレベルの測定が行われて
きた。１つの重大な問題は、ＰＴＨが、通常は１０〜６５ｐｇ／ｍｌという低レ
ベルで存在することである。極めて循環レベルが低いことに加えて、ＰＴＨが不
均質性であることおよびその多くの循環断片があるという問題がある。多くの場
合、イムノアッセイは、循環ＰＴＨ断片による実質的且つ有意な阻害に直面して
いる。たとえば、幾つかの市販されているＰＴＨキットは、非（１〜８４）ＰＴ
Ｈ断片と、ほぼ１００％の交差反応を示す（ＬｅＰａｇｅの論文を参照）。
【０００８】 ＰＴＨイムノアッセイは長い年月をかけて変化してきた。１つのアプローチは
、Ａｒｎｏｌｄ Ｗ．Ｌｉｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第４
，３６９，１３８号に記載の二重抗体沈降イムノアッセイである。第１の抗体は
（６５〜８４）ＰＴＨ断片に対して高いアフィニティを有する。第１の抗体を含
む試料に放射能標識した（６５〜８４）ＰＴＨペプチドを加え、内因性非標識ペ
プチドに関して競合させる。第１の抗体および放射能標識したＰＴＨ断片複合体
に結合する第２の抗体を加え、それによって、沈殿を形成する。沈殿も上清も放
射能を測定することができる。内因性レベルをそれから算出することができる。
【０００９】 ＰＴＨ断片の阻害をなくすために、Ｎｉｃｈｏｌ’ｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｏｆ Ｓａｎ Ｊｕａｎ Ｃａｐｉｓｔｒａｎｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａによる
Ａｌｌｅｇｒｏ（登録商標）Ｉｎｔａｃｔ ＰＴＨアッセイ等の、インタクトＰ
ＴＨ（Ｉ−ＰＴＨ）用の放射免疫測定法（ＩＲＭＡ）が導入された。１つの方式
では、捕捉抗体がｈＰＴＨのＣ末端部分に特異的に結合し、標識抗体が捕捉され
たｈＰＴＨのＮ末端に特異的に結合する。別の方式では、２つのモノクローナル
抗体が使用され、その両者がｈＰＴＨのＮ末端部分に付着する。残念ながら、こ
れらのアッセイでは、ｗ−ＰＴＨペプチドと非ｗ−ＰＴＨペプチド断片が測定さ
れるが、両者が識別されないため、問題がある。非ｗ−ＰＴＨ断片の内因性濃度
がかなり大きい副甲状腺機能亢進患者および腎不全患者では、このように識別不
可能であることが表面化している。
【００１０】 最近、研究者が、Ｎ末端ＰＴＨ断片に適した特異的結合アッセイを行った。（
Ｇａｏ，Ｐｉｎｇ ｅｔ ａｌ“Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｕｍｉｎｏ
ｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｗｉｔｈ ｔｗｏ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔ
ｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｓｅｑｕｅ
ｎｃｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ”， Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２４５（１９９６）３９−５９参
照）。この免疫化学照度測定法は、２つのモノクローナル抗体を使用し、Ｎ末端
の（１〜３４）ＰＴＨ断片を検出するが、中間部分のＰＴＨ断片またはＣ末端の
ＰＴＨ断片を検出しない。これらのアッセイのデザインにおける重要な因子は、
Ｃ末端のＰＴＨ断片との反応を排除することである。
【００１１】 ［発明の開示］ 本発明は、副甲状腺疾患患者（たとえば、原発性副甲状腺機能亢進、続発性副
甲状腺機能亢進、およびその時期）を、正常状態または非罹病状態と識別するた
め、治療中または治療後の副甲状腺の機能をモニタリングするため、すなわち、
手術中および手術後の副甲状腺機能のモニタリングならびに治療、および副甲状
腺関連の骨疾患および副甲状腺機能亢進症の治療効果のモニタリングを行うため
の斬新な方法および装置に関する。すなわち、生物学的な試料のｗ−ＰＴＨすな
わち非断片化ＰＴＨ、ＰＴＨ拮抗物質の役割を果たすことができる非ｗ−ＰＴＨ
ペプチド断片、またはこれら２つの値の組み合せのいずれかの少なくとも１つと
いう、３つの異なるパラメータの、血清中または血中レベルを検出する。これら
の値の間の関係、ならびに値そのものが、健常者と副甲状腺疾患の患者との間で
著しく異なるため、２つの値を比較するか、上記３つの値の１つを独立に試験す
ることにより、副甲状腺および骨関連の疾患状態を識別し、疾患状態と正常な状
態とを識別することができる。
【００１２】 本発明は、（配列番号２［ＰＴＨ3〜84］）から（配列番号３［ＰＴＨ34〜84
］）までの間のアミノ酸配列を有するペプチドである非ｗ−ＰＴＨペプチド断片
は、ｉｎ ｖｉｖｏで、拮抗物質または阻害物質（ＰＩＮ）の役割をするという
発見を含む（図１２参照）。換言すれば、ｗ−ＰＴＨのＰＴＨ受容体への結合お
よびその後の生物学的活性は、このＰＩＮペプチド断片の存在による影響を受け
る。ＰＴＨ結合部位が遮断されるという点で、ＰＴＨまたはＰＴＨ類似体に関し
てＰＴＨ受容体を阻害することができる。ｗ−ＰＴＨ濃度とＰＩＮ濃度との関係
はＰＴＨ関連疾患によって異なり、従って、これらの関係は疾患状態を示すもの
である。本発明は、ＰＩＮの拮抗物質性が明らかになったことを考慮すると同様
に役に立つ副甲状腺関連の骨疾患、および結果として生じる骨損失または増加を
モニタリングするための斬新な方法および装置に関する。ＰＩＮが増量すること
により、ＰＴＨのカルシウム放出活性が阻害される。
【００１３】 ｗ−ＰＴＨを測定する際に、ＰＩＮを測定することは望ましくない。血清、血
漿または血液等の試料中のｗ−ＰＴＨ量を測定する本発明の方法は、ＰＴＨペプ
チドＳＥＲ-ＶＡＬ−ＳＥＲ−ＧＬＵ−ＩＬＥ−ＧＬＮ−ＬＥＵ−ＭＥＴ（配列
番号４）に特異的な第１の抗体を使用するか抗体断片を使用するかによって異な
ってもよく、少なくとも４つのアミノ酸を認識する抗体が、従来のイムノアッセ
イ形式におけるシグナル抗体または捕捉抗体のいずれかとしての、ペプチドの抗
体反応部分の一部である一般的な様式を含む。（他の種に存在する類似したペプ
チド、たとえば、第１のアミノ酸セリンがアラニンで置換されているラットペプ
チドを使用することもできる）。シグナル抗体または捕捉抗体のいずれかとして
使用する場合、存在する全てのｗ−ＰＴＨに結合させるのに十分な抗体を加える
。次に、第１の抗体を、存在するあらゆるｗ−ＰＴＨに結合させ、それによって
複合体を形成させる。複合体を、好ましくはｗ−ＰＴＨのＣ末端にて、標識する
ために、第２の抗体および従来のイムノアッセイ標識、たとえば化学発光剤、測
色剤、エネルギー移動剤、酵素、蛍光剤、および放射性同位元素を含む特異的結
合標識が使用され、また、第１の抗体と実質的に同時に、あるいは第１の抗体に
続いて、加えることができる。最終的に、従来の技術を使用して標識複合体の量
を測定し、それによって、試料中のｗ−ＰＴＨレベルを算出する。シグナル抗体
を使用する場合、第１の抗体は依然としてＮ末端にて付着するが、第２の抗体は
Ｃ末端にて付着する補足抗体の役割を果たす。
【００１４】 ＰＩＮを測定する際に、ＰＩＮを直接測定することもでき、あるいは間接的に
測定することもできる。最初にｗ−ＰＴＨを測定し、次いで総ＰＴＨを測定する
ことにより、間接的測定を行うことができる。ｗ−ＰＴＨ値を総ＰＴＨ値から減
算することにより、ＰＩＮ値が得られる。（本発明では、「総ＰＴＨ」は、ｗ−
ＰＴＨ（天然の主たるＰＴＨ受容体結合作動物質）とＰＩＮ（天然の主たるＰＴ
Ｈ受容体結合拮抗物質）との和を指す。）総ＰＴＨアッセイは、配列番号４では
なく、ＰＴＨのＮ末端を検出することにより、ＰＩＮとｗ−ＰＴＨの両者を検出
する。ＰＴＨのアミノ酸７〜３８を検出することにより、このアッセイは、両者
を検出することができる。市販の総ＰＴＨ用アッセイは、Ｓｃａｎｔｉｂｏｄｉ
ｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．ｏｆ Ｓａｎｔｅｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎ
ｉａから入手できる。少なくとも４つのアミノ酸が、ペプチドの抗体反応部分の
一部である、ＰＴＨのアミノ酸７〜３８を含むＰＴＨペプチドＬＥＵ−ＭＥＴ−
ＨＩＳ−ＡＳＮ−ＬＥＵ−ＧＬＹ−ＬＹＳ−ＨＩＳ−ＬＥＵ−ＡＬＡ−ＳＥＲ−
ＶＡＬ−ＧＬＵ−ＡＲＧ−ＭＥＴ−ＧＬＮ−ＴＲＰ−ＬＥＵ−ＡＲＧ−ＬＹＳ−
ＬＹＳ−ＬＥＵ−ＧＬＮ−ＡＳＰ−ＶＡＬ−ＨＩＳ−ＡＳＮ−ＰＨＥ−ＶＡＬ−
ＡＬＡ−ＬＥＵ−ＧＬＹ（配列番号５）の一部（好ましくは、アミノ酸９〜３４
）に特異的な抗体または抗体断片を使用することにより、総ＰＴＨの直接測定を
行うことができる。このような抗体あるいは抗体断片を、シグナル抗体または捕
捉抗体のいずれかとして、従来のイムノアッセイ形式で使用することができる。
【００１５】 副甲状腺疾患状態と正常な状態とを識別するため、または副甲状腺疾患状態の
治療効果をモニタリングするために、ｗ−ＰＴＨ値、ＰＩＮ値、または総ＰＴＨ
（ｗ−ＰＴＨとＰＩＮとの組み合せ）値の間の関係、換言すれば、ＰＩＮ値と総
ＰＴＨ値、ＰＩＮ値とｗ−ＰＴＨ値、またはｗ−ＰＴＨ値と総ＰＴＨ値の間の関
係を比較することができる。たとえば、ｗ−ＰＴＨと総ＰＴＨ、ＰＩＮと総ＰＴ
Ｈ、またはＰＩＮとｗ−ＰＴＨとの間の比率を使用することができる。（比較は
、これらの全因子の神経回路網の形をとることさえ可能である。）選択される比
較方法に関わらず、これらの値は、健常者と副甲状腺疾患患者との間で、また副
甲状腺疾患の様々な時期の間で、有意に異なる。
【００１６】 あるいは、副甲状腺疾患状態と正常な状態を識別するか、ｗ−ＰＴＨ、ＰＩＮ
、または総ＰＴＨ単独のいずれかの値を独立に試験することによって副甲状腺疾
患状態に対する治療効果をモニタリングすることができる。
【００１７】 ［本発明を実行するための最良の形態］ 本発明を開示するにあたって、多数のよく似た、種依存的ＰＴＨ型が存在する
ことを念頭に置かなければならない。ｈＰＴＨのアミノ酸配列を図１に示す。し
かし、たとえば、ラットＰＴＨ、ウシＰＴＨ、またはブタＰＴＨの場合、ｈＰＴ
Ｈ配列のアミノ酸の幾つかに置換が見られる。本発明の場合、抗体または抗体断
片を互換的に使用して、これらのＰＴＨを測定することができるが、ＰＴＨ測定
が行われる種と一致する配列をもつＰＴＨに特異的な抗体を使用することが好ま
しい。
【００１８】 ［ｗ−ＰＴＨイムノアッセイ］ 本発明の好ましい態様は、図２および３に示す、しばしばサンドイッチアッセ
イと呼ばれる放射免疫測定法（ＩＲＭＡ）である。このようなアッセイ（１０）
で使用される要素としては、固体支持体（１４）に付着させた捕捉抗体（１２）
、およびそれに付着させた、標識（１８）を有するシグナル抗体（１６）を含む
。図２に示す通り、一般に、Ｃ末端断片（２２）に特異的な捕捉抗体が選択され
、標識抗体は、アデニル酸サイクラーゼ活性化用ドメイン（２４）を含むｗ−Ｐ
ＴＨ先端部分のペプチド配列に特異的である。しかし、図３に示す通り、これら
の抗体の特異性を逆転させることも可能である。
【００１９】 あるいは、従来の沈降アッセイまたは比濁アッセイと同様、ｗ−ＰＴＨが溶液
から沈降するか溶液中で識別される、イムノアッセイをデザインすることも可能
である。たとえば、少なくとも３つの抗体を使用して、沈殿塊を形成することが
できる。先端部分を認識するｗ−ＰＴＨ抗体およびＣ末端抗体に加えて、ＰＴＨ
の中間部分に付着する、少なくとも３つの抗体を使用することができる。ｗ−Ｐ
ＴＨと少なくとも３つの抗体の複合塊は、従来の技法で測定できる標識沈殿塊を
形成する。別の方法は、先端部分を認識するｗ−ＰＴＨ配列抗体をコロイド状固
体支持体、たとえばラテックス粒子に結合することであろう。
【００２０】 さらに詳細には、クロラミンＴで酸化し、１ｍＣｉの１２５−Ｉ放射性同位元
素と共に室温で２５秒間インキュベートし、メタ硫酸水素ナトリウムで還元する
ことによって、アフィニティ精製ヤギ抗（１〜６）ＰＴＨ抗体の５０μｇをヨウ
素化することにより、シグナル抗体を作製することができる（Ｓｃａｎｔｉｂｏ
ｄｉｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．製，Ｓａｎｔｅｅ Ｃａｌｉｆｏｒ
ｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）。ヨウ素化混合物を、ＰＤ−１０脱塩カラム（Ｐｈａｒ
ｍａｃｉａ社製，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を通過させ、製造会社の説明
書に従うことにより、標識されなかった１２５−Ｉ放射性同位元素を、１２５−
Ｉヤギ抗（１〜６）ＰＴＨシグナル抗体と分離させる。脱塩カラムから回収した
分画をガンマカウンターで測定し、１２５−Ｉヤギ抗（１〜６）抗体を示す分画
をプールし、１００μｌ当たり約３００，０００ＤＰＭ（崩壊／分）に希釈する
。この溶液が、ｗ−ＰＴＨ ＩＲＭＡで使用されるトレーサー溶液である。
【００２１】 当業者に周知の受動吸収技法を使用して、アフィニティ精製ヤギ抗ＰＴＨ３９
〜８４抗体（Ｓｃａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．製，
Ｓａｎｔｅｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ）を、１２×７５ｍｍポリス
チレン管（Ｎｕｎｃ社製，Ｄｅｎｍａｒｋ）に付着させることにより、捕捉抗体
被覆試験管を作製する。この試験管を空にし、乾燥させ、固相抗体被覆試験管を
作成する。
【００２２】 試料のｗ−ＰＴＨアッセイを実施するために、人間血清試料２００μｍを固相
固体被覆試験管に加える。各管にトレーサー溶液（標識したヤギ抗（１〜６）シ
グナル抗体）１００μｌを加える。この管を、１７０ｒｐｍで振盪しながら、室
温にて２０〜２２時間インキュベートする。この間に、｛固相ヤギ抗（３９〜８
４）ＰＴＨ抗体｝と｛ｗ−ＰＴＨ｝と｛１２５−Ｉ−ヤギ免疫化学反応ヤギ抗（
１〜６）抗体｝というサンドイッチを形成する免疫化学反応が起きる。このイン
キュベーション後、この試験管を蒸留水で洗浄する。ガンマカウンターを使用し
て、固相上の放射能（その量は存在するｗ−ＰＴＨの量に対応する）を測定する
。試料中のｗ−ＰＴＨ濃度を確認するために、標準および対照からの結果ならび
にコンピューターソフトウエアを使用して、試料に関する放射能データを従来の
分析法で処理する。図４に、このようなアッセイ用の標準曲線を示す。
【００２３】 ［先端部分のｗ−ＰＴＨ配列ペプチド］ 上記アッセイにおけるシグナル抗体を作製するために、まず、ｈＰＴＨ（Ｓｅ
ｒ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ）、ラットＰＴ
Ｈ（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ）のい
ずれかに対応する合成ＰＴＨペプチド、または共通配列における少なくとも先端
部分の４つのアミノ酸を作製する。選択されたペプチドは、アッセイを行う上で
、２つの役割を果たすことができる。第１に、ポリクローナル抗体あるいはモノ
クローナル抗体を作製する特異的な材料である。第２に、所望のシグナル抗体ま
たは捕捉抗体を単離するためのアフィニティ精製法の材料である。
【００２４】 簡単に記載すると、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ．製（Ｆｏ
ｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ）モデル４３１自動ペ
プチドシンセサイザーで、Ｆｍｏｃ（９−フルオロニルメトキシカルボニル）を
αアミノ保護基として使用して、このようなペプチドを合成することができる。
全てのアミノ酸および溶剤は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社から入手
され、合成級のものである。合成に続いて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中に６
．６７％のフェノール、４．４％（Ｖ／Ｖ）のチオアニソールおよび８．８％の
エタンジオールを含む反応混合液を使用して、このペプチドを樹脂から分離し、
側鎖を脱ブロックする。分離されたペプチドを沈降させ、冷ジエチルエーテルで
数回洗浄する。次いで、これを水に溶解し、凍結乾燥する。粗ペプチドをアミノ
酸分析装置（Ｗａｔｅｒｓ ＰＩＣＯ−ＴＡＧ Ｓｙｓｔｅｍ社製，Ｂｏｓｔｏ
ｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ）、およびＶＹＤＡＣ（ＴＭ）Ｃ
８カラムと移動緩衝液として水中に０．１％のＴＦＡおよび０．１％のＴＦＡ中
に９９．９％のアセトニトリルとを使用した逆相ＨＰＬＣに供する。適当なアミ
ノ酸組成に加えて１つの主要なピークが存在することは、このペプチドが、さら
なる使用に適する証拠と考えられる。
【００２５】 次いで、このようにして得られるペプチドを、製造会社からの説明書に従って
、架橋アガロースビーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄ
ｅｎからの活性化Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ４Ｂ）に付着させる。先端部分のアミノ酸
配列を認識するペプチド配列をビーズ上に準備し、ｗ−ＰＴＨイムノアッセイ用
の先端部分の配列抗体を単離するための、ポリクローナル抗体血清源をアフィニ
ティ精製することができる。
【００２６】 ［先端部分のアミノ酸配列を認識するｗ−ＰＴＨ抗体］ アフィニティ精製抗（１〜６）ＰＴＨ抗体を作製するために、先ず、上述の選
択された先端部分のＰＴＨ配列ペプチドを、ヤギに注入する免疫原として使用す
る。このペプチドは、注射用免疫原として単独で、一般に約５，０００〜１０，
０００，０００の分子量をもつ非ＰＴＨペプチドに組み込んで、ｗ−ＰＴＨ完全
配列の一部として、使用することができる。この免疫原を、同量のフロイント完
全アジュバント（軽鉱油、Ａｒｌａｃｅｌデタージェント、および不活化結核菌
の混合物である）と混合する。このようにして得られた混合物をホモジナイズし
て水／油乳剤を作製し、これを、抗体を作製するために動物（一般にヤギ）に注
入する。免疫原用量は約５０〜４００μｇである。以後毎月、同用量の免疫原複
合体をフロイント完全アジュバントを除いてヤギに毎月注入する。免疫後約３ヶ
月後から、ヤギから毎月採血する。遠心分離により血液から赤血球を分離し、（
１〜６）ＰＴＨ抗体が多い血清（抗血清）を分離する。
【００２７】 所望の（１〜６）ＰＴＨ抗体に対する抗血清を精製するために、分離カラムに
、上述の先端部分のＰＴＨ配列ペプチド結合ビーズを充填し、０．１Ｍのリン酸
緩衝食塩水（ＰＢＳ）でカラムを洗浄し、平衡化する。（１〜６）ＰＴＨ特異性
をもたない抗体を除去するために、抗血清をカラムに負荷し、０．０１ＭのＰＢ
Ｓで洗浄する。溶出液（０．１Ｍのグリシン塩化水素緩衝液、ｐＨ２．５）を、
カラムを通過させることにより、結合した特異的ヤギ抗（１〜６）ＰＴＨポリク
ローナル抗体を、カラムの固相ＰＴＨ１〜６から溶出させる。当業者に周知の通
り、１．０Ｍのリン酸緩衝液、ｐＨ７．５を加えるか、０．０１ＭのＰＢＳと緩
衝液交換するかのいずれかによって、ポリクローナル抗体がカラムから出た後、
溶出したポリクローナル抗体を中和する。このポリクローナル抗体を２〜８℃で
保存する。
【００２８】 ［ｗ−ＰＴＨアッセイと総ＰＴＨアッセイとの間の比較］ 本発明のｗ−ＰＴＨ ＩＲＭＡアッセイと、従来のインタクトＰＴＨすなわち
Ｉ−ＰＴＨイムノアッセイ、Ａｌｌｅｇｒｏ Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｉｎｔａｃｔ−
ＰＴＨアッセイ（Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
ｓ ｏｆ Ｓａｎ Ｊｕａｎ Ｃａｐｉｓｔｒａｎｏ社，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
，Ｕ．Ｓ．Ａにより市販および作製されている）とを、ＰＴＨ正常者と慢性尿毒
症罹患者との両者で比較した。このＩ−ＰＴＨイムノアッセイは、ＰＩＮとＰＴ
Ｈの間で１００％交差反応性であるため、事実上、総ＰＴＨアッセイである（図
１０参照）。
【００２９】 図５に、本発明のｗ−ＰＴＨ ＩＲＭＡアッセイおよび上記Ｉ−ＰＴＨアッセ
イの両方で測定した健常者からの正常なヒト血清試料３４検体の結果を示す。各
例で、ＩＲＭＡにより検出されるｗ−ＰＴＨレベルは、Ｉ−ＰＴＨアッセイで報
告されるｗ−ＰＴＨレベルより低く、本ＩＲＭＡが、Ｉ−ＰＴＨアッセイで検出
される阻害性の非（１〜８４）ＰＴＨ断片を検出しないことがわかる（図１１参
照）。図１１は、このような阻害がいかにして発生するかを示す図である。本発
明における、先端部分のＰＴＨペプチド配列に特異的でないＮ末端のＰＴＨに特
異的なシグナル抗体を検出することができる。ｗ−ＰＴＨ（図６の上部）のみな
らず、ＰＩＮ、非（１〜８４）ＰＴＨ断片（図６の下部）も検出することができ
る。
【００３０】 慢性尿毒症患者１５７例のアッセイ結果の比較を図７に示す。ｗ−ＰＴＨ Ｉ
ＲＭＡおよび上記Ｉ−ＰＴＨを使用して、これらの患者からの血清試料を測定し
た。各例で、ｗ−ＰＴＨレベルはＩ−ＰＴＨ値より低い。
【００３１】 ［臨床使用］ １８８例を含む臨床状況で、本発明のｗ−ＰＴＨアッセイおよびＰＩＮアッセ
イを使用した。このグループには、健常な副甲状腺を有する３１例および連続し
て透析を受けている慢性尿毒症患者１５７例が含まれていた。各人の血液試料を
採取し、Ｓｃａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．からのｗ
−ＰＴＨアッセイ、ならびに総ＰＴＨ値を与えるＮｉｃｈｏｌｓ Ｉｎｓｔｉｔ
ｕｔｅからのＩ−ＰＴＨアッセイを使用して測定した。
【００３２】 表１に、透析を受けている慢性尿毒症患者の、ｗ−ＰＴＨアッセイ、ＰＩＮア
ッセイおよび総ＰＴＨアッセイの結果を、個々に、また比較して示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表１（つづき）】
【００３５】
【表１（つづき）】
【００３６】
【表１（つづき）】
【００３７】
【表１（つづき）】
【００３８】 表２に、健常者のｗ−ＰＴＨアッセイ、ＰＩＮアッセイおよび総ＰＴＨアッセ
イの結果を、個々に、また比較して示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】 明らかに、これらの２群の中央値における統計学的な有意差から、これらのア
ッセイを単独で使用することにより、あるいはそれぞれの値を比較することによ
り２つを識別できることが分かる。
【００４１】
【表３】
【００４２】 本発明は、かなり多数の上記の好ましい特徴を組み込むことができることを、
当業者は理解できるであろう。
【００４３】 本明細書に記載の全ての刊行物および未公開の特許出願を、引用することによ
り本明細書の一部をなすものとする。
【００４４】 現在、およびこの特許明細書から発行される特許の存続期間中、当業者に明白
である、したがって本発明の精神および範囲の中である本発明のその他の実施形
態は、本明細書に記載されていない。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ヒトｗ−ＰＴＨの線図である。
【図２】 本発明の抗体をトレーサーエレメントとして使用したｗ−ＰＴＨアッセイの線
図である。
【図３】 本発明の抗体を捕捉エレメントとして使用したｗ−ＰＴＨアッセイの線図であ
る。
【図４】 ｗ−ＰＴＨアッセイ用の標準曲線を示すグラフである。
【図５】 「正常な」ＰＴＨ値を有する健常者に関する従来のＩ−ＰＴＨアッセイと本発
明のｗ−ＰＴＨアッセイとを比較するグラフである。
【図６】 従来のＩ−ＰＴＨアッセイにおける、ＰＩＮによる阻害を示す線図である。
【図７】 慢性尿毒症患者に関する、従来のＩ−ＰＴＨアッセイと本発明のｗ−ＰＴＨア
ッセイととを比較するグラフである。
【図８】 健常者、原発性副甲状腺機能亢進患者、および慢性尿毒症患者に関する、ｗ−
ＰＴＨの分布を示すグラフである。
【図９】 受容体レベルで、いかにして、ＰＩＮがｗ−ＰＴＨの作用を遮断し、それによ
って、人間がｗ−ＰＴＨの生物学的作用に非感受性になるかを示す線図である。
【図１０】 本発明で使用する総ＰＴＨアッセイにおける、ｗ−ＰＴＨとＰＩＮの完全な交
差反応性を示すグラフである。
【図１１】 本発明で使用するｗ−ＰＴＨアッセイが、いかにＰＩＮを検出しないかを示す
グラフである。
【図１２】 ＰＩＮが、いかにｗ−ＰＴＨのｉｎ ｖｉｖｏインヒビターであるかを示すグ
ラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者 ガオ，ピン アメリカ合衆国カリフォルニア州92701， サンティ，エイブラハム・ウェイ 9336， スキャンティボディーズ・ラボラトリー， インコーポレイテッド内 Ｆターム(参考） 4H045 AA11 AA30 BA21 CA40 DA30 DA75 EA50

Claims (46)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 人の完全型副甲状腺ホルモン値、副甲状腺ホルモン阻害性ペ
    プチド断片値、および総副甲状腺ホルモン値からなる群から選択されるパラメー
    タの少なくとも２つを決定することと、比較することとを含む、実質的に正常な
    副甲状腺機能を有する人と副甲状腺機能亢進症の人とを識別する方法。
  2. 【請求項２】 前記比較が比率または割合の形態である請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 前記人が慢性尿毒症患者である請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 人の完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値とを
    測定し、これらの２つの測定値から副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値を決
    定し、完全型副甲状腺ホルモン値を副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値と比
    較する請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記比較が比率または割合の形態である請求項４に記載の方
    法。
  6. 【請求項６】 前記人が慢性尿毒症患者である請求項４に記載の方法。
  7. 【請求項７】 完全型副甲状腺ホルモン値、副甲状腺ホルモン阻害性ペプチ
    ド断片値、および算出された総副甲状腺ホルモン値からなる群から選択される１
    つのパラメータを決定することを含む、実質的に正常な副甲状腺機能を有する人
    と副甲状腺機能亢進症の人とを識別する方法。
  8. 【請求項８】 完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値とを測定
    することにより、副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値を決定する請求項７に
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 完全型副甲状腺ホルモン値と副甲状腺ホルモン阻害性ペプチ
    ド断片値とを測定することにより、総副甲状腺ホルモン値を決定する請求項７に
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記人が慢性尿毒症患者である請求項７に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 完全型副甲状腺ホルモン値と副甲状腺ホルモン阻害性ペプ
    チド断片値とを測定し、比較する請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記比較が比率または割合の形態である請求項１１に記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 前記人が慢性尿毒症患者である請求項１１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 人の完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値と
    を測定し、比較する請求項１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記比較が比率または割合の形態である請求項１４に記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 前記人が慢性尿毒症患者である請求項１４に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 人の副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値と総副甲状腺
    ホルモン値とを測定し、比較する請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記比較が比率または割合の形態である請求項１７に記載
    の方法。
  19. 【請求項１９】 前記人が慢性尿毒症患者である請求項１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 人の完全型副甲状腺ホルモン値、副甲状腺ホルモン阻害性
    ペプチド断片値、および総副甲状腺ホルモン値からなる群から選択されるパラメ
    ータの少なくとも２つを決定し、比較することを含む副甲状腺関連の骨疾患をモ
    ニタリングする方法およびその治療方法。
  21. 【請求項２１】 前記比較が比率または割合の形態である請求項２０に記載
    の方法。
  22. 【請求項２２】 人の完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値と
    を測定し、これらの２つの測定値から副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値を
    決定し、完全型副甲状腺ホルモン値を副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値と
    比較する請求項２０に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記比較が比率または割合の形態である請求項２２に記載
    の方法。
  24. 【請求項２４】 完全型副甲状腺ホルモン値と副甲状腺ホルモン阻害性ペプ
    チド断片値とを測定し、比較する請求項２０に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 人の完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値と
    を測定し、比較する請求項２０に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記比較が比率または割合の形態である請求項２４に記載
    の方法。
  27. 【請求項２７】 前記比較が比率または割合の形態である請求項２５に記載
    の方法。
  28. 【請求項２８】 人の副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値と総副甲状腺
    ホルモン値を測定し、比較する請求項２０に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値とから
    副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値を算出するために完全型副甲状腺ホルモ
    ン値を測定する請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記比較が比率または割合の形態である請求項２８に記載
    の方法。
  31. 【請求項３１】 完全型副甲状腺ホルモン値、副甲状腺ホルモン阻害性ペプ
    チド断片値、および算出された総副甲状腺ホルモン値からなる群から選択される
    １つのパラメータを決定することを含む副甲状腺関連の骨疾患をモニタリングす
    る方法およびその治療方法。
  32. 【請求項３２】 完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値とを測
    定することにより、副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値を決定する請求項３
    １に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 完全型副甲状腺ホルモン値と副甲状腺ホルモン阻害性ペプ
    チド断片値とを測定することにより、総副甲状腺ホルモン値を決定する請求項３
    １に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 人の完全型副甲状腺ホルモン値、副甲状腺ホルモン阻害性
    ペプチド断片値、および総副甲状腺ホルモン値からなる群から選択されるパラメ
    ータの少なくとも２つを決定することと、比較することとを含む副甲状腺機能亢
    進症の治療効果をモニタリングする方法。
  35. 【請求項３５】 前記比較が比率または割合の形態である請求項３４に記載
    の方法。
  36. 【請求項３６】 人の完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値を
    測定し、これらの２つの測定値から副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値を決
    定し、完全型副甲状腺ホルモン値を副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値と比
    較する請求項３４に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 前記比較が比率または割合の形態である請求項３６に記載
    の方法。
  38. 【請求項３８】 完全型副甲状腺ホルモン値と副甲状腺ホルモン阻害性ペプ
    チド断片値とを測定し、比較する請求項３４に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 人の完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値と
    を測定し、比較する請求項３４に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記比較が比率または割合の形態である請求項３６に記載
    の方法。
  41. 【請求項４１】 人の副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値と総副甲状腺
    ホルモン値とを測定し、比較する請求項３４に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値とを測
    定することにより、副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値を決定する請求項４
    １に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 前記比較が比率または割合の形態である請求項４１に記載
    の方法。
  44. 【請求項４４】 完全型副甲状腺ホルモン値、副甲状腺ホルモン阻害性ペプ
    チド断片値、および算出された総副甲状腺ホルモン値からなる群から選択される
    １つのパラメータを決定することを含む副甲状腺機能亢進症の治療効果をモニタ
    リングする方法。
  45. 【請求項４５】 完全型副甲状腺ホルモン値と総副甲状腺ホルモン値とを測
    定することにより、副甲状腺ホルモン阻害性ペプチド断片値を決定する請求項４
    ４に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 完全型副甲状腺ホルモン値と副甲状腺ホルモン阻害性ペプ
    チド断片値とを測定することにより、総副甲状腺ホルモン値を決定する請求項４
    ４に記載の方法。
JP2000593958A 1999-01-14 2000-01-13 完全型副甲状腺ホルモンの測定方法ならびに副甲状腺疾患および慢性腎不全患者の骨状態の識別方法 Expired - Lifetime JP4132677B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/231,422 US6689566B1 (en) 1999-01-14 1999-01-14 Methods, kits, and antibodies for detecting parathyroid hormone
US09/231,422 1999-01-14
US09/344,639 1999-06-26
US09/344,639 US6743590B1 (en) 1999-01-14 1999-06-26 Methods for differentiating and monitoring parathyroid and bone status related diseases
PCT/US2000/000855 WO2000042437A1 (en) 1999-01-14 2000-01-13 Methods for differentiating and monitoring parathyroid and bone status related diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002535622A true JP2002535622A (ja) 2002-10-22
JP4132677B2 JP4132677B2 (ja) 2008-08-13

Family

ID=30770665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000593958A Expired - Lifetime JP4132677B2 (ja) 1999-01-14 2000-01-13 完全型副甲状腺ホルモンの測定方法ならびに副甲状腺疾患および慢性腎不全患者の骨状態の識別方法

Country Status (8)

Country Link
US (6) US6689566B1 (ja)
EP (2) EP1151307B1 (ja)
JP (1) JP4132677B2 (ja)
AT (1) ATE354803T1 (ja)
CA (1) CA2360020C (ja)
DE (1) DE60033499T2 (ja)
ES (1) ES2277827T3 (ja)
WO (1) WO2000042437A1 (ja)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820393B2 (en) * 1999-01-14 2010-10-26 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods, kits and antibodies for detecting parathyroid hormone
US6689566B1 (en) 1999-01-14 2004-02-10 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods, kits, and antibodies for detecting parathyroid hormone
US20080108086A1 (en) * 1999-06-02 2008-05-08 Cantor Thomas L Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
US7893021B2 (en) 1999-06-02 2011-02-22 Scantibodies Laboratory, Inc. Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
GB9927125D0 (en) * 1999-11-16 2000-01-12 Univ Reading The Placental human neurokinin B precursor
DE19961350A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Immundiagnostik Ag Verfahren zur Bestimmung der Parathormon-Aktivität in einer menschlichen Probe
US6838264B2 (en) * 2000-12-05 2005-01-04 Immutopics, Inc. Antibodies and peptide antigens for producing antibodies having a selective binding specificity to bioactive intact parathyroid hormone (PTH) 1-84
US7226749B2 (en) 2000-12-05 2007-06-05 Zahradnik Richard J Antibodies and peptide antigens for producing antibodies having a selective binding specificity to bioactive intact parathyroid hormone (PTH) 1-84
DE10116552A1 (de) * 2001-04-03 2002-10-10 Abc Armbruster Biochemicals Verfahren zur Bestimmung der wirksamen Parathormon-Aktivität in einer Probe
US20030082179A1 (en) * 2001-07-03 2003-05-01 Hutchison James Scott Parathyroid hormone antibodies and related methods
US7056655B2 (en) * 2001-11-02 2006-06-06 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
KR100540659B1 (ko) * 2003-07-02 2006-01-10 삼성전자주식회사 이미지 확대 인쇄 방법과 장치 및 컴퓨터 프로그램을저장하는 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체
WO2005007218A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Euro-Celtique S.A. Ex vivo perfusion
AU2003282780A1 (en) * 2003-08-08 2005-03-07 Abgenix, Inc. Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
WO2005035720A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods and use of binding components for improving assay specificity
US7541140B2 (en) * 2004-06-03 2009-06-02 Scantibodies Laboratory, Inc. Assessing risk for kidney stones using parathyroid hormone agonist and antagonist
US20050288377A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Cantor Thomas L Use of calcimimetic as an adynamic bone disease related treatment
US20060115430A1 (en) * 2004-10-27 2006-06-01 Cantor Thomas L Calcium challenge test for detecting calcium homeostasis disorders
KR100621096B1 (ko) * 2005-02-01 2006-09-13 삼성전자주식회사 자기장을 이용하여 로봇의 시스템 오류를 보정하는 방법및 장치
US7959920B2 (en) * 2005-09-06 2011-06-14 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods of making and using antibodies directed to parathyroid hormone
PL1952151T3 (pl) * 2005-11-04 2013-05-31 Novartis Vaccines And Diagnostics S R L Szybki ELISA
US8012694B2 (en) * 2006-09-14 2011-09-06 Immutopics, Inc. Assay for the detection of phosphorylated PTH
US20100021496A1 (en) * 2008-04-15 2010-01-28 Cantor Thomas L Methods, kits, and antibodies for quantitative determination of parathyroid hormone molecules with intact c-terminus
WO2012058292A2 (en) * 2010-10-26 2012-05-03 Arizona Board Of Regents Parathyroid hormone variants and assays related to disease
EP2702392B1 (en) * 2011-04-28 2019-10-30 Koninklijke Philips N.V. Evaluating assays with optical inhomogeneities
EP2775306B1 (en) 2013-03-08 2018-06-27 Immundiagnostik AG Non-oxidized, biological active parathyroid hormone determines mortality in hemodialysis patients
US10545158B2 (en) 2014-12-29 2020-01-28 North Carolina State University Multiplexed diagnostic to recognize concentrations of related proteins and peptides
WO2019141791A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Immundiagnostik Ag Biomarker predicting coronary artery disease
CN113687087A (zh) * 2021-08-25 2021-11-23 广州菲康生物技术有限公司 一种甲状旁腺激素快速检测卡及其制备方法
CN114184796A (zh) * 2021-12-03 2022-03-15 广州达泰生物工程技术有限公司 一种定量检测全段甲状旁腺激素的试剂盒及检测方法
WO2024015310A2 (en) * 2022-07-09 2024-01-18 The General Hospital Corporation Assay for measurement of propth in the circulation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4369138A (en) * 1980-07-15 1983-01-18 Immuno Nuclear Corporation Parathyroid radioimmunoassay

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US94704A (en) 1869-09-14 Improved mode of preserving wood
US26839A (en) 1860-01-17 Valorus drew
US47686A (en) 1865-05-09 Improved gang-plow
US4086196A (en) * 1975-03-28 1978-04-25 Armour Pharmaceutical Company Parathyroid hormone
US4208479A (en) * 1977-07-14 1980-06-17 Syva Company Label modified immunoassays
JPS5599774A (en) * 1979-01-26 1980-07-30 Semiconductor Res Found Electrostatic induction type thyristor
DK159276C (da) * 1980-03-31 1991-02-18 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmaade til isolering af specifikke antistoffer og enzym-immunbestemmelsesmetode med anvendelse af det isolerede antistof
US4423037A (en) 1982-05-13 1983-12-27 The General Hospital Corporation Inhibitors of peptide hormone action
US4508828A (en) 1983-03-21 1985-04-02 Immuno Nuclear Corporation Bioassay of parathyroid hormone
US4851356A (en) * 1983-05-06 1989-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Immunoassay for human chorionic gonadotropin
FR2550204B1 (fr) 1983-08-05 1987-11-13 Toyo Jozo Kk Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth
DE3346953A1 (de) * 1983-12-24 1985-08-14 Organogen Medizinisch-Molekularbiologische Forschungsgesellschaft mbH, 6900 Heidelberg Cardiodilatin, ein neues peptidhormon und verfahren zu seiner herstellung
JPS60136596A (ja) * 1983-12-26 1985-07-20 Suntory Ltd ペプチド及びこれを有効成分とする利尿剤
DE3347548A1 (de) 1983-12-30 1985-07-11 Rolf Dieter Prof.Dr. 3004 Isernhagen Hesch Mittel und verfahren zur spezifischen immunologischen bestimmung des c-terminalen parathormonfragments 68-84
US5026653A (en) * 1985-04-02 1991-06-25 Leeco Diagnostic, Inc. Scavenger antibody mixture and its use for immunometric assay
EP0273928B1 (en) * 1986-07-18 1997-01-08 The University Of Melbourne A PROTEIN ACTIVE IN HUMORAL HYPERCALCEMIA OF MALIGNANCY-PTHrP
CA1341048C (en) * 1987-05-20 2000-07-11 Thomas John Martin Method and compositions for making acsf and acsf antagonists
US4824777A (en) * 1987-07-08 1989-04-25 Ciba Corning Diagnostics Corp. Method for determining thyroxine uptake
US5075218A (en) * 1987-12-29 1991-12-24 Biomira, Inc. Screening for antibodies which bind carbohydrate epitopes of tumor-associated antigens, and uses thereof
DK172110B1 (da) * 1988-04-15 1997-10-27 Gen Hospital Corp Fremgangsmåde til isolation af mutanter af DNA-sekvenser og anvendelsen heraf til identifikation af celleoverfladeproteiner
US4968669A (en) * 1988-05-09 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Parathyroid hormone antagonists
US5744444A (en) * 1989-10-27 1998-04-28 Haemopep Pharma Gmbh HPTH-fragment-(1-37), the preparation thereof, medicaments containing same and the use thereof
DE3935738A1 (de) 1989-10-27 1991-05-08 Forssmann Wolf Georg Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) als aktiven wirkstoff
US5093233A (en) * 1990-04-25 1992-03-03 Merck & Co., Inc. Antagonists with position 13 modification
JPH04132677A (ja) 1990-09-25 1992-05-06 Union Material Kk 融液加圧法による薄板状単結晶の製造方法
US5256543A (en) * 1991-05-10 1993-10-26 Sangstat Medical Corporation HLA typing
US5208041A (en) * 1991-05-23 1993-05-04 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Essentially pure human parathyroid hormone
US5317010A (en) * 1991-10-10 1994-05-31 Peter K. T. Pang Parathyroid hormone analogues substituted at AA 25, 26, 27, and use in osteoporosis treatment
DE4203040A1 (de) * 1992-02-04 1993-08-05 Boehringer Mannheim Gmbh Neue parathormonfragmente, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US5434246A (en) * 1992-03-19 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Parathyroid hormone derivatives
US5382658A (en) * 1992-04-03 1995-01-17 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Stability-enhanced variants of parathyroid hormone
US5589452A (en) * 1992-07-14 1996-12-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis
JPH08503692A (ja) 1992-08-05 1996-04-23 アール． ヒリカー，サンドラ 上皮小体ホルモン断片及びアナログ
DE4227454C1 (de) * 1992-08-19 1994-02-03 Henning Berlin Gmbh Verfahren zur Früherkennung, zur Erkennung des Schweregrads sowie zur therapiebegleitenden Verlaufsbeurteilung einer Sepsis sowie Mittel zur Durchführung des Verfahrens
US5496801A (en) * 1993-12-23 1996-03-05 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Parathyroid hormone formulation
US5545553A (en) * 1994-09-26 1996-08-13 The Rockefeller University Glycosyltransferases for biosynthesis of oligosaccharides, and genes encoding them
DE4434551A1 (de) 1994-09-28 1996-04-04 Forssmann Wolf Georg Prof Dr D Peptide aus der Sequenz des hPTH (1-37)
US5747456A (en) * 1994-12-19 1998-05-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist
US5744128A (en) * 1995-05-03 1998-04-28 Holick; Michael F. Use of emu oil for stimulating skin and hair growth
US5723577A (en) * 1995-07-13 1998-03-03 Biomeasure Inc. Analogs of parathyroid hormone
US5792455A (en) * 1996-03-21 1998-08-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-idiotypic antibody vaccines
JP3607430B2 (ja) * 1996-08-28 2005-01-05 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 粉状シリコーン硬化物の製造方法
US5858712A (en) 1997-02-06 1999-01-12 Incyte Pharmaceuticals, Inc. CDNA encoding a LEA-motif developmental protein homologous to avian px19
EP0981369B1 (en) 1997-05-12 2004-11-17 Aphton Corporation Immunogenic compositions to the cck-b/gastrin-receptor and methods for the treatment of tumors
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
AU9682098A (en) * 1997-10-14 1999-05-03 Eli Lilly And Company Method of building and maintaining bone
US7057012B1 (en) * 1998-12-31 2006-06-06 The General Hospital Corporation PTH functional domain conjugate peptides, derivatives thereof and novel tethered ligand-receptor molecules
US6689566B1 (en) 1999-01-14 2004-02-10 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods, kits, and antibodies for detecting parathyroid hormone
US7820393B2 (en) 1999-01-14 2010-10-26 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods, kits and antibodies for detecting parathyroid hormone
US6923968B2 (en) * 2000-08-10 2005-08-02 Scantibodies Laboratory, Inc. Cyclase inhibiting parathyroid hormone antagonists or modulators and osteoporosis
US20080108086A1 (en) * 1999-06-02 2008-05-08 Cantor Thomas L Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
US7893021B2 (en) * 1999-06-02 2011-02-22 Scantibodies Laboratory, Inc. Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
US6867177B2 (en) * 1999-08-13 2005-03-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York CD39/ECTO-adpase as a treatment for thrombotic and ischemic disorders
AU7734800A (en) 1999-09-29 2001-04-30 General Hospital Corporation, The Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth)
DE19961350A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Immundiagnostik Ag Verfahren zur Bestimmung der Parathormon-Aktivität in einer menschlichen Probe
US6756480B2 (en) * 2000-04-27 2004-06-29 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
JP3401564B2 (ja) * 2000-07-31 2003-04-28 独立行政法人産業技術総合研究所 光源一体型集光発光装置
US20030138858A1 (en) 2000-08-10 2003-07-24 Cantor Thomas L Methods and devices for direct determination of cyclase inhibiting parathyroid hormone
US6387711B1 (en) * 2000-08-11 2002-05-14 Quest Diagnostics Investments Incorporated Liquid intact parathyroid hormone (PTH) standards
US7226749B2 (en) * 2000-12-05 2007-06-05 Zahradnik Richard J Antibodies and peptide antigens for producing antibodies having a selective binding specificity to bioactive intact parathyroid hormone (PTH) 1-84
US6838264B2 (en) * 2000-12-05 2005-01-04 Immutopics, Inc. Antibodies and peptide antigens for producing antibodies having a selective binding specificity to bioactive intact parathyroid hormone (PTH) 1-84
US20030082179A1 (en) * 2001-07-03 2003-05-01 Hutchison James Scott Parathyroid hormone antibodies and related methods
JP4837888B2 (ja) * 2001-07-23 2011-12-14 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション コンホメーションが拘束された副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）類似体
US6553637B1 (en) * 2001-10-22 2003-04-29 Ang-Yu Chen Movable buckle structure
US6524788B1 (en) * 2001-11-02 2003-02-25 Thomas L. Cantor Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
US7056655B2 (en) * 2001-11-02 2006-06-06 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
AU2003207512B2 (en) * 2002-01-10 2008-06-12 Osteotrophin Llc Treatment of bone disorders with skeletal anabolic drugs
JP4544865B2 (ja) * 2002-03-26 2010-09-15 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 統合失調症の診断および治療のための標的、方法、ならびに試薬
US20040018556A1 (en) 2002-07-29 2004-01-29 Cantor Thomas L. Reagent and method for determination of a substance using an immunoaggregator
US20040067526A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-08 Cantor Thomas L. Methods for diagnosing and guiding treatment of bone turnover disease
AU2003217243A1 (en) 2003-01-24 2004-08-23 Thomas J. Gardella Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs with lactam bridges
US20050025839A1 (en) 2003-07-28 2005-02-03 Polli James Edward Formulation approach to enhance transporter-mediated drug uptake
US7459276B2 (en) * 2003-09-29 2008-12-02 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods and controls for monitoring assay quality and accuracy in parathyroid hormone measurement
US7465703B1 (en) * 2003-10-01 2008-12-16 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods and kits useful for guiding osteoporosis related therapy
WO2005035720A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods and use of binding components for improving assay specificity
US20050202506A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Cantor Thomas L. Methods for identifying and producing specific amino acid dependent antibodies and uses thereof
US7541140B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Scantibodies Laboratory, Inc. Assessing risk for kidney stones using parathyroid hormone agonist and antagonist
AU2006244211B2 (en) * 2005-05-09 2011-03-10 Cook Medical Technologies Llc Intragastric device for treating obesity
US7959920B2 (en) * 2005-09-06 2011-06-14 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods of making and using antibodies directed to parathyroid hormone

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4369138A (en) * 1980-07-15 1983-01-18 Immuno Nuclear Corporation Parathyroid radioimmunoassay

Also Published As

Publication number Publication date
CA2360020C (en) 2012-03-20
US7723042B2 (en) 2010-05-25
US20110300642A1 (en) 2011-12-08
US20040185536A1 (en) 2004-09-23
CA2360020A1 (en) 2000-07-20
EP1151307A4 (en) 2003-01-02
ATE354803T1 (de) 2007-03-15
EP1151307B1 (en) 2007-02-21
US8470543B2 (en) 2013-06-25
US7943323B2 (en) 2011-05-17
DE60033499D1 (de) 2007-04-05
US20040229281A1 (en) 2004-11-18
WO2000042437A1 (en) 2000-07-20
US7892749B2 (en) 2011-02-22
DE60033499T2 (de) 2007-12-06
EP1729135A2 (en) 2006-12-06
JP4132677B2 (ja) 2008-08-13
US6743590B1 (en) 2004-06-01
ES2277827T3 (es) 2007-08-01
EP1151307A1 (en) 2001-11-07
EP1729135A3 (en) 2008-07-02
US6689566B1 (en) 2004-02-10
US20050095631A1 (en) 2005-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4132677B2 (ja) 完全型副甲状腺ホルモンの測定方法ならびに副甲状腺疾患および慢性腎不全患者の骨状態の識別方法
Grill et al. Parathyroid hormone-related protein: elevated levels in both humoral hypercalcemia of malignancy and hypercalcemia complicating metastatic breast cancer
JP3423720B2 (ja) 体液中のコラーゲン断片を測定する方法、該方法を実施するためのテストキット及び手段、並びにコラーゲンの代謝に関連する疾患の存在を診断するために該方法を使用する方法・用途
US8298770B2 (en) Methods, kits, and antibodies for detecting parathyroid hormone
JP2002542157A5 (ja)
JPH08145998A (ja) インスリン様成長因子の免疫学的測定方法ならびにインスリン様成長因子測定用キット
AU2011282245B2 (en) Signal biomarkers
WO2013124462A1 (en) Means and methods of measuring parathyroid hormone in patients suffering from oxidative stress
JPH0678788A (ja) 骨ぜい弱性と骨粗しょう症骨折の危険性の検査方法
JP2016512323A (ja) 非酸化の生物学的に活性な副甲状腺ホルモンは血液透析患者における死亡率を決定する
DK2006688T3 (en) Determination of the effective parathyroid hormone activity in a sample
US20030138858A1 (en) Methods and devices for direct determination of cyclase inhibiting parathyroid hormone
CARTER et al. Determination of plasma calcitonin gene-related peptide concentrations by a new immunochemiluminometric assay in normal persons and patients with medullary thyroid carcinoma and other neuroendocrine tumors
Kohno et al. Development of a highly sensitive and specific two‐site enzyme immunoassay for parathyroid hormone (1‐34): Application to pharmacokinetic study on intranasal parathyroid hormone (1‐34) in human
US20100021496A1 (en) Methods, kits, and antibodies for quantitative determination of parathyroid hormone molecules with intact c-terminus
WO2018220108A1 (en) Biomarker molecules for sarcopenia and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20020521

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20020917

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20020917

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20021122

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20040804

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040813

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20041112

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20041130

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050209

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20050209

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20050809

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051207

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20071004

RD12 Notification of acceptance of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7432

Effective date: 20080116

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080328

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080602

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110606

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110606

Year of fee payment: 3

S201 Request for registration of exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110606

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120606

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120606

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120606

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130606

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S631 Written request for registration of reclamation of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313631

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R157 Certificate of patent or utility model (correction)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R157

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

RVTR Cancellation due to determination of trial for invalidation
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250