JP2002532686A - 癌検出法および試薬 - Google Patents
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- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
Abstract
Description
高感度かつ高特異的方法、該方法において使用する自己抗体類、これらの自己抗
体類を得るための不死化細胞、および該方法を実施するためのキットに関する。
これらの方法は、無症候性患者における発癌性または発癌前(pre-neoplastic)変
化の早期検出、癌進展状況のモニター、以前に抗―癌処置を受けたことのある患
者の病状再発スクリーニング、患者の全身的処置の効力モニター、および個々の
患者に最適の処置決定、に有用である。
る。これらは、しばしば野生型タンパク質の変形した形態を構成するが、それら
は遺伝的変異または翻訳後の過程改変の結果として癌細胞により産生されるもの
である。あるいは、癌マーカーは、通常、遺伝子増幅または異常転写規制の結果
として、腫瘍細胞中で過剰発現したタンパク質でもあり得る。ある場合には、こ
れら2種の現象は同時に生起し、病状進展中を通じて改変タンパク質を集積し続
ける。例えば、Ras、p53、c−myc、MUC−1、c−erbβ2など
の変形形態が、各種の癌に関連するものとして見出されている。
中の何れにおいても見出されている。それらのレベルは発癌過程の早期段階にお
いては極めて低いが、病状が進展する間に増加する。これらのタンパク質の検出
は、日常の検査において癌の診断に都合良く用いられているが、残念なことに、
これらのアッセイには種々の制約がある。殊に、標準的な検査用に入手できる抗
体商品は、通例、処置が最も効果的な病状のごく早期の段階、例えば無症候性患
者で見られるような低レベルの癌関連タンパク質の検出には感度が不充分である
。加えて、大部分の抗体商品は、癌関連マーカーの変形形態には特異的でなく、
これらのタンパク質の野生型形態と交叉反応する。そのため、これらの抗体商品
は、通例、癌が進行した段階で起こる、癌マーカータンパク質の血清レベル中で
の実質的増加の検出においてのみ有用であるに過ぎなかった。
方を検出し、MUC1の血清レベルの上昇がその特徴である、転移乳癌の診断に
は有用である。しかしながら、このアッセイは、新生物または初期乳癌のスクリ
ーニングには、これらの段階においてはMUC1の血清レベルが健常者における
それと有意に異ならないので、使用できない(Robertson et al. (1990), Eur. J
. Cancer 26: 1127-1132)。他のマーカー、例えば、癌胎児抗原(CEA)および
マーカーCA19.9は、転移乳癌および結腸直腸癌を有する患者の血清中で上
昇するが、初期癌の患者ではそうならないと報告されている(Robertson et al.
(1991), Cancer Immunol.Immunother. 133: 403-410; Thomas et al. (1991) Br
. J. Cancer 63: 975-976)。これらの癌マーカーの場合、また、入手可能なアッ
セイ商品は、タンパク質の変形形態と野生型形態とを区別できないため、使用上
の制約がある。さらに、入手可能な抗体商品は、正常形態の癌関連タンパク質と
交叉反応することにより、偽陽性結果を導くこともある。従って、この分野では
、これらのアッセイに使用し、前癌性および早期の発癌性変化を検出するための
、より鋭敏でかつ特異的な抗体が必要とされている。
ク質」、「マーカータンパク質」または「癌マーカー」の各用語は、すべて、癌
関連の野生型タンパク質の改変形態を意味する。
応答を誘発させるというように、対応する野生型タンパク質と相違する。この免
疫応答は、体液性であり、癌マーカータンパク質に対する自己抗体を産生させ得
る。自己抗体は、実際は当該個体由来の抗原であっても当該個体の免疫系が異種
のものと認識する抗原に対して自然に生じる抗体である。例えば、p53、MU
C−1、c−myc、c−erbβ2およびRasタンパク質などの変形形態は
、自己抗体の産生を誘発し得る。本明細書中で使用するとき、「自己抗体」の用
語は、その抗体が、個体の循環系内に天然に生じる自己起源抗原に対する抗体で
あるか、または、天然に生じる抗体の特性を示しそれ故に当該自己起源抗原を認
識するが、例えば不死化細胞により体外で産生させた抗体、であることを意味す
る。
自己抗体が、同じ患者または他の癌患者に由来する癌関連マーカーを特異的に認
識し、これらのタンパク質の野生型と非常に低い交叉反応性を示すことを見出し
た。さらに、本発明者は、上記自己抗体は、通常の試験で現在用いられている抗
体よりも大変高い感受性を有し、したがって少量の癌関連マーカータンパク質を
検出することができないことを見出した。癌患者がつくる自己抗体を用いると、
従来と異なる信頼性の高い感度のよい試験法を設計して、個体における前新生物
的変化または発癌性変化の検出を、その非常に初期の段階からなし得る。このア
ッセイはまた、ヒト以外の哺乳動物における癌または前段階の腫瘍を検出にも適
用できる。それには、試験しようとする動物と同種の哺乳動物がつくる自己抗体
、またはそれと同じ特性を有する自己抗体を使用する。
提供する。これによって、癌関連マーカータンパク質の検出が癌の初期段階から
可能となる。
ーカータンパク質を検出する体外試験法を提供する。この方法は下記の段階を包
含する。
に対する抗体と接触させること、および
複合体の存在を検出すること。
マーカータンパク質に対する哺乳動物自己抗体である。
の指標である。
複数)、または該種から単離された自己抗体(単数および複数)と同じ特性を有す
る自己抗体(単数および複数)を意味する。
適用できる。あるいは、多数の癌関連マーカータンパク質を認識する自己抗体の
パネルを、特定の個体に存在する癌マーカーのプロファイルを得るために使用で
きる。この方法は、信頼性の高い診断法であり、各個体についての最も適切な処
置の選択において有用な情報を提供する。
について行われる。体液としては、血漿、血清、全血、尿、糞、リンパ液、脳脊
髄液、吸引乳などがある。このアッセイは、身体を傷つけないので、前新生物的
または発癌性の変化を選別するために必要に応じて何回も繰り返すことができる
。さらに、疾患の進展の追跡、疾患の再発の検査、処置効果の確認、各患者にと
っての最も適切な処置の選択のために繰り返して行うことができる。
行い得る。例えば、ELISAや放射免疫検定法などの方法を用い得る。一般的
に、適当な自己抗体を固体表面に固定し、試験する試料を自己抗体に接触するよ
うにする。抗体により認識される癌マーカータンパク質が試料中に存在すると、
自己抗体−マーカー複合体が形成する。次いで複合体を、管理するか、例えば、
マーカータンパク質のエピトープを特異的に認識する標識2次抗体を用いて定量
測定を行う。2次抗体は、例えば、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ(H
RP)やアルカリホスファターゼ(AP)などの生化学的マーカーで標識できる。
そして、複合体の検出は、比色産物、化学ルミネッセンス産物あるいは蛍光産物
をつくる酵素の基質を加えて完了できる。あるいは、複合体の存在は、検出可能
標識、例えば、適当な酵素で標識されたマーカータンパク質を加えて測定できる
。この場合、測定された酵素活性の量は、形成した複合体の量に逆比例し、試料
中の抗原の存在を測定するために参照として負のコントロールを必要とする。複
合体を検出する別の方法では、放射性同位元素で標識された抗体または抗原を使
用し、放射活性を測定する。
在を測定する定性形式、または定量形式で実施することができ、さらに加えて、
サンプル中に存在する癌マーカータンパク質の量の測定値を得ることができる。
サンプル中に存在するマーカータンパク質の量を、上記の何れの技術を利用して
測定してもよい。この場合は、アッセイを行なう前に、このアッセイで使用され
るものと同じ検出反応を使用して、既知濃度の癌マーカータンパク質を含む一連
の標準サンプルから、得られたシグナルの測定による標準曲線を描く必要がある
。サンプル中に存在するスクリーンされる癌マーカーの量を、こうして、標準曲
線に補間する。
ある場合は、本発明のアッセイを、マルチウェルアッセイプレート中で、利用さ
れる異なる自己抗体それぞれを異なるウェル中に入れて行なってもよい。
質の評価、無症候性患者における前新生物のまたは発癌性の改変の検出、初期ま
たは2次癌の診断、患者における疾患の進行のモニタリング、以前に癌細胞を保
有すると診断され、そしてこれらの細胞の数を減少させる治療を経験している患
者における発癌性改変の再発のスクリーニング、または癌を罹災する患者に対す
るより適切な抗癌処置の選択など、で使用することができる。本発明の方法は、
上記記載の、同じ臨床状況における獣医学での使用にも適切である。
、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頚部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、お
よび皮膚癌など、に関連する癌マーカータンパク質を検出してもよい。 本発明の方法は、特に、初期乳癌(PBC)および進行乳癌(ABC)の検出および
モニターに適している。
を含む薬剤を提供し、これは哺乳動物の癌関連マーカータンパク質の少なくとも
1つのエピトープを本質的に認識する。このような自己抗体を、該哺乳動物(好
ましくはヒト)の血液または末梢血単球から単離してもよい。あるいは、この自
己抗体を不死化されたBリンパ球から調製し、そして哺乳動物自身に起因する抗
原を検出することができる。本発明の態様による自己抗体を含む薬剤は、特に、
体液中の、哺乳動物の癌関連マーカータンパク質の検出での使用に適切である。
アッセイの使用に好ましい自己抗体として、糖タンパク質MUC1(Batra, SK.
et al. (1992) Int J. Pancreatology 12: 271-283)、シグナル伝達/細胞周期
調節タンパク質c−myc(Blackwood, E. M. et al. (1994) Molecular Biolog
y of the Cell 5: 597-609)、p53(Matlashewski, G. et al. (1984) EMBO J. 3:
3257-3262)、c−erbβ2(Dsouza, B. et al. (1993) Oncogene 8: 1797-180
6)およびRas(Gnudi, L. et al. (1997) Mol. Endocrinol. 11: 67-76)の癌関
連形態に対抗するものが含まれる。しかしながら、その他の癌関連マーカータン
パク質に対抗する自己抗体をアッセイで使用してもよい。乳癌の検出に特に好ま
しいものは、初期乳癌に関連する、改変されたMUC1、BRCA1、BRCA
2、p53、c−myc、c−erbβ2、またはRasタンパク質に対抗する
自己抗体、および進行乳癌に関連する、改変されたMUC1、BRCA1、BR
CA2、p53、c−myc、cerbβ2、またはRasタンパク質に対抗す
る自己抗体である。これらの自己抗体は、好ましくは癌マーカータンパク質が関
連するものと同型の癌と診断された患者から得たものである。
する。 本発明の細胞集団を、当業者に知られている何れの方法で調製してもよい。以
下の実施例1に詳述するように、癌と診断された患者のB細胞を、例えば、エプ
スタイン・バーウイルスを用いて不死化してもよい。ELISAまたは何れの同
様の技術を実施して、固体担体上で固定化された、癌に冒された患者から得られ
るマーカータンパク質を利用して、自己抗体の産生をスクリーンしてもよい。
ーカータンパク質の検出用キットを提供する。このようなキットは、少なくとも
、癌関連マーカータンパク質の1またはそれ以上のエピトープに対する哺乳動物
の自己抗体、および自己抗体と癌関連マーカータンパク質との複合体形成の検出
手段を含む。好ましくは、自己抗体は固体表面で固定化される。
る、7および11、進行乳癌を有する)に由来するB細胞によって産生された自
己抗体の応答性を試験するためのELISA検定の結果を示す。自己抗体の各群
について、B細胞を取得した同じ患者から、他の患者からまたは通常の被験者か
ら精製されたMUC1タンパク質を、固定化された抗原として使用した。平行検
定において、マウスモノクローナルB55抗MUC1抗体の応答性が、比較コン
トロールとして含まれる。PBSまたは4人の健康な被験者(N10、N12、
N13およびN14)に由来するBリンパ球によって産生された抗体を、ネガテ
ィブコントロールとして使用する。0.25MのグリシンpH2.5を使用して、
MUC1をイムノアフィニティーカラムから抽出した。
己抗体の応答性を、様々な起源のMUC1タンパク質で評価するELISA検定
の結果を示す。B55の応答性は、比較コントロールとして含まれる。PBSを
ネガティブコントロールとして使用する。
れた自己抗体の、(a)進行乳癌を有する患者の血清からまたは(b)通常の個体の
尿から単離されたMUC1タンパク質に対する結合を測定する、表面プラスモン
共鳴実験の結果を示す。
C1抗体に対して使用されたペプチドの配列を示す。
己抗体を使用して、進行乳癌を有すると診断された患者の血清からまたは健康な
個体の尿から精製されたMUC1タンパク質を検出するELISA検定の結果を
示す。抗MUC1のC595抗体(1)を利用する平行の結果は、比較例として含
まれる。
て、健康な個体からまたは初期もしくは進行乳癌を有すると診断された患者から
の血清試料におけるMUCタンパク質を検出するELISA検定の結果を示す。
平行検定においてC595抗体で取得された結果は、比較例に含まれる。
て、疾患の進行全期にわたって、進行乳癌を有する患者からの逐次血清試料にお
けるMUC1タンパク質を検出するELISA検定の結果を示す。平行検定にお
いてモノクローナルC595抗体でまたは商業的CA15−3検定で取得された
結果は、比較例に含まれる。
で定量するいくつかの結果を示す。
ー)を使用して、末梢血単核細胞を患者または健常な個体由来のヘパリン処置し
た血液試料4mlから精製した。単離した単核細胞をPBSで洗浄して、B95
−8マーモセットの形質転換した白血球のEBV産生セルライン由来のエプスタ
イン・バーウイルス(EBV)の半精製した調製物1mlに再び懸濁させた。次い
で、5%CO2中、その細胞を37℃で1時間インキュベートして、17000
rpmで遠心分離した。EBV上清を除去して、その単核細胞をRPMI媒体で
3回洗浄し、10%ウシ胎児血清および5μg/mlフィトヘムアグルチニン(
PHA−P)を補ったRPMI媒体に再び懸濁させて、マルチウェル組織培養プ
レートに播種した。その媒体を3日毎に交換して、自己抗体源として使用した。
から、または健常な被験者の尿から、MUC1を精製した。
により、そして国際特許出願番号WO89/01153に記載されている通り、
NCRC 11としても知られている)をCNBrセファロースビーズにコンジ
ュゲートさせた。血清または尿試料をPBSで1/10に希釈して、抗体をコン
ジュゲートさせたセファロースビーズと共に回転させながら4℃で一晩インキュ
ベートした。そのビーズを遠心分離して、上清を除去した。そのビーズへ非特異
的に結合した分子を全て除去するために、これらをPBSで5回または洗浄用緩
衝液が280nmで吸光度を示さなくなるまで洗浄した。そのビーズをPBSに
再び懸濁させ、10分間回転させ、遠心分離して、上清を除去することにより、
各々の洗浄を行った。洗浄したビーズを0.25Mグリシン(pH2.5)に再び懸
濁させ、室温で10分間回転させて、遠心分離した。上清を除去し、TRISの
添加によりpH7に調節して、標識した「グリシン画分」を4℃で保存した。次
いで、そのビーズを25mMジエチルアミン(DEA)(pH11)に再び懸濁させ
、室温で10分間回転させて、遠心分離した。上清を再び除去し、TRISの添
加によりpH7に調節して、標識した「25DEA画分」を4℃で保存した。最
後に、そのビーズを100mMDEA(pH11)に再び懸濁させ、室温で10分
間回転させて、遠心分離した。上清を除去し、TRISの添加によりpH7に調
節して、標識した「100DEA画分」を4℃で保存した。モノクローナル抗体
B55またはC595(Cancer Research Campaignから入手可能な、NCRCと
しても知られている)を使用して、3つの画分におけるMUC1の存在をELI
SAにより確認した。混入している免疫グロブリンを除去するために、画分をD
TT(50mMまで)と共に30分間インキュベートし、次いで、ヨードアセトア
ミド(75mMまで)と共にインキュベートした後、S300カラムでゲル濾過に
かけた。画分をELISAによりMUC1含量に関してアッセイした。先のバッ
チと同等の吸光度が得られるよう、MUC1を含む画分を滴定した。
ウェルのマイクロタイターアッセイプレートに1ウェルあたり50μlで入れ、
一晩放置して乾燥させた。次いで、そのプレートをPBS/Tweenで1回洗浄し
て、残留する塩の結晶を除去し、PBS中の2%(w/v)ポリビニルピロリドン
(PVP)の新たな溶液で60分間ブロックして、PBS/Tweenで3回洗浄した
。初期または二次乳癌と診断された患者から得られた、不死化したリンパ球の培
養液上清を1ウェルあたり50μlで3回に分けて入れた。比較コントロールと
して、マウスのモノクローナル抗MUC1抗体B55も3回に分けて入れた。そ
のプレートを振盪しながら室温で60分間インキュベートして、PNS/Tween
で4回洗浄した。HRPをコンジュゲートした抗ヒトまたは抗マウスの二次抗体
(Dakoから得られる)50μlを製造業者により推奨される希釈で各々のウェ
ルに加えて、振盪しながら室温で60分間インキュベートした。次いで、そのプ
レートを再びPBS/Tweenで4回洗浄した。テトラメチルベンジジン(TMB)
50μlを各々のウェルに加えて、そのアッセイプレートの各々のウェルに関す
る650nmでの光学密度(OD)を10分間にわたり動態学的に読取った。
象から、精製したMUC1抗体を用いて、乳癌と診断された6人の患者(初期乳
癌に対して1〜4、進行乳癌に対して7および11)から得たリンパ球によって
産生された自己抗体の反応性を評価するためのELSIAアッセイの結果を示す
。この実験で使用した健康な対象は、臨床的におよび/もしくはマモグラフィー
法の乳癌の形跡を示さない女性であった。モノクローナル抗MUC−1 B55
抗体の反応性を、比較コントロールとして測定した。4人の健康な対象(N10
からN14)から得たリンパ球によって産生された抗体を、負のコントロールと
して使用した。
患者の双方から単離されたMUC1タンパク質を認識し得る自己抗体を産生する
ことが示される。さらに、これらの自己抗体は、高い特異性によって癌患者に存
在するMUC1と結合し、健康な個人から単離されたMUC1との反応性をほぼ
完全に示さない。これらの結果は再現性が高く、異なる自己抗体は、異なった供
給源から精製されたMUC1タンパク質と非常に似た反応性プロファイルを示す
。また、さらに、得られた該結果は、癌関連MUC1に対する自己抗体の感受性
が、モノクローナルB55抗体で観察された感受性以上に強いことを示す。さら
に、正常患者のリンパ球によって産生された抗体は、このプロファイルを示さな
かった。
を有する初期乳癌患者から誘導された不滅化Bリンパ球によって分泌された自己
抗体の反応性を示す。異なる自己抗体の反応性プロファイルもまた、再現性が高
い。自己抗体は、癌患者の血漿に存在するMUC1に関して高い特異性を示し、
健康な個人から、もしくは乳癌細胞系ZR75−1から単離されたMUC1に対
する親和性を殆ど示さない。さらに、初期乳癌もしくは進行乳癌どちらにも関連
するMUC1タンパク質に対する自己抗体親和性は、B55に関して測定した親
和性以上に高い。
った。進行乳癌患者および正常な個人からのMUC1タンパク質を、使用説明書
にしたがってアミノシラン被覆細胞に付着させ、該細胞を1%(w/v)ポリビニ
ルピロリドン(PVP)によってブロックした。1%PVPによってのみ被覆され
たコントロール細胞も作った。初期乳癌患者のB細胞から得た異なる希釈率の培
養上清の結合を、以下の実験条件を用いて測定した: サンプリング間隔: 0.3msec 撹拌速度 : 70rpm 温度 : 24℃ 結合時間 : 3分 PBSによる分離: 2分 20mM HClによる再生: 3分 PBSによる再平衡 : 5分
者から単離されたMUC1に対し、健常者から単離したMUC1よりもより高い
親和性で結合することを示す。
方法: 1)血清由来の抗−MUC1自己抗体の精製 図4に示した配列を伴う、MUC1ペプチドTAP2をCNBr−セファロー
スビーズに結合させた。進行乳癌と診断された患者からプールした血清をPBS
で1/10に希釈し、ローリングしながら一晩4℃で結合セファロースビーズで
インキュベーションした(ビーズ1mlに対し血清25mlの割合)。遠心分離後
、上清を除きビーズを5回PBSで、または280nm吸収がゼロになるまで洗
浄した。各洗浄は、PBS中にビーズを再懸濁し、10分間ローリングし、遠心
分離し、そして上清を除くことにより行った。当該ビーズをPBS中の3Mチオ
シアン酸ナトリウム1ml中に再懸濁し、10分間室温でローリングし、遠心分
離した。当該上清を取り出し、4℃のPBSで透析した。次いで、抗−MUC1
成分を、配列APDTRTPAPGを有しBSAと複合化したMUC1ペプチド
および進行乳癌患者から単離したMCU1の両方を固定化抗原として用いるEL
ISAにより確認した。
積にまで濃縮し、次いで、0.1四ホウ酸ナトリウム緩衝液pH8.8で体積1m
lに希釈した。N−ヒドロキシスクシンイミドビオチン20μgを添加し,自己
抗体/ビオチン溶液をローリングしながら室温で4時間インキュベーションした
。当該反応は、1M NH4Cl 10μlを加えることにより停止し、10分
間インキュベーションした。次いで当該自己抗体を6時間30分間4℃でPBS
で透析し、非結合ビオチンを除去した。自己抗体溶液のアリコートを凍結し、使
用するまで暗室で−20℃で保存した。
−MUC1 C595抗体の培養上清を96ウェルマイクロタイターアッセイプ
レートにウェルあたり50μlでプレートし、4℃で一晩インキュベーションし
た。次いで、当該プレートをPBS/Tweenで4回洗浄し、PBS中の2%(w/
v)ポリビニルピロリドン(PVP)の新しい溶液で60分間ブロッキングし、P
BS/Tweenで2回洗浄した。種々の源からのMUC1をウェルあたり50μl
加えた。室温で60分間のインキュベーション後、当該プレートを再びPBS/
Tweenで4回洗浄した。適当なビオチン化二次抗体50μl、上記のように調製
した、C595または進行乳癌患者由来の血清のプールから精製した自己抗体を
各ウェルに添加し、室温で60分間インキュベーションした。PBS/Tweenで
4回洗浄後、ストレプトアビジン−HRP50μlを各ウェルに加え、室温で6
0分間インキュベーションした。当該プレートを再び4回洗浄し、TMB50μ
lを各ウェルに加え、アッセイプレートの各ウェルについて650nmで光学濃
度(OD)を10分間にわたり動力学的に読み取った。
において得られたものと比較する、初期乳癌または進行乳癌患者から得たBリン
パ球により生じた自己抗体を固定化抗体として使用するELISAアッセイの結
果を示す。当該データは、乳癌患者由来の自己抗体が癌に伴うMUC1タンパク
質の修飾型を特異的に検出するELISAアッセイに使用され得ることを示唆す
る。これらのアッセイは、より感受性が高く、モノクローナル抗体C595を使
用するものより高い特異性を示す。
イの使用。 ELISAアッセイを、実施例4に記載のように、健康個体または、初期また
は進行乳癌の患者からの血清試料で、固定化抗体として、初期乳癌の患者由来の
Bリンパ球から作った自己抗体を使用して行った。モノクローナル抗−MUC1
抗体C595を使用したパラレルアッセイを、同じ試料で行った。図6に示す結
果は、自己抗体を使用したアッセイが、乳癌の患者の血中に循環しているMUC
1で高感受性で検出できることを示す。加えて、モノクローナル抗体C595の
使用とは反対に、このアッセイはMUC1の癌関連形に非常に高い特異性を有す
る。
断された患者由来の連続血清試料において、固定化抗体として初期乳癌の患者由
来のBリンパ球から作った自己抗体、またはモノクローナル抗−MUC1 C5
95を使用して行った。市販のアッセイCA15−3も同じ試料で行った。図7
は、自己抗体を用いるアッセイが患者における癌の進行の追跡に使用できること
を示し、アッセイで検出されたMUC1の増加したレベルが、疾患の悪化を示す
。データは、自己抗体の使用が、C959抗体またはCA15−3アッセイのい
ずれかで得られるよりも疾患の発症をより良く表す結果を導くことも証明する。
方法: ABC MUC1(進行乳癌と診断された患者の血清から単離したMUC1)お
よび尿MUC1の調製物は、実施例2に記載のように調製した。
、別々に等量のNCRC−11結合となる濃度で乾燥させた。2%PVPでブロ
ック後、乳癌の患者から採取し、PCSで1/100に希釈した血漿試料をウェ
ルに添加し、血漿中の抗−MUC1抗体を結合させた。洗浄後、結合抗体を抗−
ヒトIgM−HRPおよび抗−ヒトIgG−HRP接合体とプローブさせた。
果を示す。大多数の患者由来の血漿は、尿MUC1と比較して、ABC MUC
1に大きな特異性を明らかに示す。
有する、7および11、進行乳癌を有する)に由来するB細胞によって産生され
た自己抗体の応答性を試験するためのELISA検定の結果を示す。自己抗体の
各群について、B細胞を取得した同じ患者から、他の患者からまたは通常の被験
者から精製されたMUC1タンパク質を、固定化された抗原として使用した。平
行検定において、マウスモノクローナルB55抗MUC1抗体の応答性が、比較
コントロールとして含まれる。PBSまたは4人の健康な被験者(N10、N1
2、N13およびN14)に由来するBリンパ球によって産生された抗体を、ネ
ガティブコントロールとして使用する。0.25MのグリシンpH2.5を使用し
て、MUC1をイムノアフィニティーカラムから抽出した。
た自己抗体の応答性を、様々な起源のMUC1タンパク質で評価するELISA
検定の結果を示す。B55の応答性は、比較コントロールとして含まれる。PB
Sをネガティブコントロールとして使用する。
生された自己抗体の、(a)進行乳癌を有する患者の血清からまたは(b)通常の個
体の尿から単離されたMUC1タンパク質に対する結合を測定する、表面プラス
モン共鳴実験の結果を示す。
MUC1抗体に対して使用されたペプチドの配列を示す。
た自己抗体を使用して、進行乳癌を有すると診断された患者の血清からまたは健
康な個体の尿から精製されたMUC1タンパク質を検出するELISA検定の結
果を示す。抗MUC1のC595抗体(1)を利用する平行の結果は、比較例とし
て含まれる。
用して、健康な個体からまたは初期もしくは進行乳癌を有すると診断された患者
からの血清試料におけるMUCタンパク質を検出するELISA検定の結果を示
す。平行検定においてC595抗体で取得された結果は、比較例に含まれる。
用して、疾患の進行全期にわたって、進行乳癌を有する患者からの逐次血清試料
におけるMUC1タンパク質を検出するELISA検定の結果を示す。平行検定
においてモノクローナルC595抗体でまたは商業的CA15−3検定で取得さ
れた結果は、比較例に含まれる。
C1で定量するいくつかの結果を示す。
Claims (51)
- 【請求項1】 哺乳動物の体液中に存在する癌関連マーカータンパク質を検
出する体外試験法であって、 (a)該哺乳動物の体液試料を該マーカータンパク質の少なくとも1個のエピト
ープに対する抗体と接触させること、および (b)該抗体と該試料中の何れかのマーカータンパク質との間で形成された何れ
かの複合体の存在を検出すること、 の各段階を包含し、該抗体が、該試料が得られた哺乳動物と同一種から誘導され
た、該癌関連マーカータンパク質に対する哺乳動物自己抗体である、方法。 - 【請求項2】 該試料が、前新生物または癌に対して実質的に無症候性であ
る哺乳動物から得られている、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 該試料が、癌に対して症候性である哺乳動物から得られてい
る、請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 該試料が、癌の治療を受けた哺乳動物から得られている、請
求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 該哺乳動物がヒトであり、かつ該自己抗体がヒト自己抗体で
ある、請求項1ないし4の何れかに記載の方法。 - 【請求項6】 該体液が血漿、血清、全血、尿、糞、リンパ液、脳脊髄液ま
たは吸引乳である、請求項1ないし5に記載の方法。 - 【請求項7】 該癌関連マーカータンパク質、リンパ腫、白血病、乳癌、結
腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頚部癌、卵巣癌、子宮内膜癌または皮
膚癌関連である、請求項1ないし6の何れかに記載の方法。 - 【請求項8】 該癌関連マーカータンパク質が乳癌関連マーカータンパク質
である請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】 該癌関連マーカータンパク質が修飾されたMUC1、BRC
A1、p53、c−myc、c−erbβ2またはRasタンパク質である請求
項8に記載の方法。 - 【請求項10】 該癌関連マーカータンパク質が、初期乳癌に関連する修飾
されたMUC1、BRCA1、BRCA2、p53、c−myc、c−erbβ
2またはRasタンパク質である請求項8に記載の方法。 - 【請求項11】 該癌関連マーカータンパク質が、進行乳癌に関連する修飾
されたMUC1、BRCA1、BRCA2、p53、c−myc、c−erbβ
2またはRasタンパク質である請求項8に記載の方法。 - 【請求項12】 該自己抗体が初期乳癌の患者から単離された単球から得ら
れる、請求項10に記載の方法。 - 【請求項13】 該自己抗体が進行乳癌の患者から単離された単球から得ら
れる、請求項11に記載の方法。 - 【請求項14】 該自己抗体が不死化細胞または細胞群によって産生されて
いる、請求項1ないし13に何れかに記載の方法。 - 【請求項15】 該自己抗体がポリクローナル抗体である、請求項1ないし
14の何れかに記載の抗体。 - 【請求項16】 該自己抗体が固体表面に固定されている、請求項1ないし
15の何れかに記載の方法。 - 【請求項17】 該自己抗体と、該試料中に存在する何れかの癌関連マーカ
ータンパク質との間で形成された何れかの複合体が、該マーカータンパク質の少
なくとも1個のエピトープに特異的な2次抗体もしくはは自己抗体を用いて検出
され、該2次自己抗体が検出可能な標識を付されている、請求項16に記載の方
法。 - 【請求項18】 該試料に加えて、該自己抗体によって認識される少なくと
も1個のエピトープを有する、標識された癌関連マーカータンパク質が加えられ
ている、請求項16に記載の方法。 - 【請求項19】 処置後に癌の再発をスクリーンし、全身的処置を監視しま
たは処置を選択するための、請求項1ないし18に何れかに記載された方法の使
用。 - 【請求項20】 哺乳動物の癌関連マーカータンパク質の少なくとも1個の
エピトープに特異性を有する哺乳動物自己抗体を含む診断用試薬。 - 【請求項21】 体液試料中の哺乳動物癌関連マーカータンパク質の存在を
検出するために使用する、請求項20に記載の診断用試薬。 - 【請求項22】 該自己抗体がヒト自己抗体であり、かつ該マーカータンパ
ク質がヒト癌関連マーカータンパク質である、請求項20または21に記載の試
薬。 - 【請求項23】 該自己抗体が、リンパ腫、白血病、乳癌、結腸直腸癌、肺
癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頚部癌、卵巣癌、子宮内膜癌または皮膚癌に関連す
る癌関連マーカータンパク質の少なくとも1個のエピトープに特異性を有する、
請求項10または21の何れかに記載の試薬。 - 【請求項24】 該自己抗体が、乳癌関連マーカータンパク質の少なくとも
1個のエピトープに特異性を有する、請求項23に記載の試薬。 - 【請求項25】 該マーカータンパク質が、修飾MUC1、BRCA1、B
RCA2、p53、c−myc、c−erbβ2またはRasタンパク質である
、請求項20ないし24の何れかに記載の試薬。 - 【請求項26】 該マーカータンパク質が、初期乳癌に関連する修飾MUC
1、BRCA1、BRCA2、p53、c−myc、c−erbβ2またはRa
sタンパク質である、請求項24に記載の試薬。 - 【請求項27】 該マーカータンパク質が、進行乳癌に関連する修飾MUC
1、BRCA1、BRCA2、p53、c−myc、c−erbβ2またはRa
sタンパク質である、請求項24に記載の試薬。 - 【請求項28】 該自己抗体が、初期乳癌患者から単離された単球から得ら
れる、請求項26に記載の試薬。 - 【請求項29】 該自己抗体が、進行乳癌患者から単離された単球から得ら
れる、請求項27に記載の試薬。 - 【請求項30】 哺乳動物癌関連マーカータンパク質の少なくとも1個のエ
ピトープに対する自己抗体を産生し得る、固定化細胞群。 - 【請求項31】 哺乳動物癌関連マーカータンパク質の少なくとも1個のエ
ピトープに対する自己抗体を産生し得る、固定化細胞群。 - 【請求項32】 該自己抗体が、リンパ腫、白血病、乳癌、結腸直腸癌、肺
癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頚部癌、卵巣癌、子宮内膜癌または皮膚癌関連に関
連する癌関連マーカータンパク質の少なくとも一つのエピトープに対するもので
ある、請求項31または32の何れかに記載の固定化細胞群。 - 【請求項33】 該自己抗体が、乳癌関連マーカータンパク質のエピトープ
に対するものである、請求項32に記載の固定化細胞群。 - 【請求項34】 該自己抗体が、修飾されたMUC1、BRCA1、p53
、c−myc、c−erbβ2またはRasタンパク質に対するものである、請
求項31から33の何れかに記載の固定化細胞群。 - 【請求項35】 該自己抗体が、初期乳癌に関連する修飾MUC1、BRC
A1、BRCA2、p53、c−myc、c−erbβ2またはRasタンパク
質に対するものである、請求項33に記載の固定化細胞群。 - 【請求項36】 該自己抗体が、進行乳癌に関連する修飾MUC1、BRC
A1、BRCA2、p53、c−myc、c−erbβ2またはRasタンパク
質に対するものである、請求項33に記載の固定化細胞群。 - 【請求項37】 癌に対して実質的に無症候性であるの患者または患者群か
ら単離された単球から得られる、請求項30から36の何れかに記載の固定化細
胞群。 - 【請求項38】 該細胞集団が、初期乳癌の患者または患者群から単離され
た単球から得られる、請求項35に記載の固定化細胞群。 - 【請求項39】 該細胞集団が、進行乳癌の患者または患者群から単離され
た単球から得られる、請求項36に記載の固定化細胞群。 - 【請求項40】 (a)自己抗体としての同じ種由来の癌関連マーカータンパ
ク質に対する哺乳動物自己抗体;および (b)該自己抗体と該癌関連マーカータンパク質の間の複合体の形成を検出する
手段: を含む、哺乳動物の体液に存在する癌関連マーカータンパク質の検出用キット。 - 【請求項41】 該自己抗体がヒト自己抗体である、請求項40に記載のキ
ット。 - 【請求項42】 該自己抗体がヒト自己抗体である、請求項40または41
のいずれかに記載のキット。 - 【請求項43】 該マーカータンパク質がリンパ腫、白血病、乳癌、結腸直
腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頚部癌、卵巣癌、子宮内膜癌または皮膚癌
に関連する癌関連タンパク質である、請求項40から42の何れかに記載のキッ
ト。 - 【請求項44】 該マーカータンパク質が乳癌関連マーカータンパク質であ
る、請求項43に記載のキット。 - 【請求項45】 該マーカータンパク質が修飾MUC1、BRCA1、p5
3、c−myc、c−erbβ2またはRasタンパク質である、請求項40か
ら44の何れかに記載のキット。 - 【請求項46】 該マーカータンパク質が初期乳癌に関連する修飾MUC1
、BRCA1、p53、c−myc、c−erbβ2またはRasタンパク質で
ある、請求項45に記載のキット。 - 【請求項47】 該マーカータンパク質が進行乳癌に関連する修飾MUC1
、BRCA1、p53、c−myc、c−erbβ2またはRasタンパク質で
ある、請求項45に記載のキット。 - 【請求項48】 実施例に関連して本明細書に実質的に記載の、哺乳動物の
体液に存在する癌関連マーカータンパク質の検出法。 - 【請求項49】 実施例に関連して本明細書に実質的に記載の、哺乳動物の
体液に存在する癌関連マーカータンパク質を検出するためのキット。 - 【請求項50】 実施例に関連して本明細書に実質的に記載の、診断剤。
- 【請求項51】 実施例に関連して本明細書に実質的に記載の癌関連マーカ
ータンパク質の1個以上のエピトープに対する自己抗体を産生できる、固定化細
胞群。
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