JP2002532424A - 音響性外傷を処置するためのリルゾールの使用 - Google Patents

音響性外傷を処置するためのリルゾールの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、音響性外傷、特に異なるタイプの難聴及び耳鳴りを予防及び／または処置するためのリルゾールまたはその製薬学的に許容しうる塩の一つの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、音響性外傷、特に難聴及び耳鳴りの予防及び／または処置における
リルゾール（riluzole）またはその製薬学的に許容しうる塩の一つの使用に関す
る。
【０００２】 リルゾール（2-アミノ-6-トリフルオロメトキシ-ベンゾチアゾール）は、筋萎
縮性側索硬化症の処置のために市販されている。この化合物はまた、抗痙攣薬、
抗不安薬及び催眠薬として（EP 50551）、精神分裂病の処置において（EP 30527
6）、睡眠障害及び鬱病の処置において（EP 305277）、脳血管障害の処置におい
て及び麻酔薬として（EP 282971）、脊椎、頭蓋及び頭蓋脊椎外傷の処置におい
て（WO 94/13288）、放射線強壮薬（radio restorative）として（WO 94/15600
）、パーキンソン病の処置において（WO 94/15601）、神経-エイズ（neuro-AIDS
）の処置において（WO 94/20103）、ミトコンドリア疾患（mitochondrial disea
ses）の処置において（WO 95/19170）も有用である。
【０００３】 今回、リルゾールまたはその製薬学的に許容しうる塩の一つが、音響性外傷、
詳細には耳鳴り及び難聴、そして特に音響外傷により引き起こされる難聴及び年
齢に関係する難聴の予防及び／または処置においても使用できることが見出され
た。
【０００４】 哺乳類のコルチ器は2つのタイプの細胞：内有毛細胞（ICC）及び外有毛細胞（
OCC）を有する。OCCは、基底膜の振動を増幅する。真の感覚細胞であるICCは、
この機械的振動を中枢神経系により解釈することができるメッセージに変換する
。
【０００５】 強い音響過剰刺激（6kHz、130dB SPLを15分間）にさらされているモルモット
の蝸牛の機能状態の評価は、（80dBの次数の）非常に高い聴覚損失を示す。音響
性外傷のすぐ後に取り除いた蝸牛の組織学的評価は、有毛細胞に対する機械的損
傷だけでなく、ICCの下の一次聴覚ニューロンの樹状突起の破裂も示す。
【０００６】 増加する用量のリルゾールの効果を、蝸牛を短時間洗い流す技術により調べた
： 200〜400gの重さの10匹のサンショクモルモットをウレタン（1.4g/kg）の腹腔
内注射により麻酔し、次に気管を切開し、そして人工的に換気する。拘束装置に
おいて耳稜（ear bars）を正しい位置に置くために外耳道を切開する。実験の全
期間中、心電図をモニターし、そして中心温度を38.5 ± 1℃で加熱カバーを用
いて調節する。防音の、非反響性の、感応電流刺激された（faradized）室で実
験を実施する。蝸牛へのアクセスは、腹側接近方法により得られる。鼓室胞の開
口後、0.2mm直径の３個の穴を蝸牛の基底回転に手動で切り開く：第一に注入ピ
ペットを入れるための鼓室階（ramp）において、第二に注入した溶液を蝸牛から
流出させるための前庭階において、そして第三に記録する電極を入れるための同
様に前庭階において。
【０００７】 前庭階において記録される蝸牛電位を保存し、次に、蝸牛神経の活性のコント
ロールである複合活動電位（compound action potential）（CAP）と有毛細胞か
ら得られる受容器電位、すなわちマイクロフォン電位（MP）及び加重電位（SP）
を分離するために数値的にフィルターにかける。振幅がN1（第一の負の波動）〜
P1（第一の正の波動）の間で測定されるCAP並びに0〜5msの間で測定されるSPを
抽出するために2.5kHzの低域フィルターを使用する。MPを抽出するために約8kHz
（音響刺激周波数）の帯域フィルターを使用する（6-10kHz、フィルタースロー
プ：48db/オクターブ）。
【０００８】 マイクロマニピュレーターを用いて鼓室階中にピペット（先端で直径約0.1mm
）を導入した後、先端近くに置かれたグルーボール（glue ball）によって漏れ
止め（leaktightness）を与え、人工外リンパを2.5μl/分の速度で注入する。0.
1%のジメチルスルホキシドを含有する人工外リンパの２回目の注入を行う。この
２回目の注入が蝸牛電位を改変しない場合、この外リンパは、蝸牛電位に対する
増加する用量のリルゾールの効果を調べるための賦形剤として使える。これらの
蝸牛電位は、各注入後すぐに記録される。注入の期間は10分である。
【０００９】 ジメチルスルホキシド（0.1%）を含有する同じ外リンパ中に希釈した累積的な
増加する用量のリルゾール（50〜500μM）の注入は、蝸牛に加えた用量に依存す
る蝸牛神経の複合活動電位（CAP）の減少及びこの電位の潜伏期N1の増加を引き
起こす（図1a及び1b、閉じた丸：外リンパのみ、開いた丸：外リンパ + ジメチ
ルスルホキシド、四角：250μMのリルゾールを含有する外リンパ、三角：350μM
のリルゾールを含有する外リンパ、六角形：450μMのリルゾールを含有する外リ
ンパ及びひし形：500μMのリルゾールを含有する外リンパ）。IC50は300μMの用
量で認められる（図2）。全ての動物において、CAPの完全な消失が500μMの用量
で得られる。
【００１０】 音響性外傷に対する防御効果を10匹の動物で試験し、これらには人工外リンパ
の予備注入を10分間実施する。聴力の閾値の評価後、人工外リンパのみ（5匹の
動物：コントロール群）または500μMのリルゾールを含有する外リンパ（5匹の
動物）のいずれかの2回目の35分の注入を実施する。2回目の注入の開始後10分で
、音響過剰刺激（6kHz、130dB SPL）を15分間加える。最後に、人工外リンパの3
回目の注入により蝸牛をすすぐ。次いで聴力の閾値を記録する。音響にさらすこ
とにより引き起こされる各周波数の聴覚損失は、音響に過剰にさらされる前及び
後に記録された聴力の閾値の差として定義される。
【００１１】 コントロール群は、8〜16kHzの間の周波数に対して、500μMのリルゾールで処
置した群よりはるかに高い聴覚損失を示す（図3、閉じた丸：外リンパのみ、開
いた丸：500μMのリルゾールを含有する外リンパ）。
【００１２】 電子顕微鏡検査による蝸牛の組織学的研究は、コントロール群において蝸牛神
経繊維の終末の完全な破壊を、そしてリルゾールで処置した群において実質的に
正常な神経支配を示す。
【００１３】 リルゾールの製薬学的に許容しうる塩として、特に、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸のような無機酸、または酢酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸
、フマル酸、マレイン酸、メタン-スルホン酸、イセチオン酸、テオフィリン酢
酸、サリチル酸、フェノールフタリン酸（phenolphthalinate）、メチレン-ビス
-β-オキシ-ナフトエ酸もしくはこれらの誘導体の置換誘導体のような有機酸と
の付加塩を挙げることができる。
【００１４】 薬剤は、遊離形態または製薬学的に許容しうる酸との付加塩の形態、純粋形態
または不活性もしくは生理学的に活性であることができるあらゆる他の製薬学的
に適合性の生成物と組み合わされる組成物の形態の少なくともリルゾールからな
る。本発明の薬剤は、経口、非経口、直腸または局所経路により用いることがで
きる。
【００１５】 経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤，散剤、（ゼラチンカプセル
剤、カシェ剤）または顆粒剤を用いることができる。これらの組成物において、
本発明の有効成分は、アルゴン気流下で、澱粉、セルロース、ショ糖、ラクトー
スまたはシリカのような１つまたはそれ以上の不活性希釈剤と混合される。これ
らの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしく
はタルクのような１つもしくはそれ以上の潤滑剤、着色剤、コーティング（糖衣
錠）または光滑剤を含んでなることもできる。
【００１６】 経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油
またはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容しうる溶液
、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤を用いることができる。これらの
組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、香料または安定
剤を含んでなることができる。
【００１７】 非経口投与のための滅菌した組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性であ
る溶液、懸濁剤または乳剤であることができる。溶媒または賦形剤として、水、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注
入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルまたは他の適当な有機溶媒を用
いることができる。これらの組成物はまた添加剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化
剤、分散助剤及び安定剤を含有することもできる。滅菌はいくつかの方法で、例
えば無菌濾過により、滅菌剤を組成物中に含むことにより、放射線照射によりま
たは加熱することにより実施することができる。それらはまた、使用時に滅菌水
またはあらゆる他の注入可能な滅菌媒質に溶解することができる滅菌した固体組
成物の形態で製造することもできる。
【００１８】 直腸投与のための組成物は座薬または直腸投与カプセルであり、これらは活性
生成物に加えて、ココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコー
ルのような賦形剤を含有する。
【００１９】 局所投与のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、洗眼薬、うがい
薬、点鼻薬またはエーロゾルであることができる。
【００２０】 用量は、所望の効果、処置の期間及び使用する投与経路により決まり；一般に
、25〜200mgに及ぶ活性物質の単位用量で成人に対して経口経路により1日当たり
50〜400mgの間である。
【００２１】 一般に、医師が、処置する被検体に特有の年齢、体重及び全ての他の因子に従
って適切な投薬量を決定する。
【００２２】 以下の実施例は本発明の薬剤を例示する。 実施例Ａ 以下の組成を有する50mg用量の活性生成物を含有する錠剤を通常の技術に従っ
て製造する： - リルゾール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50mg - マンニトール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・64mg - 微晶質セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・50mg - ポリビドン賦形剤・・・・・・・・・・・・・・・・・12mg - ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・・・16mg - タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4mg - ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・ 2mg - 無水コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・ 2mg - メチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール6000、 二酸化チタンの混合物（72-3.5-24.5） 適当量 １個の完成フィルム被覆錠剤の重量 245mg 実施例Ｂ 以下の組成を有する50mg用量の活性生成物を含有するゼラチンカプセル剤を通
常の技術に従って製造する： - リルゾール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50mg - セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18mg - ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・55mg - コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1mg - ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・・・10mg - タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg - ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・ 1mg 実施例Ｃ 以下の組成を有する10mgの活性生成物を含有する注入可能な溶液を製造する： - リルゾール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg - 安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・80mg - ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・・・0.06cm3 - 安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・80mg - 95％のエタノール・・・・・・・・・・・・・・・・ 0.4cm3 - 水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・24mg - プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・ 1 .6cm3 - 水・・・・・・・・・・・・・・・・・ 適当量 4cm3 本発明はまた、リルゾールまたはこの化合物の製薬学的に許容しうる塩を一つ
またはそれ以上の適合性の製薬学的に許容しうる希釈剤及び／または添加剤と混
合することにある音響性外傷、詳細には耳鳴り及び難聴、そして特に音響外傷に
より引き起こされる難聴及び年齢に関係する難聴の予防及び／または処置におい
て有用な薬剤の製造方法にも関する。
【００２３】 本発明はまた、リルゾールまたはその製薬学的に許容しうる塩の一つを患者に
投与することにある音響性外傷、詳細には耳鳴り及び難聴、そして特に音響外傷
により引き起こされる難聴及び年齢に関係する難聴を予防及び／または処置する
方法にも関する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月８日（２００１．１．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C033 AE13 AE20 4C086 AA01 AA02 BC84 MA01 MA04 NA14 ZA34

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 音響性外傷の予防及び／または処置のための薬剤の製造のた
    めのリルゾールまたはその製薬学的に許容しうる塩の一つの使用。
  2. 【請求項２】 耳鳴りの予防及び／または処置のための薬剤の製造のための
    請求項1に記載の使用。
  3. 【請求項３】 難聴の予防及び／または処置のための薬剤の製造のための請
    求項1に記載の使用。
  4. 【請求項４】 音響外傷により引き起こされる難聴の予防及び／または処置
    のための請求項１に記載の使用。
  5. 【請求項５】 年齢に関係する難聴の予防及び／または処置のための請求項
    １に記載の使用。
  6. 【請求項６】 25〜200mgのリルゾールを含んでなる薬剤の製造のための請
    求項１〜５のいずれかに記載の使用。
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