SK285206B6 - Použitie riluzolu na prípravu liečiv na prevenciua/alebo liečenie poškodení sluchu - Google Patents

Abstract

Opisuje sa použitie riluzolu alebo niektorej z jeho farmaceuticky prijateľných solí na prípravu liečiv na prevenciu a/alebo liečenie poškodení sluchu, najmä sluchových preludov, hluchoty, hluchoty spôsobenej zvukovými traumami, hluchoty spôsobenej vekom.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia riluzolu alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí pri prevencii a/alebo liečení poškodení sluchu, najmä hluchoty a sluchových preludov.

Doterajší stav techniky

Riluzol (2-amino-6-trifluórmctoxybcnzotiazol) sa používa na liečenie laterálnej amyotrofnej sklerózy. Táto zlúčenina je takisto užitočná ako antikonvulzívum, anxiolyticum ahypnotikum (EP 50551), na liečenie schizofrénie (EP 305276), na liečenie porúch spánku a depresie (EP 305 277), na liečenie cerebrovaskulámych porúch a ako anestetikum (EP 282971), na liečenie úrazov chrbtice, lebky alebo kraniálno-spinálnych (WO 94/13288), ako rádioreštaurátor (WO 94/15600), na liečenie Parkinsonovej choroby (WO 94/15601), na liečenie neurálnych ochorení spojených s AIDS (WO 94/20103) a na liečenie mitochondriálnych ochorení (WO 95/19170).

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že riluzol alebo niektorá z jeho farmaceutický prijateľných solí sa môžu taktiež použiť pri prevencii a/alebo liečení poškodení sluchu, najmä sluchových preludov a hluchoty, najmä hluchoty spôsobenej zvukovými traumami alebo hluchoty spôsobenej vekom.

Spôsob prevencie a/alebo liečenia sluchových porúch spočíva podaní riluzolu alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí pacientovi.

Cortiho orgán cicavcov má dva typy buniek: interné riasnicové bunky (CCI) a externé riasnicové bunky (CCE). Bunky CCE zosilňujú vibrácie bazilámej membrány. Bunky CCI, ktoré sú skutočnými senzorickými bunkami, menia mechanickú vibráciu na informáciu interpretovateľnú centrálnou nervovou sústavou.

Vyhodnotenie funkčného stavu kochleí morčaťa, ktoré sa podrobilo intenzívnej zvukovej suprastimulácii (6 kHz, 130 dB SPL počas 15 minút) ukazuje na veľmi výraznú sluchovú stratu (asi 80 dB). Histologické vyhodnotenie týchto kochleí odobratých bezprostredne po zvukovej traume ukazuje nielen mechanické poškodenie na úrovni riasnicových buniek, ale taktiež deštrukciu dentritov primárnych sluchových neurónov pod bunkami CCI.

Účinok riluzolu podľa zväčšujúcich sa dávok sa sledoval technikou akútnej perfúzie kochley.

Desať trojfarebných morčiat s telesnou hmotnosťou 200 až 400 g sa anestetizuje intraperitoneálnou injekciou uretánu (1,4 g/kg) a potom tracheotomizuje a prevedie na umelé dýchanie. Zvukovody sa narežú na zavedenie ušných tyčiniek vo fixačnom ústrojenstve. Počas celého experimentu sa monitoruje elektrokardiogram a centrálna teplota sa reguluje pomocou vyhrievacej prikrývky na hodnotu

38,5 °C plus mínus 1 °C. Pokusy sa uskutočňujú vo zvukotesnej, anechoickej a faradizovanej komore. Prístup ku kochlee sa uskutoční z venlrálnej strany. Po otvorení bubienkovej dutiny sa manuálne vyrežú 3 otvory s priemerom 0,2 mm do bazálneho závitu kochley: prvý z otvorov sa uskutoční v bubienkovej rampe na zavedenie infúznej pipety, druhý z otvorov sa uskutoční vo vcstibulámej rampe na umožnenie výstupu infúzneho roztoku z kochley a tretí z otvorov sa uskutoční takisto vo vestibulámej rampe na zavedenie záznamovej elektródy.

Kochleáme potenciály zaznamenané vo vestibulámej rampe sa ukladajú do pamäte a potom numericky filtrujú na oddelenie súhrnného akčného potenciálu (PAC), ktorý je ukazovateľom činnosti sluchového nervu a receptorových potenciálov pochádzajúcich z riasnicových buniek, t.j. mikrofónneho potenciálu (PM) a súčtového potenciálu (PS). Nízkofrekvenčný filter 2,5 kHz sa použije na oddelenie PAC, ktorého amplitúda sa meria medzi NI (1. negatívna vlna) a Pl (1. pozitívna vlna), ako aj PS meraného medzi 0 a 5 ms. Pásmový filter okolo 8 kHz (frekvencia akustickej stimulácie) sa použije na oddelenie PM (6 až 10 kHz, strmosť filtra: 48 dB/oktáva).

Po zavedení pipety (špička pipety má priemer asi 0,1 mm) do bubienkovej rampy pomocou mikromanipulátora sa tesnosť spojenia zaistí kvapôčkou lepidla v blízkosti špičky pipety, následne sa uskutoční infúzia umelej perilymfy s prietokom 2,5 μΐ/min. Potom sa uskutoční druhá infúzia umelej perilymfy obsahujúca 0,1 % dimetylsufoxidu. Ak táto druhá infúzia nemodifikuje kochleáme potenciály, potom táto perilymfa slúži ako vchikulum na študovanie účinkov rastúcich dávok riluzolu na kochleáme potenciály. Tieto kochleáme potenciály sa zaznamenávajú bezprostredne po každej infúzii. Čas infúzie je 10 minút.

Infúzia kumulatívnych a rastúcich dávok riluzolu (50 až 500 μΜ) zriedených rovnakou perilymfou obsahujúcou dimetylsulfoxid (0,1 %) vyvoláva zníženie súhrnného akčného potenciálu (PAC) sluchového nervu v závislosti od aplikovanej dávky do kochley a zvýšenie latencie NI tohto potenciálu (obr. la a obr. lb:

plné kolieska = samotná perilymfa; prázdne kolieska = perilymfa + dimetylsulfoxid; štvorčeky = perilymfa obsahujúca 250 μΜ riluzolu; trojuholníky = perilymfa obsahujúca 350 μΜ riluzolu; šesťuholníky = perilymfa obsahujúca 450 μΜ riluzolu a kosoštvorčeky = perilymfa obsahujúca 500 μΜ riluzolu).

Hodnota IC50 sa sleduje pre dávku 300 μΜ (obr.2). Pri všetkých zvieratách sa pre dávku 500 μΜ dosiahne úplné vymiznutie PAC.

Ochranný účinok proti zvukovej traume sa testoval na 10 zvieratách, pri ktorých sa počas 10 minút uskutočňuje predbežná infúzia umelej perilymfy. Po vyhodnotení audiometrických prahov sa počas 35 minút uskutoční buď infúzia samotnej umelej perilymfy (5 zvierat = kontrolná skupina), alebo infúzia perilymfy obsahujúcej 500 μΜ riluzolu (5 zvierat). Desať minút po začiatku druhej infúzie sa uskutočni počas 15 minút zvuková suprastimulácia (6 kHz, 130 dB SPL). Nakoniec sa uskutoční tretia infúzia umelej perilymfy umožňujúca opláchnutie kochley. Potom sa zaznamenajú audiometrické prahy. Strata sluchu pre každú frekvenciu spôsobená expozíciou zvuku je definovaná ako rozdiel medzi audiometrickými prahmi zaznamenanými pred a po zvukovej supraexpozícii.

Pri kontrolnej skupine sa zistia pre frekvenciu medzi 8 a 16 kHz, výraznejšie sluchové straty ako pri skupine ošetrenej 500 μΜ riluzolu (obr. 3: plné kolieska = samotná perilymfa; prázdne kolieska = perilymfa osahujúca 500 μΜ riluzolu).

Histologická štúdia kochleí pod elektrónovým mikroskopom ukazuje pri kontrolnej skupine úplnú deštrukciu zakončení vlákien sluchového nervu, zatiaľ čo pri skupine ošetrenej riluzolom je inervácia takmer normálna.

Liečivá použiteľné pri prevencii a/alebo liečení sluchových porúch, najmä sluchových preludov a hluchoty, najmä hluchoty spôsobenej zvukovými traumami a hluchoty spôsobenej vekom, sa pripravujú spôsobom, pri ktorom sa riluzol alebo farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny zmiešajú s jedným alebo niekoľkými riedidlami a/alebo s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými prísadami.

Ako farmaceutický prijateľné soli riluzolu sa môžu uviesť adičné soli s anorganickými kyselinami, akými sú hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát, alebo s organickými kyselinami, akými sú acetát, propionát, sukcinát, oxalát, benzoát, fumarát, maleát, metánsulfonát, izetionát, teofilín-acetát, salicylát, fenol-ftalinát, mctylén-6A-beta-oxynaftoát alebo substitučné deriváty týchto derivátov.

Liečivá sú tvorené aspoň riluzolom vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou a to v čistom stave alebo vo forme kompozície, v ktorej je riluzol v kombinácii s ľubovoľným ďalším farmaceutický kompatibilným produktom, ktorý môže byť inertný alebo fyziologicky účinný. Liečivá podľa vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, rektálne alebo topicky.

Ako pevné kompozície na orálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky (želatínové kapsuly, tobolky(chachets)) alebo granuly. V týchto kompozíciách je účinná látka podľa vynálezu zmiešaná pod prúdom argónu s jedným alebo niekoľkými riedidlami, akými sú škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo silika. Tieto kompozície môžu takisto obsahovať iné látky než riedidlá, a to napríklad jedno alebo niekoľko mazív, akými sú stearát horečnatý alebo mastenec, farbiace prísady, poťahovacie činidlá (dražé) alebo lak (glazúra).

Ako kvapalné kompozície na orálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, akými sú voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Tieto kompozície môžu obsahovať aj iné látky než riedidlá, a to napríklad zmáčadlá, sladidlá, zahusťovadlá, ochucovadlá alebo stabilizátory.

Sterilnými kompozíciami na parenterálne podanie môžu byť výhodne vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum možno použiť vodu, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje a najmä olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad etyloleát, alebo ďalšie vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto kompozície môžu takisto obsahovať prísady, najmä zmáčadlá, izotonizujúce, emulgačné, dispergačné a stabilizačné činidlá. Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi napríklad aseptizujúcou filtráciou, zabudovaním sterilizačných činidiel do kompozície, ožiarením alebo zohriatím. Tieto kompozície sa môžu takisto pripraviť vo forme pevných sterilných kompozícií, ktoré sa môžu bezprostredne pred použitím rozpustiť v sterilnej vode alebo v inom injikovateľnom sterilnom prostredí.

Kompozíciami na rektálne podanie sú čapíky alebo rektálne kapsuly, ktoré obsahujú okrem účinnej látky taktiež pomocné látky, akými sú kakaové maslo, polysyntentické glyceridy alebo polyetylénglykoly.

Kompozíciami na topické podanie môžu byť napríklad krémy, lotiony, očné roztoky (collyres), ústne vody, nosové kvapky alebo aerosóly.

Dávky budú závisieť od požadovaného účinku, od času liečenia a od použitého spôsobu podania; tieto dávky sa všeobecne pohybujú medzi 50 a 400 mg/deň pri orálnom podaní dospelému pacientovi, pričom jednotkové dávky obsahujú 25 až 200 mg účinnej látky.

Použité dávkovanie bude určené ošetrujúcim lekárom v závislostí od veku, hmotnosti a všetkých ostatných faktorov špecifických pre ošetrovaného pacienta.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 a a lb ilustrujú účinok rôznych úrovní dávky riluzolu na amplitúdu súhrnného akčného potenciálu (PAC).

Obr. 2 je graf ilustrujúci vzťah medzi strednou amplitúdou PAC a koncentráciou riluzolu.

Obr. 3 je graf ilustrujúci vzťah medzi sluchovými stratami pri rôznych frekvenciách.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne definovaný formuláciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad A

Obvyklou technikou sa pripravia tablety obsahujúce 50 mg účinnej látky, pričom tieto tablety majú nasledujúce zloženie:

riluzol 50mg manitol 64mg mikrokryštalická celulóza 50mg polyvidónový excipient 12mg nátriumkarboxymetylškrob 16mg mastenec 4mg stearát horečnatý 2mg bezvodá koloidná silika 2mg zmes metylhydroxypropylcelulózy, polyetylénglykolu 6000, oxidu titaničitého (v hmotnostnom pomere 72 : 3,5 : 24,5) doplniť poťahovanú tabletu na konečnú hmotnosť 245 mg.

Príklad B

Obvyklou technikou sa pripravia želatínové tobolky obsahujúce 50 mg účinnej látky, pričom tieto želatínové tobolky majú nasledujúce zloženie:

riluzol 50mg celulóza 18mg laktóza 55mg koloidná silika1 mg nátriumkarboxymetylškrob 10mg mastenec 10mg stearát horečnatý1 mg.

Príklad C

Pripraví sa injikovateľný roztok obsahujúci 10 mg účinnej látky, ktorý má nasledujúce zloženie:

riluzol10 mg kyselina benzoová80 mg benzylalkohol 0,06 cm³ benzoát sodný80 mg % etanol 0,4cm hydroxid sodný24 mg propylénglykol 1,6 cm³ voda doplniť do 4 cm³.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie riluzolu alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí na prípravu liečiv na prevenciu a/alebo liečenie poškodení sluchu.
2. 2. Použitie podľa nároku 1 na prípravu liečiva na prevenciu a/alebo liečenie sluchových preludov.
3. 3. Použitie podľa nároku 1 na prípravu liečiv na prevenciu a/alebo liečenie hluchoty.
4. 4. Použitie podľa nároku 3 na prevenciu a/alebo liečenie hluchoty spôsobenej zvukovými traumami.
5. 5. Použitie podľa nároku 3 na prevenciu a/alebo liečenie hluchoty spôsobenej vekom.
6. 6. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva obsahujúceho 25 až 200 mg riluzolu.