KR100641473B1 - 청력 장애 치료에 있어서 릴루졸의 용도 - Google Patents
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본 발명은 청력 장애, 특히 여러 종류의 난청 및 이명의 예방 및/또는 치료를 위한 릴루졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
청력 장애 치료; 릴루졸
Description
본 발명은 청력 장애, 특히 난청과 이명을 예방하고/예방하거나 치료함에 있어 릴루졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
릴루졸 (2-아미노-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸)은 근위축성측색경화증 치료용으로 시판되고 있다. 이 화합물은 또한 진경제, 안정제 및 수면제로서(EP 50551), 정신분열증 치료(EP 305276), 수면 장애 및 우울증 치료(EP 305277), 뇌혈관 이상 치료에 및 마취제로서(EP 282971), 척수, 두개골 및 두개척수 손상(WO 94/13288) 치료에, 방사선 회복제로서(WO 94/15600), 파킨슨병 치료(WO 94/15601), 신경-AIDS 치료(WO 94/20103), 미토콘드리아병 치료(WO 95/19170)에 유용하다.
릴루졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 청력 장애, 특히 이명과 난청, 구체적으로는 음향 충격으로 인한 난청 (소음성 난청) 및 노인성 난청을 예방하고/예방하거나 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
포유동물의 코르티 기관에는 2 종류의 세포, 내부 섬모달린 세포(ICC) 및 외부 섬모달린 세포(OCC)가 있다. OCC는 기저막의 진동을 증폭시킨다. 실제 감각 세포인 ICC는 이러한 기계적인 진동을 중추 신경계에 의해 해독될 수 있는 메세지로 바꾼다.
강한 음향으로 과도하게 자극시킨(6 kHz, 15분간 130 dB SPL) 기니아 피그에서의 달팽이관의 기능 상태를 평가해 보면 청력 상실이 매우 높다(80 dB). 청력 장애 직후 제거된 달팽이관을 조직 검사하면 섬모가 있는 세포에 기계적인 손상이 관찰되며, 또한 ICC 아래의 1차 청각 뉴런의 수상 돌기에서의 파열도 관찰된다.
달팽이관의 극심한 페리퓨전(perifusion) 기술에 따라 릴루졸을 증분 투여하는 효과를 연구했다:
200 내지 400 g 체중의 삼색 기니아 피그 10마리에 우레탄(1.4 g/kg)을 복강내 주사하여 마취시킨 다음 기관 절개하고 인공 환기시킨다. 고정 장치에 이어 바(ear bar) 대신 넣기 위해 외이도를 절개한다. 전체 실험 동안, 전기심전도를 모니터링하고 열 처리에 의해 조절된 중심 온도는 38.5 ± 1℃이다. 실험을 방음처리하였으며 유도 전기 요법을 사용한 무반향실에서 수행한다. 복부 접근에 의해 달팽이관에 접근한다. 고막 수포를 개방한 후, 직경 0.2 mm의 3 홀을 달팽이관의 기본 회전부에서 손으로 절개한다: 첫번째에는 주입 피펫이 들어가는 고막 램프(ramp), 두번째에는 달팽이관 외부로 주입액을 유출시키는 전정 램프 및 세번째에는 기록용 전극이 들어가는 전정 램프.
전정 램프에 기록된 달팽이관 전위는 비축된 다음 화합물 활동 전위(CAP), 청신경 활성 제어 및 섬모달린 세포에서 얻어진 수용체 전위, 즉 마이크로폰 전위(MP) 및 최종 전위(SP)를 분리하기 위해 수치 여과된다. 2.5 kHz의 낮은-패스 필터를 이용하여 N1(첫번째 - 파)과 P1(첫번째 + 파) 사이에서 진폭이 측정되는 CAP와 0 내지 5 ms 사이에서 측정되는 SP를 추출해 낸다. 대략 8 kHz(음향 자극 진동수)의 밴드-패스 필터를 사용하여 MP(6-10 kHz, 필터 기울기: 48 db/옥타브)를 추출해 낸다.
극미조작기(팁 근처에 놓인 아교 볼에 의해 누출이 차단됨)를 이용하여 피펫(팁에서 약 0.1 mm 직경)을 고막 램프에 주입한 후, 인공 외임파를 2.5 ㎕/분의 속도로 주입한다. 0.1% 디메틸 술폭사이드를 함유한 인공 외임파의 두번째 주입을 수행한다. 이러한 두번째 주입이 달팽이관 전위를 변화시키지 않는다면, 이러한 외임파는 달팽이관 전위에 미치는 릴루졸의 증분 효과 연구에 있어 비히클로서 작용한다. 이러한 달팽이관 전위는 각 주입 후 즉시 기록된다. 주입 시간은 10분이다.
디메틸 술폭사이드(0.1%)를 함유한 동일한 외임파에 희석시킨 릴루졸을 누적식 투여량으로 및 증분식 투여량으로 주입(50 내지 500 μM)하면 달팽이관에 적용된 투여량에 따라 청신경의 화합물 활동 전위(CAP)가 감소되며 이러한 전위의 잠재 N1가 증가된다(도 1a 및 1b, 검정색원: 외임파 단독, 흰색원; 외임파 + 디메틸 술폭사이드, 정사각: 250 μM 릴루졸을 함유한 외임파, 삼각: 350 μM 릴루졸을 함유한 외임파, 육각: 450μM 릴루졸을 함유한 외임파, 다이아몬드: 500 μM 릴루졸을 함유한 외임파). 300 μM 투여량에 대한 IC50을 관찰한다(도 2). 모든 동물에서, 500 μM 투여량에 대해서는 CAP가 완전히 소멸되는 것으로 관찰된다.
청력 장애에 대한 보호 효과를 10마리 동물에서 시험했으며 인공 외임파를 10분간 예비 주입한다. 청력 임계값을 평가한 후, 인공 외임파 단독(5 동물: 대조 그룹) 또는 500 μM 릴루졸을 함유한 외임파(5 마리)의 두번째 35분 주입을 수행한다. 두번째 주입을 개시한지 10분 후, 15분간 음향을 과다하게 자극(6 kHz, 130 dB SPL)시킨다. 마지막으로, 인공 외임파를 세번째 주입하여 달팽이관을 세정한다. 청력 임계값을 기록한다. 음향에 의해 유도된 각 진동수에 대한 청력 상실은 음향에 과다노출되기 이전 및 이후에 기록된 청력 임계값간의 차이로 정의된다.
대조 그룹은 진동수 8 내지 16 kHz의 경우에 500 μM 릴루졸로 처리된 그룹보다 청력 상실이 높다(도 3, 검정색 원: 외임파 단독, 흰색 원: 500 μM 릴루졸을 함유한 외임파).
전자 현미경에 의해 달팽이관의 조직을 연구한 결과 대조 그룹에서는 청신경 섬유 끝부분이 완전히 파괴됨을 알 수 있고, 릴루졸로 처리한 그룹에서는 실제로 정상적인 신경 분포를 보임을 알 수 있다.
릴루졸의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 특히 히드로클로라이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트와 같은 무기산, 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메탄-술포네이트, 이세티오네이트, 테오필린아세테이트, 살리실레이트, 페놀프탈리네이트, 메틸렌-비스-β-옥시-나프토에이트 또는 이들의 유도체의 치환 유도체와의 첨가염이 언급될 수 있다.
약제는 적어도 릴루졸의 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 산과의 첨가염 형태, 순수한 상태 또는 비활성 또는 생리학적으로 활성일 수 있는 임의 기타 약학적으로 화합가능한 산물과 배합된 조성물 형태로 이루어진다. 본 발명에 따른 약제는 경구, 비경구, 직장 또는 국소 경로로 이용될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물의 경우, 정제, 알약, 분말, (젤라틴, 캡슐, 카세) 또는 과립이 이용될 수 있다. 이들 조성물에서 본 발명에 따른 활성 성분은 아르곤 스트림하에 전분, 셀룰로스, 수크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 1 이상의 비활성 희석제와 혼합된다. 이들 조성물은 또한 희석제를 제외한 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제, 안료, 코팅제(당의정) 또는 글레이즈를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로는, 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 파라핀 오일과 같은 비활성 희석제를 함유한 약학적으로 허용가능한 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서가 이용될 수 있다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면 습윤제, 감미제, 농후제, 향미제 또는 안정제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성인 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브유, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트 또는 기타 적당한 유기 용매가 이용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균은 여러 방법, 예를 들면 무균 여과, 조성물에 멸균제 도입, 방사선 조사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이는 또한 멸균수 또는 임의의 기타 주사가능한 멸균 매질에 사용시 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 산물 이외에 코코아 버터와 같은 부형제, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 좌약 또는 직장 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은 예를 들면 크림, 로션, 세안제, 함수제, 점비액 또는 에어로졸일 수 있다.
투여량은 원하는 효과, 처리 기간 및 사용된 투여 경로에 좌우되며; 일반적으로 성인의 경우 경구 투여시 1일 50 내지 400 mg이며 단위 투여량으로 활성 물질은 25 내지 200 mg 범위이다.
일반적으로, 의사는 치료 받을 환자의 연령, 체중 및 모든 기타 특정 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 것이다.
하기 실시예가 본 발명에 따른 약제를 구체적으로 설명한다:
실시예 A
하기 조성을 지닌 활성 산물 50 mg 투여분을 함유한 정제를 일상의 기술에 의해 제조한다:
- 릴루졸...............................................50 mg
- 만니톨...............................................64 mg
- 미세결정질 셀룰로스..................................50 mg
- 폴리비돈 부형제......................................12 mg
- 나트륨 카복시메틸전분................................16 mg
- 활석..................................................4 mg
- 마그네슘 스테아레이트.................................2 mg
- 무수 콜로이드 실리카..................................2 mg
- 메틸히드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 티타늄 디옥사이드의 혼합물(72-3.5-24.5)
필요량 245 mg 중량의 1 최종 막-코팅된 정제
실시예 B
하기 조성을 지닌 50 mg 투여분의 활성 산물을 함유한 젤라틴 캡슐을 일상 기술에 따라 제조한다:
- 릴루졸.........................................50 mg
- 셀룰로스.......................................18 mg
- 락토스 ........................................55 mg
- 콜로이드 실리카.................................1 mg
- 나트륨 카복시메틸전분 .........................10 mg
- 활석 ..........................................10 mg
- 마그네슘 스테아레이트 ..........................1 mg
실시예 C
하기 조성을 지닌 활성 산물 10 mg을 함유한 주사액을 제조한다:
- 릴루졸 .......................................10 mg
- 벤조산 .......................................80 mg
- 벤질 알콜 ...................................0.06 ㎤
- 나트륨 벤조에이트 .............................80 mg
- 95% 에탄올 ..................................0.4 ㎤
- 나트륨 히드록사이드 ..........................24 mg
- 프로필렌 글리콜 ..............................1.6 ㎤
- 물 ....................................필요량 4 ㎤
본 발명은 또한 릴루졸 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 1 이상의 화합가능하고 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 보조제와 혼합하는 단계로 구성된, 청력 장애, 특히 이명과 난청, 구체적으로는 음향 충격으로 인한 난청과 노인성 난청을 예방하고/예방하거나 치료하는데 유용한 약제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 릴루졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계로 이루어진, 청력 장애, 특히 이명과 난청, 구체적으로는 음향 충격으로 인한 난청 및 노인성 난청을 예방하고/예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
Claims (6)
- 릴루졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 청력 장애의 예방 또는 치료용 약제.
- 제 1 항에 있어서, 이명의 예방 또는 치료용인 약제.
- 제 1 항에 있어서, 난청의 예방 또는 치료용인 약제.
- 제 1 항에 있어서, 음향 충격으로 인한 난청의 예방 또는 치료용인 약제.
- 제 1 항에 있어서, 노인성 난청의 예방 또는 치료용인 약제.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 25 내지 200 mg의 릴루졸을 포함하는 약제.
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|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121009 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131001 Year of fee payment: 8 |
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| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |