KR20010053032A

KR20010053032A - 산화방지제로서 작용하는 화합물을 제조하기 위한1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 용도

Info

Publication number: KR20010053032A
Application number: KR1020007014451A
Authority: KR
Inventors: 클라우스 에렌베르거; 도미니크 펠릭스; 페터 쾨니히; 부르크하르트 푀겔러
Original assignee: 파팍 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-17
Publication date: 2001-06-25
Also published as: CN1309563B; EP1087768B1; AT408837B; RU2224519C2; CA2336194A1; CA2336194C; EP1087768A1; US6573265B2; WO1999066931A1; ATA106398A; ATE420643T1; US20010006966A1; CN1309563A; DE59914948D1; TW589182B

Abstract

본 발명은 산화방지 작용성을 가지며 세포의 산소 대사와 관련하여 자유 라디칼에 의해 야기되는 질환을 예방하거나 치료하고/거나, 신경 세포 성장을 촉진시키고/거나, 글루탐산염 수용체를 길항시키고/거나, 현저하게는 글루탐산 작용성 신경 세포의 성장을 촉진시키는데 사용되는 약제 조성물을 제조하기 위한 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체, 특히 하기 화학식(1)의 1-디에틸아미노에틸-3-퀴녹살린-2-온 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:

화학식(1)

상기 식에서,

R₃는 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 수소이다.

Description

산화방지제로서 작용하는 화합물을 제조하기 위한 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 용도 {USE OF 1-(AMINOALKYL)-3-QUINOXALINE-2-ONE DERIVATIVES FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS HAVING AN ANTIOXIDANT ACTION}

1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 약제 활성은 오래전에 공지되었으며, 특히, 카로베린(Caroverine)이라 불리우는 1-디에틸아미노에틸-3-(p-메톡시벤질)-1,2-디히드로퀴녹살린-1-온은 위장 분야에서 효과적인 진경제로서 사용되어 왔다. 이 경우, 이러한 물질의 효능은 특히 심섬유성 ATP의 칼슘 매개된 작용을 블로킹하는 칼륨 블로킹 특성에 연유한다.

EP-A 0 032 564호에는 다수의 혈관심장질환에 대한 카로베린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 사람의 혈액내 혈소판 응집을 억제하기 위한 제제로서 및 또한 협심증, 심근경색, 긴장과도 질환 등을 치료하기 위한 물질로서의 용도가 기재되어 있다. EP-A 0 032 564호의 카로베린의 효과는 카로베린이 특이적 Ca 길항제이며 세포내로 용해된 Ca₂ ⁺이온의 50% 까지 억제할 수 있다는 사실에 연유하였다.

문헌[Subsidia med. 22, 3, pages 78-85 (1970)]에서 뫼슬링게르(Moeslinger)는 카로베린이 간질 발작을 억제할 수 있다고 보고하였다. 또한, 심각한 알코올 금단 증상의 치료시 카로베린의 용도 및 알칼로이드 금단 증상시 이의 적용이 이미 기술되어 있다.

EP-A 0 542 689호에는, 신경보호 물질로서의 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 용도가 기술되어 있는데, 특히 글루탐산 유도되고 글루탐산-수용체 매개된 신경독성 기능장애 및 중추신경계의 기능장애, 특히 내이 및 망막의 기능장애시의 이의 용도가 기술되어 있다. 이 특허문헌에는 예를 들어 알쯔하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 및 자콥-크레우츠펠드(Jakob-Creutzfeld) 증후군과 같은 중추신경계에서의 신경세포의 퇴행 과정을 치료하기 위한 이들 물질의 용도가 언급되어 있다. 언급된 특정의 퀴녹살린 유도체의 작용은 다른 수용체에는 영향을 미치지 않으면서 NMDA 및 비-NMDA 수용체의 선택적인 블로킹에 연유하므로, 상기 특허문헌에 기술된 약제는 내이 및 망막의 기능장애와 같은 글루탐산 유도된 및 글루탐산-수용체 매개된 신경독성 기능장애의 적용 및 언급된 퇘행성 과정에만 적합한 것으로 보인다.

데르벤트(Derwent)의 AN 83-45789K의 요약서에는, 항암제의 유입 및 유출의 조절시 활성 물질로서의 카로베린 및, 특히, 1-(2-디알킬아미노알킬)-3-(p-알콕시벤질)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온 물질의 작용성이 기술되어 있다 할 수 있으며, 여기에서 항암 활성은 항암제가 세포막을 통해 세포내로 수송될 때 발생된다. 보통의 항암제의 경우, 한편으로는 암세포가 시간의 경과에 따라 항암제에 대하여 내성을 지니게 되고 다른 한편으로는 항암제가 암세포로부터 배출되어 나오거나 암세포로부터 서서히 나오기 때문에 시간이 경과함에 따라 항암제의 효과는 감소할 것이며, 이러한 효과 감소는 퀴녹살린 유도체의 투여에 의해 종래기술에 따라서 저지되는데, 그 이유는 상기 퀴녹살린 유도체가 항암제가 세포로부터 빠져나오지 못하게 하여(원문대로) 세포내에 고농도의 항암제를 유지시키기 때문이다.

DE-A 25 21 905호에는 뇌혈관 및 뇌혈액 순환에 대하여 효과를 나타내는 것으로 알려진 1-디에틸-아미노에틸-3-(p-메톡시벤질)-2,1,2-디히드로퀴녹살린-2-온을 함유하는 약제가 기술되어 있다.

본 발명은 신규한 약제 조성물을 제조하기 위한 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체, 특히 하기 화학식(1)의 1-디에틸-아미노에틸-3-퀴녹살린-2-온 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

R₃는 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 수소이다.

도 1은 여성 환자의 음향 오디오그램이다.

도 2는 남성 환자의 음향 오디오그램이다.

도 3은 또 다른 남성 환자의 음향 오디오그램이다.

도 4는 남성 환자의 언어 및 구음 다이아그램이다.

도 5는 카로베린에 의한 ABTA 양이온 라디칼의 억제를 나타내는 도면이다.

도 6은 라디칼에 대한 카로베린의 반응성과 관련된 비교 반응속도 연구의 결과를 나타내는 도면이다.

본 발명의 목적은 처음에 언급된 특정의 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 용도 이외에, 신규한 약제 조성물을 제공하는 데에 있으며, 따라서, 산화방지제로서 작용을 하며, 세포의 산소 대사와 관련하여 자유 라디칼에 의해 야기되는 질환을 예방하거나 치료하고/거나, 신경 세포 성장을 촉진시키고/거나, 글루탐산염 수용체를 길항시키고/거나, 현저하게는 글루탐산 작용성 신경 세포의 성장을 촉진시키는데 사용되는 약제 조성물을 제조하기 위한 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체, 특히 하기 화학식(1)의 1-디에틸아미노에틸-3-퀴녹살린-2-온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다:

화학식(1)

상기 식에서, R은 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 수소이다. 분자 구조 및 이들의 가능한 작용 형태에 대하여 광범위하게 연구한 바, 본 발명자들은 본 발명에 따라서 사용되는 1-디에틸아미노에틸-3-퀴녹살린-2-온 유도체가 매우 강력한 산화방지제이며, 그 결과, 이들 유도체들이 다수의 질환에 대한 원인 요인인 히드록실, 퍼옥실 및 퍼옥시니트라이트 라디칼에 비해 라디칼 인터셉터로서 매우 높은 수용능력을 나타낸다는 것을 발견하였다. 산화방지제 및 그로 인한 라디칼 인터셉터로서의 이들의 작용성은 산화환원 활성적인 산소 및 질소 원자를 포함하여 전자 부화 방향족 고리계를 갖는 퀴녹살린인 이들 특정 물질에 고유한 구조적 상태에 연유한다. 분자내에서 이용될 수 있는 다수의 전자로 인해, 화합물이 자유 라디칼에 결합되면, 본 발명에 따라서 사용되는 특정의 1-디에틸아미노에틸-3-퀴녹살린-2-온 유도체에 의해, 자유 라디칼에 의해 야기되는 질환 및, 특히, 세포의 산소 대사와 관련하여 자유 라디칼에 의해 야기되는 질환을 치료하거나 예방할 수 있다고 판명될 수 있다. 더욱이, 놀랍게도, 특정의 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체 및, 특히, 카로베린이 대사성 글루탐산염 수용체를 길항시킬 수 있음이 밝혀졌다. 글루탐산염 수용체 및, 특히, 대사성 글루탐산염 수용체가 세포내 대사의 촉진제 또는 촉매로서 인정되었으므로, 카로베린 및 그 밖의 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체는 특히 세포내 대사를 길항, 즉, 현저하게 지연시킬 수 있다.

본 발명에 따라서 사용되는 퀴녹살린-2-온 유도체가 눈에 띄는 부작용이 없으면서 약제학적으로 이용될 수 있는 것으로 공지되어 있으므로, 투여 용량을 증가시킴으로써 산화방지제 및 라디칼 인터셉터로서 물질의 작용 범위를 규정하고 최적화하기 위한 연구가 수행되었다. 이러한 연구를 하던 중에, 놀랍게도, 본 발명자들은 신경보호성 물질로서 이들의 공지된 활성 이외에 그리고 본 발명으로 이끄는 연구 도중에 밝혀진 산화방지 작용을 토대로 본 발명에 따른 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체가 보다 높은 용량으로 투여되는 경우 신경재생 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다. 이러한 효과를 내는 이유는 라디칼 인터셉터가 적용되는 경우, 뉴로트로핀(neurotrophine) 활성이 재구성되고 본 발명에 따른 물질의 신경재생 작용이 개시되어질 방식으로 라디칼이 고유의 뉴로트로핀을 블로킹하기 때문이다. 따라서, EP-B 0 542 689호에 이미 기술된 바와 같이 중추신경계에서 발생되는 신경세포에 의해, 손상된 신경 및, 특히, 퇴행 과정 동안에 손상되거나 파괴된 신경 통로를 더 파괴되지 않게 할 뿐만 아니라 상기 물질의 공지된 신경보호 활성 이외에, 효과에 놀라울 정도로 관여된 신경퇴행성 작용이 신경퇴행성 질환의 징후를 현저하게 감소시키고 환자의 상태를 향상시키는 방식으로 파괴된 신경 통로를 회복시키는 것이 연구 과정중에 가능하였다.

본 발명에 따라 사용되는 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체 중에서도, 특히, 히드록시 유도체인 1-디에틸아미노에틸-3-(p-히드록시벤질)-1,2-디히드로-퀴녹살린-2-온 및 메톡시 유도체인 1-디에틸아미노에틸-3-(p-메톡시벤질)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온 (카로베린)이 우수한 활성을 보이며, 시험관내 시험에서는 검정된 세포에 대한 유해한 부작용 없이 증가된 용량으로도 투여될 수 있었으며 생체내 시험에서는 유해한 부작용 없이 시험용 동물 및 환자에게 투여될 수 있었다.

이들의 강력한 산화방지 작용 및 그로 인한 이들의 라디칼 인터셉터 특성으로 인해, 본 발명에 따라 사용되는 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체는 특히 자유 OH 라디칼에 의해 야기되는 DNA 변화 및, 특히, 암을 예방하거나 치료하는데 효과적이다. 이러한 라디칼의 작용 형태를 반추해 보면, 특히 OH 라디칼 및 ONNO 라디칼의 주된 생물학적 작용중의 하나가 DNA의 산화이며 이로 인해 DNA가 생물학적으로 변이되어 암이 형성된다. 특히 OH 라디칼의 이러한 작용 형태는 다수의 검정에서 조사되고 입증되었다. 이들 검정으로부터 결과를 통해, DNA에 대한 OH 라디칼의 종양 발생 효과로 인해, 생물학적인 재료에 대한 OH 라디칼의 산화 효과를 억제할 수 있는 효능성 OH 라디칼 인터셉터, 즉, 산화방지제가 본 발명에 의해 제안되는 바와 같이 암성 질환을 예방하거나 치료하는데 적합하다는 것을 알 수 있다.

본 발명에 따라 사용되는 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 또 다른 바람직한 작용 형태는 세포의 산소 대사와 관련하여 자유 라디칼에 의한 바이러스 복제에 기초한 질환을 치료하고, 특히, HIV 복제를 억제하는 것이다. 세포의 산소 대사와 관련하여 자유 라디칼에 의한 바이러스 복제에 기초한 질환과 관련된 연구에서, 본 발명에 따라 사용되는 퀴녹살린 유도체 및, 특히, 카로베린의 투여시, 단핵세포로부터 유도된 대식세포의 HIV 복제가 본 발명에 따라 사용되는 물질 및, 특히, 카로베린의 강한 라디칼 인터셉터 특성으로 인해 현저하게 감소될 수 있음이 밝혀졌다.

본 발명에 따른 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 강력한 산화방지 특성으로 인해, 이들이 세포의 산소 대사와 관련하여 자유 라디칼에 의해 야기되는 세포 노화 징후 및/또는 세포 파괴, 특히 피부 노화 징후 경우에 적용될 때 특히 효과적이며 성공적인 것으로 입증되었다. 이러한 효과는 화학물질에 의해 야기되는 신체 세포에의 산화적 공격후에 그리고 환경 영향 및, 특히, 태양광으로 인한 강력한 산화적 공격에 노출된 피부 세포 둘 모두의 경우에 발생한다.

알레르기성 반응 및, 특히, 타입 I의 알레르기성 반응은 예를 들어 히스타민, 시토킨, 지질 매개체 및 신경세포 매개체의 공격에 의해 야기되며, 현재는 항히스타민제를 투여함으로써 치료되고 있다. 놀랍게도, 히스타민, 시토킨, 지질 매개체 및 신경세포 매개체에의 노출에 의해, 퍼옥시나이트라이트 및 OH 라디칼이 방출되며, 본 발명에 따라 사용되는 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체를 적용시킴으로써, 예를 들어 염증 등과 같은 알레르기의 이차적인 효과의 발생이 완전히 기피될 수 있으며, 또한 예를 들어 재채기와 같은 일차적인 징후가 본 발명에 따라서 사용되는 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 투여에 의해 거의 즉각적으로 멈출수 있으며, 이는 이들의 산화방지 특성 및, 특히, 라디칼 인터셉터 특성 때문인 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따라 사용되는 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 특히 놀랍고 치료학적으로 특히 관심을 끄는 분야는 연하장애, 방해된 구음장애 및, 특히, 언어장애, 및 사지마비와 관련된 척수의 횡근 병변을 호전시키고, 알쯔하이머 질환, 정신분열증 또는 근위축성 측삭 경화증을 치료하고, 청신경, 균형신경, 시신경, 후각신경 또는 안면신경의 기능 결손의 경우 뿐만 아니라 와우이식으로 인한 특히 글루탐산 작용성 신경의 성장을 촉진시키는 것 뿐만 아니라 신경세포의 성장을 촉진시키고, 특히 뇌졸중 이후에 신경의 기능성을 회복시키는 치료 분야이다.

놀랍게도, 본 발명에 따라 사용되는 퀴녹살린 유도체가 심각한 부작용 없이 환자에게 약제로 투여될 수 있는 용량을 조사하던 중에, 상기에서도 지적하였듯이, 상기 물질이 이들의 공지된 신경보호 작용 이외에도 특히, 신경재생 작용을 나타내어, 특히 글루탐산 작용성 신경 세포의 변성에 기초한 질환의 경우에 본 발명에 따른 조성물의 사용을 통해, 종래기술에서 밝혀진 바와 같이 임상적 상태가 정지되게 할 뿐만 아니라 본 발명에 따르면 신경 세포의 성장을 보장하면서 어느 경우에든 명백하게 개선되게 할 수 있다는 것이 밝혀졌다.

이와 같이, 특히 내이의 신경을 자극하기 위해 와우이식을 수행중인 환자의 경우, 본 발명에 따른 퀴녹살린-2-유도체 및, 특히, 카로베린을 동시적으로 투여하였을 때, 이식에 의해 자극된 신경이 부분적으로 재생되고 그로인해 이식물의 접촉이 현저하게 호전됨으로써 이와 같이 치료된 환자의 청력을 향상시켰다고 단정되었다.

1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이, 산화방지제 및, 특히, 라디칼 인터셉터로서 사용되는 경우, 매일 3 내지 10mg/체중kg, 특히 5 내지 10mg/체중 kg의 용량으로 투여되는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었다. 이러한 용량 범위로 투여함으로써, 약제의 용량으로 인한 부작용의 발생을 포함하지 않으면서 질환의 증상을 현저하게 감소시키거나 경감시키는 것이 가능하다.

신경재생 물질로서 본 발명에 따라 사용되는 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 투여할 때, 바람직하게는 매일 3 내지 20mg/체중 kg, 특히 5 내지 15mg/체중 kg의 용량이 사용된다.

신경재생 물질, 칼슘 길항물질 또는 심지어는 산화방지제로서의 상기 물질 및, 특히, 카로베린의 낮은 용량 및, 특히, 문헌으로부터의 공지된 용량에서 본 발명에 의해 제안된 바와 같이 시험, 특히, 시험관내 시험을 하였더니 상기 물질은 어떠한 신경재생 효과도 나타내지 않았으며, 이러한 결과는 본 발명에 따라 달성하고자 하는 신경재생 효과를 얻기 위해서는 고용량의 상기 물질이 투여되어야 함을 보여준 것이다. 적합한 시험에서, 본 발명에 의해 제안된 고용량이 환자에게 투여되어도 어떠한 부작용도 발생시키지 않음이 확인되었다.

본 발명에 따라 사용되는 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체는 어떠한 공지된 제형으로도 투여될 수 있는데, 특히, 경구적으로, 경피적으로, 국소적으로 그리고 비경구적으로 투여될 수 있으며, 피부 세포의 조기 노화를 억제하기 위한 제제로서 사용될 때를 제외하고는 정맥내 투여가 바람직한 것으로 보인다.

이하, 본 발명은 첨부 도면을 참조하여 실험 및 예시적 구체예에 의해 보다 상세하게 기술될 것이다.

실시예 1, 2 및 3

임상예로서, 신경재생 물질로서의 카로베린 (1-디에틸아미노에틸-3-(p-메톡시벤질)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온)의 효능을 중증의 급작스런 청각 상실증을 앓아오던 2명의 환자를 대상으로 시험하였다.

도 1의 다이아그램에는, 여성 환자의 음향 오디오그램이 도시되어 있으며, 갑작스런 청각 상실 이후의 음향 오디오그램은 점과 선으로 된 라인으로 도시하였고, 치료 개시 바로 직후의 음향 오디오그램은 파선으로 도시하였으며, 치료 개시 2주일(이 기간 동안 환자는 증가된 용량의 카르베린에 의한 투여로 치료됨) 후의 환자의 음향 오디오그램은 실선으로 도시하였다. 생리 식염수 250㎖중에 용해된 카로베린 240mg을 각각 1일 3회로 정맥내로 서서히 투여하였다.

환자의 현저한 청력 증대는 청신경의 적어도 부분적인 회복을 의미한다.

도 2는 남성 환자에게 적용된 유사한 예를 도시하고 있으며, 이 도면에서도 또한, 점과 선으로 된 라인은 갑작스런 청각 상실 후 및 치료 개시전 및 와우이식물의 삽입전의 환자의 오디오그램을 나타내고, 파선은 저용량의 카로베린의 투여후의 환자의 오디오그램을 나타내며, 점선은 증가 용량의 카로베린을 투여함으로써 2주 동안 치료한 후의 환자의 오디오그램을 나타내고, 실선은 고용량의 카로베린의 2주 투여후 및 와우이식물의 삽입후의 환자의 오디오그램을 나타낸다. 도 2를 통해, 저용량의 카로베린, 즉, 160mg의 카로베린의 1일 3회 투여로 그리 대단치는 않지만 환자의 청력을 호전시킬 수 있음을 분명히 알 수 있다. 환자에게 카로베린을 240mg 생리 식염수 250ml중에 용해시킨 상태로 1일 4회로 2주에 걸쳐 투여하고 와우이식물을 추가로 삽입하면, 건강한 사람의 청력에 거의 상응하는 주파수인 0.125 내지 2kHz 주파수 범위를 들을 수 있는 안정한 청력이 달성될 것이다.

도 3은 남성 환자에게 적용된 추가의 예를 도시하고 있으며, 이 도면에서도 또한, 점과 선으로 된 라인은 갑작스런 청각 상실후 및 치료 개시전의 환자의 오디오그램을 나타내고, 실선은 증가 용량의 카로베린으로 2주 동안 치료한 후의 환자의 오디오그램을 나타낸다. 와우이식물은 삽입하지 않았다. 도 3을 통해서, 증가 용량의 카로베린을 투여하되, 이 경우에는 생리 식염수 500ml중의 카로베린 300mg을 2주에 걸쳐 매일 투여함으로써, 건강한 사람의 청력에 본질적으로 상응하는 주파수인 0.250 내지 8kH의 주파수 범위의 안정한 청력에 도달할 수 있음을 명백히 알 수 있다.

도 1, 2 및 3의 데이터로부터, 증가 용량의 카로베린이 공지된 투여와는 대조적으로 신경재생적으로 작용할 수 있으며, 특히 와우이식물을 추가로 지닌 환자가 청신경과 상기 이식물의 증대된 접촉으로 현저하게 개선된 청력을 나타낸다는 것을 명백히 알 수 있다.

실시예 4

연령이 70 내지 75세이고 알쯔하이머 질환을 앓고 있는 2명의 남성 환자를 대상으로 하여, 신경재생 물질로서의 카로베린의 효과를 추가로 조사하였다. 환자로는 평균 체중이 75kg인 입원환자를 대상으로 하였다. 환자에게 1일 3회로 각각 약 2시간에 걸쳐 주입액으로서의 보통의 첨가제를 혼합시킬 수 있는 생리 식염수중의 카로베린 400mg을 투여하였다. 각 경우의 치료 시간은 3주 동안 일정하게 유지시켰다.

증가 용량의 카로베린으로의 치료 개시전에, 환자는 건망증이 있었고, 가장 가까운 친척을 알아보지 못했으며, 따라서 치료를 받아야 할 필요가 있는 사람으로서 여겨졌다. 3주의 치료 기간의 거의 끝나갈 무렵에, 2명의 환자의 상태가 현저하게 호전되었으며, 이들은 부분적으로 혼자서 먹을 수 있게 되었고 이들의 가장 가까운 친척과 간호 직원을 인식하게 되었다. 단지 알쯔하이머 질환의 치료에 사용되는 공지된 물질이 질환 상태를 안정시킬 수 있다는 사실을 염두하면, 카로베린의 효과는 상기 물질이 신경을 재생시키는 작용을 하여, 특정의 신경학적으로 조절되던 기능이 비교적 짧은 투여 기간 동안에 어느 정도 새로이 획득될 수 있다는 것이다.

3주에 걸쳐 염수 250ml중의 카로베린 160mg을 각각 1일 3회로 정맥내로 투여하는 경우에도, 환자의 질환 상태가 개선될 수 있었으나, 명백하고 지속적으로 관찰되지는 않았으며, 이러한 사실로부터 카로베린의 신경재생 작용이 효과에 관여하기만 한다면 지속적인 치료적 성공이 달성될 것이라고 결론지어질 수 있다.

실시예 5

연령이 40 내지 50세이고 주기적인 정신분열증을 앓고 있는 4명의 환자(2명의 여성 환자와 2명의 남성 환자)를 심한 발작 동안 증가 용량의 카로베린을 투여하였다. 이들에게 생리 식염수중의 카로베린 400mg을 주입액 형태로 각각 1일 3회로 약 30분 동안 투여하였다. 치료 기간은 각각 7일, 14일 및 21일이었다.

증가 용량의 카로베린으로 치료를 개시한 후 곧바로, 4명의 환자 모두 행동이 현저하게 호전되었다. 이들은 눈에 띄게 명랑해졌고, 어떠한 망상도 거의 보이지 않았으며 실제 사실을 인지하고 그에 따라서 행동할 수 있었으며, 협조적이었고, 극도의 부자연 및 부적응없이 이들의 일상적인 업무를 수행할 수 있었다.

4명의 환자 모두의 경우, 이들의 질환 상태의 호전이 치료 기간 동안 지속되었지만, 21일 동안 치료받은 환자는 치료 기간 이상으로 성공적이었음이 입증되었다.

현존하는 치료 방법과는 달리, 환자의 행동은 치료 기간 동안 상당히 호전되었으며, 더욱이, 무감동 상태, 체중 증가 등과 같이 정신약물치료제의 투여시에 보통 발생하는 심각한 부작용은 카로베린의 투여에 의해 기피될 수 있었다.

매일 카로베린 240mg 또는 10mg의 할로페리돌(부티로페논류로부터의 신경이완제)과 함께 400mg의 카로베린을 투여함으로써, 카로베린을 고용량으로 투여하였을 때의 결과와 유사한 결과가 달성될 수 있었으며, 질환 상태의 호전은 카로베린의 투여를 중단하였을때는 지속되지 않았다.

실시예 6

안면신경 마비증을 앓고 있는 2명의 환자를 대상으로 하여, 카로베린의 신경재생 작용을 추가로 조사하였다.

심각한 삼차신경 마비증을 앓고 있는 2명의 여성 환자에게 4주일에 걸쳐 카로베린을 조합 치료제 형태로 투여하였는데, 한편으로는, 카로베린을 매회 360mg의 용량으로 1일 3회로 투여하고, 또한 활성 물질도 1000mg의 카로베린을 함유하는 저장 연고 형태로 투여하였다. 2주일 후에, 각 환자의 마비 증세가 호전되었음이 관찰될 수 있었는데, 그 정도는 마비된 안면중의 절반이 극소의 의태를 나타내기 시작하고 환자가 이들이 원할 때 특히 이들의 눈꺼풀을 다시 조절할 수 있게 되었다.

카로베린에 의한 치료 기간의 추가 연장으로 인해 마비 증세가 더 감소되었지만, 카로베린에 의한 안면신경의 완전한 기능 회복은 용이하게 달성되지 않았다.

실시예 7

타격으로 인한 중증의 언어장애를 앓고 있는 환자에게 매일 생리 식염수중의 4×160mg의 카로베닐의 증가 용량으로 3개월에 걸쳐 카로베린을 정맥내로 투여하였다. 첨부된 도 4로부터 명확하게 알 수 있는 바와 같이, 환자는 치료를 개시할 때는 50%의 구음 능력(이는 다이아그램의 점과 선으로 된 라인으로부터 취해질 수 있다)을 지녔으며, 치료를 끝마친 후에는 자신의 100% 구음 능력을 회복했으며, 더 이상의 언어 장애는 관찰되지 않았다. 언어 장애의 회복과 관련하여, 구음 능력의 원인이 되는 각각의 신경이 카로베린의 신경재생 작용에 의해 회복되기 때문에 언어 능력의 완전한 회복이 달성될 수 있음이 입증되었다.

실시예 8

1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 산화방지 효과 및 이들의 라디칼 인터셉터 특성과 관련하여, 카로베린 및 특정의 라디칼 인터셉팅 시약, 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈)티아졸린-6-술폰산(ABTA)을 시험관내 시험을 수행하여 카로베린의 라디칼 인터셉터 특성과 ABTA의 라디칼 인터셉터 특성을 비교하였다. 반응성이 매우 높은 라디칼이 존재하는 경우, ABTA는 안정한 티아졸린 양이온 라디칼 ABTA⁺로 산화된다. 420nm에서의 주흡수 밴드로 광학적으로 측정한 바, 라디칼의 강한 녹색이 측정되었다. 카로베린은 대뇌 균등질의 부재 및 존재하에 히드록실 및 퍼옥시 라디칼의 형성으로 인해 ABTA 양이온 라디칼의 형성을 억제할 수 있었다(도 5). 카로베린은 대뇌 균등질의 부재 및 존재하에 ABTA와의 비교 연구에서 보여진 바와 같이, 자유 히드록실, 퍼옥실 및 ABTA 양이온 라디칼과 빠르게 반응하였다. 대뇌 균등질의 부재 또는 존재하에 ABTA와의 비교 반응속도 연구에 의해 수행된 바, 히드록실 라디칼과 반응 속도 상수는 0.4x10¹⁰M/l/s였고, 퍼옥실 라디칼과의 반응 속도 상수는 0.5x10¹⁰M/l/s였다(도 6). 이들 결과는 카로베린이 대뇌 균등질의 존재 또는 부재하에 ABTA 양이온 라디칼의 형성을 억제하고 ABTA 양이온 라디칼의 감소를 가속시키며, 이로써, 낮은 마이크로몰농도에서 전자 공여체로서 매우 활성적임을 나타낸다. 이와 같이 수행함에 있어, 물질이 이의 색상으로 라디칼 형성 및 라디칼 감소의 직접적인 측정을 가능케 하므로 단일 전자 이동 반응을 조사하기 위해, ABTA 양이온 라디칼 형성 및 감소가 앞서 언급된 바와 같이 적용되었다.

비교 연구에서, 카로베린이 공지된 산화방지제인 아스코르베이트(Ascorbate), 트롤록스(Trolox) 및 글라타티온(Glutathione) 보다 적어도 3배 더 효과적인 것으로 입증되었다. 라디칼 인터셉터 특성에 의하여, 카로베린은 현재까지 검출된 가장 효과적인 전자 공여체 및 라디칼 인터셉터인 멜라토닌(Melatonine)의 특성에 도달하는 것으로 입증되었다. 이러한 이유로 해서, 카로베린은 장기간 존속하는 유기 라디칼 및 손상된 생체 분자의 회복을 용이하게 할 수 있는 것으로 여겨진다.

실시예 9

타입 I의 알레르기, 즉 고초열을 앓고 있는 5명의 환자(2명의 여성 환자와 3명의 남성 환자)를 비루 뿐만 아니라 알레르기성 일차 반응, 즉, 재채기, 자궁경부 자극의 발생시에 카로베린으로 치료하였다. 이들 환자에게 각각 150mg의 카로베린을 함유하는 정제를 1일 3회 투여하였다.

5명의 환자 모두에서, 알레르기성 반응, 즉, 경부 발적 등의 이차 증상의 발생이 기피될 수 있었다. 또한, 재채기, 비루 등과 같은 일차 반응은 카로베린을 투여한 지 2일 후에 완전히 사라졌으며, 상기 카로베린은 이의 효과를 유지시키기 위해 일차 반응이 사라진 후 또 다른 1주일 동안 저용량으로 1일 2회 투여하였다.

비교 목적을 위해, 2명의 환자를 보통의 항히스타민제로 치료하였는데, 이 치료에 있어서, 알레르기의 일차 징후 및, 특히, 이차 징후 둘 모두가 곧바로 그리고 완전히 억제될 수 없어 환자들이 원인물질, 즉, 잔디 화분에 의한 스트레이닝(straining)이 유지되는 한 이들의 질환, 실질적으로는 고초열을 앓게 된다. 화분의 공간이동이 관찰되는 한 약제의 투여를 중단하는 것도 가능하지 않았다.

이 경우에 있어서의 카로베린의 작용은 이의 매우 높은 산화방지 효과 및, 특히, 히스타민 및 시토킨에 의해 각각 발생되는 OH 라디칼 및 ONOO 라디칼과 선택적으로 반응하기 때문에 중화되는 이의 라디칼 인터셉터 특성에 기초한다. 카로베린의 투여에 의해, 알레르기성 사이클이 중단되었고 어떠한 추가의 반응도 일어나지 않았다.

실시예 10

크림제 100g 당 카로베린 150mg을 함유하는 연고 제형을 제조함으로써 산화방지 작용 및, 특히, 피부의 조기 노화와 관련된 작용을 조사하였다. 글리세린을 크림제 기초물질로서 사용하였고; 추가의 약제학적으로 활성인 첨가제를 크림 제형에 함유시키지 않았다.

연령이 35 내지 45세이고 평균적으로 명백한 노화 징후를 이미 부분적으로 보이고 있는 건성 피부를 가진 5명의 여성 시험대상은 4주에 걸쳐 1일 3회로 카로베린 기재 크림제를 화장 기초물질 및 소울 나이트 크림(sole night cream) 둘 모두로서 사용하였다.

2주후에, 특히 보다 젊은 시험 대상의 경우 피부 외양이 현저하게 호전되었음이 관찰되었으며, 특히, 산화에 의해 야기되는 적색 피부 뿐만 아니라 피부에의 태양광 손상이 분명 감소되었다. 더욱이, 4주 후에는 약간 더 견고하고 매끈한 피부가 관찰되었다.

심지어 나이든 시험대상도 4주후에 깨끗한 피부 외양을 나타냈는데, 특히, 적색 피부 및 태양광에 의해 손상된 피부가 거의 완전히 사라졌다.

실시예 11

기니 피그의 귀에서의 대사성 그룹 I 글루탐산 수용체의 길항제로서의 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 용도

6마리의 기니 피그의 귀에, 기니 피그의 청력을 아주 증가시키는 방식으로 반응하는 수용체 효능제로서의 히드록시페닐 글리세린을 주입하였다. 히드록시페닐 글리세린을 주입시킨 기니 피그는 아주 낮은 소음에도 놀라서 우리의 둘레를 초조하게 달렸고, 약제-화학 실험실에 퍼져있는 보통의 소음 수준을 능가하지 않는 소음에서도 기니 피그의 일부가 거동하였음이 관찰되었으며, 이로부터 동물이 동통을 느끼고 있다고 결론을 내릴 수 있었다. 이어서, 6마리의 기니 피그중 4마리의 기니 피그의 귀 정맥에 피그의 체중 1kg 당 8mg의 용량으로 카로베린을 주입시키고 기니 피그의 거동을 관찰하였다. 놀랍게도, 기니 피그는 카로베린을 주입시키자 마자 곧바로 조용해졌고, 바로 옆의 근접 거리에서의 파열음과 같은 시끄러운 소음에도 더 이상 불안해 하지 않았다. 이와 같이, 기니 피그는 파열음이 이들의 우리 바로 전면에서 발생해도 도망치지 않았으며 이들이 수면하는 케이브(cave)에도 숨지 않았다. 이와 대조적으로, 카로베린을 주입하지 않은 2마리의 기니 피그는 매우 흥분된 상태였으며, 예를 들어, 이들 우리의 전면에서의 파열음은 이들 기니 피그를 우리의 이곳 저곳으로 빠르게 달리게 하였는데, 이는 기니 피그의동통 및 신경과민의 명백한 상태를 나타낸다. 기니 피그의 이러한 거동 특성은 전극을 동물의 귀에 가함으로써 또한 관찰되었고, 측정된 데이터로부터 동물이 예상치 않은 소음에 노출된 경우에 흥분이 유발되는지의 여부가 용이하게 판단될 수 있었다. 또한, 전극을 가하여 측정한 데이터는 카로베린을 기니 피그에 투여한 후에 기니 피그가 전혀 흥분하지 않았거나 극히 미미한 정도로만 흥분하였음을 명백하게 나타내었다.

또한, 대사성 그룹 I 글라탐산 수용체에 대한 카로베린의 억제 작용을, 마취된 동물을 대상으로 하여 전극을 청신경에 가함으로써 조사하였다. 카로베린을 투여한 후의 시험 동물과 카로베린을 투여하지 않은 대조 동물을 대상으로 측정된 결과를 통해, 대사성 그룹 I 글루탐산 수용체의 흥분성이 카로베린의 투여에 의해 현저하게 억제되었음을 알 수 있었다.

이러한 시험 결과를 통해, 카로베린 및 그로 인한 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체가 기니 피그의 귀에서 대사성 글루탐산 수용체를 길항시킬 수 있다고 결론내릴 수 있다.

실시예 12

기니 피그의 피부암을 억제하기 위한 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체의 용도

하나의 군으로 형성된 6마리의 기니 피그의 목 부분의 털을 깎아내고 하루에 2시간 이상의 시간 동안 강한 UV 조사선에 노출시켰다. UV 조사선은 UV-A 선과 UV-B 선 둘 모두의 일부와 UV-C 선을 지니고 있었다. 조사선을 조사시키기 전에, 매우 높은 농도의 카로베린·하이드로클로라이드 용액을 사용하여 6마리의 기니 피그중 4마리의 면도된 목 부분을 닦아내었는데, 이때 유의할 점은 상기 용액이 가능한 한 균일하고 모든 조사 영역에 대하여 분포되어야 한다는 것이다.

2주 동안 강하게 조사시킨 후, 대조군 기니 피그는 화상, 적색화 및 피부면 병변과 같은 명확한 피부손상을 나타냈으며, 이때, 샘플링하는 동안 조직 샘플에서 암세포를 검출할 수 있었다.

동일 기간 동안 조사시킨 후, 카로베린·하이드로클로라이드 용액으로 처리된 4마리의 기니 피그는 피부가 약간 적색화되었지만, 채취한 조직 샘플에서 어떠한 암세포도 관찰할 수 없었다.

1-디에틸아미노에틸-3-(p-히드록시벤질)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온으로 유사한 실험을 수행하였는데, 이때도 동일한 결과가 얻어졌다.

이들 실험을 통해, 본 발명에 따라 사용되는 1-디에틸아미노에틸-3-퀴녹살린-2-온 유도체가 세포의 산소 대사와 관련하여 라디칼에 대해 매우 활성적인 산화방지제 및 라디칼 인터셉터이며, 이러한 특성으로 인해, 이들 유도체가 자유 라디칼에 의해 야기되는 DNA 변화, 특히, 암을 예방할 수 있으며, 이로써, 특히 피부암의 예방에 적합한 것으로 여겨진다.

실시예 13

연령이 19 내지 75세이고 결장 암종을 가지고 있는 3명의 환자에게 4주 동안 이리노테캄(Irinothekam) 및 옥살리플래틴(Oxaliplatine)에 의한 보통의 화학요법 이외에 카로베린을 추가로 투여하였는데, 이때 1일째는 생리 식염수중의 증가 용량으로 정맥내로 투여하였으며, 다른 날에는 하루에 3x3개의 정제를 투여하였다.

카로베린의 매우 높은 산화방지 작용으로 인해, 결장 암종이 완전히 사라진 것이 이 연구에서 관찰될 수 있었다. 카로베린으로 치료하지 않은 2명의 대조용 환자는 화학요법으로 공지된 정도의 암종 축소를 나타냈지만, 암종이 완전히 사라지지는 않았다.

많이 진행된 머리 및 인후 종양을 지닌 환자에게 보통의 화학요법 이외에 카로베린을 투여하였더니 유사한 결과가 얻어졌다. 성공적인 경감에 더하여, 종양 크기의 감소도 달성될 수 있었다. 종양은 완전히 사라지지는 않았다.

이상의 내용을 요약하면, 카로베린의 매우 높은 산화방지 작용으로 인해, 세포의 산소 대사와 관련한 자유 라디칼이 계로부터 제거됨으로써 암을 유발시키는 지속된 영구적인 DNA 변화를 억제한다고 결론지을 수 있다. 이와 같이, 카로베린은 암을 예방하는데 적합할 뿐만 아니라 특히 일부 특정 형태의 종양을 치료하는데 매우 효과적인 것으로 여겨진다.

Claims

세포의 산소 대사와 관련하여 자유 라디칼에 의해 야기되는 질환을 예방하거나 치료하고, 신경 세포의 성장을 촉진시키고/거나, 글루탐산 수용체를 길항시키고/거나, 특히 글루탐산 작용성, 신경 세포의 성장을 촉진시키기 위한 산화방지제로서 작용하는 조성물을 제조하는데 사용되는 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체, 특히 1-디에틸아미노에틸-3-퀴녹살린-2-온 유도체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:

상기 식에서,

R₃는 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 수소를 나타낸다.
제 1항에 있어서, 메톡시 유도체인 1-디에틸아미노에틸-3-(p-메톡시벤질)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체로서 사용됨을 특징으로 하는 용도.
제 1항에 있어서, 히드록시 유도체인 1-디에틸아미노에틸-3-(p-히드록시벤질)-1,2-디히드로퀴녹살린-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체로서 사용됨을 특징으로 하는 용도.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 자유 OH 라디칼에 의해 발생되는 DNA 변형, 특히 암을 예방하거나 치료하기 위한 용도.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 세포의 산소 대사와 관련하여 자유 라디칼에 의한 바이러스 복제에 의해 유발되는 질환을 치료하고, 특히, HIV 복제를 억제시키기 위한 용도.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 세포의 산소 대사와 관련하여 자유 라디칼에 의해 야기되는 세포 노화 징후 및/또는 세포 파괴, 특히 피부 노화 징후를 치료하기 위한 용도.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 자유 OH 라디칼 및/또는 자유 ONOO 라디칼에 의해 발생되는 타입 I의 알레르기성 질환을 치료하기 위한 용도.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 신경세포의 성장을 촉진시키고, 특히 뇌졸중 이후의 신경의 기능성을 회복시키고, 연하장애, 정신장애성 구음장애 및, 특히, 언어장애, 및 사지마비와 관련된 척수의 횡근 병변을 호전시키고, 알쯔하이머 질환, 정신분열증 또는 근위축성 측삭 경화증을 치료하고, 청신경, 균형신경, 시신경, 후각신경 또는 안면신경의 기능 결손의 경우 뿐만 아니라 와우이식으로 인한 특히 글루탐산 작용성 신경의 성장을 촉진시키기 위한 용도.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루에 3 내지 20mg/체중kg, 특히 5 내지 15mg/체중kg 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 용도.
제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루에 3 내지 10mg/kg 체중, 특히 5 내지 10mg/kg 체중 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 용도.
제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서, 1-(아미노알킬)-3-퀴녹살린-2-온 유도체가 경구, 경피, 국소, 비경구 및, 특히, 정맥내 투여용으로 제형화됨을 특징으로 하는 용도.