JP2002530354A - 移植の拒絶反応の出現の処置に使用するためのｃｄ２５結合分子 - Google Patents
移植の拒絶反応の出現の処置に使用するためのｃｄ２５結合分子Info
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Abstract
(57)【要約】
ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体の異種移植片レシピエントへの投与、または長期間の、免疫抑制剤不耐容性または免疫抑制剤ノンコンプライアントな患者への、移植片に続く非常に早い段階を越える一定期間の投与は、移植拒絶反応を予防する。
Description
【０００１】 本発明は、移植における拒絶反応の処置におけるＣＤ２５結合分子の使用に関
する。
する。
【０００２】 移植後の重大な問題は、移植患者が長期間免疫抑制、いわゆる、シクロスポリ
ンＡまたはＦＫ−５０６のようなカルシニュリン阻害剤、ステロイドと、アザチ
オプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシス
ペルグアリン、ラパマイシンまたは４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマ
イシン(RAD001)のような付随する免疫抑制剤を含む、３剤併用を受ける事実に関
連する。ある患者は、特に、若くて未熟な患者は、しかし、処置による拘束を許
容するのに問題点を有し、欠しいコンプライアンスを示す。その他は、カルシニ
ュリン阻害剤に対する不耐容性であり、ひどい不利な副作用、例えば、腎不全、
多毛、歯肉増殖症および高血圧を発症する。結果として、多くの患者が投与され
る薬の量を減らすか、完全に停止する。療法のグループの結果は、移植片を失う
危険性を伴う、不十分なレベルの免疫抑制である。
ンＡまたはＦＫ−５０６のようなカルシニュリン阻害剤、ステロイドと、アザチ
オプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシス
ペルグアリン、ラパマイシンまたは４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマ
イシン(RAD001)のような付随する免疫抑制剤を含む、３剤併用を受ける事実に関
連する。ある患者は、特に、若くて未熟な患者は、しかし、処置による拘束を許
容するのに問題点を有し、欠しいコンプライアンスを示す。その他は、カルシニ
ュリン阻害剤に対する不耐容性であり、ひどい不利な副作用、例えば、腎不全、
多毛、歯肉増殖症および高血圧を発症する。結果として、多くの患者が投与され
る薬の量を減らすか、完全に停止する。療法のグループの結果は、移植片を失う
危険性を伴う、不十分なレベルの免疫抑制である。
【０００３】 インターロイキン−２レセプター(ＩＬ−２Ｒ)に特異的なモノクローナル抗体
が、現在、いわゆる導入療法、即ち、移植後の非常に早い時期、例えば、移植の
直前から移植後３ヶ月までの、単一または複数回投与のための、予備的な短期間
の免疫抑制剤として使用されている。
が、現在、いわゆる導入療法、即ち、移植後の非常に早い時期、例えば、移植の
直前から移植後３ヶ月までの、単一または複数回投与のための、予備的な短期間
の免疫抑制剤として使用されている。
【０００４】 驚くべきことに、免疫抑制剤不耐容性また免疫抑制剤ノンコンプライアントな
患者への、移植に続く非常に早い段階を越える一定期間の、ＩＬ−２に特異的な
モノクローナル抗体の投与が、免疫抑制剤の減少したレベルによりもたらされる
、特にカルシニュリン阻害の減少したレベルによりもたらされる移植片拒絶反応
の危険性が減少することが判明した。
患者への、移植に続く非常に早い段階を越える一定期間の、ＩＬ−２に特異的な
モノクローナル抗体の投与が、免疫抑制剤の減少したレベルによりもたらされる
、特にカルシニュリン阻害の減少したレベルによりもたらされる移植片拒絶反応
の危険性が減少することが判明した。
【０００５】 移植に続く非常に早い段階を越える一定期間は、副作用の性質および副作用の
重症度の患者の認識に依存して、移植後、数週間、数ヶ月または数年から始まり
、移植患者の残りの寿命まで続き得る。カルシニュリン阻害剤投与量の減少は、
即時の副作用による場合は第１週目に始まり、小児科の患者では、患者が成長し
、社会的行動に影響し得るような美容上の変化に気付くようなずっと遅い時期に
始まる。
重症度の患者の認識に依存して、移植後、数週間、数ヶ月または数年から始まり
、移植患者の残りの寿命まで続き得る。カルシニュリン阻害剤投与量の減少は、
即時の副作用による場合は第１週目に始まり、小児科の患者では、患者が成長し
、社会的行動に影響し得るような美容上の変化に気付くようなずっと遅い時期に
始まる。
【０００６】 本発明の目的に適当な化合物は、ＩＬ−２Ｒのαサブユニットに特異的なモノ
クローナル抗体(≒５５kDa)であるＣＤ２５、即ち、ＩＬ−２α、例えば、ヒト
化抗体、例えば、各鎖が相補性決定領域(ＣＤＲ)およびヒト様フレームワーク領
域を含む軽／重鎖ダイマーの二つのペアを有し、ＣＤＲがフレームワーク領域と
異なる免疫グロブリン分子由来であるヒト化抗体、またはキメラ抗体、例えば、
超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を順次含む(該ＣＤＲ１は、アミ
ノ酸配列Arg−Tyr−Trp−Met−Hisを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ala−Ile
−Tyr−Pro−Gly−Asn−Ser−Asp−Thr−Ser−Tyr−Asn−Gln−Lys−Phe−Glu−
Glyを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Asp−Tyr−Gly−Tyr−Tyr−Phe−A
sp−Pheを有する)少なくとも一つのドメインを含む少なくとも一つの抗原結合部
位を含むキメラ抗体、またはそれらの直接相同物を含む。
クローナル抗体(≒５５kDa)であるＣＤ２５、即ち、ＩＬ−２α、例えば、ヒト
化抗体、例えば、各鎖が相補性決定領域(ＣＤＲ)およびヒト様フレームワーク領
域を含む軽／重鎖ダイマーの二つのペアを有し、ＣＤＲがフレームワーク領域と
異なる免疫グロブリン分子由来であるヒト化抗体、またはキメラ抗体、例えば、
超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を順次含む(該ＣＤＲ１は、アミ
ノ酸配列Arg−Tyr−Trp−Met−Hisを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ala−Ile
−Tyr−Pro−Gly−Asn−Ser−Asp−Thr−Ser−Tyr−Asn−Gln−Lys−Phe−Glu−
Glyを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Asp−Tyr−Gly−Tyr−Tyr−Phe−A
sp−Pheを有する)少なくとも一つのドメインを含む少なくとも一つの抗原結合部
位を含むキメラ抗体、またはそれらの直接相同物を含む。
【０００７】 ヒト化抗体は、その製造のための方法と共にＷＯ９０／０７８６１に記載され
、その内容は本明細書に引用して包含させる。これらの抗体は、例えば、抗体依
存的細胞介在細胞毒生を測定する試験において観察される活性を基にして、移植
片拒絶反応の予防のための免疫抑制剤として有用であることが判明している。Ｗ
Ｏ９０／０７８６１の独立した抗体であるダクリズマブ(daclizumab)は、移植後
の最初の３ヶ月の間、移植患者に複数回投与される。
、その内容は本明細書に引用して包含させる。これらの抗体は、例えば、抗体依
存的細胞介在細胞毒生を測定する試験において観察される活性を基にして、移植
片拒絶反応の予防のための免疫抑制剤として有用であることが判明している。Ｗ
Ｏ９０／０７８６１の独立した抗体であるダクリズマブ(daclizumab)は、移植後
の最初の３ヶ月の間、移植患者に複数回投与される。
【０００８】 キメラ抗体は、その製造のための方法と共にＥＰ４４９,７６９に記載され、
その内容は本明細書に引用して包含させる。これらの抗体は、例えば、細胞増殖
を測定する試験において観察される活性を基にして、移植片拒絶反応の予防のた
の独立した抗体であるバシリキシマブ(basiliximab)は、移植患者に、移植の日
と４日後の２回投与される。
その内容は本明細書に引用して包含させる。これらの抗体は、例えば、細胞増殖
を測定する試験において観察される活性を基にして、移植片拒絶反応の予防のた
の独立した抗体であるバシリキシマブ(basiliximab)は、移植患者に、移植の日
と４日後の２回投与される。
【０００９】 本発明の使用に適した個々の抗体は、ヒト化抗体ダシリズマブとキメラ抗体バ
シリキシマブである。 本発明の使用に好ましい化合物は、NovartisからSIMULECT(登録商標)として商
品として入手可能なバシリキシマブである。
シリキシマブである。 本発明の使用に好ましい化合物は、NovartisからSIMULECT(登録商標)として商
品として入手可能なバシリキシマブである。
【００１０】 本発明の特定の発見により： １．臓器、組織または非修飾または修飾細胞移植片、例えば、心臓、肺、複合心
肺、気管、肝臓、腎臓、膵臓、島細胞、腸、例えば、小腸、皮膚、筋肉または肢
、骨髄、食道、角膜または神経組織移植片のレシピエントにおける、移植片拒絶
反応の予防または処置法であり、該レシピエントに、有効量のＩＬ−２Ｒに特異
的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化またはキメラモ
ノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマブを、移植片に続く
非常に早い段階を越える一定期間に、長期間投与することを含む方法が提供され
る。
肺、気管、肝臓、腎臓、膵臓、島細胞、腸、例えば、小腸、皮膚、筋肉または肢
、骨髄、食道、角膜または神経組織移植片のレシピエントにおける、移植片拒絶
反応の予防または処置法であり、該レシピエントに、有効量のＩＬ−２Ｒに特異
的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化またはキメラモ
ノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマブを、移植片に続く
非常に早い段階を越える一定期間に、長期間投与することを含む方法が提供され
る。
【００１１】 好ましい態様において、本発明は ２．臓器、組織または非修飾または修飾細胞移植片、例えば、心臓、肺、複合心
肺、気管、肝臓、腎臓、膵臓、島細胞、腸、例えば、小腸、皮膚、筋肉または肢
、骨髄、食道、角膜または神経組織移植片の、免疫抑制剤不耐容性または免疫抑
制剤ノンコンプライアントなレシピエントにおける、移植片拒絶反応の予防また
は処置法であり、該レシピエントに、有効量のＩＬ−２Ｒに特異的なモノクロー
ナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化またはキメラモノクローナル抗
体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマブを、移植に続く非常に早い段階を
越える一定期間に、長期間投与することを含む方法を提供する。
肺、気管、肝臓、腎臓、膵臓、島細胞、腸、例えば、小腸、皮膚、筋肉または肢
、骨髄、食道、角膜または神経組織移植片の、免疫抑制剤不耐容性または免疫抑
制剤ノンコンプライアントなレシピエントにおける、移植片拒絶反応の予防また
は処置法であり、該レシピエントに、有効量のＩＬ−２Ｒに特異的なモノクロー
ナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化またはキメラモノクローナル抗
体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマブを、移植に続く非常に早い段階を
越える一定期間に、長期間投与することを含む方法を提供する。
【００１２】 臓器、組織または非修飾または修飾細胞移植片は、ヒト(異物移植)または非ヒ
ト、例えば、ブタ(異種移植)起源であり得る。
ト、例えば、ブタ(異種移植)起源であり得る。
【００１３】 更なる態様において、本発明は： ３.１ 臓器、組織または非修飾または修飾細胞異種移植片、例えば、心臓、肺
、複合心肺、気管、肝臓、腎臓、膵臓、島細胞、腸、例えば、小腸、皮膚、筋肉
または肢、骨髄、食道、角膜または神経組織移植片のレシピエントにおける、異
種移植片拒絶反応の予防または処置法であり、該レシピエントに、有効量のＩＬ
−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化ま
たはキメラモノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマブを、
投与することを含む方法を提供する。
、複合心肺、気管、肝臓、腎臓、膵臓、島細胞、腸、例えば、小腸、皮膚、筋肉
または肢、骨髄、食道、角膜または神経組織移植片のレシピエントにおける、異
種移植片拒絶反応の予防または処置法であり、該レシピエントに、有効量のＩＬ
−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化ま
たはキメラモノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマブを、
投与することを含む方法を提供する。
【００１４】 ３.２ 臓器、組織または非修飾または修飾細胞異種移植片、例えば、心臓、肺
、複合心肺、気管、肝臓、腎臓、膵臓、島細胞、腸、例えば、小腸、皮膚、筋肉
または肢、骨髄、食道、角膜または神経組織移植片のレシピエントにおける、拒
絶反応の予防または処置法であり、該レシピエントに、有効量のＩＬ−２Ｒに特
異的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化またはキメラ
モノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマブを、投与するこ
とを含む方法を提供する。
、複合心肺、気管、肝臓、腎臓、膵臓、島細胞、腸、例えば、小腸、皮膚、筋肉
または肢、骨髄、食道、角膜または神経組織移植片のレシピエントにおける、拒
絶反応の予防または処置法であり、該レシピエントに、有効量のＩＬ−２Ｒに特
異的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化またはキメラ
モノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマブを、投与するこ
とを含む方法を提供する。
【００１５】 上記の別法として、本発明はまた ４．上記１から３に記載の方法に使用するための、ＩＬ−２Ｒに特異的なモノク
ローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化またはキメラモノクローナ
ル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマブ；または ５．上記１から３に記載の方法に使用するための医組成物の製造に使用するため
の、ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的な
ヒト化またはキメラモノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズ
マブ；または ６．ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的な
ヒト化またはキメラモノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズ
マブを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む
、上記１から３で定義の方法に使用するための医薬組成物 も提供する。
ローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化またはキメラモノクローナ
ル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマブ；または ５．上記１から３に記載の方法に使用するための医組成物の製造に使用するため
の、ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的な
ヒト化またはキメラモノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズ
マブ；または ６．ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的な
ヒト化またはキメラモノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズ
マブを、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む
、上記１から３で定義の方法に使用するための医薬組成物 も提供する。
【００１６】 ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒ
ト化またはキメラモノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマ
ブの、上記に特記のような移植拒絶反応の予防における利用性は、例えば、移植
臓器、組織または修飾または非修飾細胞移植片を、例えば、生検コントロールま
たは超音波スキャンニングのための通常のコントロールに付し得る、病院で証明
し得る。ダシリズマブが、拒絶反応の最初の症状が発症したときの救援処置とし
て有用であり得る。
ト化またはキメラモノクローナル抗体、特に、バシリキシマブまたはダシリズマ
ブの、上記に特記のような移植拒絶反応の予防における利用性は、例えば、移植
臓器、組織または修飾または非修飾細胞移植片を、例えば、生検コントロールま
たは超音波スキャンニングのための通常のコントロールに付し得る、病院で証明
し得る。ダシリズマブが、拒絶反応の最初の症状が発症したときの救援処置とし
て有用であり得る。
【００１７】 Ｉ．ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体により、カルシニュリン阻害剤の
部分的置換 シクロスポリンＡに不耐容性の患者３０名を、無作為に二つの処置グループの
一つに分ける；２００ng／mlを超えるシクロスポリンＡトラフレベルを達成する
のに十分なサンディミュン ネオラール(登録商標)の維持用量を投与されるグル
ープと、１００ng／mlを超えるシクロスポリンＡトラフレベルを達成するのに十
分なサンディミュン ネオラール(登録商標)の維持投与量＋ＩＬ−２Ｒに特異的
な抗体、例えば、バシリキシマブまたはダシリジマブを投与されるグループ。患
者はまたプレドニゾンの一定投与をされる。ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナ
ル抗体を、毎月４０mgの投与量で静脈内投与する。
部分的置換 シクロスポリンＡに不耐容性の患者３０名を、無作為に二つの処置グループの
一つに分ける；２００ng／mlを超えるシクロスポリンＡトラフレベルを達成する
のに十分なサンディミュン ネオラール(登録商標)の維持用量を投与されるグル
ープと、１００ng／mlを超えるシクロスポリンＡトラフレベルを達成するのに十
分なサンディミュン ネオラール(登録商標)の維持投与量＋ＩＬ−２Ｒに特異的
な抗体、例えば、バシリキシマブまたはダシリジマブを投与されるグループ。患
者はまたプレドニゾンの一定投与をされる。ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナ
ル抗体を、毎月４０mgの投与量で静脈内投与する。
【００１８】 処置中、拒絶反応のマーカー、例えば、クレアチニンの上昇または減少したＧ
ＦＲ(腎臓移植片レシピエントに関して)、または肝臓トランスアミナーゼの上昇
(肝臓移植片レシピエントに関して)およびカルシニュリン阻害剤不耐容性、例え
ば、腎不全、多毛、高血圧および歯肉増殖症をモニターする。
ＦＲ(腎臓移植片レシピエントに関して)、または肝臓トランスアミナーゼの上昇
(肝臓移植片レシピエントに関して)およびカルシニュリン阻害剤不耐容性、例え
ば、腎不全、多毛、高血圧および歯肉増殖症をモニターする。
【００１９】 カルシニュリン阻害剤不耐容性患者がＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗
体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化またはキメラモノクローナル抗体、特
に、バシリキシマブまたはダシリズマブ、および減少した量のカルシニュリン阻
害剤、例えば、シクロスポリンＡを投与されたとき、カルシニュリン阻害剤の副
作用は減少する。低投与量のサンディミュン ネオラール(登録商標)＋ＩＬ−２
Ｒに特異的なモノクローナル抗体を投与されている患者と、抗投与量のサンディ
ミュン ネオラール(登録商標)を投与され、ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナ
ル抗体を投与されていない患者との比較は、満足できるレベルの免疫抑制を示す
。ＩＬ−２Ｒに特異的な抗体、例えば、バシリキシマブまたはダシリジマブは、
毎月４０mgの投与量を投与されたとき、有効である。
体、例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的なヒト化またはキメラモノクローナル抗体、特
に、バシリキシマブまたはダシリズマブ、および減少した量のカルシニュリン阻
害剤、例えば、シクロスポリンＡを投与されたとき、カルシニュリン阻害剤の副
作用は減少する。低投与量のサンディミュン ネオラール(登録商標)＋ＩＬ−２
Ｒに特異的なモノクローナル抗体を投与されている患者と、抗投与量のサンディ
ミュン ネオラール(登録商標)を投与され、ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナ
ル抗体を投与されていない患者との比較は、満足できるレベルの免疫抑制を示す
。ＩＬ−２Ｒに特異的な抗体、例えば、バシリキシマブまたはダシリジマブは、
毎月４０mgの投与量を投与されたとき、有効である。
【００２０】 ＩＬ−２Ｒに特異的な抗体、例えば、バシリキシマブまたはダシリジマブの、
異種移植における優れた効果を臨床的に試験し得る。 本発明のＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体の使用は、現在利用可能な
治療よりも良好な結果をもたらす。
異種移植における優れた効果を臨床的に試験し得る。 本発明のＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体の使用は、現在利用可能な
治療よりも良好な結果をもたらす。
【００２１】 適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる特定の分子、宿主、投与形態およ
び処置する状態の重症度および得られる効果に依存して変化する。十分な結果が
、約０.１mgから約５００mg、例えば、１０mgから１５０mg、特に４０mgまたは
２０mgの範囲で投与したときに得られることが一般的に示される。
び処置する状態の重症度および得られる効果に依存して変化する。十分な結果が
、約０.１mgから約５００mg、例えば、１０mgから１５０mg、特に４０mgまたは
２０mgの範囲で投与したときに得られることが一般的に示される。
【００２２】 臓器、組織または非修飾または修飾細胞移植片の、免疫抑制剤不耐容性または
免疫抑制剤ノンコンプライアントなレシピエントにおける拒絶反応の予防または
処置に関して、１０から１５０mg、特に４０mgの範囲の投与量の投与を、週また
は月ベース、例えば、必要に応じて、毎週、２、３、４、５、６、７または８週
間毎に、規則的にまたは非規則的に行い得る。
免疫抑制剤ノンコンプライアントなレシピエントにおける拒絶反応の予防または
処置に関して、１０から１５０mg、特に４０mgの範囲の投与量の投与を、週また
は月ベース、例えば、必要に応じて、毎週、２、３、４、５、６、７または８週
間毎に、規則的にまたは非規則的に行い得る。
【００２３】 移植に続く非常に早い段階を越える、臓器、組織または非修飾または修飾細胞
移植片の、免疫抑制剤不耐容性または免疫抑制剤ノンコンプライアントなレシピ
エントにおける拒絶反応の予防または処置のための例示的投与レジメは、４０mg
の長期間の毎月の静脈内投与である。
移植片の、免疫抑制剤不耐容性または免疫抑制剤ノンコンプライアントなレシピ
エントにおける拒絶反応の予防または処置のための例示的投与レジメは、４０mg
の長期間の毎月の静脈内投与である。
【００２４】 異種移植片レシピエントにおける拒絶反応の処置または予防のために、１０か
ら１５０mg、特に２０mgの範囲の投与量を、異種移植の前の日の内に、続いて、
１０から１５０mg、特に２０mgの範囲の１回投与を移植の１週間以内に、または
１０から１５０mg、特に２０mgの範囲の１回から１０回投与を、移植に続いて１
０週間までに投与し得る；所望により、週または月ベースで示される投与の後に
、例えば、１０から１５０mg、特に４０mgを、必要に応じて、毎週、２、３、４
、５、６、７または８週間毎に、規則的にまたは非規則的に投与し得る。
ら１５０mg、特に２０mgの範囲の投与量を、異種移植の前の日の内に、続いて、
１０から１５０mg、特に２０mgの範囲の１回投与を移植の１週間以内に、または
１０から１５０mg、特に２０mgの範囲の１回から１０回投与を、移植に続いて１
０週間までに投与し得る；所望により、週または月ベースで示される投与の後に
、例えば、１０から１５０mg、特に４０mgを、必要に応じて、毎週、２、３、４
、５、６、７または８週間毎に、規則的にまたは非規則的に投与し得る。
【００２５】 異種移植片レシピエントにおける拒絶反応の予防のための例示的投与レジメは
、移植前２時間の２０mgの、および４日後の２０mgの静脈内投与である；または
移植２時間前の２０mg、４日後の２０mg、続いて毎月の４０mgの静脈内投与であ
る。異種移植片レシピエントにおける拒絶反応の予防のための他の例示的投与レ
ジメは、８週間にわたる１mg／体重kgの５回の静脈内投与；または１０日毎の１
mg体重kgの静脈内投与；または８週間にわたる１mg／kgの５回の投与、続く、２
mg／体重kgの毎月の静脈内投与である。
、移植前２時間の２０mgの、および４日後の２０mgの静脈内投与である；または
移植２時間前の２０mg、４日後の２０mg、続いて毎月の４０mgの静脈内投与であ
る。異種移植片レシピエントにおける拒絶反応の予防のための他の例示的投与レ
ジメは、８週間にわたる１mg／体重kgの５回の静脈内投与；または１０日毎の１
mg体重kgの静脈内投与；または８週間にわたる１mg／kgの５回の投与、続く、２
mg／体重kgの毎月の静脈内投与である。
【００２６】 本発明の医薬組成物は、例えば、ＥＰ４４９７６９またはＷＯ９０／０７８６
１に記載のような慣用法で製造し得る。組成物は、例えば、バイアル中の凍結乾
燥文末として貯蔵し得る。非経口投与用溶液は、簡便には投与の少し前に製造し
得る。
１に記載のような慣用法で製造し得る。組成物は、例えば、バイアル中の凍結乾
燥文末として貯蔵し得る。非経口投与用溶液は、簡便には投与の少し前に製造し
得る。
【００２７】 ＩＬ−２に特異的なモノクローナル抗体は、免疫調節レジメにおける他の医薬
と、または他の抗炎症剤と共に投与し得る。ＩＬ−２に特異的なモノクローナル
抗体は、シクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはそれらの
免疫抑制アナログ、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＧＫ−５０
６、RAD001、ラパマイシン等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザ
チオプリン；メトトレキサート；ブレキナール；レフルノミド；ミゾルビン；ミ
コフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン
；他の免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球レセプターに対するモノク
ローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２８、
Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５８またはそれらのリガンド；または他の
免疫調節性化合物、例えば、CTLA4Igと組合わせて使用し得る。本モノクローナ
ル抗体と共に使用するのに適したマウスモノクローナル抗体は、ＥＰ４４９,７
６９に記載されている。
と、または他の抗炎症剤と共に投与し得る。ＩＬ−２に特異的なモノクローナル
抗体は、シクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはそれらの
免疫抑制アナログ、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＧＫ−５０
６、RAD001、ラパマイシン等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザ
チオプリン；メトトレキサート；ブレキナール；レフルノミド；ミゾルビン；ミ
コフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン
；他の免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球レセプターに対するモノク
ローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２８、
Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５８またはそれらのリガンド；または他の
免疫調節性化合物、例えば、CTLA4Igと組合わせて使用し得る。本モノクローナ
ル抗体と共に使用するのに適したマウスモノクローナル抗体は、ＥＰ４４９,７
６９に記載されている。
【００２８】 共投与する免疫抑制性または免疫調節性化合物の投与量は、もちろん、用いる
共医薬のタイプ、例えば、それがステロイドかシクロスポリンか、用いる具体的
な薬、処置する状態等に依存して変化する。前記にしたがって、本発明は更に別
の態様において： ７．治療的有効量のＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体と、第２医薬物質
の、例えば、同時のまたは連続した共投与を含み、該第２医薬物質が、例えば、
上記のように免疫抑制性または免疫調節性薬である、上記の方法を提供する。
共医薬のタイプ、例えば、それがステロイドかシクロスポリンか、用いる具体的
な薬、処置する状態等に依存して変化する。前記にしたがって、本発明は更に別
の態様において： ７．治療的有効量のＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体と、第２医薬物質
の、例えば、同時のまたは連続した共投与を含み、該第２医薬物質が、例えば、
上記のように免疫抑制性または免疫調節性薬である、上記の方法を提供する。
【００２９】 モノクローナル抗体を更なる医薬物質と共投与する場合、混合または同時投与
のための指示書を伴い、両方とも別々に同じ容器にパッケージし得る。キットの
齢は、例えば、別々の単位投与形を含む多バレルシリンジまたはツインパックを
含む。
のための指示書を伴い、両方とも別々に同じ容器にパッケージし得る。キットの
齢は、例えば、別々の単位投与形を含む多バレルシリンジまたはツインパックを
含む。
【００３０】 これまでの研究は、モノクローナル抗体の投与は、用いる投与レベルで許容で
きない副作用がないことを示す。特に好ましいものであるバシリキシマブは、安
全であり、米国のFederal Drug Administration(FDA)により認可され、商品とし
て利用可能である。
きない副作用がないことを示す。特に好ましいものであるバシリキシマブは、安
全であり、米国のFederal Drug Administration(FDA)により認可され、商品とし
て利用可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンドリュー・ロバーツ イギリス、アールエイチ13・７ジーキュ ー、ウエスト・サセックス、サウスウォー ター、ブレイクス・ファーム・ロード56番 (72)発明者 マックス・ハー・シュライアー スイス、ツェーハー−4054バーゼル、オー バービラーシュトラーセ50番 (72)発明者 マンフレート・シュルツ ドイツ連邦共和国デー−79539レラハ、コ ルピングシュトラーセ28番 Ｆターム(参考） 4C085 AA14 AA16 BB17 CC23 EE01 EE03 GG02
Claims (8)
- 【請求項１】 臓器、組織または非修飾または修飾細胞移植片のレシピエン
トにおける、移植片拒絶反応の予防または処置法であり、該レシピエントに、有
効量のＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体を、移植片に続く非常に早い段
階を越える一定期間に、長期間投与することを含む方法。 - 【請求項２】 臓器、組織または非修飾または修飾細胞移植片の、免疫抑制
剤不耐容性または免疫抑制剤ノンコンプライアントなレシピエントにおける、移
植片拒絶反応の予防または処置法であり、該レシピエントに、有効量のＩＬ−２
Ｒに特異的なモノクローナル抗体を、移植に続く非常に早い段階を越える一定期
間に、長期間投与することを含む方法。 - 【請求項３】 臓器、組織または非修飾または修飾細胞異種移植片のレシピ
エントにおける、異種移植片拒絶反応の予防または処置法であり、該レシピエン
トに、有効量のＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体を投与することを含む
方法。 - 【請求項４】 臓器、組織または非修飾または修飾細胞異種移植片のレシピ
エントにおける、拒絶反応の予防または処置法であり、該レシピエントに、有効
量のＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体を投与することを含む方法。 - 【請求項５】 請求項１から４のいずれかに記載の方法に使用するための、
ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体。 - 【請求項６】 請求項１から４のいずれかに記載の方法に使用するための医
組成物の製造に使用するための、ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体。 - 【請求項７】 ＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体を、１個またはそ
れ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、請求項１から４のい
ずれかに記載の方法に使用するための医薬組成物。 - 【請求項８】 治療的有効量のＩＬ−２Ｒに特異的なモノクローナル抗体と
、第２医薬物質の共投与を含み、該第２医薬物質が、例えば、上記のように免疫
抑制性または免疫調節性薬である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
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