JP2002529513A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 癌の症状を緩和するための組成物であって、該組成物は、以下の配列:
(a)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;および
(b)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列;
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含むモルフォゲンを含み、ここで該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、組成物。
【請求項2】 前記癌細胞が、NG108−15細胞、胚癌NTERA−Z CL.D1細胞、LNCaP細胞、MCF−7細胞、骨肉腫細胞、ヒト肺癌A−549細胞および神経膠芽腫A−172細胞からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】 前記モルフォゲンが、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、DPP、Vgl、Vgr−1、60Aタンパク質、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、GDF−1、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF11、GDF−12、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、およびそれらのモルフォゲンとして活性なアミノ酸配列改変体からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項4】 前記モルフォゲンが、OP−1、OP2、60A、GDF−1、BMP−2A、BMP−2B、DPP、Vgl、Vgr−1、BMP−3、BMP−5およびBMP−6のプロドメインからなる群より選択される少なくとも1つのプロドメインポリペプチドと非共有結合的に会合している、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】 前記モルフォゲンが、前記プロドメインポリペプチドのうちの1より多くと非共有結合的に会合している、請求項4に記載の組成物。
【請求項6】 前記組成物が、薬学的に受容可能なビヒクル中で送達することによって投与するために適切である、請求項1に記載の組成物。
【請求項7】 前記ビヒクルが、生体適合性ミクロスフェア、生分解性ミクロスフェア、および生体腐食性ミクロスフェアからなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
【請求項8】 前記ビヒクルが、生体適合性マトリックス、生分解性マトリックス、および生体腐食性マトリックスからなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
【請求項9】 前記ビヒクルが、水溶液である、請求項6に記載の組成物。
【請求項10】 前記組成物が、前記モルフォゲンを発現し得る細胞を、前記癌細胞に送達することによって投与するために適切である、請求項1に記載の組成物。
【請求項11】 前記組成物が、前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された非感染性の非組込み型DNAを提供することによって投与するために適切であり、ここで、該DNAが、トランスフェクション促進タンパク質、ウイルス粒子、リポソーム処方物、荷電した脂質およびリン酸カルシウム沈澱剤と会合しておらず、それにより、該DNAが発現される、請求項1に記載の組成物。
【請求項12】 前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された前記非感染性の非組込み型DNAが、該プロモーターと作動可能に連結したエンハンサーエレメントをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項13】 前記癌が、副腎癌、肛門癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、頸癌、結腸癌、癌体、内分泌癌、食道癌、ファローピウス管癌、脂肪細胞癌、胆嚢癌、生殖細胞腫瘍、胃腸管癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、筋肉癌、神経系癌、眼組織癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織癌、胃癌、奇形癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、泌尿器系の癌、子宮癌および未知の原発部位の転移癌からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項14】 前記症状が、異常な身体機能、異常な細胞形態、異常な酵素レベル、異常なホルモンレベル、異常な腫瘍胎児抗原レベル、異常な組織増殖、異常な組織重量、異常な腫瘍関連タンパク質レベル、変化した神経機能、変化した神経構造、新脈管形成、出血、癌細胞表現型を有する細胞、下痢、滲出、疲労、発熱、病変、栄養失調、転移、悪心、身体の通路の閉塞、日和見感染、疼痛、乏しいカルノフスキー性能状態、細胞表面マーカーの存在、組織学的マーカーの存在、細胞内マーカーの存在、分子マーカーの存在、腫瘍浸潤、調節されていない細胞増殖、尿の頻度および体重減少からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項15】 前記モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける[3H]−チミジンの細胞取り込みを阻害する、請求項1に記載の組成物。
【請求項16】 癌の症状を緩和するための組成物であって、該組成物は、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質を含み、該改変体は、以下:
(a)該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体;
(b)該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体;
(c)該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体;および
(d)該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、を含み、ここで、該物質が、癌細胞の増殖を阻害する、組成物。
【請求項17】 癌細胞の集団における癌細胞の数を減少させるための組成物であって、該組成物は、以下の配列:
(a)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;
(b)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列;
(c)配列番号3(OPX)によって規定される配列;
(d)配列番号4によって規定される配列;
(e)配列番号5によって規定される配列;
(f)配列番号6によって規定される配列;ならびに
(g)配列番号7によって規定される配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含むモルフォゲンを含み、ここで、該モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける[3H]−チミジンの細胞取り込みを阻害する、組成物。
【請求項18】 前記組成物が、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質を含み、該改変体が以下:
(a)該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体;
(b)該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体;
(c)該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体;ならびに
(d)該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、
を含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項19】 前記組成物が、前記モルフォゲンと組み合わせた1以上の物質をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項20】 前記1以上の物質のうちの少なくとも1つが抗癌剤である、請求項19に記載の組成物。
【請求項21】 前記癌細胞が、前記モルフォゲンに特異的な少なくとも1つの骨モルフォゲン性タンパク質レセプター(BMPR)を発現する、請求項1に記載の組成物。
【請求項22】 前記BMPRが、BMPR−IA、BMPR−IB、BMPR−IIおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項21に記載の組成物。
【請求項23】 前記モルフォゲンが、腫瘍のサイズまたは発生を減少させる、請求項1または16に記載の組成物。
【請求項24】 前記モルフォゲンが、生存率を増加させる、請求項1または16に記載の組成物。
【請求項25】 前記モルフォゲンが、腫瘍壊死およびびまん性炎症をもたらす、請求項1または16に記載の組成物。
【請求項26】 哺乳動物における癌を処置するための組成物であって、ここで、該哺乳動物内の標的化された癌細胞が、少なくとも1つのBMPRを発現し、そして該組成物が、該BMPRに特異的なモルフォゲンをさらに含み、該モルフォゲンが、以下の配列:
(i)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;および
(ii)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み;ここで、該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、組成物。
【請求項27】 前記癌細胞が、前立腺癌細胞を含む、請求項26に記載の組成物。
【請求項28】 前記BMPRが、BMPR−IA、BMPR−IB、BMPR−IIおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項27に記載の組成物。
【請求項29】 前記モルフォゲンがBMP−6である、請求項27に記載の組成物。
【請求項30】 癌の症状を緩和するための医薬の製造のためのモルフォゲンの使用であって、該モルフォゲンは、以下の配列:
(a)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;および
(b)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列;
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み、ここで該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、使用。
【請求項31】 前記癌細胞が、NG108−15細胞、胚癌NTERA−Z CL.D1細胞、LNCaP細胞、MCF−7細胞、骨肉腫細胞、ヒト肺癌A−549細胞および神経膠芽腫A−172細胞からなる群より選択される、請求項30に記載の使用。
【請求項32】 前記モルフォゲンが、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、DPP、Vgl、Vgr−1、60Aタンパク質、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、GDF−1、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF11、GDF−12、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、およびそれらのモルフォゲンとして活性なアミノ酸配列改変体からなる群より選択される、請求項30に記載の使用。
【請求項33】 前記モルフォゲンが、OP−1、OP2、60A、GDF−1、BMP−2A、BMP−2B、DPP、Vgl、Vgr−1、BMP−3、BMP−5およびBMP−6のプロドメインからなる群より選択される少なくとも1つのプロドメインポリペプチドと非共有結合的に会合している、請求項30に記載の使用。
【請求項34】 前記モルフォゲンが、前記プロドメインポリペプチドのうちの1より多くと非共有結合的に会合している、請求項33に記載の使用。
【請求項35】 前記医薬が、薬学的に受容可能なビヒクル中での送達によって投与するために適切である、請求項30に記載の使用。
【請求項36】 前記ビヒクルが、生体適合性ミクロスフェア、生分解性ミクロスフェア、および生体腐食性ミクロスフェアからなる群より選択される、請求項35に記載の使用。
【請求項37】 前記ビヒクルが、生体適合性マトリックス、生分解性マトリックス、および生体腐食性マトリックスからなる群より選択される、請求項35に記載の使用。
【請求項38】 前記ビヒクルが、水溶液である、請求項35に記載の使用。
【請求項39】 前記医薬が、前記モルフォゲンを発現し得る細胞を、前記癌細胞に送達することによって投与するために適切である、請求項30に記載の使用。
【請求項40】 前記医薬が、前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された非感染性の非組込み型DNAを提供することによって投与するために適切であり、ここで、該DNAが、トランスフェクション促進タンパク質、ウイルス粒子、リポソーム処方物、荷電した脂質およびリン酸カルシウム沈澱剤と会合しておらず、それにより、該DNAが発現される、請求項30に記載の使用。
【請求項41】 前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された前記非感染性の非組込み型DNAが、該プロモーターと作動可能に連結したエンハンサーエレメントをさらに含む、請求項30に記載の使用。
【請求項42】 前記癌が、副腎癌、肛門癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、頸癌、結腸癌、癌体、内分泌癌、食道癌、ファローピウス管癌、脂肪細胞癌、胆嚢癌、生殖細胞腫瘍、胃腸管癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、筋肉癌、神経系癌、眼組織癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織癌、胃癌、奇形癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、泌尿器系の癌、子宮癌および未知の原発部位の転移癌からなる群より選択される、請求項30に記載の使用。
【請求項43】 前記症状が、異常な身体機能、異常な細胞形態、異常な酵素レベル、異常なホルモンレベル、異常な腫瘍胎児抗原レベル、異常な組織増殖、異常な組織重量、異常な腫瘍関連タンパク質レベル、変化した神経機能、変化した神経構造、新脈管形成、出血、癌細胞表現型を有する細胞、下痢、滲出、疲労、発熱、病変、栄養失調、転移、悪心、身体の通路の閉塞、日和見感染、疼痛、乏しいカルノフスキー性能状態、細胞表面マーカーの存在、組織学的マーカーの存在、細胞内マーカーの存在、分子マーカーの存在、腫瘍浸潤、調節されていない細胞増殖、尿の頻度および体重減少からなる群より選択される、請求項30に記載の使用。
【請求項44】 前記モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける[ 3 H]−チミジンの細胞取り込みを阻害する、請求項30に記載の使用。
【請求項45】 癌の症状を緩和するための医薬の製造のための、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質の使用であって、該改変体は、以下:
(a)該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体;
(b)該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体;
(c)該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体;および
(d)該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、を含み、ここで、該物質が、癌細胞の増殖を阻害する、使用。
【請求項46】 癌細胞の集団における癌細胞の数を減少させるための医薬の製造のためのモルフォゲンの使用であって、該モルフォゲンは、以下の配列:
(a)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;
(b)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列;
(c)配列番号3(OPX)によって規定される配列;
(d)配列番号4によって規定される配列;
(e)配列番号5によって規定される配列;
(f)配列番号6によって規定される配列;ならびに
(g)配列番号7によって規定される配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み、ここで、該モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける[ 3 H]−チミジンの細胞取り込みを阻害する、使用。
【請求項47】 前記医薬が、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質を含み、該改変体が以下:
(a)該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体;
(b)該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体;
(c)該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体;ならびに
(d)該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、
を含む、請求項46に記載の使用。
【請求項48】 前記医薬が、前記モルフォゲンと組み合わせた1以上の物質をさらに含む、請求項30に記載の使用。
【請求項49】 前記1以上の物質のうちの少なくとも1つが抗癌剤である、請求項48に記載の使用。
【請求項50】 前記癌細胞が、前記モルフォゲンに特異的な少なくとも1つの骨モルフォゲン性タンパク質レセプター(BMPR)を発現する、請求項30に記載の使用。
【請求項51】 前記BMPRが、BMPR−IA、BMPR−IB、BMPR−IIおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項50に記載の使用。
【請求項52】 前記モルフォゲンが、腫瘍のサイズまたは発生を減少させる、請求項30または45に記載の使用。
【請求項53】 前記モルフォゲンが、生存率を増加させる、請求項30または45に記載の使用。
【請求項54】 前記モルフォゲンの投与が、腫瘍壊死およびびまん性炎症をもたらす、請求項30または45に記載の使用。
【請求項55】 哺乳動物における癌を処置するための医薬の製造のためのモルフォゲンの使用であって、ここで、該哺乳動物内の標的化された癌細胞が、少なくとも1つのBMPRを発現し、そして該医薬が、BMPRに特異的なモルフォゲンを含み、該モルフォゲンが、以下の配列:
(i)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;および
(ii)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み;ここで、該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、使用。
【請求項56】 前記癌細胞が、前立腺癌細胞を含む、請求項55に記載の使用。
【請求項57】 前記BMPRが、BMPR−IA、BMPR−IB、BMPR−IIおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項56に記載の使用。
【請求項58】 前記モルフォゲンがBMP−6である、請求項56に記載の使用。
【請求項1】 癌の症状を緩和するための組成物であって、該組成物は、以下の配列:
(a)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;および
(b)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列;
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含むモルフォゲンを含み、ここで該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、組成物。
【請求項2】 前記癌細胞が、NG108−15細胞、胚癌NTERA−Z CL.D1細胞、LNCaP細胞、MCF−7細胞、骨肉腫細胞、ヒト肺癌A−549細胞および神経膠芽腫A−172細胞からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】 前記モルフォゲンが、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、DPP、Vgl、Vgr−1、60Aタンパク質、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、GDF−1、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF11、GDF−12、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、およびそれらのモルフォゲンとして活性なアミノ酸配列改変体からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項4】 前記モルフォゲンが、OP−1、OP2、60A、GDF−1、BMP−2A、BMP−2B、DPP、Vgl、Vgr−1、BMP−3、BMP−5およびBMP−6のプロドメインからなる群より選択される少なくとも1つのプロドメインポリペプチドと非共有結合的に会合している、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】 前記モルフォゲンが、前記プロドメインポリペプチドのうちの1より多くと非共有結合的に会合している、請求項4に記載の組成物。
【請求項6】 前記組成物が、薬学的に受容可能なビヒクル中で送達することによって投与するために適切である、請求項1に記載の組成物。
【請求項7】 前記ビヒクルが、生体適合性ミクロスフェア、生分解性ミクロスフェア、および生体腐食性ミクロスフェアからなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
【請求項8】 前記ビヒクルが、生体適合性マトリックス、生分解性マトリックス、および生体腐食性マトリックスからなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
【請求項9】 前記ビヒクルが、水溶液である、請求項6に記載の組成物。
【請求項10】 前記組成物が、前記モルフォゲンを発現し得る細胞を、前記癌細胞に送達することによって投与するために適切である、請求項1に記載の組成物。
【請求項11】 前記組成物が、前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された非感染性の非組込み型DNAを提供することによって投与するために適切であり、ここで、該DNAが、トランスフェクション促進タンパク質、ウイルス粒子、リポソーム処方物、荷電した脂質およびリン酸カルシウム沈澱剤と会合しておらず、それにより、該DNAが発現される、請求項1に記載の組成物。
【請求項12】 前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された前記非感染性の非組込み型DNAが、該プロモーターと作動可能に連結したエンハンサーエレメントをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項13】 前記癌が、副腎癌、肛門癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、頸癌、結腸癌、癌体、内分泌癌、食道癌、ファローピウス管癌、脂肪細胞癌、胆嚢癌、生殖細胞腫瘍、胃腸管癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、筋肉癌、神経系癌、眼組織癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織癌、胃癌、奇形癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、泌尿器系の癌、子宮癌および未知の原発部位の転移癌からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項14】 前記症状が、異常な身体機能、異常な細胞形態、異常な酵素レベル、異常なホルモンレベル、異常な腫瘍胎児抗原レベル、異常な組織増殖、異常な組織重量、異常な腫瘍関連タンパク質レベル、変化した神経機能、変化した神経構造、新脈管形成、出血、癌細胞表現型を有する細胞、下痢、滲出、疲労、発熱、病変、栄養失調、転移、悪心、身体の通路の閉塞、日和見感染、疼痛、乏しいカルノフスキー性能状態、細胞表面マーカーの存在、組織学的マーカーの存在、細胞内マーカーの存在、分子マーカーの存在、腫瘍浸潤、調節されていない細胞増殖、尿の頻度および体重減少からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項15】 前記モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける[3H]−チミジンの細胞取り込みを阻害する、請求項1に記載の組成物。
【請求項16】 癌の症状を緩和するための組成物であって、該組成物は、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質を含み、該改変体は、以下:
(a)該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体;
(b)該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体;
(c)該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体;および
(d)該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、を含み、ここで、該物質が、癌細胞の増殖を阻害する、組成物。
【請求項17】 癌細胞の集団における癌細胞の数を減少させるための組成物であって、該組成物は、以下の配列:
(a)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;
(b)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列;
(c)配列番号3(OPX)によって規定される配列;
(d)配列番号4によって規定される配列;
(e)配列番号5によって規定される配列;
(f)配列番号6によって規定される配列;ならびに
(g)配列番号7によって規定される配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含むモルフォゲンを含み、ここで、該モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける[3H]−チミジンの細胞取り込みを阻害する、組成物。
【請求項18】 前記組成物が、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質を含み、該改変体が以下:
(a)該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体;
(b)該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体;
(c)該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体;ならびに
(d)該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、
を含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項19】 前記組成物が、前記モルフォゲンと組み合わせた1以上の物質をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項20】 前記1以上の物質のうちの少なくとも1つが抗癌剤である、請求項19に記載の組成物。
【請求項21】 前記癌細胞が、前記モルフォゲンに特異的な少なくとも1つの骨モルフォゲン性タンパク質レセプター(BMPR)を発現する、請求項1に記載の組成物。
【請求項22】 前記BMPRが、BMPR−IA、BMPR−IB、BMPR−IIおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項21に記載の組成物。
【請求項23】 前記モルフォゲンが、腫瘍のサイズまたは発生を減少させる、請求項1または16に記載の組成物。
【請求項24】 前記モルフォゲンが、生存率を増加させる、請求項1または16に記載の組成物。
【請求項25】 前記モルフォゲンが、腫瘍壊死およびびまん性炎症をもたらす、請求項1または16に記載の組成物。
【請求項26】 哺乳動物における癌を処置するための組成物であって、ここで、該哺乳動物内の標的化された癌細胞が、少なくとも1つのBMPRを発現し、そして該組成物が、該BMPRに特異的なモルフォゲンをさらに含み、該モルフォゲンが、以下の配列:
(i)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;および
(ii)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み;ここで、該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、組成物。
【請求項27】 前記癌細胞が、前立腺癌細胞を含む、請求項26に記載の組成物。
【請求項28】 前記BMPRが、BMPR−IA、BMPR−IB、BMPR−IIおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項27に記載の組成物。
【請求項29】 前記モルフォゲンがBMP−6である、請求項27に記載の組成物。
【請求項30】 癌の症状を緩和するための医薬の製造のためのモルフォゲンの使用であって、該モルフォゲンは、以下の配列:
(a)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;および
(b)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列;
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み、ここで該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、使用。
【請求項31】 前記癌細胞が、NG108−15細胞、胚癌NTERA−Z CL.D1細胞、LNCaP細胞、MCF−7細胞、骨肉腫細胞、ヒト肺癌A−549細胞および神経膠芽腫A−172細胞からなる群より選択される、請求項30に記載の使用。
【請求項32】 前記モルフォゲンが、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、DPP、Vgl、Vgr−1、60Aタンパク質、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、GDF−1、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF11、GDF−12、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、およびそれらのモルフォゲンとして活性なアミノ酸配列改変体からなる群より選択される、請求項30に記載の使用。
【請求項33】 前記モルフォゲンが、OP−1、OP2、60A、GDF−1、BMP−2A、BMP−2B、DPP、Vgl、Vgr−1、BMP−3、BMP−5およびBMP−6のプロドメインからなる群より選択される少なくとも1つのプロドメインポリペプチドと非共有結合的に会合している、請求項30に記載の使用。
【請求項34】 前記モルフォゲンが、前記プロドメインポリペプチドのうちの1より多くと非共有結合的に会合している、請求項33に記載の使用。
【請求項35】 前記医薬が、薬学的に受容可能なビヒクル中での送達によって投与するために適切である、請求項30に記載の使用。
【請求項36】 前記ビヒクルが、生体適合性ミクロスフェア、生分解性ミクロスフェア、および生体腐食性ミクロスフェアからなる群より選択される、請求項35に記載の使用。
【請求項37】 前記ビヒクルが、生体適合性マトリックス、生分解性マトリックス、および生体腐食性マトリックスからなる群より選択される、請求項35に記載の使用。
【請求項38】 前記ビヒクルが、水溶液である、請求項35に記載の使用。
【請求項39】 前記医薬が、前記モルフォゲンを発現し得る細胞を、前記癌細胞に送達することによって投与するために適切である、請求項30に記載の使用。
【請求項40】 前記医薬が、前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された非感染性の非組込み型DNAを提供することによって投与するために適切であり、ここで、該DNAが、トランスフェクション促進タンパク質、ウイルス粒子、リポソーム処方物、荷電した脂質およびリン酸カルシウム沈澱剤と会合しておらず、それにより、該DNAが発現される、請求項30に記載の使用。
【請求項41】 前記モルフォゲンをコードする、プロモーターに作動可能に連結された前記非感染性の非組込み型DNAが、該プロモーターと作動可能に連結したエンハンサーエレメントをさらに含む、請求項30に記載の使用。
【請求項42】 前記癌が、副腎癌、肛門癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、頸癌、結腸癌、癌体、内分泌癌、食道癌、ファローピウス管癌、脂肪細胞癌、胆嚢癌、生殖細胞腫瘍、胃腸管癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、筋肉癌、神経系癌、眼組織癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織癌、胃癌、奇形癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、泌尿器系の癌、子宮癌および未知の原発部位の転移癌からなる群より選択される、請求項30に記載の使用。
【請求項43】 前記症状が、異常な身体機能、異常な細胞形態、異常な酵素レベル、異常なホルモンレベル、異常な腫瘍胎児抗原レベル、異常な組織増殖、異常な組織重量、異常な腫瘍関連タンパク質レベル、変化した神経機能、変化した神経構造、新脈管形成、出血、癌細胞表現型を有する細胞、下痢、滲出、疲労、発熱、病変、栄養失調、転移、悪心、身体の通路の閉塞、日和見感染、疼痛、乏しいカルノフスキー性能状態、細胞表面マーカーの存在、組織学的マーカーの存在、細胞内マーカーの存在、分子マーカーの存在、腫瘍浸潤、調節されていない細胞増殖、尿の頻度および体重減少からなる群より選択される、請求項30に記載の使用。
【請求項44】 前記モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける[ 3 H]−チミジンの細胞取り込みを阻害する、請求項30に記載の使用。
【請求項45】 癌の症状を緩和するための医薬の製造のための、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質の使用であって、該改変体は、以下:
(a)該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体;
(b)該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体;
(c)該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体;および
(d)該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、を含み、ここで、該物質が、癌細胞の増殖を阻害する、使用。
【請求項46】 癌細胞の集団における癌細胞の数を減少させるための医薬の製造のためのモルフォゲンの使用であって、該モルフォゲンは、以下の配列:
(a)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;
(b)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列;
(c)配列番号3(OPX)によって規定される配列;
(d)配列番号4によって規定される配列;
(e)配列番号5によって規定される配列;
(f)配列番号6によって規定される配列;ならびに
(g)配列番号7によって規定される配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み、ここで、該モルフォゲンが、インビトロアッセイにおける[ 3 H]−チミジンの細胞取り込みを阻害する、使用。
【請求項47】 前記医薬が、骨モルフォゲン性タンパク質および該骨モルフォゲン性タンパク質のモルフォゲンとして活性なアミノ酸改変体からなる群より選択される物質を含み、該改変体が以下:
(a)該骨モルフォゲン性タンパク質の天然に存在する対立遺伝子改変体;
(b)該骨モルフォゲン性タンパク質の保存的アミノ酸置換改変体;
(c)該骨モルフォゲン性タンパク質のペプチドフラグメント改変体;ならびに
(d)該ペプチドフラグメント改変体の保存的アミノ酸置換改変体、
を含む、請求項46に記載の使用。
【請求項48】 前記医薬が、前記モルフォゲンと組み合わせた1以上の物質をさらに含む、請求項30に記載の使用。
【請求項49】 前記1以上の物質のうちの少なくとも1つが抗癌剤である、請求項48に記載の使用。
【請求項50】 前記癌細胞が、前記モルフォゲンに特異的な少なくとも1つの骨モルフォゲン性タンパク質レセプター(BMPR)を発現する、請求項30に記載の使用。
【請求項51】 前記BMPRが、BMPR−IA、BMPR−IB、BMPR−IIおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項50に記載の使用。
【請求項52】 前記モルフォゲンが、腫瘍のサイズまたは発生を減少させる、請求項30または45に記載の使用。
【請求項53】 前記モルフォゲンが、生存率を増加させる、請求項30または45に記載の使用。
【請求項54】 前記モルフォゲンの投与が、腫瘍壊死およびびまん性炎症をもたらす、請求項30または45に記載の使用。
【請求項55】 哺乳動物における癌を処置するための医薬の製造のためのモルフォゲンの使用であって、ここで、該哺乳動物内の標的化された癌細胞が、少なくとも1つのBMPRを発現し、そして該医薬が、BMPRに特異的なモルフォゲンを含み、該モルフォゲンが、以下の配列:
(i)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格、配列番号2の残基330〜431と少なくとも70%アミノ酸相同性を有する配列;および
(ii)ヒトOP−1のC末端7システイン骨格と少なくとも60%アミノ酸配列同一性を有する配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するダイマータンパク質を含み;ここで、該モルフォゲンが、癌細胞の増殖を阻害する、使用。
【請求項56】 前記癌細胞が、前立腺癌細胞を含む、請求項55に記載の使用。
【請求項57】 前記BMPRが、BMPR−IA、BMPR−IB、BMPR−IIおよびそれらのスプライス改変体からなる群より選択される、請求項56に記載の使用。
【請求項58】 前記モルフォゲンがBMP−6である、請求項56に記載の使用。
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