JP2002528415A - 癌治療のためのグルタメートアンタゴニストの新規な使用 - Google Patents
癌治療のためのグルタメートアンタゴニストの新規な使用Info
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Abstract
Description
保持している。それは、シナプス末端のおよそ40%から放出され、異なる受容体
型の活性化により多くの生理学的機能を媒介する(WatkinsおよびEvans(1981)「
興奮性アミノ酸伝達物質(Excitatory amino acid transmitters)」,Annu.Rev.Ph
armacol.,21:165-189;GasicおよびHollmann(1992)「グルタメート受容体の分子
的神経生物学(Molecular neurobiology of glutamate receptors)」,Annu.Rev.P
hysiol.,54:507-536)。イオンチャンネル型及び代謝調節型という2つの主要なグ
ルタメート受容体の種類が同定されている(BettlerおよびMulle,(1995)「神経伝
達物質受容体II、AMPA受容体及びカイネート受容体(Neurotransmitter Receptor
s II,AMPA and Kainate Receptors)」,Neuropharmacology,34:123-139;Pinおよ
びDuvoison(1995)「神経伝達物質受容体I、代謝調節型グルタメート受容体:構
造及び機能(Neurotransmitter receptors I,The Metabotropic Glutamate Recep
tors:Structure and Functions)」,Neuropharmacology,34:1-26;MoriおよびMis
hina(1995)「神経伝達物質受容体VIII、NMDA受容体チャンネルの構造及び機能(N
eurotransmitter Receptors VIII, Structure and Function of the NMDA Recep
tor Channel)」,Neuropharmacology,34:1219-1237)。イオンチャンネル型グルタ
メート受容体は、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体、α-アミノ-3-ヒド
ロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾール-プロピオネート(AMPA)受容体、及びカイ
ネート受容体へとさらに細分化されうる。代謝調節型グルタメート受容体は、mG
luRI、mGluRII、及びmGluRIIIという3つのクラスへとさらに細分化されうる(Pin
およびDuvoison(1995)「神経伝達物質受容体I、代謝調節型グルタメート受容体
:構造及び機能(Neurotransmitter receptors I,The Metabotropic Glutamate R
eceptors:Structure and Functions」),Neuropharmacology,34:1-26)。5個の受
容体サブユニットが、グリシン及びポリアミンにより調節され、Mg2+により遮
断される機能性NMDA受容体を形成している。NMDA受容体の活性化は、Na+イオン
及びK+イオンの細胞内への流入、並びに受容体チャンネル自体又は電位依存性C
a2+チャンネルのいずれかを介したCa2+イオンの流入へと至る(BettlerおよびM
ulle,(1995)「神経伝達物質受容体II、AMPA受容体及びカイネート受容体(Neurot
ransmitter Receptors II,AMPA and Kainate Receptors)」,Neuropharmacology,
34:123-139;MoriおよびMishina(1995)「神経伝達物質受容体VIII、NMDA受容体
チャンネルの構造及び機能(Neurotransmitter Receptors VIII,Structure and F
unction of the NMDA Receptor Channel)」,Neuropharmacology,34:1219-1237)
。GluR1〜GluR4と名付けられた4つの異なるサブユニットが、AMPA受容体チャン
ネルを形成している。AMPA受容体は、Na+イオン及びK+イオンについて高度に
透過性である。GluR2サブユニットを欠いて会合したAMPA受容体は、Ca2+イオン
についても透過性である(Hollmann M,Heinemann S(1994):クローン化されたグル
タメート受容体(Cloned glutamate receptors,Annu.Rev.Neurosci.)」,17:31-10
8)。
築されている。カイネート受容体関連イオンチャンネルは、Na+イオン及びK+
イオン並びにCa2+イオンについて透過性である。カイネート受容体関連イオン
チャンネルのCa2+透過性は、受容体複合体内のGluR6サブユニットの存在に依存
する(Hollmann M,Heinemann S(1994):「クローン化されたグルタメート受容体(C
loned glutamate receptors)」,Annu.Rev.Neurosci.,17:31-108)。グルタメート
が、中枢神経系の低酸素症/虚血及び外傷、発作、並びに低血糖症に関連したニ
ューロンの変性の病因に関与していることを示す相当の実験的証拠及び臨床的証
拠が存在する。さらに、グルタメートは、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病
、アルツハイマー病、及びパーキンソン病のような慢性神経変性性疾患の病因に
関与していると考えられている。機能性グルタメート受容体は、肺、筋肉、膵臓
、及び骨においても同定されている(Mason DJ,Suva LJ,Genever PG,Patton AJ,S
teuckle S,Hillam RA,Skerry TM(1997)「骨における神経グルタメートトランス
ポーターの機械的に制御された発現:骨栄養剤としての興奮性アミノ酸の役割?
(Mechanically regulated expression of a neural glutamate transporter in
bone: a role for excitatory amino acids as osteotropic agents?)」Bone 20
:199-205; Patton AJ,Genever PG,Birch MA,Suva LJ,Skerry TM(1998)「ヒト及
びラットの骨芽細胞及び破骨細胞によるN-メチル-D-アスパルテート型受容体の
発現は骨における新規なグルタメートシグナル伝達経路を示唆している(Express
ion of an N-methyl-D-aspartate-type receptor by human and rat osteoblast
s and osteoclasts suggests a novel glutamate signaling pathway in bone」
,Bone 22;645-649)。しかし、グルタメート受容体刺激と腫瘍増殖との関連性は
現在のところ立証されていない。
る。記載された型のヒトの癌のうち、罹患した患者の100%において治癒可能な
ものは存在しない。治療方法には、外科的除去、単独又はホルモン受容体モジュ
レーター及び/もしくはステロイド及び/もしくはインターフェロンと組み合わ
せられた細胞増殖抑制剤による化学療法、並びに放射線が含まれる(Hill R(1992
):「放射線治療のための細胞の原理(Cellular basis for radiotherapy),腫瘍
学の基礎科学(The Basic Science of Oncology),McGraw-Hill,259-275頁)。
下のものに適用される。
結合部位との結合を阻害するか、又は減少させる全ての薬剤。これらは、グルタ
メートとAMPA受容体との結合のアンタゴニストである。
作用し、それにより、グルタメートがAMPA結合部位と結合した場合に起こると考
えられるシグナルを、グルタメートが誘発することを阻害する全ての薬剤。
ャンネルブロッカー。これらの薬剤は、イオン(好ましくはNa+、K+、及び/又
はCa2+)についてAMPA受容体関連イオンチャンネルの透過性を減少させる。
よりグルタメートが、AMPA結合部位と結合する段階、及びグルタメートとAMPA結
合部位との結合の結果として起こると考えられるシグナルを誘発する段階を阻害
する全ての薬剤。
に結合することを阻害する全ての薬剤。
位との結合の結果として起こると考えられるシグナルをグルタメートが誘発する
ことを阻害する全ての薬剤。
部位との結合を減少させる全ての薬剤。
の濃度を減少させ、それによりグルタメートとその結合部位との結合の結果とし
て起こると考えられるシグナルをグルタメートが誘発することを阻害する全ての
薬剤。
そのような化合物には、即ちグルタメートの部分アゴニスト又はグルタメート結
合分子が含まれる。
ット又はAMPA受容体又はグルタメートに対する抗体。
のものに適用される。
部位との結合を阻害するか、又は減少させる全ての薬剤。これらは、グルタメー
トとKA受容体との結合のアンタゴニストである。
し、それによりグルタメートがKA結合部位と結合した場合に起こると考えられる
シグナルをグルタメートが誘発することを阻害する全ての薬剤。
ネルブロッカー。これらの薬剤は、イオン(好ましくはNa+、K+、及び/又はCa 2+ )についてKA受容体関連イオンチャンネルの透過性を減少させる。
よりグルタメートがKA結合部位と結合する段階、及びグルタメートとKA結合部位
との結合の結果として起こると考えられるシグナルを誘発する段階を阻害する全
ての薬剤。
位と結合することを阻害する全ての薬剤。
位との結合の結果として起こると考えられるシグナルをグルタメートが誘発する
ことを阻害する全ての薬剤。
部位との結合を減少させる全ての薬剤。
の濃度を減少させ、それによりグルタメートとその結合部位との結合の結果とし
て起こると考えられるシグナルをグルタメートが誘発することを阻害する全ての
薬剤。
。そのような化合物には、例えばグルタメートの部分アゴニスト又はグルタメー
ト結合分子が含まれる。
又はKA受容体又はグルタメートに対する抗体。
の阻害剤という用語は、以下のものに適用される。
リアミン結合部位と結合し、競合的又は非競合的な様式で、グルタメートとNMDA
結合部位との結合を阻害するか又は減少させる全ての薬剤。これらは、グルタメ
ートとNMDA受容体との相互作用のアンタゴニストである。
作用し、それによりグルタメートがNMDA結合部位と結合した場合に起こると考え
られるシグナルをグルタメートが誘発することを阻害する全ての薬剤。
ャンネルブロッカー。これらの薬剤は、イオン(好ましくはNa+、K+、及び/又
はCa2+)にとってのNMDA受容体関連イオンチャンネルの透過性を減少させる。
グルタメートが、NMDA結合部位と結合すること、及びグルタメートとNMDA結合部
位との結合の結果として起こると考えられるシグナルを誘発することを阻害する
全ての薬剤。
ンネル関連結合部位と結合することを阻害する全ての薬剤。
ャンネル部位との結合の結果として起こると考えられるシグナルを、グルタメー
トが誘発することを阻害する全ての薬剤。
との結合を減少させる全ての薬剤。
の濃度を減少させ、それによりグルタメートとNMDA結合部位との結合の結果とし
て起こると考えられるシグナルを、グルタメートが誘発することを阻害する全て
の薬剤。
剤。そのような化合物には、例えばグルタメートの部分アゴニスト又はグルタメ
ート結合分子が含まれる。
ット又はNMDA受容体又はグルタメートに対する抗体。
ルブロッカーを、以下にさらに詳細に記載する。
受容体関連部位と相互作用し、非競合的にAMPAが媒介するシグナルを遮断する化
合物を意味する。
導体、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸誘導
体、アセチル-アミノフェニル-ジヒドロ-メチル-ジオキソロ-ベンゾジアゼピン(
acetyl-aminophenyl-dihydro-methyl-dioxolo-benzodiazepine)、酸アミド誘導
体、アミノ-フェニル-酢酸、2,3-ベンゾジアゼピン-4-オン(2,3-benzodiazepin-
4-one)、アルコキシ-フェニル-ベンゾジアゼピン、アミノ-もしくはデスアミノ-
2,3-ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジン、β-カルボリン-3-カルボン酸、縮
合シクロアルキルキノキサリンジオン類(fused cycloalkylquinoxalinediones)
、デカヒドロイソキノリン、4-ヒドロキシピロロン(4-hydroxypyrrolone)、4-ヒ
ドロキシ-ピロロ-ピリダジノン(4-hydroxy-pyrrolo-pyridazinone)、イミダゾピ
ラジノン(imidazo-pyrazinone)、イミダゾロ-キノキサリノン(imidazolo-quinox
alinone)、インデノ-ピラジン-カルボン酸(indeno-pyrazine-carboxylic acid)
、インデノ-ピラジノン(indeno-pyrazinone)、インドロンオキシム(indoloneoxi
me)、インドロ-ピラジノン(indolo-pyrazinone)、イサチン、イサチンオキシム
、オキサジアゾール(oxadiazole)、フェニル-アゾロフタラジン(phenyl-azoloph
thalazine)、フェニルピリダジノ-インドール-1,4-ジオン(phenylpyridazino-in
dole-1,4-dione)、キノリン、キノリノン(quinolinone)、キノキサリン、キノキ
サリンジオン(quinoxalinedione)、キナゾリノン(quinazolinone)、キノロン、
ニトロキノロン、又はスルファミン酸誘導体が含まれる。
減少させる化合物を意味する。従って、AMPA受容体チャンネルブロッカーは、グ
ルタメートがAMPA受容体と結合したときに起こると考えられるイオン流入により
伝達されるシグナルを阻害するために使用されうる。
owillardiine)、ジョロウグモトキシン、NSTXクモ毒、アルギオトキシン(argiot
oxin)が含まれる。
関連部位と相互作用し、非競合的にKA媒介シグナルを遮断する化合物を意味する
。
酸アミド誘導体、アミノアルカン酸誘導体、アミノフェニル(アルキル)酢酸誘導
体、縮合シクロアルキルキノキサリンジオン、キノキサリンジオン、イミダゾロ
-キノキサリノン、イサチン、フェニル-アゾロフタラジン、ピリドチアジン、4-
ホスホノアルキル-キノリノン、キノリノン、キナゾリン、キナゾリンジオン、
キノキサリンジオン、及びスルファメート誘導体が含まれる。
オン、及び/又はCa2+イオン)についてKA受容体関連チャンネルの透過性を減少
させる化合物を意味する。従って、KA受容体チャンネルブロッカーは、グルタメ
ートがKA受容体と結合したときに起こると考えられるイオン流入により伝達され
るシグナルを阻害するために使用されうる。
、及びアルギオトキシン636が含まれる。
、又はNMDA受容体関連部位と相互作用し、非競合的にNMDAが媒介するシグナルを
遮断する化合物を意味する。
ン、イミダゾロキノキサリノン、イサチン、縮合シクロアルキルキノキサリンジ
オン、キノキサリン、スペルミン、4-ヒドロキシ-3-ニトロ-1,2-ジヒドロキノロ
ン-2-オン誘導体、インドール誘導体、ベンゾ-チアジアジンジオキシド誘導体、
インデノ(1,2-b)ピラジン-3-オンもしくはそれに対応する2,3-ジオン、キノリン
誘導体、エチル(フェニル-カルバモイル)-エテニル)ジクロロインドールカルボ
キシレート、チエノピラジン2,3-ジオン誘導体、2-(2,3-ジカルボキシシクロプ
ロピル)グリシン、2-アミノ-3-置換フェニルプロピオン酸誘導体、1-カルボキシ
アルキルキノキサリン-2.3(1H,4H)ジオン誘導体、チエニル-グリシン誘導体、ベ
ンゾ-縮合アザサイクリック化合物(benzo-fused azacyclic compounds)、トリサ
イクリックキノキサリン-ジエン誘導体、3-ヒドロキシアントラニル酸及び塩、
デカヒドロイソキノリン、トリ-もしくはテトラ-置換グアニジン誘導体、D-もし
くはL-トリプトファン誘導体、テトラゾリル(アルキル)-シクロヘキシル-アミノ
酸誘導体、オクタヒドロフェナントレン誘導体、ベンゾモルファン(benzomorpha
n)、ピペラジニルもしくはピペリジニル-アルキル置換イソオキサゾール誘導体
、デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸エステルもしくはそのアミド調製物、
コナントキン(Conantokin)-Gペプチドを基にした化合物、3-ヘテロシクリル-ア
ルキル-ベンゾピラン-2-オン(3-heterocyclyl-alkyl-benzopyran-2-one)誘導体
、ホスホノ-アルキルイミダゾ-ピリミジンカルボン酸誘導体、アマンタジン(ama
ntadine)、メマンチン(memantine)、リマンチジン(rimantidine)、ヒストグラニ
ン(histogranin)及び類似体、ニトロ安息香酸誘導体、例えば4-((2-メトキシカ
ルボニル-4-ニトロフェニル)メチル)ピペラジンカルボン酸、選択的シグマ受容
体親和性を有するジアミン誘導体、レマセミド(remacemide)(2-アミノ-N-(1,2-
ジフェニル-1-メチルエチル)アセトアミド)、ホスホノ-アルキリデン-もしくは
ホスホノ-アルコキシ-イミノ-ピペリジン酸(piperidine acid)、ベンゾチアジア
ジンカルボン酸誘導体、ジヒドロ-ベンゾチアジアジンジオキシドカルボン酸誘
導体、4-ヒドロキシ2(H)ピロロン誘導体、キノキサリン誘導体、テトラヒドロ-
イミダゾ(1,2-a)ピリミジンもしくはそれらの塩、4-ヒドロキシ-ピロロ(1,2-b)
ピリダジン-2(1H)-オン誘導体、ニトロキノロン誘導体、3-アリール-置換2(1H)
キノロン、2(1H)-キノロン、ホスホン酸キノリン-2-カルボン酸誘導体、2個の酸
性基を保持するベンズイミダゾール(類)、N,N'-二置換グアニジン誘導体、トリ
サイクリックキノキサリンジオン(tricyclic quinoxaline dione)、2-(2,3-ジカ
ルボキシシクロプロピル)グリシン、イサチン誘導体、3-アミノ-インドリル-誘
導体、2-フェニル-1,3-プロパンジオールジカルバメート(フェルバメート(felba
mate))、ベンゾモルファン誘導体、ジヒドロチエノピリジン誘導体、(アミノフ
ェニル)-ヘテロアリールエチルアミン、ピリダジンジオン誘導体、2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オン化合物、4-スルホニルアミノ-キノリン誘導体、R(プラス)-3-アミ
ノ-1-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン、2-カルボキシインドール、置換イミノ-メ
タノジベンゾ(A,D)シクロヘプテン(substituted imino-methano dibenzo(A,D)cy
cloheptene)誘導体、インドール-ヒドラゾン、ピペラジン誘導体、4,6-二置換ト
リプトファン及びキヌレニン誘導体、フルオレンアミン(fluorenamine)、ジケト
-ピリドピラジン(diketo-pyrido pyrazine)誘導体もしくはその塩、2-アミノ-3,
4-ジオキソ-1-シクロブテン誘導体、3,4-ジヒドロ-3-オキソ-キノキサリンの2-
アシル-アミド誘導体、ベンズイミダゾールホスホノ-アミノ酸誘導体、キノキサ
リンホスホノ-アミノ酸誘導体、ピペラジン、ピペリジンもしくはピロリドンの
誘導体、その塩及び立体異性を含む異性体、4-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン誘
導体、その塩及びプロドラッグ、縮合ピラジン誘導体、2-フェニルもしくは2-チ
エニル-(2)-ピペリジン誘導体、3-アミドもしくは3-スルファミド-インドリル誘
導体、3-アリール-4-ヒドロキシ-2-(1H)-キノロン誘導体、2-ヘテロシクリル-2-
ヒドロキシ-エチルアミン誘導体、1-アリール-2-アミノメチルピロリジン、その
光学異性体及び酸付加塩、4,6-ジハロインドール-2-カルボン酸誘導体、サイク
リックアミノ-ヒドロキサメート誘導体、テトラサクリックアミン誘導体、2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン誘導体、3-ホスホノピペリジン及びp-
ピロリジン誘導体、ベンゾチエノ(2,3-B)-ピラジン-2,3-(1H,4H)-ジオン、スピ
ロジベンゾスベラン(spiro dibenzosuberane)誘導体、ベンゾモルファン誘導体
、3,4-二置換2-イソオキサゾリン(isoxazoline(s))及びイソオキサゾールの調製
物、3-インドリルチオ-アセテート誘導体、アルギニン由来一酸化窒素生合成阻
害剤、ジサイクリックアミン誘導体、スピロイソインドール誘導体、イミダゾ(1
,2-A)-ピリジニルアルキル、1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリドインドールもしく
はベンゾチオフェン誘導体、インドール-2,3-ジオン-3-オキシム誘導体、1-アリ
ール-2-(アミノメチル)シクロプロパンカルボキサミド誘導体、4-ホスホノ-2-ア
ミノ-アルケン酸誘導体、ナフトピラン誘導体、β-ケトン、βオキシムもしくは
βヒドラジンホスホネート、トパキノンアミノ酸(topa quinone aminoacid)、キ
ヌレン酸、キノリン-もしくはチエノピリジン-カルボン酸誘導体、10,5-(イミノ
-メタノ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ(A,D)シクロヘプテンもしくはその誘導体
、ビサイクリックアミノ-ヒドロキシメート(bicyclic amino-hydroxamate)誘導
体、インドール-2-カルボン酸誘導体、置換アダマンタン誘導体、ベンゾビシク
ロアルカン誘導体、2,4-二置換-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン誘導体、ジヒド
ロ-アルキル-置換-(イムノメタノ)-5H-ジベンゾ-シクロヘプテン(dihydro-alkyl
-substituted-(immunomethano)-5H-dibenzo-cycloheptene)、アリール-シクロヘ
キシルアミン、N-置換ベンゾビシクロアルカンアミン、イソキノリンホスホネー
ト、N,N'-二置換-グアニジン、ホスホノプロペニルピペリジンカルボン酸、(2R,
3S,4S)-α-カルボキシ-シクロ-プロピル-グリシン、ピロリジン誘導体、ジヒド
ロキシ-縮合ヘテロシクリルキノキサリン誘導体、MK-801の水素化誘導体及びそ
の類似体、5-置換10,11-ジヒドロ5H-ジベンゾ(a,d)シクロヘプテン5,10-イミン
、11-エキソ-ヒドロキシMK801調製物、テトラヒドロ-イソキノリンもしくは2-ベ
ンズアゼピン誘導体、N-3-フェニル-プロピオニル-置換スペルミンもしくは関連
するポリアミン誘導体、4a-アミノ-フルオレンもしくはそのヘテロサイクリック
類似体、シクロオクタン-イミン誘導体、R-3-アミノ-1-ヒドロキシピロリジン-2
-オンもしくはメチオニンヒドロキサメート、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-シク
ロヘプテン-5,10-イミン、ポリヒドロ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ(a,d)シクロヘ
プテン-5,10イミン誘導体、2個の酸性基を有する4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリ
ン、ヘテロシクリル-アルケン-ホスホン酸、ホスホノ基含有ピリジン2-カルボン
酸、α-アミノ-α-(3-アルキルフェニル)アルキルエタン酸、そのエステルもし
くはアミド、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-A,D-シクロヘプテン-5,10-イミン、
リン含有不飽和アミノ酸もしくはそれらの塩、5-置換-1-,11-ジヒドロ-5H-ジベ
ンゾ-シクロヘプテン-5,10-イミンもしくは類似体、ヘテロサイクリックホスホ
ン酸誘導体もしくはそれらの塩、置換 4-(アミノ-カルボニル-アミノ)キノリン
誘導体、トリサイクリックキノキサリン誘導体、ブチリル-チロシンスペルミン
もしくはその類似体のうちの一つ、トリ-もしくはテトラ-置換グアニジン、キノ
キサリニルアルキル-アミノアルカンホスホン酸誘導体、2-(アミノフェニル)-3-
(2-カルボキシ-インドール-3-イル)-プロペン酸誘導体、6-ピペリジニルプロピ
オニル-2(3H)-ベンズオキサゾロン誘導体、6-(3-[4-(4-フルオロベンジル)ピペ
リジン-1-イル]プロピオニル)-3H-ベンズオキサゾール-2-オンもしくはその塩
、イミダゾ(1,2-a)ピリジン、テトラヒドロキノリン誘導体もしくはそれらの塩
、2-メチル-5,8-置換2,3,4,5-テトラ-もしくは2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-
ピリド[4,3-b]インドール、3-アミノインドリル化合物、6-ピロリル-キノキサ
リン-2.3-ジオン誘導体、イミダゾリル-(メルカプトアルキル)-キノキサリン-ジ
オン、3-アミノインドリル誘導体、ヘテロシクリル-イミダゾロ-キノキサリノン
、ナフチル-置換α-アミノ酸誘導体、5-ヘテロ-アリール-2,3-キノキサリン-ジ
オン誘導体、キノキサリン誘導体、5H,10H-イミダゾインデノ4-ピラジノン誘導
体、ヒドロキシ-(アリール-置換フェニル)-キノロン、イミダゾインドロピラジ
ノン誘導体、((フェニル-アミノ)-(m)エチル)ピリジン誘導体、テトラヒドロ-イ
ソキノリン誘導体、4-置換ピペリジンの類似体、2-置換ピペリジン誘導体、トリ
-もしくはテトラ-置換グアニジン誘導体、3-ヒドロキシ-4-イミダゾリジノン、3
-アミノキノキサリン-2-オン誘導体、1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸、チ
アモルフィナン誘導体、ピリド[4,3-b]インドール誘導体、4-フェニルカルバ
モイルメチレンテトラヒドロキノリン-2-カルボン酸又はその誘導体、(3R,4S)-3
-(4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-クロマン-4,7-ジ
オール、インデノ-ピラジン-4-オン、2,3-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-キノ
キサリニル誘導体、4,5-架橋キノキサリンジオンもしくはキノロン、(1S,2S)-1-
(4-ヒドロキシフェニル)2-(4-ヒドロキシ4-フェニル ピペリジン-1-イル)1-プ
ロパノールメタンスルホネート三水和物、4-スルファンイミド-キノリン誘導体
、メタノベンゾイルシクロデセン-13-アミン、キノキサリニル-(アルカン、アル
ケン、もしくはアルキン)-ホスホン酸の誘導体及びエステル、クモ毒及びスズメ
バチ毒(wasp venom toxins)に関連したジアリールアルキルアミン、ピペラジンR
-α-カルボン酸誘導体、イミダゾ-インデノ-ピラジン-4-オン誘導体、ピリダジ
ノ-キノリン誘導体、1-置換もしくは1,3-二置換1,3-ジアリール-グアニジン、ア
ザ-シクロアルキル-縮合キノキサリン-ジオン、3-置換2-カルボキシ-インドール
の誘導体又は中間体、(2R)-N-トリチル-4-オキソ-5-(ジメチルホスホノ)-ノル-
バリネートエステル、キヌレン酸誘導体、インドールカルボン酸誘導体、6-(テ
トラゾリルもしくはイソオキサゾリル)-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
誘導体、フェニル-もしくはピリジニル-チエノ-ピリジノン誘導体、縮合シクロ
アルキル-キノキサリン-ジオン誘導体、ピリダジノ-キノリン誘導体、1-α-アミ
ノ-3-ビフェニル-プロパン酸誘導体、3-(インドール-3-イル)プロペン酸誘導体
、スピロ-ヘテロサイクル-イミダゾ-インデノ-ピラジン-4-オン誘導体、2-ヘテ
ロシクリル-3-インドリルプロペン酸誘導体、ピペリジノアルキルヘテロサイク
リックケトン、ピロリル-テトラヒドロ-ベンゾキノキサリン-ジオン誘導体、7-
イミダゾリルもしくはジアルキルアミノ,テトラヒドロキノキサリンジオン、ジ
ベンゾシクロヘプテン、キノキサリン誘導体、アリール-チオ-キノキサリン誘導
体、ヘテロサイクリック置換イミダゾロ-キノキサリン誘導体、1,4-ジヒドロ-キ
ノキサリン-2,3-ジオン誘導体、オキサ-もしくはチオ-脂肪族により架橋された(
thia-aliphatically bridged)キノキサリン誘導体、アザ-脂肪族により架橋され
た(aza-aliphatically bridged)キノキサリン-2,3-ジオン、3-アミド-もしくは3
-スルファミド-インドール、3,5-二置換フェニル-ナフタレン誘導体、イミダゾ(
1,2-a)インデノ(1,2-e)ピラジン-2-カルボン酸誘導体、3-フェニル-縮合環ピリ
ジン-ジオン誘導体、2-フェニル-ピリダジノ-インドール-ジオン誘導体、4,6-二
置換キヌレニン、イミダゾ(1,2-a)ピリミジン-2-カルボキサミドのホスホノ誘導
体、N-(アルキル)カルボニル-アミノ-もしくはウレイド基を有するテトラヒドロ
-キノキサリン-ジオン誘導体、トリプトファン誘導体、ヘテロ-脂肪族(hetero-a
liphatic)もしくはヘテロ-アラリファリック(hetero-araliphatic)置換キノロン
誘導体、イミダゾ-ピリジンジカルボン酸誘導体、ピラゾロ-キノリン油導体を含
有する組成物、エタノジヒドロベンゾキノリジニウム塩、オキソピリジニルキノ
キサリン誘導体、インデノ-トリアゾロ-ピラジン-4-オン誘導体、イミダゾ-イン
デノ-ピラジノン誘導体、イミダゾ-インデノ-ピラジン-4-オン誘導体、イミダゾ
(1,2-a)ピラジン-4-オン誘導体、5H-インデノ-ピラジン-2,3-ジオン誘導体、フ
ェニル-アミノアルキル-シクロプロパンN,N-ジエチルカルボキサミド、デキサナ
ビノール(dexanabinol)誘導体、置換クロマン誘導体、スルホンアミドキナゾリ
ン-2-4-ジオン、6-及び8-アザ-、並びに6,8-ジアザ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン
-2,3-ジオン誘導体、置換キノリン誘導体、テトラゾリルアルキルシクロヘキシ
ルアミノアルカン酸、トリサイクリックインドール2-カルボン酸誘導体、6-置換
-7H-イミダゾ-8-ピラジノン誘導体、トリサイクリックピリダジノピリジン誘導
体、N-置換ヘテロシクリルインデンメチル-インドールカルボン酸誘導体、3-ア
ザ-8-置換-ビシクロ(3.3.0)オクタン-2-カルボン酸誘導体、エタノ-ヘテロシク
ロ-イソキノリニウム、フェニルアルカノールアミン誘導体、ジヒドロベンゾチ
アジアジンジオキシドカルボン酸誘導体、メチル-ブテニルメチル(ヒドロキシ-
プロピル)カルバゾールジオン、イミダゾピラジノン誘導体、イミダゾ-(1,2-a)
ピラジン-4-オン、ベンズアゼピン-ジオン誘導体、ジスルフィラム(disulfiram)
、3-(インドール-3-イル)-プロペン酸誘導体、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-
2,3,4-トリオン-3もしくは4-オキシム、2-アミノ-2-フェニル(アルキル)-酢酸誘
導体、6-ハロ-トリプトファンもしくは4-ハロ-キヌレニン、6-テトラゾリルもし
くはイソオキサゾリル-デカヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸誘導体、又はイ
ミダゾリルベンゼン、又はそれらの塩が含まれる。
減少させる化合物を意味する。従って、NMDA受容体チャンネルブロッカーは、グ
ルタメートがNMDA受容体と結合したときに起こると考えられるイオン流入により
伝達されるシグナルを阻害するために使用されうる。
ocilpine)、フェンシクリジン、ケタミン、メマンチン(memantine)、チレタミン
(tiletamine)、ブジピン(budipine)、フルピルチン(flupirtine)、1-[-(2-チエ
ニル)シクロヘキシル]ピペリジン(TCP)、(+)-(3S,4S)-7-ヒドロキシ-δ6-テト
ラヒドロカンナビノール-1,1-ジメチルヘプチル(HU211)が含まれる。
メートが、AMPA結合部位、カイネート結合部位、又はNMDA結合部位と結合するこ
と、及びグルタメートとこれらの結合部位との結合の結果として起こると考えら
れるシグナルを誘発することを阻害する。
(lamotrigine)、ジフェニルヒダントイン、テトロドトキシン、アガトキシン(ag
atoxin)-グルタメート放出阻害剤(AG-GI)、[5-(2,3,5-トリクロロフェニル)]-
2,4-ジアミノ-ピリミジン(BW1003C87)、(R)-(-)-5-メチル-1-ニコチノイル-2-ピ
ラゾリン(MS-153)、及び4-アミノ-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5-(2,3,5-トリ
クロロフェニル)ピリミジン(BW619C89)が含まれる。
、グリシンB結合部位とグリシンが結合する段階、及びグルタメートとNMDA結合
部位との結合の結果として起こると考えられるシグナルをグリシンが誘発する段
階を阻害する。
を増加させ、AMPA結合部位、カイネート結合部位、又はNMDA結合部位の活性化を
阻害する。
又はNMDA受容体の活性化を阻害する化合物には、例えばガバペンチン(gabapenti
n)、L-カナリン(L-canaline)、フェニルスクシネート、スペルミジン(spermidin
e)、プトレッシン、ゲンタマイシン、オルトバナデート、硫酸バナジル、バナジ
ルアセチルアセトネート(vanadyl acetylacetonate)、メチオニンスルホキシミ
ン(methionine sulphoximine)、クロロキン、アモジアキン(amodiaquine)、キナ
クリン、チニジン(chinidine)、チニン(chinine)、α-モノフルオロメチルプト
レッシン、及び(R,R)-δ-メチル-α-アセチレニック-プトレッシン((R,R)-delta
-methyl-α-acetylenic-putrescine)が含まれる。
トのシナプス濃度を減少させ、AMPA受容体、カイネート受容体、又はNMDA受容体
の活性化を阻害する。
ンスペプチダーゼが含まれる。
の受容体における活性がグルタメートよりは低く、従って生理学的濃度及び過剰
に高い濃度においてグルタメートによるこれらの受容体の活性化を減少させるグ
ルタメート部分アゴニスト、又はグルタメートのコンフォメーション状態を変化
させ、従ってその受容体との結合能を減少させるグルタメート結合分子が含まれ
る。
グルタミルグルタメート、N-フタラモイル-L-グルタミン酸、(R,S)-2-アミノ-3-
[5-tert-ブチル-3-(ホスホノメトキシ)-4-イソキサゾリル]プロピオン酸、α-
N-アセチルアスパルチルグルタメート、1-アミノシクロプロパンカルボン酸、ア
ミノシクロブタンカルボン酸、(+,R)-3-アミノ-1-ヒドロキシ-2-ピロリジン(HA
966)、及びD,L-トレオ-3-ヒドロキシアスパレートである。
受容体、又はそれらの一部の可溶型が含まれる。これらの可溶型は、循環系に存
在し、グルタメートと結合するように使用され、従ってその受容体との結合能を
減少させる。膜結合型のグルタメート受容体も、グルタメートがその受容体と結
合することをを阻害するため、リポソームに取り込まれ、循環系に存在し、グル
タメートと結合することができる。
けるグルタメート濃度を減少させ、AMPA受容体、カイネート受容体、又はNMDA受
容体の活性化を阻害する。
ト、ホルボール-12-ミリステート,13-アセテートが含まれる。
複数の一部、又はグルタメートは、それらと結合する抗体を作製するために使用
されうる。好ましい抗体は、AMPA受容体、カイネート受容体、もしくはNMDA受容
体、もしくはそれらの一部、又はグルタメートと特異的に結合する。抗体は、モ
ノクローナルであっても、又はポリクローナルであってもよい。ポリクローナル
抗体は、AMPA受容体、カイネート受容体、もしくはNMDA受容体、もしくはそれら
の一部、又はグルタメートを適当な動物宿主(例えば、マウス、ラット、モルモ
ット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、又はサル)に注射した際の、動物におけるそれら
の産生を刺激することにより作製されうる。必要に応じて、アジュバントが、AM
PA受容体、カイネート受容体、もしくはNMDA受容体、もしくはそれらの一部、又
はグルタメートと共に投与されうる。完全な抗体に加え、本発明のアンタゴニス
トには、それらの誘導体が含まれる。
供した。本発明は、癌治療における大きな進歩である。
受容体複合体におけるグルタメート機能を遮断するグルタメートアンタゴニスト
は、単独で、又は細胞増殖抑制剤もしくは放射線のような物理的手段と組み合わ
せて使用された場合に、細胞増殖抑制剤又は物理的手段単独で達成される活性よ
りも優れた抗癌活性を生じる。
ロで腫瘍増殖に対する活性を有する薬剤は、インビボでも有効な抗癌剤であるこ
とが立証されている。
なる細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ビンブラスチン、及びチオテパの抗腫瘍効
果が、2つの異なるAMPAアンタゴニスト、GYKI52466及びNBQX(2,3-ジヒドロキシ-
6-ニトロ-7-スルファモイル-ベンゾ(F)キノキサリン)、並びにNMDAアンタゴニス
トMK801により有意に増強されるという驚くべき観察を、以下の項に記載する。
ト脳星状細胞腫(MOGGCCM)、ヒト甲状腺癌(FTC238)、ヒト・コーカサス(Caucasia
n)肺癌(A549)、ヒト・コーカサス(Caucasian)結腸腺癌(LS180)、及びヒト乳癌(T
47D)は、英国ソールズベリー(Salisbury,UK)のセンター・フォー・アプライド・
マイクロバイオロジー&リサーチ(Center for Applied Microbiology & Researc
h)のヨーロピアンコレクション・オブ・セル・カルチャーズ(European Collecti
on of Cell Cultures)(ECACC)より得られた。
シグマ社(Sigma)、Ca2+濃度1.05mM)と10%ウシ胎児血清(FBS)(GIBCO社)が添加
されたニュートリエント・ミクスチャーF-12ハム(Nutrient Mixture F-12 Ham)(
Ham's F-12;シグマ)との1:1混合物中で増殖させた。FTC238は、5%FBSが添加
された同培養培地中で増殖させた。MOGGCCM及びA549は、DMEM(D6046、シグマ社
、Ca2+濃度1.8mM):10%FBSが補足されたHam's F-12の2:1混合物中で増殖させ
た。培養物は、37℃で95%空気-5%CO2雰囲気で維持された。Ca2+を含まない培
地としては、シグマの最小必須培地M8167を使用した。
-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)は、代謝活性を有する生存細胞により
、紫色のホルマザン結晶へと代謝される。96穴マルチプレートで増殖させた腫瘍
細胞を、MTT溶液(細胞増殖キットI、ベーリンガー・マンハイム社(Boehringer M
annheim)、ドイツ)と共に4時間にわたりインキュベートした。ホルマザン結晶を
製造業者の指示に従い一晩かけて可溶化し、VICTORマルチラベル・カウンター(V
ICTOR Multilabel Counter)(ワラッチ(Wallach))を使用して570nm波長の吸光度
を測定することにより、生成物を分光光度的に定量した。
、トリパンブルーで細胞を染色した後、細胞死の定量を実施した。この色素は、
壊死細胞により取り込まれる。計数した細胞100個当たりの壊死細胞数を、殺腫
瘍効果の定量的尺度として使用した(腫瘍細胞死%)。それぞれの薬剤又は薬剤の
組み合わせについて、各時点において、5つのウェルを分析した。群間の比較は
、スチューデントt検定により実施された。
、GYKI52466(10〜500μM)、単独、又はMK801(10μM)、GYKI52466(10μM)、又はN
BQX(10μM)と組み合わせられたシスプラチン(10μM)、ビンブラスチン(1μM)、
チオテパ(10μM)。
胞系において有意な濃度依存的な抗増殖効果を示した(図1及び図2)。
腫瘍効果を増強した(図3〜5)。試験された細胞増殖抑制剤は、それぞれ、使用さ
れた濃度において単独で有意な殺腫瘍効果を生じ、その効果は3つの薬剤全てで7
2時間曝露時間後にピークに達した。NMDAアンタゴニストMK801並びにAMPAアンタ
ゴニストGYKI52466及びNBQXは、細胞増殖抑制剤と組み合わせて使用された場合
、シスプラチン、ビンブラスチン、及びチオテパの殺腫瘍効果を有意(P<0.05〜
0.001)に強化した。このNMDAアンタゴニスト及びAMPAアンタゴニストによる細胞
増殖抑制剤の殺腫瘍効果の強化は、シスプラチン及びチオテパでは72時間の曝露
時間後、ビンブラスチンでは48時間後に最も顕著であった(図3〜5)。
胞増殖抑制剤と組み合わせられたグルタメート・アンタゴニストへの腫瘍細胞の
72〜96時間にわたる曝露が必要であり、「発明の開示」に記載のようにして実施
されるべきである。細胞死の定量は、トリパンブルー染色及び顕微鏡下の変性細
胞の直接計数により実施されうる。代謝活性を有する細胞の定量は、MTTアッセ
イ法により分光的に実施されうる。培養技術、トリパンブルー染色、及び分光学
的MTT測定は、既知であり、全ての細胞培養実験室において容易に実施されうる
確立された方法である。
治療は、予防的なものであってもよいし、既存の状態についてのものであっても
よい。
る。本明細書において、癌という用語は、遠位組織への転移をもたらす場合が、
必ずではないがある、近傍の組織の侵襲及び破壊を生じる、異常で制御されてい
ない細胞増殖から生じた任意の疾患を含むように使用される。本発明は、本発明
のグルタメートアンタゴニストを含む癌治療において有用な薬学的に許容される
組成物をその範囲内に含む。アンタゴニストは、通常、薬学的に許容される担体
と組み合わせて提供されると考えられる。それは、グルタメートとAMPA受容体複
合体、KA受容体複合体、又はNMDA/グリシン/ポリアミン受容体複合体との相互
作用を阻害するよう作用する限りにおいて、任意の形態で使用されうる。薬学的
に許容される塩も使用されうる。
とができる。保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香
料、塩、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤。それらは、本発明のアンタゴ
ニストに加え、治療的活性薬剤をさらに含有していてもよい。さらなる治療的活
性薬剤は、細胞増殖抑制剤、免疫調節剤、又は放射線、光調節(photomodulation
)、もしくは温熱療法(hyperthermia)のような物理的措置でありうる。本発明の
薬剤は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、アンチセンス療法、癌ワク
チン、又は遺伝子治療とも組み合わせられうる。
療するため、同時に、別々に、又は連続的に使用されうる。それによって、共同
的に有効な組み合わせを提供されうる。本発明の範囲内の薬学的組成物は、任意
の適切な経路、例えば経口経路(バッカル又は舌下を含む)、直腸経路、鼻腔内経
路、局所経路(バッカル、舌下、又は経皮を含む)、膣内経路、又は非経口経路(
皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む)による投与のため適合化されうる。そ
のような組成物は、薬学分野において既知の任意の方法により、例えば一つ又は
複数の活性成分を適当な担体と混合することにより調製してもよい。好ましくは
、それは単位用量形態で提供されると思われる。通常、それは、密封された無菌
の容器、例えばアンプル、バイアル、ボトル、ブリスターパック等の中に提供さ
れると思われる。本発明の薬学的組成物を投与するためには、所望の投与経路に
応じて、異なる薬物輸送系が使用されうる。そのような系には、エアロゾル、錠
剤、カプセル、ロゼンジ(lozengers)、香錠(pastilles)、粉末、溶液、懸濁液、
シロップ、軟膏、ペースト剤、オイル、坐剤、浣腸、膣坐剤、タンポン、スプレ
ー、噴霧器、注射可能組成物等が含まれる。
状態に応じて、広範な限度内で変動しうる。しかし、0.01mgから1000mg、好まし
くは0.5〜200mgの1日用量が適当である。用量は、適切な頻度で繰り返されうる
。副作用が発現する場合には、良い臨床的慣例に従い用量の量及び/又は頻度を
減少させることができる。
を試験するための診断的使用が可能である。この試験には、腫瘍細胞を単離及び
培養し、その後、単独のグルタメートアンタゴニスト、又は細胞増殖抑制剤又は
免疫調節剤又は放射線、光調節、もしくは温熱療法のような物理的措置と組み合
わせられたグルタメートアンタゴニストの殺腫瘍効果を試験することが含まれる
と思われる。
る濃度依存的な抗増殖効果を示す。細胞を、96時間にわたり培養培地単独(対照)
又はジゾシルピン(10〜500μM)に曝し、MTTアッセイ法により生存率を分光的に
測定した。データは、6〜8回の測定の平均の正規化された光学濃度±SEMを表し
ており、それは線型回帰により分析された。略語 SKNAS:ヒト神経芽腫;TE671
:ヒト横紋筋肉腫/髄芽腫;MOGGCCM:ヒト脳星状細胞腫;FTC238:ヒト甲状腺
癌;A549:ヒト・コーカサス肺癌;LS180:ヒト・コーカサス結腸腺癌;T47D:
ヒト乳癌。
依存的な抗増殖効果を示す。細胞を、96時間にわたり培養培地単独(対照)又はGY
KI52466(10〜500μM)に曝し、MTTアッセイ法により生存率を分光的に測定した。
データは、6〜8回の測定の平均の正規化された光学濃度±SEMを表しており、そ
れは線型回帰により分析された。略語 SKNAS:ヒト神経芽腫;TE671:ヒト横紋
筋肉腫/髄芽腫;MOGGCCM:ヒト脳星状細胞腫;FTC238:ヒト甲状腺癌;A549:
ヒト・コーカサス肺癌;LS180:ヒト・コーカサス結腸腺癌;T47D:ヒト乳癌。
GYKI52466(10μM)又はNBQX(10μM)が、ヒト神経芽腫細胞系SK-N-ASに対するシス
プラチン(10μM)の毒性を有意に増加させることを示す図である。データは、ト
リパンブルー染色により可視化された壊死細胞の平均±SEMを表している(1群当
たりn=5)。3つのグルタメート受容体アンタゴニスト全ての強化効果が、72時間
の曝露時間後に最も顕著であった。*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001、
スチューデントt検定。
胞系SK-N-ASに対するチオテパ(10μM)の毒性を強化することを示す図である。デ
ータは、トリパンブルー染色により可視化された壊死細胞の平均±SEMを表して
いる(1群当たりn=5)。NMDAアンタゴニスト及び両AMPAアンタゴニストの強化効
果は、72時間の曝露時間後に最も顕著であった。*P<0.05;**P<0.01;** * P<0.001、スチューデントt検定。
胞系SK-N-ASに対するビンブラスチン(1μM)の毒性を強化することを示す図であ
る。データは、トリパンブルー染色により可視化された壊死細胞の平均±SEMを
表している(1群当たりn=5)。NMDAアンタゴニスト及び両AMPAアンタゴニストの
強化効果は、48時間の曝露時間後に最も顕著であった。*P<0.05;**P<0.01
;***P<0.001、スチューデントt検定。
Claims (37)
- 【請求項1】 癌治療用の医薬品の製造における、グルタメートとAMPA受容
体複合体との相互作用の阻害剤の使用。 - 【請求項2】 癌の型があらゆる種類の癌を含む、請求項1記載の使用。
- 【請求項3】 阻害剤が、グルタメートとAMPA受容体との結合におけるアン
タゴニストである、請求項1または2記載の使用。 - 【請求項4】 阻害剤が、L-グルタメート誘導体、α-アミノ-3-ヒドロキシ
-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオネート誘導体、酸アミド誘導体、アミノ
アルカン酸、アミノ-フェニル-酢酸、アミノ-もしくはデスアミノ-2,3-ベンゾジ
アゼピン、2,3-ベンゾジアゼピン-4-オン、アルコキシ-フェニル-ベンゾジアゼ
ピン、アセチル-アミノフェニル-ジヒドロ-メチル-ジオキソロ-ベンゾジアゼピ
ン(acetyl-aminophenyl-dihydro-methyl-dioxolo-benzodiazepine)、ベンゾチア
ジアジン、デカヒドロイソキノリン、β-カルボリン-3-カルボン酸、縮合シクロ
アルキルキノキサリンジオン、4-ヒドロキシピロロン(4-hydroxypyrrolone)、4-
ヒドロキシ-ピロロ-ピリダジノン(4-hydroxy-pyrrolo-pyridazinone)、インデノ
-ピラジン-カルボン酸(indeno-pyrazine-carboxylic acid)、インデノ-ピラジノ
ン(indeno-pyrazinone)、インドロンオキシム(indoloneoxime)、インドロ-ピラ
ジノン(indolo-pyrazinone)、イミダゾピラジノン(imidazo-pyrazinone)、イミ
ダゾロ-キノキサリノン(imidazolo-quinoxalinone)、イサチン、イサチンオキシ
ム、オキサジアゾール(oxadiazole)、フェニル-アゾロフタラジン(phenyl-azolo
phthalazine)、フェニルピリダジノ-インドール-1,4-ジオン(phenylpyridazino-
indole-1,4-dione)、キノリン、キノロン、キノロノン(quinolonone)、ニトロキ
ノロン、キノキサリン、キノキサリンジオン、キナゾリノン(quinazolinone)、4
-ヒドロキシ-ピロロ-ピリダジノン、フェニル-アゾロフタラジン(phenyl-azolop
hthalazine)、又はスルファメート誘導体である、請求項1から3のいずれか一項
記載の使用。 - 【請求項5】 阻害剤が、L-グルタミン酸ジエチルエステル、2,3-ジヒドロ
キシ-6-ニトロ-7-スルファモイル-ベンゾ(F)キノキサリン(NBQX)、6,7-ジニトロ
-キノキサリン-2,3-ジオン(DNQX)、6-ニトロ-7-シアノ-キノキサリン-2,3-ジオ
ン(CNQX)、6-(1-イミダゾリル)-7-ニトロ-キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン(YM9
0K)、[2,3-ジオキソ-7(1H-イミダゾール-1-イル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-1-キノキサリニル]-酢酸一水和物(YM872)、(3RS,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-(1
H-テトラゾール-5-イル)エチル)-デカヒドロイソ-キノリン-3-カルボン酸(LY293
558)、9-メチル-アミノ-6-ニトロ-ヘキサヒドロ-ベンゾ(F)キノキサリンジオン(
PNQX)、8-メチル-5-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-6,7,8,9-テト
ラ-ヒドロ-1H-ピロロ[3,2h]-イソキノリン-2,3-ジオン-3-O-(3-ヒドロキシ酪
酸-2-イル)オキシム(NS1209)、6,7-ジクロロ-2-(1H)-キノリノン-3-ホスホネー
ト(S17625-2)、[1,2,3,4-テトラヒドロ-7-モルホリニル-2,3-ジオキソ-6-(トリ
フルオロメチル)キノキサリン-1-イル]メチル-ホスホネート(ZK200775)、1-(4-
アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレン-ジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(G
YKI52466)、トピラメート(topiramate)、及び5-{2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)
エチル]オキシ-フェニル}-3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール、1-(4-アミノ
フェニル)-3-メチルカルバモイル-7,8-メチレンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼ
ピン(GYKI53655)、(-)1-(4-アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-4
,5-ジヒドロ-3-メチルカルバモイル-2,3-ベンゾジアゼピン(GYKI53773)、ジメチ
ル-{2-[2-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-フェノキシ]エ
チル}-アミン塩酸塩(BIIR561)である、請求項1から4のいずれか一項記載の使用
。 - 【請求項6】 阻害剤がAMPA受容体チャンネルブロッカーである、請求項1
または2記載の使用。 - 【請求項7】 AMPA受容体チャンネルブロッカーが、フルオロウィラージイ
ン(fluorowillardiine)、ジョロウグモトキシン、NSTXクモ毒、アルギオトキシ
ン(argiotoxin)、又はそれらの誘導体である、請求項6記載の使用。 - 【請求項8】 癌治療用の医薬品の製造における、グルタメートとKA受容体
複合体との相互作用の阻害剤の使用。 - 【請求項9】 癌の型があらゆる種類の癌を含む、請求項8記載の使用。
- 【請求項10】 阻害剤が、グルタメートとKA受容体との結合のアンタゴニ
ストである、請求項8または9記載の使用。 - 【請求項11】 阻害剤が、L-グルタメート誘導体、カイニン酸誘導体、ド
ーモイ酸誘導体、酸アミド誘導体、アミノアルカン酸誘導体、アミノフェニル(
アルキル)酢酸誘導体、イサチン、キノキサリンジオン、縮合シクロアルキルキ
ノキサリンジオン、イミダゾロ-キノキサリノン、フェニル-アゾロフタラジン、
ピリドチアジン、キナゾリン、キナゾリンジオン、キノリノン、4-ホスホノアル
キル-キノリノン、キノキサリンジオン、又はスルファメート誘導体である、請
求項8から10のいずれか一項記載の使用。 - 【請求項12】 阻害剤が、2,3-ジヒドロキシ-6-ニトロ-7-スルファモイル
-ベンゾ(F)キノキサリン(NBQX)、6,7-ジニトロ-キノキサリン-2,3-ジオン(DNQX)
、6-ニトロ-7-シアノ-キノキサリン-2,3-ジオン(CNQX)、6-(1-イミダゾリル)-7-
ニトロ-キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン(YM90K)、[2,3-ジオキソ-7(1H-イミダ
ゾール-1-イル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノキサリニル]-酢酸一水
和物(YM872)、(3RS,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル)-デ
カヒドロイソ-キノリン-3-カルボン酸(LY293558)、9-メチル-アミノ-6-ニトロ-
ヘキサヒドロ-ベンゾ(F)キノキサリンジオン(PNQX)、8-メチル-5-(4-(N,N-ジメ
チルスルファモイル)フェニル)-6,7,8,9-テトラ-ヒドロ-1H-ピロロ[3,2h]-イ
ソキノリン-2,3-ジオン-3-O-(3-ヒドロキシ酪酸-2-イル)オキシム(NS1209)、6,7
-ジクロロ-2-(1H)-キノリノン-3-ホスホネート(S17625-2)、[1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-7-モルホリニル-2,3-ジオキソ-6-(トリフルオロメチル)キノキサリン-1-イ
ル]メチル-ホスホネート(ZK200775)、1-(アミノフェニル)-4-メチル-7,8-メチ
レンジオキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピン(GYKI52466)、γ-D-グルタミルアミノメ
チルスルホネート(GAMS)、γ-D-グルタミルグリシンである、請求項8から11のい
ずれか一項記載の使用。 - 【請求項13】 阻害剤がKA受容体チャンネルブロッカーである、請求項8
または9記載の使用。 - 【請求項14】 KA受容体チャンネルブロッカーが、フルオロウィラージイ
ン、ジョロウグモトキシン、NSTXクモ毒、アルギオトキシン、又はそれらの誘導
体である、請求項13記載の使用。 - 【請求項15】 癌治療用の医薬品の製造における、グルタメートとNMDA/
グリシン/ポリアミン受容体/イオンチャンネル複合体との相互作用における阻
害剤の使用。 - 【請求項16】 癌の型があらゆる種類の癌を含む、請求項1記載の使用。
- 【請求項17】 阻害剤が、グルタメートとNMDA受容体、又は例えばグリシ
ン結合部位もしくはポリアミン結合部位のようなNMDA受容体関連結合部位との結
合におけるアンタゴニストである、請求項15または16記載の使用。 - 【請求項18】 阻害剤が、L-グルタメート誘導体、4-ヒドロキシ-3-ニト
ロ-1,2-ジヒドロキノロン-2-オン誘導体、インドール誘導体、ベンゾチアジアジ
ンジオキシド誘導体、インデノ(1,2-b)ピラジン-3-オンもしくは対応する2,3-ジ
オン、キノリン誘導体、エチル(フェニル-カルバモイル)-エテニル)ジクロロイ
ンドールカルボキシレート、チエノピラジン2,3-ジオン誘導体、2-(2,3-ジカル
ボキシシクロプロピル)グリシン、2-アミノ-3-置換フェニルプロピオン酸誘導体
、1-カルボキシアルキルキノキサリン-2.3(1H,4H)ジオン誘導体、チエニル-グリ
シン誘導体、インドール誘導体、トリサイクリックキノキサリン-ジエン誘導体
、3-ヒドロキシアントラニル酸、デカヒドロイソキノリン、トリ-もしくはテト
ラ-置換グアニジン誘導体、D-もしくはL-トリプトファン誘導体、テトラゾリル(
アルキル)-シクロヘキシル-アミノ酸誘導体、オクタヒドロフェナントレン誘導
体、ベンゾモルファン(benzomorphan)、ピペラジニルもしくはピペリジニル-ア
ルキル置換イソオキサゾール誘導体、デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸エ
ステルもしくはその調製物、コナントキン(Conantokin)-Gペプチドに基づく化合
物、3-ヘテロシクリル-アルキル-ベンゾピラン-2-オン(3-heterocyclyl-alkyl-b
enzopyran-2-one)誘導体、ホスホノ-アルキルイミダゾ-ピリミジンカルボン酸誘
導体、アマンタジン(amantadine)、メマンチン(memantine)、リマンチジン(rima
ntidine)、ヒストグラニン(histogranin)ペプチドもしくは類似体、ニトロ安息
香酸誘導体、例えば4-((2-メトキシカルボニル-4-ニトロフェニル)メチル)ピペ
ラジンカルボン酸、選択的シグマ受容体親和性を有するジアミン誘導体、レマセ
ミド(remacemide)(2-アミノ-N-(1,2-ジフェニル-1-メチルエチル)アセトアミド)
、ホスホノ-アルキリデン-もしくはホスホノ-アルコキシ-イミノ-ピペリジン酸(
piperidine acid)、ベンゾチアジアジンカルボン酸誘導体、ジヒドロ-ベンゾチ
アジアジンジオキシドカルボン酸誘導体、4-ヒドロキシ2(H)ピロロン誘導体、キ
ノキサリン誘導体、テトラヒドロ-イミダゾ(1,2-a)ピリミジンもしくはその塩、
α-アミノ酸、4-ヒドロキシ-ピロロ(1,2-b)ピリダジン-2(1H)-オン誘導体、ニト
ロキノロン誘導体、3-アリール-置換2(1H)キノロン、2(1H)-キノロン、ホスホン
酸キノリン-2-カルボン酸誘導体、そのパーヒドロキノリン(per hydro quinolin
e)誘導体、2個の酸性基を保持するベンズイミダゾール、N,N'-二置換グアニジン
誘導体、トリサイクリックキノキサリンジオン(tricyclic quinoxaline dione)
、2-(2,3-ジカルボキシシクロプロピル)グリシン立体異性体、イサチン誘導体、
3-アミノ-インドリル-誘導体、2-フェニル-1,3-プロパンジオールジカルバメー
ト(フェルバメート(felbamate))、ベンゾモルファン誘導体、ジヒドロチエノピ
リジン誘導体、(アミノフェニル)-ヘテロアリールエチルアミンの鏡像異性体、
ピリダジン-ジオン誘導体、2H-1-ベンゾピラン-2-オン、4-スルホニルアミノ-キ
ノリン誘導体、R-3-アミノ-1-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン、2-カルボキシイ
ンドール、置換イミノ-メタノジベンゾ(A,D)シクロヘプテン(substituted imino
-methano dibenzo(A,D)cycloheptene)誘導体、インドール-ヒドラゾン、ピペラ
ジン誘導体、4,6-二置換トリプトファン及びキヌレニン誘導体、フルオレンアミ
ン(fluorenamine)、ジケト-ピリドピラジン(diketo-pyrido pyrazine)誘導体、2
-アミノ-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン誘導体、3,4-ジヒドロ-3-オキソ-キノキ
サリンの2-アシル-アミド誘導体、ベンズイミダゾールホスホノ-アミノ酸誘導体
、キノキサリンホスホノ-アミノ酸誘導体、ピペラジン、ピペリジンもしくはピ
ロリドンの誘導体、その塩及び立体異性体を含む異性体形態、4-ヒドロキシ-2(1
H)-キノリノン誘導体、その塩及びプロドラッグ、縮合ピラジン誘導体、2-フェ
ニルもしくは2-チエニル-(2)-ピペリジン誘導体、3-アミドもしくは3-スルファ
ミド-インドリル誘導体、3-アリール-4-ヒドロキシ-2-(1H)-キノロン誘導体、2-
ヘテロシクリル-2-ヒドロキシ-エチルアミン誘導体、1-アリール-2-アミノメチ
ルピロリジン、その光学異性体及び酸付加塩、4,6-ジハロインドール-2-カルボ
ン酸誘導体、サイクリックアミノ-ヒドロキサメート誘導体、テトラサクリック
アミン誘導体、2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン誘導体、3-ホスホ
ノピペリジン及びp-ピロリジン誘導体、ベンゾチエノ(2,3-B)-ピラジン-2,3-(1H
,4H)-ジオン、スピロジベンゾスベラン(spiro dibenzosuberane)誘導体、ベンゾ
モルファン誘導体、3,4-二置換2-イソオキサゾリン(isoxazoline(s))及びイソオ
キサゾールの調製物、3-インドリルチオ-アセテート誘導体、アルギニン由来一
酸化窒素生合成阻害剤、ジサイクリックアミン誘導体、スピロイソインドール誘
導体、イミダゾ(1,2-A)-ピリジニルアルキル、1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド
インドールもしくはベンゾチオフェンの誘導体、インドール-2,3-ジオン-3-オキ
シム誘導体、1-アリール-2-(アミノメチル)シクロプロパンカルボキサミド誘導
体、4-ホスホノ-2-アミノ-アルケン酸誘導体、ナフトピラン誘導体、β-ケトン
、βオキシムもしくはβヒドラジンホスホネート、トパキノンアミノ酸(topa qu
inone aminoacid)、キヌレン酸もしくはその誘導体、キノリン-もしくはチエノ
ピリジン-カルボン酸誘導体、10,5-(イミノ-メタノ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベン
ゾ(A,D)シクロヘプテンもしくは誘導体、ビサイクリックアミノ-ヒドロキシメー
ト(bicyclic amino-hydroxamate)誘導体、インドール-2-カルボン酸誘導体、置
換アダマンタン誘導体、ベンゾビシクロアルカン誘導体、2,4-二置換-1,2,3,4-
テトラヒドロ-キノリン誘導体、ジヒドロ-アルキル-置換-(イムノメタノ)-5H-ジ
ベンゾ-シクロヘプテン(dihydro-alkyl-substituted-(immunomethano)-5H-diben
zo-cycloheptene)、アリールシクロヘキシルアミン、N-置換ベンゾビシクロアル
カンアミン、イソキノリンホスホネート誘導体、N,N'-二置換-グアニジン、ホス
ホノプロペニルピペリジンカルボン酸、(2R,3S,4S)-α-カルボキシ-シクロ-プロ
ピル-グリシン、ピロリジン誘導体、ジヒドロキシ-縮合ヘテロシクリルキノキサ
リン誘導体、MK-801の水素化誘導体及び類似体、5-置換10,11-ジヒドロ5H-ジベ
ンゾ(a,d)シクロヘプテン5,10-イミン、5-メチル5-オキシアミノ5H-ジベンゾ(A,
D)シクロヘプテン内の5,10-イミン架橋を形成させるための電気化学的環化過程
を含む11-エキソ-ヒドロキシMK801調製物、テトラヒドロ-イソキノリンもしくは
2-ベンズアゼピン誘導体、N-3-フェニル-プロピオニル-置換スペルミンもしくは
関連するポリアミン誘導体、4a-アミノ-フルオレンもしくはそのヘテロサイクリ
ック類似体、シクロオクタン-イミン誘導体、R-3-アミノ-1-ヒドロキシピロリジ
ン-2-オンもしくはメチオニンヒドロキサメート、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-
シクロヘプテン-5,10-イミン、ポリヒドロ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ(a,d)シク
ロヘプテン-5,10イミン誘導体、2個の酸性基を有する4-オキソ-1,4-ジヒドロキ
ノリン、ヘテロシクリル-アルケン-ホスホン酸、ホスホノgp-含有ピリジン2-カ
ルボン酸、α-アミノ-α-(3-アルキルフェニル)アルキルエタン酸、そのエステ
ルもしくはアミド、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-A,D-シクロヘプテン-5,10-イ
ミン、リン含有不飽和アミノ酸もしくはその塩、5-置換-1-,11-ジヒドロ-5H-ジ
ベンゾ-シクロヘプテン-5,10-イミン、ヘテロサイクリックホスホン酸誘導体、
置換 4-(アミノ-カルボニル-アミノ)キノリン、トリサイクリックキノキサリン
誘導体、ブチリル-チロシンスペルミンもしくはその類似体、トリ-もしくはテト
ラ-置換グアニジン、キノキサリニルアルキル-アミノアルカンホスホン酸誘導体
、2-(アミノフェニル)-3-(2-カルボキシ-インドール-3-イル)-プロペン酸誘導体
、6-ピペリジニルプロピオニル-2(3H)-ベンズオキサゾロン誘導体、6-(3-[4-(4
-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピオニル)-3H-ベンズオキサゾール
-2-オン、イミダゾ(1,2-a)ピリジン、テトラヒドロキノリン誘導体、2-メチル-5
,8-置換2,3,4,5-テトラ-もしくは2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4,3-
b]インドール、3-アミノインドリル化合物、6-ピロリル-キノキサリン-2.3-ジ
オン誘導体、イミダゾリル-(メルカプトアルキル)-キノキサリン-ジオン、3-ア
ミノインドリル誘導体、ヘテロシクリル-イミダゾロ-キノキサリノン、ナフチル
-置換α-アミノ酸、5-ヘテロ-アリール-2,3-キノキサリン-ジオン、キノキサリ
ン誘導体、5H,10H-イミダゾインデノ4-ピラジノン誘導体、ヒドロキシ-(アリー
ル-置換フェニル)-キノロン、イミダゾインドロピラジノン誘導体、((フェニル-
アミノ)-(m)エチル)ピリジン誘導体、テトラヒドロ-イソキノリン誘導体、4-置
換ピペリジン、2-置換ピペリジン誘導体、トリ-もしくはテトラ-置換グアニジン
誘導体、3-ヒドロキシ-4-イミダゾリジノン、3-アミノキノキサリン-2-オン誘導
体、1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸、チアモルフィナン誘導体、ピリド[4
,3-b]インドール誘導体、4-フェニルカルバモイルメチレンテトラヒドロキノリ
ン-2-カルボン酸誘導体、(3R,4S)-3-(4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピ
ペリジン-1-イル)-クロマン-4,7-ジオール、フェノール誘導体、インデノ-ピラ
ジン-4-オン、2,3-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-キノキサリニル誘導体、4,5
-架橋キノキサリンジオンもしくはキノロン、(1S,2S)-1-(4-ヒドロキシフェニル
)2-(4-ヒドロキシ4-フェニルピペリジン-1-イル)1-プロパノールメタンスルホネ
ート三水和物、4-スルファンイミド-キノリン誘導体、メタノベンゾイルシクロ
デセン-13-アミン、キノキサリニル-(アルカン、アルケン、もしくはアルキン)-
ホスホン酸、クモ毒及びスズメバチ毒(wasp venom toxins)に関連したジアリー
ルアルキルアミン、ピペラジンR-α-カルボン酸誘導体、イミダゾ-インデノ-ピ
ラジン-4-オン誘導体、ピリダジノ-キノリン誘導体、1-置換もしくは1,3-二置換
1,3-ジアリール-グアニジン、アザ-シクロアルキル-縮合キノキサリン-ジオン、
3-置換2-カルボキシ-インドール誘導体、(2R)-N-トリチル-4-オキソ-5-(ジメチ
ルホスホノ)-ノル-バリネートエステル、キヌレン酸誘導体、インドールカルボ
ン酸誘導体、6-(テトラゾリルもしくはイソオキサゾリル)-デカヒドロイソキノ
リン-3-カルボン酸誘導体、フェニル-もしくはピリジニル-チエノ-ピリジノン誘
導体、縮合シクロアルキル-キノキサリン-ジオン誘導体、ピリダジノ-キノリン
誘導体、1-α-アミノ-3-ビフェニル-プロパン酸誘導体、3-(インドール-3-イル)
プロペン酸誘導体、スピロ-ヘテロサイクル-イミダゾ-インデノ-ピラジン-4-オ
ン誘導体、2-ヘテロシクリル-3-インドリルプロペン酸誘導体、ピペリジノアル
キルヘテロサイクリックケトンもしくはアルコール、ピロリル-テトラヒドロ-ベ
ンゾキノキサリン-ジオン誘導体、7-イミダゾリルもしくはジアルキルアミノテ
トラヒドロキノキサリンジオン、ジベンゾシクロヘプテン、キノキサリン誘導体
、アリール-チオ-キノキサリン誘導体、ヘテロサイクリック置換イミダゾロ-キ
ノキサリン誘導体、1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン誘導体、オキサ-も
しくはチオ-脂肪族により架橋された(thio-aliphatically bridged)キノキサリ
ン誘導体、アザ-脂肪族により架橋された(aza-aliphatically bridged)キノキサ
リン-2,3-ジオン、3-アミド-もしくは3-スルファミド-インドール、3,5-二置換
フェニル-ナフタレン誘導体、イミダゾ(1,2-a)インデノ(1,2-e)ピラジン-2-カル
ボン酸誘導体、3-フェニル-縮合環ピリジン-ジオン誘導体、2-フェニル-ピリダ
ジノ-インドール-ジオン誘導体、4,6-二置換キヌレニン、イミダゾ(1,2-a)ピリ
ミジン-2-カルボキサミドのホスホノ誘導体、N-(アルキル)カルボニル-アミノ-
もしくはウレイド基を有するテトラヒドロ-キノキサリン-ジオン誘導体、トリプ
トファン誘導体、ヘテロ-脂肪族(hetero-aliphatic)もしくはヘテロ-アラリファ
リック(hetero-araliphatic)置換キノロン誘導体、イミダゾ-ピリジンジカルボ
ン酸誘導体、エタノジヒドロベンゾキノリジニウム、オキソピリジニルキノキサ
リン誘導体、インデノ-トリアゾロ-ピラジン-4-オン誘導体、イミダゾ-インデノ
-ピラジノン誘導体、イミダゾ-インデノ-ピラジン-4-オン誘導体、イミダゾ(1,2
-a)ピラジン-4-オン誘導体、5H-インデノ-ピラジン-2,3-ジオン誘導体、フェニ
ル-アミノアルキル-シクロプロパンN,N-ジエチルカルボキサミド、デキサナビノ
ール(dexanabinol)誘導体、置換クロマン誘導体、スルホンアミドキナゾリン-2-
4-ジオン、6-及び8-アザ-、並びに6,8-ジアザ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-
ジオン誘導体、置換キノリン誘導体、テトラゾリルアルキルシクロヘキシルアミ
ノアルカン酸、トリサイクリックインドール2-カルボン酸誘導体、6-置換-7H-イ
ミダゾ-8-ピラジノン誘導体、トリサイクリックピリダジノピリジン誘導体、N-
置換ヘテロシクリルインデンメチル-インドールカルボン酸誘導体、3-アザ-8-置
換-ビシクロ(3.3.0)オクタン-2-カルボン酸誘導体、エタノ-ヘテロシクロ-イソ
キノリニウム、フェニルアルカノールアミン誘導体、ジヒドロベンゾチアジアジ
ンジオキシドカルボン酸誘導体、メチル-ブテニルメチル(ヒドロキシ-プロピル)
カルバゾールジオン、イミダゾピラジノン誘導体、イミダゾ-(1,2-a)ピラジン-4
-オン、ベンズアゼピン-ジオン誘導体、ジスルフィラム(disulfiram)、3-(イン
ドール-3-イル)-プロペン酸誘導体、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2,3,4-ト
リオン-3もしくは4-オキシム、NMDA受容体におけるペプチドアンタゴニスト、2-
アミノ-2-フェニル(アルキル)-酢酸誘導体、6-ハロ-トリプトファンもしくは4-
ハロ-キヌレニン、6-テトラゾリルもしくはイソオキサゾリル-デカヒドロ-イソ
キノリン-3-カルボン酸誘導体、又はイミダゾリルベンゼン、又はそれらの塩で
ある、請求項15から17のいずれか一項記載の使用。 - 【請求項19】 阻害剤が、3-(2-カルボキシピペラジン-4-イル)-プロピル
-1-ホスホネート(CPP)、2-(カルボキシピペラジン-4-イル)-1-プロペニル-1-ホ
スホン酸(D-CPPene)、2-アミノ-5-ペンタン酸(AP5)、2-アミノ-7-ヘプタン酸(AP
7)、セルフォテル(selfotel)(CGS19755)、(1S,2S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2
-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ)-1-プロパノール(CP101606)、5-ニトロ-
6,7-ジクロロ-キノキサリンジオン(ACEA1021)、ピリダジノ[4,5-b]キノリン-1
,4,10(5H)-トリオン、7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル
)-、一ナトリウム塩(ZD9379)、1H-インドール-2-カルボン酸、4,6-ジクロロ-3-
[3-オキソ-3-(フェニルアミノ)-1-プロペニル]-、一ナトリウム塩(GV150526)
、1-アミノシクロプロパンカルボン酸(ACPC)、エリプロジル(eliprodil)(SL8207
15)、ルベルゾール(lubeluzole)、アミノホスホ吉草酸、メマンチン(1-アミノ-3
,5-ジメチルアダマンタン)、3-(4-クロロフェニル)グルタミン酸、(+)-β-シク
ラゾシン(cyclazocine)、(-)-β-シクラゾシン、DL-(E)-2-アミノ-4-メチル-5-
ホスホノ-3-ペンタン酸(CGP37849)、3-[(RS)-2-カルボキシピペラジン-4-イル
]プロピル-1-ホスホン酸、ケタミン、フェンシクリジン、デキストロルファン(
dextrorphan)、デキストロメトルファン(dextromethorphan)、N-(1-ナフチル)-N
'-(3-エチルフェニル)-N'-メチルグアニジン塩酸塩(アプチガネル(aptiganel)、
CNS1102)、イフェンプロジル(ifenprodil)、(+)-α-フェニル-2-ピリジン-エタ
ンアミド(FPL15896AR)、5-アミノカルボニル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d
]シクロヘプテン-5,10-イミン(ADCI)、ビス(3-アミノプロピル)ノナンジアミン
(TE393)、N-(3-アミノプロピル)オクタンジアミンマグネシウム塩、2R,4R,5S-(2
-アミノ-4,5-(1,2-シクロヘキシル)-7-ホスホノ-ヘプタン酸、3-アミノ-1-ヒド
ロキシ-2-ピロリジノン(HA966)、D-(E)-4-(3-ホスホノプロプ-2-エニル)ピペラ
ジン-2-カルボン酸(CGP40116)、(+/-)(E)-2-アミノ-4-メチル-5-ホスホノ-3-
ペンテノエートエチルエステル(CGP39551)、(+)-(3S,4S)-7-ヒドロキシ-δ6-テ
トラヒドロカンナビノール-(1,1)-ジメチルヘプチル(HU211)、(+)-1-メチル-1-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩(FR115427)、(+/-)-6-ホ
スホノメチル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(LY274614)、3-イソキノリ
ンカルボン酸、デカヒドロ-6-(1H-テトラゾール-5-イルメチル),-[3R-(3α、4
α、6β、8α)](LY233536)、2-アミノ-4,5-(1,2-シクロヘキシル)-7-ホスホノ
ヘプタノエート(NPC12626)、(2R,4R,5S-2-アミノ-4,5-(1,2-シクロヘキシル)-7-
ホスホノ-ヘプタン酸(NPC17742)、プロシクリジン(procyclidine)、D-(E)-2-ア
ミノ-4-メチル-5-ホスホノ-3-ペンテン酸(CGP40116)、(+)5-メチル-10,11-ジヒ
ドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5,10-イミン、D,L-(E)-2-アミノ-4-プ
ロピル-5-ホスホノ-3-ペンテン酸、D-ノルバリン-4-オキソ-5-ホスホノ(MDL-100
453)、cis-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、D,L-(E)-2-アミノ-4-
プロピル-5-ホスホノ-3-ペンテン酸(CGP39653)、コナントキン-T、コナントキン
-G、γ-L-グルタミル-L-アスパルテート、(+/-)-(2SR,4SR)-4-(1H-テトラゾー
ル-5-イルメチル)ピペリジン-2-カルボン酸、DL-(E)-2-アミノ-4-メチル-5-ホス
ホノ-3-ペンタン酸(CGP37849)、(+/-)-3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン(SC48981)、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-(2-ホスホノエチ
ル)-3-イソキノリン-カルボン酸、(1S,2S)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-ヒ
ドロキシ-4-フェニルピペリジノ)-1-プロパノール(CP-101,606,1)、(3R,4S)-3-
[4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]クロマン-4,7-ジ
オール(12a、CP-283,097)、イフェンプロジル誘導体、1-ピペリジンエタノール,
4-ヒドロキシ-α-(4-ヒドロキシフェニル)-β-メチル-4-フェニル-,[R-(R*,R
*)](CP-101,581)、及び1-ピペリジンエタノール,4-ヒドロキシ-α-(4-ヒドロ
キシフェニル)-β-メチル-4-フェニル(アルファS,ベータS)(CP-98,113)、(+/-
)-(E)-β-シクラゾシン(cyclazocine)、D-α-アミノアジペート(DAA),亜鉛塩、
イボゲイン(ibogaine)、デキストロプロポキシフェン(dextropropoxyphene)、[
3H]1-[1-(2-チエニル)シクロヘキシル]ピペリジン(TCP)、2-フェニル-1,3-プ
ロパン-ジオールジカルバメート(フェルバメート)、キヌレン酸、アマンタジン
、フルピルチン(flupirtine)(カタドロン(Katadolon))、亜酸化窒素(笑気)、4-
{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-ベンズアミド(Ro8-4304)、N1,N4,N8-トリ-ベンジル-スペル
ミジン(TB-3-4)、1(-)-3R,4aS,6R,8aR-6-(ホスホノメチル)-デカヒドロイソ-キ
ノリン-3-カルボン酸(LY235959)、2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-1-ジオキシド-
3-カルボン酸(RPR104632)、ジゾシルピンマレアート{(+)-5-メチル-10,11-ジ
ヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]-シクロヘプテン-5,10-イミンマレアート}((+)MK-
801)、2R,4R,5S-(2-アミノ-4,5-(1,2-シクロヘキシル)-7-ホスホノヘプタン酸)(
NPC17742)、cis(+/-)-4-[(2H-テトラゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-2-
カルボン酸(LY233053)、2-アミノ-6-ホスホノヘキサン酸、D-2-アミノ-5-ホスホ
ノ吉草酸(5-APV)、(+-)-2-アミノ-N-エチル-α-(3-メチル-2-チエニル)ベンゼ
ンエタンアミン2HCl(8319)、デシプラミン(desipramine)、[3H]N-(1-(2-チエ
ニル)-シクロヘキシル)-3,4-ピペリジン(TCP)、4-(ホスホノメチル)-フェニルグ
リシン(PD129635)、3-(ホスホノメチル)フェニルアラニン(PD130527)、チレタミ
ン、アルギニンバソプレッシン、O-ホスホホモセリン、D-(E)-2-アミノ-4-メチ
ル-5-ホスホノ-3-ペンテン酸(CAS137424-81-8)、[+/-]-5-アミノカルボニル
-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン-5,10-イミン(ADCI)、7-ク
ロロキヌレネート(7-chlorokynurenate)、ケトプロフェン、[(S)-α-フェニル-
2-ピリジン-エタンアミンジヒドロクロリド]ARL15896AR、((3S,4aR,6R,8aR)-6-
[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイ
ソ-キノリン-3-カルボン酸)(LY293558)である、請求項15から18のいずれか一項
記載の使用。 - 【請求項20】 阻害剤が、NMDA受容体チャンネルブロッカーである、請求
項15または16のいずれれか一項記載の使用。 - 【請求項21】 NMDA受容体チャンネルブロッカーが、ジゾシルピン(dizoc
ilpine)(MK801)、メマンチン、ブジピン(budipine)、フルピルチン(flupirtine)
、レマセミド、フェンシクリジン、チレタミン(tiletamine)、ケタミン、カルベ
ジロール(carvedilol)、アプチガネル(CNS1102)、レマセミド(FPL12924AA)、7-
ヒドロキシ-δ(6)-テトラヒドロカンナビノール1,1-ジメチルヘプチル(デキサナ
ビノール(Dexanabinol);HU211)、1-[1-(2-チエニル)シクロヘキシル]ピペリ
ジン(TCP)、又はそれらの誘導体である、請求項20記載の使用。 - 【請求項22】 阻害剤がグルタメート放出阻害剤である、請求項1、2、8
、9、15、または16のいずれか一項記載の使用。 - 【請求項23】 グルタメート放出阻害剤が、リルゾール(riluzole)、ラモ
トリギン(lamotrigine)、ジフェニルヒダントイン、テトロドトキシン、アガト
キシン(agatoxin)-グルタメート放出阻害剤(AG-GI)、[5-(2,3,5-トリクロロフ
ェニル)]-2,4-ジアミノ-ピリミジン(BW1003C87)、(R)-(-)-5-メチル-1-ニコチ
ノイル-2-ピラゾリン(MS-153)、及び4-アミノ-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5-
(2,3,5-トリクロロフェニル)ピリミジン(BW619C89)、又は神経末端からのグルタ
メートの放出を減少させ、グルタメートが、その結合部位と結合すること、及び
グルタメートとその結合部位との結合の結果として起こると思われるシグナルを
誘発することを阻害するその他の任意の薬剤である、請求項22記載の使用。 - 【請求項24】 阻害剤が、グルタメート合成阻害剤である、請求項1、2、
8、9、15、または16のいずれか一項記載の使用。 - 【請求項25】 グルタメート合成阻害剤が、ガバペンチン(gabapentin)、
L-カナリン、フェニルスクシネート、スペルミジン、プトレッシン、ゲンタマイ
シン、オルトバナデート、硫酸バナジル、バナジルアセチルアセトネート(vanad
yl acetylacetonate)、メチオニンスルホキシミン(methionine sulphoximine)、
クロロキン、アモジアキン(amodiaquine)、キナクリン、チニジン(chinidine)、
チニン(chinine)、α-モノフルオロメチルプトレッシン、及び(R,R)-δ-メチル-
α-アセチレニック-プトレッシン((R,R)-delta-methyl-α-acetylenic-putresci
ne)、又はグルタメートの合成又は代謝と相互作用し、グルタメートによるその
受容体の活性を阻害するその他の任意の薬剤である、請求項24記載の使用。 - 【請求項26】 阻害剤が、グルタメート取り込みを促進する薬剤である、
請求項1、2、8、9、15、および16のいずれか一項記載の使用。 - 【請求項27】 グルタメート取り込みを促進する薬剤が、γ-グルタミル-
トランスペプチダーゼ、又はグルタメート取り込み機構を活性化することにより
グルタメートのシナプス濃度を減少させるその他の任意の薬剤である、請求項26
記載の使用。 - 【請求項28】 阻害剤が、グルタメートそのものと相互作用し、そのグル
タメート受容体との結合を阻害する薬剤である、請求項1、2、8、9、15、または
16のいずれか一項記載の使用。 - 【請求項29】 グルタメートと相互作用する薬剤が、D-セリン、D-シクロ
セリン、γ-L-グルタミルグルタメート、N-フタラモイル-L-グルタミン酸、(R,S
)-2-アミノ-3-[5-tert-ブチル-3-(ホスホノメトキシ)-4-イソキサゾリル]プロ
ピオン酸、α-N-アセチルアスパルチルグルタメート、1-アミノシクロプロパン
カルボン酸、アミノシクロブタンカルボン酸、(+,R)-3-アミノ-1-ヒドロキシ-2
-ピロリジン(HA966)、及びD,L-トレオ-3-ヒドロキシアスパレート、又はグルタ
メートのコンフォメーション状態を変化させることにより、その受容体との結合
を減少させるその他の任意の薬剤であって、循環系に存在し、グルタメートと結
合することにより、その受容体との結合能を減少させるよう使用されうるAMPA受
容体、カイネート受容体、もしくはNMDA受容体、又はそれらの一部の可溶型を含
む薬剤である、請求項28記載の使用。 - 【請求項30】 阻害剤が、グルタメートの濃度を減少させ、そのAMPA受容
体、カイネート受容体、又はNMDA受容体との結合を阻害するグルタメートトラン
スポーター活性化剤である、請求項1、2、8、9、15、または16のいずれか一項記
載の使用。 - 【請求項31】 グルタメートトランスポーターを遮断する薬剤が、12-O-
テトラデカノイルホルボール-13-アセテート及びホルボール-12-ミリステート13
-アセテート、又はグルタメートトランスポーターの機能を促進するその他の任
意の薬剤である、請求項30記載の使用。 - 【請求項32】 阻害剤が、AMPA受容体、カイネート受容体、NMDA受容体も
しくはその一部、又はグルタメートと相互作用する抗体であって、グルタメート
とその受容体との結合を阻害する、請求項1、2、8、9、15、または16のいずれか
一項記載の使用。 - 【請求項33】 AMPA受容体、カイネート受容体もしくはNMDA受容体、又は
その一部、又はグルタメートと特異的に結合する好ましい抗体が、モノクローナ
ル抗体、ポリクローナル抗体、又はそれらの誘導体である、請求項32記載の使用
。 - 【請求項34】 阻害剤が、細胞増殖抑制剤(例えばナイトロジェンマスタ
ード、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブスルファン、ニ
トロソ尿素類、BCNU、CCNU、メチル-CCNUなどのアルキル化剤;例えばメトトレ
キサート、5-フルオロウラシル、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、6-チ
オグアニン、6-メルカプトプリンを含む、例えば葉酸代謝拮抗剤、ピリミジン及
びプリンの類似体などの代謝拮抗剤;例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、
ダウノマイシン、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、ミトザントロン、ネオ
カルジノスタチン(neocarzinostatin)、プロカルバジン、マイトマイシンC、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシドを含む、天然生成物を基にした抗癌
薬;例えばシスプラチン、カルボプラチンなどの挿入剤;並びに、例えばデカル
バジン(decarbazine)などのその他の抗癌薬)、免疫調節剤(例えばプレドニゾン
及びメチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド;例えばインターフェロン
-α(IFN-α)、IFN-β、IFN-γなどのインターフェロン、並びに例えばインター
ロイキン(IL-1〜IL-7)などの、その他の可能性のある免疫調節剤)のうちの一つ
又は複数と;放射線又は温熱療法(hyperthermia)などの物理的措置と、またはモ
ノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、アンチセンス療法、癌ワクチンもしく
は遺伝子治療と組み合わされている、請求項1から33のいずれか一項記載の使用
。 - 【請求項35】 腫瘍細胞において、薬剤がグルタメートとAMPA受容体複合
体、カイネート受容体複合体、もしくはNMDA受容体複合体との相互作用の阻害剤
であるか否かを決定することにより、癌治療において有用な薬剤をスクリーニン
グする方法。 - 【請求項36】 請求項1から34のいずれか一項記載の阻害剤と薬学的に許
容される担体とを含む薬学的組成物。 - 【請求項37】 請求項1から34のいずれか一項記載の阻害剤と、細胞増殖
抑制剤(例えばナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、メルファラン、シ
クロホスファミド、ブスルファン、ニトロソ尿素類、BCNU、CCNU、メチル-CCNU
などのアルキル化剤;例えばメトトレキサート、5-フルオロウラシル、アザチオ
プリン、シトシンアラビノシド、6-チオグアニン、6-メルカプトプリンを含む、
例えば葉酸代謝拮抗剤、ピリミジン及びプリンの類似体などの代謝拮抗剤;例え
ばドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、ブ
レオマイシン、ミトザントロン、ネオカルジノスタチン(neocarzinostatin)、プ
ロカルバジン、マイトマイシンC、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシ
ドを含む、天然生成物を基にした抗癌薬;例えばシスプラチン、カルボプラチン
などの挿入剤;並びに例えばデカルバジン(decarbazine)などのその他の抗癌薬)
、免疫調節剤(例えばプレドニゾン及びメチルプレドニゾロンなどのコルチコス
テロイド;インターフェロン-α(IFN-α)、IFN-β、IFN-γなどのインターフェ
ロン、並びに例えばインターロイキン(IL-1〜IL-7)などの、その他の可能性のあ
る免疫調節剤)のうちの一つ又は複数との組み合わせ調製物。
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