JP2002527756A - 化学品混合物中の化合物を同定する方法 - Google Patents
化学品混合物中の化合物を同定する方法Info
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Abstract
Description
らに詳細には有機化合物の複雑な混合物中の有機化合物の同定に関する。
ために広範に用いられている技術である。MSは、分子の秤量機械として考える
ことができる。分子の重量は、未知の分子の同定、あるいは分子の未知の混合物
中での既知の分子の同定における重要な情報の1つである。MSを使用する状況
の例としては、医薬品の開発および製造、汚染の制御分析、および化学的品質の
制御が挙げられる。
(LC)などの他の分析手段と組み合わせて用いられ、これら手段はMS系への
化学品混合物の個々の成分の到着のタイミングを本質的に分散させることにより
、MSスペクトルの分析を簡単にするのを助ける。それゆえ、いかなる時でも同
時での質量分析計中の異なる分子種の数が低減し、質量スペクトルピークの分離
が簡単になる。この手順は、10ないし20程度の異なる分子種を含む化学試料
ではうまく働くが、数千もの異なる分子種を含む試料を分析するには不適切であ
る。
り操作する。電子スプレーイオン化(electrospray ionization (ESI))や大気
圧化学イオン化(atmospheric pressure chemical ionization (ApCI))などの
当該技術分野でよく知られた多くのイオン源が存在する。上記イオン化法は、一
般に当該技術分野でプロトン化分子[M+H]+(式中、Mは目的分子を表し、H
は水素イオン(プロトンと同じである)を表す)として知られているものを生成
する(プロトンすなわち水素原子核の付加を意味する)。
、上記プロトンではなくアルカリ金属カチオンの付加により生じる。典型的な分
子種は[M+Na]+または[M+K]+である。イオン化分子の分析は、上記プロ
トン化イオンに関するものであるかアルカリ金属カチオンの付加を取り扱うかに
拘りなく、同じである。主たる相違は、水素イオン(すなわち、プロトン)の場
合、プロトンの付加は1質量単位(典型的に1ダルトンと呼ばれる)を付加し、
ナトリウムの場合は23ダルトン、あるいはカリウムの場合は39ダルトンを付
加するということである。これら付加的な重量または質量は目的分子の分子量に
単純に加えられ、MSピークは目的分子の分子量と付加したイオンの重量との合
計のところで生じる。
子シグナルは脱プロトン化分子[M−H]−であり、この場合、質量は目的分子の
分子量よりも1ダルトン低い。さらに、幾つかのイオン化法では多価に荷電した
イオンを生じるであろう。これらは[M+nH]n+(式中、小文字のnは付加し
たさらなるプロトンの数を表す)なる一般的な同定タイプのものである。
ルでのイオンの数が区別されるように、質量セパレーター(mass separator)、
典型的には磁場型、四重極電磁型、または飛行時間型質量セパレーターを通過す
る。これら質量の分離されたイオンは検出器に入り、イオンの数が記録される。
質量スペクトルは通常、図1(イオン化された炭素の場合を表す)のような図表
として示される。この場合、それぞれ炭素原子の異なる同位元素を表す2つの有
意のピークが存在することがわかる。この図では、相対強度(normalized inten
sity)、または検出したイオンの数は縦のスケールに示され、イオンの質量/電
荷比(m/z、しばしばDa/eとしても知られる)は水平軸に記録される。単
一のプロトンによってプロトン化されたイオンの場合のように目的イオン上の電
荷が1に等しい場合、この質量/電荷比(m/z)は目的イオンの質量とプロト
ンの質量との合計質量に正確に等しくなる。
の臭素原子を含む単一の中位のサイズの有機分子種のスペクトルを示す。スペク
トルに単一の分子種のみが表されている場合ですら、多くの有意の大きなイオン
ピークが存在する。たとえば、質量553のピークは、すべての炭素原子がC−
12であり、すべての臭素原子がBr−79である基本分子を示す。555のピ
ークは1つのBr−79が同位体Br−81で置換されたものであり、553と
555との間の小さなピークは1つのC−12がC−13で置換されたことによ
るものである。m/z556でのピークは1つのBr−81置換と1つのC−1
3置換を表す、等々。一般に、最初の分子の断片化および種々の同位体置換を表
すより低いm/zピークもまた存在するであろう。それゆえ、炭素、臭素、また
は同位体を有する他のよく知られた多くの元素を含む分子は、常に複数のピーク
を有し、スペクトル分析を困難にするであろう。
り同定することもしばしば可能である。なぜなら、一般に異なる化学種は異なる
分子量を有するからである。MSは、未知の純粋な有機化合物の分析における強
力な手段である。なぜなら、MSは該化合物の分子量または質量を同定すること
ができ、かくしてあり得る化合物の数を制限することによって特定の化合物を同
定することを助けるからである。MSは有用な手段ではあるが、明示するように
、ピークを間違って同定する多くの仕方があり、分析は時間を要し、高価である
。
である)なら、質量スペクトルは解釈がさらに一層困難となる。スペクトル中の
どの特定のピークが導入した試料中の特定の化合物に対応するかを同定するのは
容易ではない。それゆえ、これまでに認められてきたように、複雑な混合物の分
析を助けるため、質量分析計に導入するに先立ってガスクロマトグラフィー(G
C)や液体クロマトグラフィー(LC)の使用により混合物を前以て分離するこ
とが従来技術で知られている。たとえば、医薬品開発実験室で医薬品代謝産物の
分析にLC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析法を意味する)が頻繁に
用いられている(どの化合物が生体において特定の作用を有するかを同定するの
に用いられる)。環境汚染分析においてはGC/MSを用いることも知られてい
る。これは、典型的に揮発性物質、たとえばジオキシンまたはポリ塩化ビフェニ
ルが関与する場合に行われる。目的とする特定の材料、たとえばジオキシンの既
知の質量分光特性、すなわちその重量、その同位体分布、およびクロマトグラフ
ィー保持時間を探し求めることにより、かかる特定の材料を同定することが可能
である。
析計に既知の順序(sequence)で導入させるのに用いる。ただ1つの化合物がM
S系に同時に入るのが好ましいであろう。目的材料がガスクロマトグラフィーを
移動するのにどの位を要するかを知ることにより、該材料がいつ質量分析計に入
るかを知ることができる。ジオキシンについて予期される時間の間に質量分析計
の結果を調べることは、質量スペクトルがジオキシンのものと重なる他の材料に
よってシグナルを混乱されることなくジオキシンのサインを同定する相当良い機
会を与える。それゆえ、化合物のセットを分析するのに質量分析計の始めにガス
クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー分離を加えてMSを使用する
ことが当該技術分野において知られている。そのような系は、イオンの数を時間
の関数として示す全イオンクロマトグラム(total ion chromatograms (TIC))
として知られているものを生成する。典型的なTICを図3に5,000の異な
る化合物を含む混合物のLC/MS分析について示す。殆どすべての可能な時点
でシグナルピークが存在し、それゆえデータ点が非常に多数のためTICデータ
を分析することは困難である。
tracted ion chromatograms (XIC))として知られるものを生成することにより
GC/MSまたはLC/MSスペクトルを分析することが当該技術分野で知られ
ている。これは、データセット中のTICスペクトルの各質量点を目的成分の質
量に対応するイオンシグナルについて全試料時間にわたって調べるものである。
図4bは、図4aのTIC中のデータをm/z値が911.5のイオンについて
プロットして得られたXICを示す。XICは到着時間に加えて質量/電荷情報
も含んでいる。図4cは、m/zの範囲が911.5〜910.5のイオンについ
てのXICである。これらXICチャートをピークの有無について調べ、それに
よって予期された質量を有する目的イオンの存在を同定するか、または予期され
るイオンの不在が示される。この方法は、20までの異なる既知の化合物の混合
物を調べるときには使えるが、何百もの化合物の混合物の分析には充分に適して
いるとはいえない。なぜなら、それら何百もの成分または化合物の混合物のうち
の2ないし3が同様のクロマトグラフィー保持時間を有し、それゆえ質量分析計
にほぼ同時に到着する確率が高いからである。非常に複雑な混合物では、いずれ
のm/z値であってもイオンを産生する複数の物質が存在するかもしれず、その
うちの幾つかが目的化合物に対応し、あるいはいずれも目的化合物に対応しない
であろう。
調べるときには解釈が困難であることから、図5(時間およびm/zデータの両
者を示す)のような三次元のグラフを作成することが可能である。ここでも図5
は、GC/MSまたはLC/MSは5ないし10の異なる化合物を含む混合物を
調べる場合には有用だが、異なる化合物の数が20またはそれを超えるとピーク
の数は単純な分析をするには余りにも多すぎることを示している。
問題の1つは、ソフトウエアが特定の問題のセットに限られることである。化合
物の質量分光混合物の一般的な自動分析が可能なソフトウエアパッケージは存在
しない。複雑な混合物の自動分析の問題として、あるイオンが殆どすべてのm/
z比(すなわち、質量/電荷比)で実験試料内のどこでも観察されることがある
ことが挙げられる。たとえば、再び図3を参照してみると、これはLC/MSク
ロマトグラムTICを示し、ほぼ5,000の異なる成分を含む複雑な混合物か
ら検出したイオンの数を時間に対してプロットして示すものである。図3から、
この範囲ですべての時点でイオンピークが認められることが明らかである。図4
bは、MS操作の間に多くの場所でm/z比が911.5にて陽性のXICが存
在することを示すXICスペクトルである。ピークの数が多いのは、一部、上記
で検討したように同位体のために各化合物が複数のピークを有するためである。
2倍の質量と2倍の電荷を有する多価に荷電された成分に由来するピークもある
かもしれない。種々の化学的な汚染またはノイズに由来するピークもありうる。
電子装置上のノイズまたはシステムの解析限界によるピークもありうる。それゆ
え、自動分析法は前以てプログラムされた(preprogramed)ピークを見出すこと
はできない。なぜなら、XICだけからでは目的化合物の予期されたm/z比に
あるシグナルが予期された化合物の存在を真実に示しているのか、あるいは異な
る化合物の同位体などのための偽りのシグナルであるのか明らかでないからであ
る。以上の問題はすべて、自動であるか手動であるかに拘りなく質量分光分析の
技術分野で存在する。
典型的に、わずかに異なる質量、典型的には1の質量単位が異なる2またはそれ
以上のピークとして現れる。これは有機合成における殆どの要素が炭素原子を含
むという事実によるものである。それら要素は、炭素の同位体が世界中で全体と
して存在する通常の比率で炭素の同位体を含む。地上における炭素−12と炭素
−13との相対的な存在比は、天然に存在するあらゆる炭素の試料においてそれ
ぞれ98.9%のC−12および1.1%のC−13である。これら異なる炭素同
位体の各々は、同一の化学的な値を有し、1ダルトンだけ異なる質量を有する。
100個の炭素原子を含む分子では、いずれの部位でも1つのC−13が存在す
る確率は1.1%であり、他のいずれかの部位がC−12またはC−13である
確率はいずれの部位での選択にも影響を受けない。それゆえ、100個の炭素原
子のうちに1つのC−13が存在する確率は(100*1.1%)=110によ
って与えられ、これは100個の炭素原子がすべて炭素−12原子である軽いピ
ークと、この第一のピークよりも11%大きく1m/z単位だけ高く位置する第
二のピークとの2つのピークが存在するであろうことを意味する。たとえば、図
15を参照。
ちの1つがC−13原子で置換されている蓋然性が高い。100個のC−12原
子のうちの1つがC−13原子で置換される結果、該分子のMSスペクトルは1
質量単位によって隔てられたほぼ等しい高さの2つのピークを有する蓋然性が高
い。これら2つの同位体のピークがほぼ等しい高さであることは、この化合物の
個々の分子の約半分においてC−12原子のランダムな1つがC−13原子で置
換されていることを示している。1つのピークはすべてC−12原子を含む分子
であることを表し、1ダルトン高い第二のピークはC−12原子と1つのC−1
3原子を含む同じ化学分子を表している。さらに、第一のピークの高さの約61
%である他のピークも存在するであろう。これは2つのランダムなC−12原子
がC−13原子で置換されたものであり、それゆえ基本の同位体分子よりも質量
が2ダルトン高いものである。さらに3つの炭素−13置換を表し、第一のC−
12ピークの高さの約22%である炭素同位体の質量スペクトルが存在する、等
々。かくして炭素原子を含む化合物はいずれも常に複数の質量スペクトルピーク
を有し、80〜100個の炭素原子を含む大きな有機分子は1m/z単位によっ
て隔てられた2つの比較的大きなピークとして現れ、現在の自動MS分析手段は
目的の化合物としての同位体ピークを誤って同定するであろう。それゆえ、標準
的なMS分析は大きな有機分子では問題がある、なぜなら種々の炭素原子同位体
ゆえに複数の分子ピークを同定あるいは分離することは困難だからである。
XICピークがバックグラウンドノイズによる偽りのシグナルであるかもしれな
いことである。ノイズによる汚染は、MS装置またはGC/LC装置での電子的
なノイズ、またはGC/MS系での汚染によって引き起こされ、あるいは分子混
合物を移動させるのに用いた溶媒系に汚染物質が存在するかもしれない。また、
装置の解像レベルに関連して偽陽性表示が存在するかもしれない。 それゆえ、何千もの多くの成分を含む複雑な混合物を分析でき、バックグラウ
ンドノイズ、多価荷電ピークおよび原子同位体ピークについて補正できる、質量
分析計データの自動分析法に対する必要性が当該技術分野に存在する。
クグラウンドノイズのチェックを提供するものである。各m/z比でのピークの
高さおよび幅の値を時間の関数として記憶部(memory)に貯蔵する。分析しよう
とする材料について質量分析計の操作を行い、各m/z比でのピークの高さおよ
び幅の値を時間に対して第二の記憶部に貯蔵する。分析しようとする材料につい
ての質量分析計の操作を所定の回数繰返し、各時間増分(increment)での各m
/z比レベルで貯蔵してある対照試料の値を各操作での対応物の各々から差し引
き、かくして各時間増分での複数の操作の各々についての各質量比での差異の値
を得る。もしもMS値からバックグラウンドノイズを差し引いたものが前以て設
定した値を超えないならm/z比データ点の記録を行わず、かくして質量分析計
データからのバックグラウンドノイズ、化学的ノイズおよび擬陽性ピークを排除
する。ついで、複数の操作の各々について貯蔵したデータを各m/z比で前以て
決定した値と比較し、得られた一連のピーク(バックグラウンドを超えるものと
して決定されたもの)をm/z点に貯蔵する(これらピークは有意のものである
)。
クトルのライブラリーと比較することにより、分析すべき混合物中に存在すると
考えられる物質のライブラリーから予期されるm/z比を取り、各m/z比で見
出される値と比較することによって調べる。もしもライブラリー中の特定の化学
種について予期される値に対応するm/z比にシグナルピークが記憶部に存在す
るなら、予期されたm/z比が予期された化合物の予期されたピークを近似する
クロマトグラフィーピークの時間位置および幅を有するか否かチェックすること
によりデータを調べる。このことは、該ピークが試料中に存在が予期される化合
物におそらく適合するのか否かを決定する。
後の予期された化合物のm/z比での値および使用した分離法で予期される近似
のピーク幅の値を、ついで次に高いm/z比を有するデータ試料中のピークの値
と比較する。もしも2つのm/z比の値を取り、距離を測定し、ついで値を逆に
する(inverting)ことによってピークの間隔がまる1m/z比単位であること
がわかったなら、イオンの電荷は1である。一方、第二のピークが2価に荷電し
たイオンによるものであるなら、これらピークは0.5のm/z単位で隔てられ
ていることがわかるであろう。同様に、m/z単位の1/3のm/z間隔は、3
価に荷電したイオンを示している。かくして、2価に荷電したおよび3価に荷電
したイオンを明確に(positively)同定することが可能である。
m/z比ピーク(以前の試験で妥当な強度およびクロマトグラフィーピーク幅(
すなわち、バックグラウンドレベルを超えるもの)を有することが見出され、予
期された質量/電荷比(すなわち、m/z)を有し、正しい電荷を有する(それ
ゆえ正しい質量を有する))を次に低いm/z比のピークと、イオン電荷分の1
に等しい値だけ低いスペクトル中の次のピークから目的標的のピーク強度の値を
差し引くことにより比較して行う。それゆえ、もしも以前の試験が荷電状態が1
であることを示したなら、調べた次の低いピークは1m/z単位だけ低いであろ
う。もしも電荷状態が2であることがわかったなら、調べた次の低いピークは0
.5m/z単位だけ低いであろう、等々。この関係の一般式は、ピークの差異=
Im−I(m-(1/z))(式中、Imは考慮しているm/z比の強度であり、mは考慮
しているシグナルのm/z値であり、zはイオンの電荷である)として示される
。同じ結果は、ピークの差し引きの順序を逆にし、0未満の値を探すことによっ
ても得られる。約80よりも少ない炭素原子を有する大抵の中位のサイズの有機
分子の同位体ピークは、典型的により高いm/z値では低下する。2つのピーク
値を差し引いて負の数が得られることは、軽い方のピークがより高い強度のもの
であることを示し、それゆえ調べたピークは予期された分子種ではなく軽い方の
分子種に割り当てることができ、排除される。
ンパク質に結合する必要がある場合、タンパク質に結合するリガンドとして知ら
れている多数の異なる小さな化合物を製造することができる。これら異なる化合
物はタンパク質に異なる強度で結合する。関心の持たれる点は、最もよく結合す
るリガンドを見出すことである。タンパク質をおそらくは5,000もの可能な
多くのリガンド(すなわち、ライブラリー)の浴に入れ、ついで該タンパク質か
らリガンドを洗い落とすと、幾つかのリガンドが該タンパク質に結合する結果と
なるであろう。どのリガンドが最もよく結合するかは、LC/MSを用いること
によって、使用した既知の5,000のリガンドのうちのどれが見出されるかを
決定することにより決定することができる。
グラウンド値を記録する。この工程は、タンパク質の分解産物、混入した溶媒お
よび緩衝液、装置の汚染物、LC/MSで以前に使用した化学品等の結果生じる
化学的ノイズ並びにシステムの電子ノイズとして知られるものを排除するのに用
いる。つぎに、リガンド中に浴させ洗浄したタンパク質をLC/MSに入れ、結
果を5,000のリガンドのうちの1つが存在すると計算される各m/z点でバ
ックグラウンドと比較する。予期されたリガンドシグナルが測定したバックグラ
ウンドレベルを超えているなら、的中している可能性があるので記録する。疑わ
しい(suspected)リガンドのシグナルは、特定のリガンドがLC系を通過する
のに予期された時間についてMSへの到着時間に対して比較する。
べて複数のm/zピークを有するという事実を用い、この疑わしいリガンドのm
/zピークを次の低いピークおよび次の高いm/zピークと比較する。これらピ
ークがまる1m/z単位で隔てられていることがわかったなら、疑われたピーク
は1価に荷電されたイオンによるものであり、なおリガンドの可能性がある。ピ
ークの分離が1単位の半分であるなら、ピークは2価に荷電したイオンによるも
のである、等々。2価に荷電したイオンはなお有用であるが、当該リガンドの正
しい同定には予期された質量が異なったふうに計算されることが必要であろう。
複数の同位体の状況はまた、疑われたピークが予期されたリガンドであるのかあ
るいは他のあるシグナルの同位体ピークであるのかを系が決定するのを可能にす
る。この場合も近接するピークを調べ、1価にイオン化された分子の場合の1m
/z単位間隔、および2価に荷電されたイオンの場合の1単位の半分の間隔、お
よびこれらピークの相対的なサイズを比較する。80よりも少ない炭素原子を有
する化合物については、より軽い値のピークはC−13置換したピークよりも大
きいことがわかっているので、この事実を用い、疑われたピークが単に他のある
化合物のより重い同位体であるか否かを決定する。このようにして使用者が調べ
る必要のあるピークの数が非常に少なくなる。
の被験動物に与える。使用者は、ラットの血液中に見出される可能性のある分解
産物(すなわち、代謝産物)のリストを作成する。薬物を与える前にラットの血
液試料を採取し、調べてバックグラウンドレベルを得る。薬物を与えたラットの
血液を、上記方法(バックグラウンドおよび誤った到着時間のシグナルを差し引
き、2価に荷電したイオンおよびピークの高さが異なる化合物の同位体のもので
あることを示すイオンをフラッギングする(flagging))を用いて疑われる代謝
産物の存在について調べる。このようにして薬物の可能な危険代謝副産物の存在
を決定できる。
同位体置換、および多価荷電イオンによるピークをフラッギングすることによっ
て調べる必要のあるMSピークの数を自動的に減らすことが可能となる。MSス
ペクトルの迅速かつ正確な分析を可能とするために複雑な混合物の質量分析から
の偽りのピークを排除することは有益であるので、本発明は質量分析法の技術分
野において知られた問題を解決するものである。
明するように本発明の好ましい態様の下記の一層詳細な記載から明らかであろう
。これら図面において同様の参照特性は異なる概要図でも同じ部分を指すもので
ある。図面は必ずしも一定の縮尺ではなく、本発明の原理を説明するために強調
を施してある。
炭素原子の98.9%が12.0として(すなわち、C−12)水平軸上に示す質
量比で見出されることを示している。また、13.0と表示した線13にもより
小さなピークが存在し、天然に存在する炭素原子の1.1%が炭素−13(C−
13)の形態で存在することを示している。この炭素同位体の天然の分布の結果
として、すべての有機分子について第二のMSピークおよび第三のピークを探す
ことが有用である。合計分子量(通常、ダルトンとして知られる単位で測定され
る)が分子中のすべての炭素原子がC−12であることによるものである1つの
ピーク、および1つのC−12原子がC−13で置換されたために1質量単位だ
け高い分子量を有する第二のピーク、等々。2つの同位体ピークの相対的な高さ
は、目的とする化合物の元素組成に依存する。たとえば、典型的な中位のサイズ
の有機分子(すなわち、1分子当たり80またはそれより少ない炭素原子)では
、2つのMSピークは常により低いm/z値で一層大きなイオン強度を有するで
あろう。なぜならC−13で単一置換された同位体は置換されていない分子より
も頻度が低いであろうからである。このことは、予期されたm/z値での特定の
MSピークが正しい分子であるのかあるいは単により軽い分子の同位体ピークに
よる擬陽性であるのかを自動的に決定することを可能にする。
存在比を示す典型的なMSスペクトルを示す。図1に関連して上記で検討したよ
うに、最も低いm/zピークである図2A中の413および図2B中の414が
最も大きな強度を有することがわかる。両図において1だけ高いm/z単位を有
するピークは、1つのC−12原子がC−13で置換された同じ分子を表す。こ
れら同位体のピークは、上記に記載した理由により基本の分子よりも小さい。
して考えることができる。図2Bは同じドラッグデザイン実験からの予期された
リガンドとして考えることができる。MS分析をリガンド結合実験に対して行っ
たときに、図2Bで414にm/zピークを有する予期された分子の存在を調べ
ることになるであろう。図2B中の予期された分子が本実験でタンパク質に結合
せず、存在しないが、図2A中の該分子は汚染物質であると想定してみよう。図
2A中のm/z414同位体ピークを図2Bからの予期された(しかし認められ
ない)非同位体ピーク414として誤って同定する可能性は、図2A中の同位体
ピーク414の相対的に大きなサイズによるものである。本発明は、単一の化合
物スペクトル内では最も低いm/z値が最大のピークを有するという上記で検討
した事実に基づくことにより、図2Aに示されたような予期されない化合物の自
動的な同定を可能にするものである。それゆえ、図2A中の予期されない化合物
からの414のピークは図2Bからの予期された414のピークとして誤って同
定されることはないであろう。なぜなら、この系では414でのピークを413
での最大のピークと比較し、414のピークは予期されない化合物の同位体ピー
クとしてフラッギングするからである。
荷電されたイオンピークを間違って同定することはありうる。たとえば、図2B
のピーク414はまた828の質量を有する2価にイオン化した化合物によるも
のかもしれない。これら擬陽性の場合の同定、または2価の電荷を有する化合物
を正しく同定することは、上記で検討したように同位体のピークの間隔を調べる
ことにより行う。ライブラリー化合物の予期されたm/z値に認められ、それま
でにバックグラウンドレベルを超えることがわかっており、予期された時間にM
Sに到着したピークは近接するピークと比較される。もしもピークの間隔が図に
示すように414、415および416と表示するように正確に1単位ずつ離れ
ておれば、検出した分子は1価にイオン化されている。もしもピークが0.5単
位で離れているなら、たとえば、もしも第二のピークが414.5にあるなら、
このイオンは2価に荷電されている、等々。
ことを示しており、この414は1つの炭素原子が炭素13で置換された同じ化
合物を表している。それゆえ、図2aの414でのデータは同位体にすぎないと
して無視してよい。ピークの間隔は1m/z単位であるので、測定したイオンは
1価にイオン化されている。これらの例は、本発明の方法が擬陽性のピークを排
除し、特定の医薬代謝産物または汚染物質の同定のために調べる必要のあるデー
タ点の数を減らすことを示している。
/MS分析を示す。これは全イオン流(total ion current)またはTICとし
て知られているもので、検出したイオンの数を時間に対して測定するものである
。この混合物のMSの分析は、本発明を用いなければ極めて複雑であろう。なぜ
なら、異なる分子種を互いに容易に分離するには余りにも多くのピークが存在す
るからである。
検出した911.5のm/z値を有するイオンを時間に対して示したものである
。これは抽出イオンクロマトグラムまたはXICとして知られている。図4Cも
また同じデータを示すが、911.5と910.5との間m/z比のものを時間に
対して示したものである。擬陽性の同位体ピークを排除する方法は、前以て決定
したライブラリー化合物のm/z値に対応するMSピークを調べることからなる
。もしもこのピークがバックグラウンドノイズを超えており、対照試料のレベル
を超えているなら、このデータをXICにプロットする。XICは基本的に試料
の全時間を通して1つの特定のm/z値に着目するものである。同じ分子質量を
有し、それゆえ同じm/z値を有する異なる化学種は、異なる分散速度および異
なるクロマトグラフィー滞留時間を有しやすい。もしもライブラリー化合物が観
察したデータの時間の遅れと適合するなら、正しい同定が存在する。かくしてピ
ーク電荷状態の自動的な決定が得られることになる。もしも電荷が+1であるな
ら、調べようとしているピークよりも1単位だけ低い値のm/z値で同位体試験
を行う。もしも電荷が+2であるなら、0.5だけ低い値のm/z値で同位体試
験を行う。もしも電荷が+3であるなら、同位体試験は1/3だけ低い値のm/
z値に着目する、等々。このようにして、この系では予期された化合物からのも
のでないピークをフラッギングし、それゆえMS分析を極めて簡単にできる。
および時間に対する強度という3つの軸を用い、それゆえTICグラフとXIC
グラフとを組み合わせたものである。図5に示すデータは上記の2つの図に比べ
れば理解が容易であるが、それでも5ないし10を超える化合物の混合物につい
ては正確な分析能を提供することができない。XIC分析に伴う問題は、複数の
イオンが同じm/z値で検出されたこと(たとえば、m/z値250で2つのピ
ーク)を示す一連の垂直のピークによって示される。これらは同じm/z値を有
する2つの異なる化合物を示している。これらが異なる化合物を表すことは、ク
ロマトグラフィー系からの異なる到着時間によって示される。
す。ピーク574は17,800のイオンのカウントを有する。とりわけm/z
537付近に認められる遥かに大きなピークと比較したときに、ピーク574が
有意であるか否かを決定するため、測定した値をバックグラウンドレベルと比較
することが分析にとって有用である。
記で検討したようにリガンドなしのタンパク質に対して行ったバックグラウンド
のMSと比較することにより、この一般的な領域でのバックグラウンド値は図8
に示すように約740カウントであることがわかる。それゆえ、m/z574で
の予期されるピークは、この領域中、このレベルの化学的および電子的ノイズで
バックグラウンドレベルを超えることを自動的に示すことができる。特定のバッ
クグラウンドレベルは、装置およびその修復状態、化合物を移動させるのに用い
た溶媒の清浄さ、等に依存する。許容しうるシグナル/ノイズ比はこれらの因子
や他の因子に依存するが、典型的な系ではシグナル/バックグラウンドノイズレ
ベルは3:1または3:1を超えると予期される。
どのような多くの共通のコンピューター用語のいずれも本発明を実施するために
用いることができる。工程100において、MS系により検出したイオンカウン
トを記録する。工程110において、MSデータをTICグラフとXICグラフ
とに分離する。工程120は、図6〜8に関連して上記で検討したように、シグ
ナルを前以て決定した閾値と比較し、ノイズの平均値かまたは使用者が挿入した
値のいずれかよりも低いシグナルは排除する。工程130は、調べるべきm/z
位置のリストを生成する。このリストは、等しい間隔を有する検索リストかまた
は予期される化合物のライブラリーのいずれかである。典型的に、もしも混合物
中に既知の化合物が存在しないなら検索リストを用い、本発明の好ましい態様で
は質量の0.1ダルトンの間隔を用いる。工程140は、従来技術で検討したよ
うに、加えたまたは差し引いたイオンの質量を加えまたは差し引くものである。
質量413の分子が単一のプロトンでプロトン化されると該プロトン(すなわち
、水素)について1単位だけ加えられるので、m/z414で予期される、もし
もナトリウムイオンが加えられたのであれば加えられた質量は23ダルトンであ
り、検索はm/z436で行われる。同じことは水素を除去することによってイ
オンが生成した場合にも当てはまる。この場合の検索はm/z412で行われる
。
較する記憶部を生成し、適合について検索する。工程160は、適合したピーク
を一度に1つ着目し、MSへのピークの到着時間をチェックし、図2〜5に関連
して上記で検討したイオン電荷状態をチェックする。工程170は、それまでの
スクリーンを通過したすべてのピークを取り、工程160で決定した電荷状態を
用いて同位体ピークを比較して適切なピークを決定して同位体値を調べる。もし
も電荷状態が工程160において1と決定されたのなら、図2〜5に関連して上
記で検討したようにピークは1m/z単位で隔てられているであろう。工程18
0は、ライブラリーに適合する可能性があると該方法によって決定されたピーク
のみを、あるいは検索の場合には上記の基準のすべてに適合し標準的なMS分析
によって同定できるピークのみを使用者に出力するものである。
出パラメータの典型的な入力ファイルフォーマットを示す(オペレーターの手動
の介入を要するであろう)。たとえば、入力200は少なくとも10のイオンカ
ウントを有しないピークをすべて排除するであろう。これは、使用した特定のL
C系の解析限界に関する使用者の情報による。図11もまた、LCまたはGC系
での予期されたピーク幅によるデータ検出を制限する使用者の入力および実験ド
リフト(drift)または検量誤差についての許容度を示す。
オンを生成するのに用いた特定のイオン化法に適合するように正しい量によりシ
フトさせてよい。図13は、予期された化合物のライブラリーを示し、該ライブ
ラリーは使用者によって作成され、たとえば特定の医薬品を与えた実験ラットに
おいて生成されたと予期される特定の化合物に依存するものである。図14は、
どの特定のピークが該系によって予期化合物データリストに存在すると認められ
たかを示すデータ出力の例示的態様を示す。このようにして、本発明は目的化合
物をより迅速に検出することができる。
0を超える炭素原子を有する有機分子についてのMSを示す。上記で検討したよ
うに、該系は図9の工程160で決定した電荷状態で1を除することにより得ら
れるm/z値に存在するピークに着目することにより、予期されるm/z値に存
在するピークが真のピークであるかあるいは同位体のピークであるかを決定する
ものである。上記で検討したように、80を超える炭素原子を有する化合物は該
分子の半分以上が1つのC−12がC−13で置換されており、それゆえピーク
300のピーク高はすべてC−12であるピーク310よりも大きい。それゆえ
、該系はピーク310の値をピーク300から差し引いて負の値という結果とな
り、該ピークを同位体にすぎないとして間違ってフラッギングするであろう。
在比の高いスズの同位体は最も軽いものではない。この場合も図15に関連して
上記で記載したのと同じ理由により該系において問題、すなわち最も存在比の高
い同位体は最も重量の低いものではないという問題を引き起こすであろう。スズ
はその触媒としての使用のために有機分子中にしばしば見出される。しかしなが
ら、スズの独特のスペクトル特性は、ピークが2m/z単位で隔てられた増大す
るイオンカウントを検索する簡単なスクリーンを可能とし、それゆえこの潜在的
な問題は予期されたスズ含有化合物にとって有益なものとなる。
にしばしば見出されるものであるが、非典型的な同位体分布を有している。図1
7Aは1つの臭素原子を有する典型的な有機分子を示す。553でのピークは臭
素原子Br−79を有する。555でのピークは1つのBr−81原子が該分子
中に置換されたものである。問題はこれら2つのピークがほぼ同じ高さを有して
いるにも係わらず2m/z単位により隔てられていることである。それゆえ、該
系ではどれが同位体ピークであるかを決定することはできない。図17Bおよび
図17Cに示すように2または3の臭素原子を有する分子では状況はさらに一層
悪くなる。臭素および塩素原子により引き起こされるような特徴的な同位体パタ
ーンが予期される場合には、該系は分子の適切な同定のために2単位の間隔を隔
てた特徴的な二重ピークを探索することに適合できる。
るか有機化合物であるかに拘らず、ガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラ
フィーなどのあらゆるMS法を用いて得られる質量クロマトグラフィーデータの
分析に一般的に適用できる独特の特性を有する。該系は、あらゆる共通のプログ
ラム言語を用い、さらにあらゆる共通のコンピューター装置で実施することがで
きる。同時に検索できる分子の数は実際上制限がなく、結果は現行のシステムに
比べて1000倍まで迅速に得られる。該システムはイオン電荷状態を自動的に
測定でき、ナトリウムなどの異なるイオン化付加物について自動的に補正できる
。該システムは同位体から多くの分子種を識別でき、臭素や塩素によって引き起
こされるような特有のスペクトルパターンを探索できる。
あることを認識するであろう。それゆえ、本発明は特許請求の範囲に開示の態様
に限定されてはならず、全体の開示の意図および範囲が本発明の範囲に包含され
る。
Claims (13)
- 【請求項1】 質量分析計データの分析方法であって、工程: (a)質量分析計の操作を対照試料で行い、その際、該操作により第一の複数の
出力値が得られ、該第一の複数の出力値の各々は関連するm/z比の値を有し、
(b)質量分析計の操作を分析すべき材料に対して行い、その際、該操作により
第二の複数の出力値が得られ、該第二の複数の出力値の各々は関連するm/z比
の値を有し、 (c)計算した質量分析計の出力スペクトルの前以て決定したライブラリーから
第一の予期されたm/z比を選択して該第一の予期された出力m/z比での該第
一の複数の出力値を該第一の予期されたm/z比での該第二の複数の出力値から
差し引き、その際、該差し引きにより該第一の予期されたm/z比での差異の値
が得られ、 (d)該差異の値の関数として、もしも該差異の値が前以て決定した値により0
を超えるなら、該第一の予期されたm/z比および該第二の複数の出力値の該関
連する値を含むフラッグシグナルを生成し、 (e)該フラッグシグナルを記憶部に貯蔵し、ついで (f)工程(c)〜(e)を、計算した質量分析計の出力スペクトルの該前以て
決定したライブラリー中の残りの全ての予期されたm/z比の個々のものについ
て繰り返す ことを含む方法。 - 【請求項2】 工程(d)が、該予期されたm/z比での該差異の値が前以
て決定した数の該質量分析計の操作の各々における該前以て決定した量により0
を超える場合にのみ、該フラッグシグナルを生成することをさらに含む、請求項
1に記載の方法。 - 【請求項3】 該質量分析計の操作の該前以て決定した数が4である、請求
項2に記載の方法。 - 【請求項4】 工程(d)が、該第一の予期されたm/z比での該第二の複
数の出力値が予期された化合物のライブラリーからの予期されたピーク幅に近似
するピーク幅をも有する場合にのみ、該フラッグシグナルを生成することをさら
に含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 さらに、工程: (g)該記憶部に貯蔵した該m/z比の第一の1つを選択し、 (h)該m/z比の該第一の1つの値を、該記憶部に貯蔵した次に高いm/z比
の値から差し引いて質量デルタ値を得、 (i)数字の1を該質量デルタ値で除して電荷値を得、 (j)もしも該電荷値が前以て選択した値未満であるなら、電荷警告シグナルを
該選択した第一のm/z比の記憶部に貯蔵し、ついで (k)工程(g)〜(j)を、該記憶部に貯蔵した残りの全ての該m/z比の個
々のものについて繰り返す を含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】 該電荷値の該前以て選択した値が0.5である、請求項5に
記載の方法。 - 【請求項7】 さらに、工程: (g)該記憶部に貯蔵した該m/z比の第一の1つおよび該第二の複数の出力値
の該関連する値を選択し、 (h)該m/z比の該選択した第一の1つの値から1の質量単位を差し引いて中
間のm/z比を得、ついで該中間のm/z比に対応する該記憶部に貯蔵した該第
二の複数の出力値の関連する値を選択し、 (i)該中間のm/z比に関連する該第二の複数の出力値の値を、該第一のm/
z比に関連する該第二の複数の出力値の値から差し引いて強度デルタ値を得、 (j)もしも該強度デルタ値が前以て選択した値未満であるなら、同位体警告シ
グナルを該選択した第一のm/z比の記憶部に貯蔵し、ついで (k)工程(g)〜(j)を、該記憶部に貯蔵した残りの全ての該m/z比の個
々のものについて繰り返す を含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 該強度デルタ値の該前以て選択した値が0を超えるものであ
る、請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】 質量分析計データの自動分析方法であって、工程: (a)質量分析計の操作サイクルを対照試料で行い、その際、該操作サイクルに
より第一の複数の出力値が得られ、該第一の複数の出力値の各々は関連するm/
z比の値を有しており、ついで該第一の複数の出力値の各々および関連するm/
z比の値を第一の複数の記憶部に貯蔵し、 (b)質量分析計の操作サイクルを分析すべき材料に対して行い、その際、該操
作サイクルにより第二の複数の出力値が得られ、該第二の複数の出力値の各々は
関連するm/z比の値を有しており、ついで該第二の複数の出力値の各々および
関連するm/z比の値を第二の複数の記憶部に貯蔵し、 (c)計算した質量分析計の出力スペクトルの前以て決定したライブラリーから
第一の予期された出力m/z比を選択し、その際、該予期された出力m/z比の
値は関連する化合物を有し、 (d)該対照試料の該第一の複数の出力値の特定の1つを、分析すべき該材料の
該第二の複数の出力値の特定の1つから差し引き、その際、該複数の出力値の各
々の該特定の1つは該第一の予期された出力m/z比の値から選ばれ、該差し引
きにより該m/z比での差異の値が得られ、 (e)該差異の値の関数として、該第一の予期された出力m/z比および該第二
の複数の出力値の該関連する値を含むフラッグシグナルを生成し、ついで該フラ
ッグシグナルを第三の複数の記憶部に貯蔵し、 (f)工程(c)〜(e)を、計算した質量分析計の出力スペクトルの該前以て
決定したライブラリー中の残りの全ての予期されたm/z比の個々のものについ
て繰り返し、ついで (g)該第三の複数の記憶部に貯蔵したすべての出力m/z比のリストを出力す
る ことを含む方法。 - 【請求項10】 工程(e)が、該予期されたm/z比での該差異の値が前
以て決定した数の該質量分析計の操作の各々における該前以て決定した量により
0を超える場合にのみ、該フラッグシグナルを生成すること、および 該第一の予期されたm/z比での該第二の複数の出力値が予期された化合物のラ
イブラリーからの予期されたピーク幅に近似するピーク幅をも有する場合にのみ
、該フラッグシグナルを生成すること をさらに含む、請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】 さらに、工程: (h)該記憶部に貯蔵した該m/z比の第一の1つを選択し、 (i)該m/z比の該第一の1つの値を、該記憶部に貯蔵した次に高いm/z比
の値から差し引いて質量デルタ値を得、 (j)数字の1を該質量デルタ値で除して電荷値を得、 (k)もしも該電荷値が前以て選択した値未満であるなら、電荷警告シグナルを
該選択した第一のm/z比の記憶部に貯蔵し、ついで (l)工程(h)〜(k)を、該記憶部に貯蔵した残りの全ての該m/z比の個
々のものについて繰り返す を含む、請求項9に記載の方法。 - 【請求項12】 さらに、工程: (h)該記憶部に貯蔵した該m/z比の第一の1つおよび該第二の複数の出力値
の該関連する値を選択し、 (i)該m/z比の該選択した第一の1つの値から1の質量単位を差し引いて中
間のm/z比を得、ついで該中間のm/z比に対応する該記憶部に貯蔵した該第
二の複数の出力値の関連する値を選択し、 (j)該中間のm/z比に関連する該第二の複数の出力値の値を、該第一のm/
z比に関連する該第二の複数の出力値の値から差し引いて強度デルタ値を得、 (k)もしも該強度デルタ値が前以て選択した値未満であるなら、同位体警告シ
グナルを該選択した第一のm/z比の記憶部に貯蔵し、ついで (l)工程(h)〜(k)を、該記憶部に貯蔵した残りの全ての該m/z比の個
々のものについて繰り返す を含む、請求項9に記載の方法。 - 【請求項13】 質量分析計データの自動分析装置であって、 (a)質量分析計の操作サイクルを対照試料で行うための手段であって、該操作
サイクルにより第一の複数の出力値が得られ、該第一の複数の出力値の各々は関
連する質量比の値を有しているもの、 (b)質量分析計の操作サイクルを分析すべき材料に対して行うための手段であ
って、該操作サイクルにより第二の複数の出力値が得られ、該第二の複数の出力
値の各々は関連する質量比の値を有しているもの、 (c)計算した質量分析計の出力スペクトルの前以て決定したライブラリーから
第一の予期された出力m/z比を選択するための手段であって、該予期された出
力質量比の値は関連する化合物を有しているもの、 (d)該対照試料の該第一の複数の出力値の特定の1つを、分析すべき該材料の
該第二の複数の出力値の特定の1つから差し引くための手段であって、該複数の
出力値の各々の該特定の1つは該第一の予期された出力m/z比の値から選ばれ
、該差し引きにより該m/z比での差異の値が得られるもの、 (e)該差異の値が前以て決定された値により0を超えているか否かを決定する
ための手段、もしも該差異の値が該前以て決定した値により0を超えるなら該第
一の予期された出力質量比を含むフラッグシグナルを生成し該フラッグシグナル
を記憶部に貯蔵するための手段、 (f)工程(c)〜(e)を、計算した質量分析計の出力スペクトルの該前以て
決定したライブラリー中の残りの全ての予期されたm/z比の個々のものについ
て繰り返すための手段、および (g)該記憶部に貯蔵したすべての出力質量比のリストを出力するための手段 を含む装置。
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