JP2002527486A - 家族性高コレステロール血症をもつ哺乳動物の治療のための成長ホルモンまたはその類似体の使用 - Google Patents

家族性高コレステロール血症をもつ哺乳動物の治療のための成長ホルモンまたはその類似体の使用

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JP2002527486A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ホモ接合体型家族性高コレステロール血症をもつ哺乳動物の治療薬を調製するために、脂質低下剤または脂質低下処置との組み合わせを任意として、ＧＨ、その類似体およびＧＨ放出化合物から選択した化合物を使用することに関連している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の簡単な説明 本発明は、ＧＨ、その類似体およびＧＨ放出化合物から選択した生物学的に活
性な化合物の、ホモ接合体型家族性高コレステロール血症をもつ哺乳動物の治療
薬品を調製するための脂質低下剤としての使用に関する。さらなる脂質低下処置
との組み合わせを任意とした、ＧＨ、その類似体およびＧＨ放出化合物から選択
した化合物からなる薬品の供給によって、ホモ接合体型家族性高コレステロール
血症をもつＬＤＬＲ欠如哺乳動物の高い血漿コレステロールが扱われている。
【０００２】 成長ホルモン（ＧＨ）はコレステロール代謝に多面発現的効果を持っている。
ＧＨは、肝低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体の発現、および胆汁酸合成の
主要制御段階であるコレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（Ｃ７αＯＨ）の活
性を刺激する。本発明によれば、ＧＨ処置は、最近開発されたＬＤＬ−受容体ノ
ックアウトマウス種によって代表されるようなホモ接合体型家族性高コレステロ
ール血症の状態における血漿コレステロールを減少させることが示される。
【０００３】 ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスへのＧＨ注入は、血漿コレステロール濃度の
３０〜４０％減少を引き起こした。さらに、減少したコレステロール７α−ヒド
ロキシラーゼおよびＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの酵素活性は、正常に戻った。
ＧＨ処置は、ＬＤＬＲ欠如マウスにおける劇症のホモ接合体型家族性高コレステ
ロール血症を減少させることが結論される。このような療法は、脂質低下処置に
強く抵抗すると知られている機能障害である難治の病気、ホモ接合体型家族性高
コレステロール血症に有益な効果を与える。
【０００４】 本明細書および添付した請求の範囲において、下記の略号を使用する： Ｃ７αＯＨは、コレステロール７αヒドロキシラーゼを表す。ＨＭＧ ＣｏＡレ
ダクターゼは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａレダクターゼ
を表す。ＦＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィを表す。ＧＨは、成長ホルモン
を表す。ＨＤＬは、高密度リポタンパク質を表す。ＬＤＬは、低密度リポタンパ
ク質を表す。ＬＤＬＲは、低密度リポタンパク質受容体を表す。ＬＤＬＲＫＯは
、低密度リポタンパク質受容体ノックアウトを表す。ＳＤＳ−ＰＡＧＥは、ドデ
シル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動を表す。ＴＮＡは、総核
酸を表す。ＶＬＤＬは、超低密度リポタンパク質を表す。
【０００５】 発明の背景 家族性高コレステロール血症（ＦＨ）は、一般的な常染色体優性遺伝性疾患で
あり、ヘテロ接合体型およびホモ接合体型で存在する。
【０００６】 ヘテロ接合体型ＦＨは、通常の集団では約１：３００〜５００の頻度で発生す
る。患者は、ＩＩ−Ａ型リピドパターンを持っており、正常の低密度リポタンパ
ク質（ＬＤＬ）コレステロール濃度の約２倍の濃度を持っている。ヘテロ接合型
は、早発の心臓病を発生させる高い危険性を持っており、平均余命は、１０〜１
５年に短縮される。ＦＨヘテロ接合体型は、ＬＤＬ受容体をコードする遺伝子に
変異を持っている。この受容体は、肝臓および他の臓器の細胞表面に存在する。
ＬＤＬ受容体は、ＬＤＬを結合し、受容体媒介エンドサイトーシスによる、それ
の摂取および次のリソソームへの運搬を容易にする。リソソームではＬＤＬは細
胞使用のためにフリーコレステロールを生じて分解される。ＬＤＬ受容体が欠け
ると、血漿からのＬＤＬの除去速度が減少し、ＬＤＬの濃度レベルが、受容体数
に逆比例的に増加する。過剰の血漿ＬＤＬはスカベンジャ細胞およびその他の細
胞種に沈着し、アテロームおよび黄色腫を発症する。ＦＨヘテロ接合体型は、Ｌ
ＤＬ受容体遺伝子座に１個の正常の対立遺伝子と１個の変異対立遺伝子を持って
いる。したがって、それらの細胞は、通常速度の約半分の割合でＬＤＬを結合し
、分解することができる。（Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｓｅｖ
ｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃ Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ, ６２章, Ｊ．Ｌ．
Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ らによる、Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓ
ｔｅｒｏｌｅｍｉａ，１９８１〜２０３０頁、参照） ＦＨのホモ接合体型をもつ患者（発生率 １：１０6）は、正常者より３〜５
倍高い血漿コレステロール濃度を持っており、しばしば子供のときに、ほとんど
必ず２０歳以下で、冠動脈性心疾患を発症する。ホモ接合体型は、ＬＤＬ受容体
遺伝子座に２個の変異対立遺伝子をもっており、それらの細胞は、ＬＤＬを結合
することまたは摂取することが全く、またはほとんど全く不可能であることを示
す。
【０００７】 人間の病気にきわめて似ているＦＨに対する２種の動物モデルが存在する。第
１は、ウサギの天然変異種、ワタナベ遺伝性高脂質性 (ＷＨＨＬ)ウサギ であり
、第２は、Ｈｅｒｚらによって開発され、最近利用可能となったマウスのＬＤＬ
Ｒノックアウト（ＬＤＬＲＫＯ）種である（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ, Ｓ. ら、 １
９９３、 Ｃｌｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔ.９２; ８８３〜８９３）。ＷＨＨＬウサギで
の以前の研究は、ホモ接合体型動物が調節酵素Ｃ７αＯＨの強い抑制活性を持っ
ていることを示した（Ｘｕら、１９９５、Ｊ.Ｃｌｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔ. ９５;
１４４７〜１５０４）。
【０００８】 II−Ａ型高脂血症の治療において、その戦略は、利用できる肝ＬＤＬ受容体の
数を増加させる、これが、次に、ＬＤＬおよび中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ
）などのＬＤＬプリカーサリポタンパク質の肝臓による摂取の増加によって血漿
コレステロールを減少させるという考えに基づいている。ヘテロ接合体型ＦＨに
おいては、最も効果的な治療法は、経口的に投与した胆汁酸封鎖剤（たとえば、
特定の３−ヒドロキシー３−メチルーグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ Ｃｏ
Ａ）レダクターゼ阻害剤と組み合わせたコレスチラミン）によって胆汁酸の腸肝
循環を妨害することによっている。このような薬品が数を増して市場に出てきた
（スタチン類ｓｔａｔｉｎｓおよびバスタチン類ｖａｓｔａｔｉｎｓ）。このよ
うな複合療法は、血漿ＬＤＬを減少させることができるが、めったに完全に正常
化させることはない。
【０００９】 しかしながら、機能的ＬＤＬ受容体を全然持っていないホモ接合体型において
は、ＬＤＬの高い濃度を低下させる他の手段を採用しなければならない。このタ
イプの疾患は、遺伝子療法の候補となる。このような処置は、ＬＤＬＲ遺伝子、
および胆汁酸合成における主要制御段階である遺伝子コードコレステロール７α
ヒドロキシラーゼ（Ｃ７αＯＨ）を用いて実験動物で試験された。（Ｉｓｈｉｂ
ａｓｈｉ，Ｓ.ら、１９９３、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２，８８３〜８
９３、Ｓｐａｄｙ，Ｄ．Ｋ．およびＣｕｔｈｂｅｒｔ，Ｊ．Ａ．１９９５．Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ ９６；７００〜７０９）。残念ながら、その効果は一
時的である。今までのところ、利用可能な唯一の療法は、肝臓移植または血漿交
換法および／またはコレステロールに富むＬＤＬ粒子の体外への選択的除去であ
った。後者の治療法は、２〜３週間ごとに行うならば、高くなった血漿コレステ
ロール濃度を下げることはできるが、正常化することはない。最近、ある種のＦ
Ｈホモ接合体者も高用量スタチン療法から恩恵を受けられることが示された（Ｍ
ａｒａｉｓ，Ａ．Ｄら、１９９７、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３８：２０７１〜
８）。したがって、遺伝子療法が臨床的に利用可能になるまで、ホモ接合体ＦＨ
の新しい薬理学的治療戦略が必要とされている。
【００１０】 脳下垂体成長ホルモン（ＧＨ）は、コレステロール代謝および脂質代謝にいく
つかの効果を持っている。われわれは先に、ＧＨ療法がラットおよびヒトの両者
に肝ＬＤＬＲ発現に対し刺激的効果を持っていることを示した（Ｒｕｄｌｉｎｇ
，Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９２，８９；
６９８３〜６９８７）。特にわれわれは、ＧＨがＣ７αＯＨの酵素活性の重要な
刺激剤であると確認した（Ｒｕｄｌｉｎｇら，１９９７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．９９；２２３９〜２２４５）。われわれは、ＧＨが、下垂体切除動物に
おいてばかりでなく、正常の若いラットにおいても、Ｃ７αＯＨ活性を刺激する
ことを示した（Ｐ．Ｐａｒｉｎｉら、１９９９、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎ
ｄ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ａｇｉｎｇ：ｒｅ
ｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ ｂｙ ｇｒ
ｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｏｌｄ ｒａｔｓ，Ａ
ｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．＆ Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９；８３２〜
８３９）。実験は、正常ＬＤＬ受容体を発現する哺乳動物で行った。
【００１１】 Ｔｏｓｔａｄらによる“Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”，１９９６，４５巻、Ｎｏ．
１１，１４１４〜１４２１頁からと同様、Ｂ．Ａｎｇｅｌｉｎによる“Ｃｕｒｒ
ｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ”，１９９７，８巻，３
３７〜３４１頁からも、ヘテロ接合体型の家族性高コレステロール血症患者が、
ＧＨでの処置から恩恵を受けられることは明らかである。なぜなら、このような
患者は、機能性ＬＤＬ受容体を発現するからである。
【００１２】 しかしながら、ホモ接合体者は機能性ＬＤＬ受容体を持っていないので、この
疾患のホモ接合体型がＧＨ処置から恩恵を受けられるということは、本技術の熟
練者にとって明らかではなかった。
【００１３】 発明の説明 われわれは、驚くべきことに今、確立されている脂質低下処置と組み合わせる
ことを任意として、ＧＨ、その類似体およびＧＨ放出物質から選択した化合物を
、ホモ接合体型家族性高コレステロール血症をもつ哺乳動物へ投与することが血
漿コレステロール濃度に有益な効果を持っていることを発見した。われわれは、
ＧＨのＬＤＬＲ欠如動物への注入が全血漿濃度およびＬＤＬコレステロール濃度
を減少させることを示すことができる。これは、抑制されたＣ７αＯＨ酵素活性
の正常化と平行して起こる。さらに、われわれは、ＧＨ処置が、患者の確立され
た処置に用いられる脂質低下薬剤の２種の重要なタイプである、スタチン類と胆
汁酸封鎖剤との効果を強化することができることも発見した。
【００１４】 本発明によると、ＧＨ療法は、ホモ接合体型ＦＨにおいて血漿ＬＤＬコレステ
ロールを減少させるために用いることができることも示される。こうして、ＧＨ
処置は単独に、確立された脂質低下療法との組み合わせを任意として、ＬＤＬ受
容体の欠如によって特徴付けられた哺乳動物を治療するために用いることができ
る。したがって、ＧＨは、ＦＨホモ接合体型の現行療法の補助療法となりうる。
【００１５】 発明の詳細な説明 本発明は、ホモ接合体型ＦＨの症状を示す哺乳動物における血漿脂質を減少さ
せる薬品の調製のために、従来の脂質低下剤と組み合わせることを任意として、
ＧＨ、その類似体およびＧＨ放出化合物から選択した化合物を使用することに向
けられている。本療法は、確立された脂質低下療法と組み合わせることもできる
。用いられるＧＨのタイプには、天然または組換えＧＨ、ならびにＧＨの変異分
子、またはホモ接合体型ＦＨの症状を示す動物種の細胞中のＧＨ受容体シグナル
を最終的に活性化することができるという共通点を持つ類似体が含まれる。ＧＨ
の１例はゲノトロピン（Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ）であり、これはＰｈａｒｍａｃ
ｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎによって製造されている。類似体の例は、ＧＨ放出を高める
か、またはＧＨ作用の細胞機構を妨害することができる化合物である。ＧＨ放出
を起こす化合物は、ＧＨ放出ホルモン、ソマトスタチン拮抗剤、ヘキサレリンお
よびＭｅｒｃｋ製成長ホルモン放出化合物Ｌ−６９２４２９によって例証される
。哺乳動物へのＧＨの投与経路は、変わりうるが、一般的な投与経路は、注射療
法によっている。しかし、別の投与経路も、本発明の実施において適用可能であ
る。このような、現在存在するか開発されうるＧＨ投与の別経路には、経口、鼻
腔経由、直腸経由および経皮ＧＨ療法が含まれる。ホモ接合体型ＦＨの症状の処
置に対して用いられるＧＨ用量は、使用されるＧＨおよび患者の臨床的診断と同
様に、処理すべき動物種に依存して変わる可能性がある。ヒトでは、ＧＨは、望
ましくは１週に７回注射するか、コレステロールの減少を結果するＧＨ受容体シ
グナルを活性化する基準が満たされる限り、より少ない回数の注射を使用するこ
とができる。
【００１６】 本発明の１具体例には、ＧＨと、ＬＤＬアフェレーシスのような脂質低下療法
または、たとえば、好ましくはスタチン類およびコレスチラミンのような胆汁酸
を含む脂質低下薬のリストから選択した化合物との複合処置が含まれる。今日、
スウェーデンの市場では５種のスタチンが市販されている。アトルバスタチン（
ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、
フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔ
ａｔｉｎ）およびシムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）である。
【００１７】 これらの薬品の用量範囲は、個々の製造業者が臨床用途のために推薦する範囲
になるであろう。ヒトＧＨ（例：ゲノトロピン）の１日の用量は、好ましくは、
得られる応答に依存して０．０２〜０．１４ＩＵ／ｋｇの範囲になるであろう。
本発明による処置の期間には、他のタイプの脂質低下薬品または方法と組み合わ
せるか、または組み合わせない、連続的または断続的ＧＨ処置が含まれる。処置
期間は、担当医師の判断による。処置期間が数ヶ月続くこと、および血清コレス
テロールの分析によって少なくとも半年は処置効果をモニタすることが望ましい
。
【００１８】 本発明による処置に適したＦＨの症状には、欠如したＬＤＬＲ機能をもたらす
あらゆる種類のホモ接合体のＬＤＬＲ変異が含まれる。このような患者は、高い
血漿コレステロール値から臨床的に確認される。さらに改良された診断において
は、ＬＤＬＲ遺伝子の配列を決定するか、リポタンパク質のパターンを調べるこ
とができる。
【００１９】 本発明は、添付した請求項に開示された全具体例を含む。
【００２０】 以下に、本発明を例示する実施例を提出する。これらの例は、発明の例示目的
の役をするだけで、それの限定であると考えられるべきではない。
【００２１】 方法 動物および実験方法：本研究は、スウェーデンのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ
Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認
された。全部で、７５匹のＬＤＬＲＫＯ雄マウスおよび４５匹のＣ５７ＢＬ／６
ＪマウスをデンマークのＢｏｍｍｉｃｅから購入した。動物は、１０匹ごとに標
準条件下で収容した。マウスは水および餌に自由に近づくことができた。光照射
サイクル時間は、午前６時と午後６時の間とした。実験の開始時点でＧＨを入れ
たミニ浸透圧ポンプを、軽いエーテル麻酔をかけて皮下に移植した。ＧＨ無処置
動物は、偽装手術をした。組換えヒトＧＨ（ケツトロピン）（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ＆Ｕｐｊｏｈｎから購入）を１日１．０ｍｇ／ｋｇの割合で注入した。注入の
６日後にエーテルで麻酔をかけ、目から血液を採取した。その後、頚椎脱臼によ
ってマウスを死なせた。直ちに肝臓を除去し、指示されたときに、以下に記載す
るように酵素活性検定用のミクロソームを続いて調製するために肝臓１ｇを取り
出した。残りの肝臓は、直ちに液体窒素で凍結し、−７０℃で保存した。
【００２２】 コレスチラミン、アトルバスタチン、ＧＨおよびこれらの複合の効果を比較す
る実験においては、軽いエーテル麻酔をかけて動物の目から採血して、動物は殺
さなかった。糞便は、２つの機会に２日間採取した。第１期間は、処置の開始４
日前に始まり、第２期間は薬品処置の中で処置の３日目から５日目である。糞便
採取の２日間は動物に金網の上を歩かせた。試料は、毎日採取し、プールした。
コレスチラミン（ＱｕｅｓｔｒａｎTM）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕ
ｉｂｂから入手）を、すりつぶしたマウスの餌に最終濃度が２％になるように添
加した。アトルバスタチン（ＬｉｐｉｔｏｒTM）は、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｅｓ
から２０ｍｇ錠剤として購入した。すりつぶした錠剤を、アトロバスタチン１５
００ｍｇ／すり餌ｋｇという最終濃度でマウスの餌に添加した。２５ｇマウスの
１日の食物摂取量を２〜３ｇと仮定すると、これは、１２０〜１８０ｍｇ／ｋｇ
の１日用量に相当する。
【００２３】 記載したように、肝臓試料からの抽出およびその後の窒素下の乾燥に続いて、
肝コレステロール総量を測定した（Ｒｕｄｌｉｎｇ Ｍ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅ
ｓ．３３：４９３〜５０，１９９２）。肝および血漿コレステロールならびに血
漿トリグリセリドの総量を、市販されている方法（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａ
ｎｎｈｅｉｍ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）を用いて、分析した。
【００２４】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼおよびＣ７αＯＨの酵素活性。以前に記載された
ように、フッ化物の存在しない状態で肝ホモジネートの分画超遠心分離によって
肝ミクロソームを調製した（Ａｎｇｅｌｉｎら１９８４，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅ
ｓ．２５；１１５９〜１１６６、Ｅｉｎａｒｓｓｏｎら １９８６，Ｊ．Ｌｉｐ
ｉｄ Ｒｅｓ．２７；８２〜８８，Ｅｉｎａｒｓｓｏｎら１９８９，Ｊ．Ｌｉｐ
ｉｄ Ｒｅｓ．３０；７３９〜７４６）。 [14Ｃ]ＨＭＧ ＣｏＡのメバロン酸
塩への変換から、ミクロソームのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼを分析し、１分間
に付きタンパク質１ｍｇ当たり生成したピコモルとして表現した。詳細に記載さ
れているように、同位元素希釈−マススペクトロメトリを用いて、内生ミクロソ
ームコレステロールからの７α−ヒドロキシコレステロール（ｐｉｃｏｍｏｌｅ
ｓ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｉｎ）の生成からＣ７αＯＨの活性を測定した。
酵素検定は、すべて２回繰り返して行った。
【００２５】 以前に記載されたように（Ｒｕｄｌｉｎｇら １９９２． ＰＮＡＳ ８９；
６９８３〜６９８７）、125Ｉ標識ウサギβ−遊走超低密度リポタンパク質（Ｖ
ＬＤＬ）を用いて、ＬＤＬ受容体のリガンドブロット検定を行った。膜タンパク
質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（６％ポリアクリルアミド）によって分離した。タンパク
質のニトロセルロース濾紙への電気移行（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｆｅｒ）お
よびその後のインキュベーションの後、125Ｉ−β−ＶＬＤＬ濾紙を−７０℃で
デュポン製Ｘ線フィルムの上に暴露した。
【００２６】 高速液体クロマトグラフィ（ＦＰＬＣ）によるリポタンパク質の容積分画。各
動物から等量の血漿をプールし（１〜２ｍＬ）、固体ＫＢｒで密度を１．２１ｇ
／ｍＬに調整した。４８時間の１０5ｇの超遠心分離の後、上清を取り出し、０
．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１％エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）、０．０
２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．３で調整した。この溶液の少量を、Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅ０．４５ｍｍＨＡ濾紙で濾過した後、５４×１．８ｃｍ ｓｕｐｅｒｏ
ｓｅ６Ｂカラムに注入し、２ｍＬのフラクションを採集した。
【００２７】 糞便への胆汁酸排泄。これは、Ｗｏｌｌｅら（１９９５）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．９６：２６０〜２７２）によって改良された、Ｂｅｈｅｒ，Ｗ．Ｔ
．Ｓ．ら（１９８１）（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．３８：２８１〜２９５）の方法によ
って測定した。簡単に言えば、糞便を、２連続日に２回採集し、２倍量（ｖ／ｗ
）の水でホモジナイズした。アリコート（糞便１ｇに相当する）にエタノール７
ｍＬを添加した後、７０℃で３０分間インキュベートした。混合物を濾紙で濾過
し、ついで７０℃のエタノール６ｍＬで一度濯いだ。窒素下４ｍＬのアリコート
を乾燥した後、３Ｍ ＮａＯＨ２ｍＬを添加し、１００℃２時間のインキュベー
ションによって試料を加水分解した。ｐＨを９に調整した後、レゾアズリンに基
づいた蛍光システムを用いて７０μＬアリコート中の胆汁酸濃度を測定した。
【００２８】 実施例１ 血漿脂質および肝コレステロール代謝に対するＧＨの効果 Ｃ５７ＢＬ／６ＪおよびＬＤＬＲＫＯマウスへのＧＨの注入。各系の動物１０
匹ずつ２組に１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの割合で連続して注入した。処置の６日後、
動物を屠殺し、血漿と肝臓を採取した。
【００２９】 血漿コレステロールおよびトリグリセリドの総量は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス
に比較してＬＤＬＲＫＯ動物において、それぞれ２５０％および８０％増加した
（図１）。ＬＤＬＲＫＯ動物において、総肝コレステロールの４５％増加もあっ
た。ＧＨでの処置は、明らかにＬＤＬＲＫＯ動物の総血漿コレステロールを減少
させたが、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいては顕著な効果は得られなかった。正
常なマウスへのＧＨ注入は、総肝コレステロールをわずかに増加させたが、ＬＤ
ＬＲＫＯ動物においてはわずかな減少があった。ＬＤＬＲＫＯ動物において総血
漿トリグリセリドのわずかな、顕著でない減少があったが、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマ
ウスにおける総血漿トリグリセリドは変わらなかった。
【００３０】 血漿リポタンパク質のＦＰＬＣ分離によって、ＬＤＬＲＫＯ動物中のＧＨによ
って誘発されたコレステロールの減少が、ＶＬＤＬとＬＤＬ粒子の中で最も顕著
ではあったが、全容積フラクションの中で起こったことが示された（図２）。ト
リグリセリドの減少は、ＶＬＤＬ粒子の中にのみ存在した（図３）。Ｃ５７ＢＬ
／６Ｊマウスにおいて、ＧＨはＶＬＤＬ粒子の中のトリグリセリドを増加させた
。
【００３１】 ＬＤＬＲＫＯ動物におけるＬＤＬ受容体の欠如を、リガンドとしてのβ−ＶＬ
ＤＬを用いて、各動物群から集めた肝臓から得た肝臓膜のリガンドブロットによ
って確認した（図示はしない）。Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＬＤＬ受容体
の発現は、ＧＨ処置によって変化しなかった。
【００３２】 顕著な高コレステロール血症をもつＬＤＬＲ欠如動物におけるＧＨの血漿コレ
ステロール低下効果の驚くべき発見を確認するために、先の実験を繰り返した。
さらに、われわれは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭ
Ｇ ＣｏＡ）レダクターゼの酵素活性およびコレステロール７αヒドロキシラー
ゼ（Ｃ７αＯＨ）（これらは、それぞれ、コレステロールおよび胆汁酸の合成に
おける律速段階である）を測定しようともした。動物には、ＧＨの同量を与え、
それを６日間注入した。血漿コレステロールおよびトリグリセリドの総量ならび
に総肝コレステロールのその後の定量（図４）では、総血漿コレステロールの減
少の顕著さがわずかに落ちたけれど、実質的に同一の結果が得られた。
【００３３】 血漿リポタンパク質のＦＰＬＣ分離では、ＧＨが、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ
粒子の中で、血漿リポタンパク質コレステロールを低下させたことが確認された
（図５）。この実験においてトリグリセリドは、ＶＬＤＬ粒子の中だけでなく、
ＬＤＬとＨＤＬ粒子の中でも減少した（図６）。
【００３４】 Ｃ７αＯＨ活性の検定では、Ｃ５７／ＢＬ６Ｊ動物に比較して、ＬＤＬＲＫＯ
動物において４０％増加した（図７）。ＧＨでの処置は、明らかに両動物群にお
いて活性を増加させた（Ｃ５７／ＢＬ６ＪおよびＬＤＬＲＫＯマウスに対して、
それぞれ、１１５％および４６％）。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの酵素活性は
、ＬＤＬＲＫＯ動物において強く抑制された（対照Ｃ５７／ＢＬ６Ｊ動物におい
て確認された活性の３０％。図８）ＧＨ処置は、Ｃ５７／ＢＬ６ＪおよびＬＤＬ
ＲＫＯマウスのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの活性を、それぞれ５３％および１
１３％だけ増加させた。溶液ハイブリッド形成によるＣ７αＯＨのためのｍＲＮ
Ａ濃度の分析（図９）では、Ｃ５７／ＢＬ６Ｊ動物に比較して、ＬＤＬＲＫＯ動
物において６０％減少量が示された。ＧＨ処置は、ＬＤＬＲＫＯマウスにおいて
Ｃ７αＯＨｍＲＮＡ濃度を１７０％増加させたが、ＧＨ処置後のＣ５７／ＢＬ６
Ｊ動物においてはＣ７αＯＨｍＲＮＡ濃度の５０％減少があった。
【００３５】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼｍＲＮＡ濃度は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ動物に比較し
てＬＤＬＲＫＯ動物においてわずかに減少し、ＧＨ注入は、これを２０％増加さ
せたが、Ｃ５７／ＢＬ６Ｊマウスには効果がなかった。
【００３６】 このように、正常ラットの場合（Ｐ．Ｐａｒｉｎｉら１９９８．Ｃｈｏｌｅｓ
ｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ
ａｇｉｎｇ：ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍ
ｉａ ｂｙ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｏｌ
ｄ ｒａｔｓ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．＆ Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ
．印刷中）のように、ＧＨでの処置後の正常マウスにおいても、血漿コレステロ
ールの減少はなかった。これはＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ系ラットの以前の
実験結果（Ｒｕｄｌｉｎｇら、１９９７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９；
２２３９〜２２４５）と合致している。マウスのＧＨ処置は、また、正常動物お
よびＬＲＬＲＫＯ動物の両方においてＣ７αＯＨの活性を刺激した。しかしなが
ら、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの活性はＬＤＬＲＫＯ動物において強く抑制さ
れ、ＧＨ注入は、正常Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ動物において見られるのと同レベルまで
その活性を増加させた。この後者の効果がホルモンの血漿コレステロール低下効
果を理論上強く打ち消しているに違いない。
【００３７】 実施例２ ＧＨ処置は、胆汁酸封鎖剤およびＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤の血漿脂
質に対する効果を増す。
【００３８】 ＧＨ処置がスタチンや胆汁酸封鎖剤のような確立された脂質低下薬剤との複合
療法において有益な効果を持っているかどうかを評価するために、５匹のマウス
の群をコレスチラミン、アトルバスタチンおよびＧＨ単独、ならびに組み合わせ
て処置した。処置の６日後に動物の目から血液を採取し、コレステロールおよび
トリグリセリドを分析した。
【００３９】 使用した用量では、アトルバスタチンまたはコレスチラミン単独での処置後の
コレステロールに対して効果がなかったが、ＧＨの後では、１０％の減少があっ
た。アトルバスタチンとＧＨの両者は血漿トリグリセリドを約２０％減少させた
。ＧＨは、コレスチラミンまたはアトルバスタチンと組み合わせて投与すると、
血漿コレステロールが、それぞれ、２９および３６％減少し、トリグリセリドは
、それぞれ、３４％および４３％減少した。３種の薬剤の組み合わせが血漿コレ
ステロールに対して最大の効果をもたらし、４３％の減少が得られた。トリグリ
セリドは、それ以上減少しなかった。
【００４０】 ３種の薬剤での処置の前および途中における糞便胆汁酸の含量の分析で、３種
の薬品はすべて、単独で投与すると、糞便胆汁酸を増加させることができると判
明した（図１１）。ＧＨをコレスチラミンと組み合わせたとき、糞便胆汁酸が最
も高濃度になり、ＧＨをアトルバスタチンまたはコレスチラミンと組み合わせた
場合は、それ以上の変化は得られなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 正常（Ｃ５７ＢＬ）およびＬＤＬＲＫＯ（ＫＯ）マウス±ＧＨ（１ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙ）６日間の総血漿コレステロール、トリグリセリドおよび総肝コレステ
ロールを示すグラフである。各群は、１０匹の動物からなっていた。細線はＳＥ
Ｍを表す。
【図２】 図１に対する説明で述べた動物の４群におけるリポタンパク質パターンを示す
。各動物からの血漿の等量を集め、密度１．２１で超遠心分離にかけた。その後
、上清を、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ６カラムで分離し、分画した。最後に、総コレステ
ロールおよび総トリグリセリドを測定した。その結果を、それぞれ、図２および
３に示す。
【図３】 図１に対する説明で述べた動物の４群におけるリポタンパク質パターンを示す
。各動物からの血漿の等量を集め、密度１．２１で超遠心分離にかけた。その後
、上清を、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ６カラムで分離し、分画した。最後に、総コレステ
ロールおよび総トリグリセリドを測定した。その結果を、それぞれ、図２および
３に示す。
【図４】 繰り返し実験における、正常（Ｃ５７ＢＬ）およびＬＤＬＲＫＯ（ＫＯ）マウ
ス±ＧＨ（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）６日間の総血漿コレステロール、トリグリセ
リドおよび総肝コレステロールを示すグラフである。各群は、１０匹の動物から
なっていた。細線はＳＥＭを意味する。
【図５】 ＦＰＬＣによる集めた血漿の分離の後、図４に対する説明文に記載した動物の
４群におけるリポタンパク質パターン（コレステロールおよびトリグリセリド）
を図示する。
【図６】 ＦＰＬＣによる集めた血漿の分離の後、図４に対する説明文に記載した動物の
４群におけるリポタンパク質パターン（コレステロールおよびトリグリセリド）
を図示する。
【図７】 図４に対する説明文に記載した動物の４群の集めた肝試料から調製したミクロ ソームにおけるＣ７αＯＨの酵素活性を示す。全動物の別個の３集団から出た 平均値および平均値の標準誤差を示す。
【図８】 図４に対する説明文に記載した動物の４群の集めた肝試料から調製したミクロ
ソームにおけるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの酵素活性を示す。全動物の別個の
３集団から出た平均値および平均値の標準誤差を示す。
【図９】 溶液ハイブリッド形成によって測定した、ＬＤＬＲ、ＨＭＧ ＣｏＡレダクタ
ーゼおよびＣ７αＯＨに対するｍＲＮＡ存在量を示す。核酸全量を、各個体から
の肝臓試料から抽出し、相当する補足的放射能標識ｃＲＮＡプローブとともにイ
ンキュベートした。
【図１０】 コレスチラミン、アトルバスタチンおよびＧＨでの処置の６日後のＬＤＬＲＫ
Ｏマウスにおける総血漿コレステロールおよびトリグリセリド濃度ならびに糞便
胆汁酸含量を示す。３種の薬品は、方法「動物および実験手法」に基づいて下記
の用量で５匹のマウスの群に単独または示された組み合わせで投与した。処置の
６日後に、総コレステロールおよびトリグリセリドの測定のために軽いエーテル
麻酔をかけて動物の目から採血した（図１０）。２つの機会に２日間糞便を採取
した。第１の機会は、処置の開始４日前に始まり（図１１、白抜き棒線）および
薬品処置の間の開始３日目から５日目までである（図１１、塗りつぶした棒線）
。
【図１１】 コレスチラミン、アトルバスタチンおよびＧＨでの処置の６日後のＬＤＬＲＫ
Ｏマウスにおける総血漿コレステロールおよびトリグリセリド濃度ならびに糞便
胆汁酸含量を示す。３種の薬品は、方法「動物および実験手法」に基づいて下記
の用量で５匹のマウスの群に単独または示された組み合わせで投与した。処置の
６日後に、総コレステロールおよびトリグリセリドの測定のために軽いエーテル
麻酔をかけて動物の目から採血した（図１０）。２つの機会に２日間糞便を採取
した。第１の機会は、処置の開始４日前に始まり（図１１、白抜き棒線）および
薬品処置の間の開始３日目から５日目までである（図１１、塗りつぶした棒線）
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ホモ接合体型の家族性高コレステロール血症をもつ哺乳動物
    の治療薬を調製するために、脂質低下剤との組み合わせを任意として、ＧＨ、そ
    の類似体およびＧＨ放出化合物から選択した化合物を使用すること。
  2. 【請求項２】 天然ＧＨ、組換えＧＨ、ＧＨの変異分子およびそれらの類似
    体の、請求項１に従った使用。
  3. 【請求項３】 ＧＨ放出ホルモン、ソマトスタチン拮抗剤、ヘキサレリンお
    よびＭｅｒｃｋ製成長ホルモン放出化合物Ｌ−６９２４２９から選択したＧＨ放
    出化合物の、請求項１〜２のいずれかに従った使用。
  4. 【請求項４】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤および胆汁酸封鎖剤から
    なる群から選択した薬剤との組み合わせにおいてのＧＨおよびその類似体の、請
    求項１〜３に従った使用。
  5. 【請求項５】 ＧＨ受容体からの生物学的応答の刺激に導く経路によって、
    連続的にまたは不連続的に投与される薬品の調製のための、請求項１〜４のいず
    れかに従った使用。
  6. 【請求項６】 ０．０２〜０．１４ＩＵ／ｋｇの量のＧＨおよびその類似体
    の、請求項１〜７のいずれかに従った使用。
  7. 【請求項７】 個々の製造業者によって臨床用途のために推薦された量の脂
    質低下剤の、前記請求項のいずれかに従った使用。
  8. 【請求項８】 ＧＨ、その類似体およびＧＨ放出化合物から選択した化合物
    の投与による、ホモ接合体型家族性高コレステロール血症をもつ哺乳動物の治療
    方法。
  9. 【請求項９】 他の脂質低下剤または脂質低下処置との組み合わせを任意と
    して、ＧＨ、その類似体およびＧＨ放出化合物から選択した化合物の投与による
    、ホモ接合体型の家族性高コレステロール血症をもつ哺乳動物の治療方法。
  10. 【請求項１０】 天然および組換えＧＨ、その変異分子および類似体、なら
    びにＧＨ放出ホルモン、ソマトスタチン拮抗剤、ヘキサレリンおよびＭｅｒｃｋ
    製成長ホルモン放出化合物Ｌ−６９２４２９から選択したＧＨ放出化合物から選
    択した化合物の投与による、請求項８および９のいずれかに従った、ホモ接合体
    型家族性高コレステロール血症をもつ哺乳動物の治療方法。
  11. 【請求項１１】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、胆汁酸封鎖剤、遺伝
    子治療およびＬＤＬアフェレーシスから選択した治療法と組み合わせての、上に
    定義した活性剤の投与からなる請求項１０に従った治療方法。
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