JP2002526445A - ＲＡＲγ−特異的作用薬の活性エナンチオマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＲＡＲγ−特異的作用薬の活性エナンチオマーを提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）の（Ｒ）−エナンチオマーがＲＡＲγ−特異的作用薬として従来技術に開示されているラセミ化合物の生物学的活性のすべてを所持することを予期に反して明らかにした。 【化Ｉ】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は従来技術に記載されているＲＡＲγ−特異的作用薬の（＋）又は（Ｒ
）−エナンチオマー（光学対掌体）の製造及び該作用薬の全てのレチノイド活性
が該エナンチオマーに存在することの発見に関する。

【０００２】 本発明の（Ｒ）−エナンチオマーは、アクネ（ざそう）、乾癬、湿疹及び皮膚
の光老化等の広範囲の皮膚の病気の治療に、眼科の角膜症の治療に、関節塩等の
結合組織の変性疾患の治療に及び悪性疾患の治療にに使用できる。

【０００３】

【従来技術の記載】

米国特許第５，６２４，９５７号明細書はＲＡＲγ−特異的レチノイドとして
９選択性レチノイドの肝臓毒性を欠く高い有用な特性をもつラセミ化合物、３−
フルオロ−４（２’（５''，６''，７''，８''−テトラヒドロ−５''，５''，８
''，８''−テトラメチル−２''−ナフチル）−２’−ヒドロキシ）アセトアミド
安息香酸（実施例１）、を記載している。この化合物はＲＡＲγレセプター蛋白
質をもつ複合体としてＢ．Ｐ．Ｋｌａｈｏｌｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５（３），ｐｐ．１９９−２０２（１
９９８）に記載されている。しかしながら、レセプターに結合するとして指摘さ
れているこの化合物は不活性型である（Ｓ）−エナンチオマーである。

【０００４】 上記記載の特許文献は開示されたＲＡＲγ−特異的レチノイドが個々のエナン
チオマーならびにラセミ混合物の形態で存在することを指摘しているにもかかわ
らず、該特許文献には（Ｒ）−エナンチオマーの記載又は実施例１の化合物の全
てのレチノイド活性がこのエナンチオマーにあるという予期されなかった事実の
記載はない。

【０００５】

【発明の概要】 本発明は式

【０００６】

【化２】

【０００７】 の化合物又は製薬的に許容し得るその塩を提供する。エナンチオマーＩＡはレチ
ノイド様活性をもつ、従ってアクネ、ダリエ症、乾癬、魚鱗癬、湿疹、トピー性
皮膚炎、及び上皮癌等の皮膚疾患の治療に有用である。また、このエナンチオマ
ーは関節炎及び他の免疫学的疾患（例えば、紅斑性狼瘡）の治療に、創傷治癒の
促進に、ドライアイ症候群の治療に、及び皮膚への日光損傷の作用（即ち、光老
化）の治療に有用である。また、このエナンチオマーは種々の悪性腫瘍及び前悪
性皮膚病変（例えば、光線性角化症）の治療に有用である。

【０００８】 本発明はキラル合成又は分離によってエナンチオマーを製造する方法及び製薬
的に許容し得る担体又は希釈剤と組み合わせてエナンチオマーＩＡを含有する医
薬組成物をまた包含する。

【０００９】 本発明の他の態様では、治療有効量の式ＩＡの化合物又は製薬的に許容し得る
その塩を投与することからなる、レチノイド誘導体によって影響されるこが知ら
れている皮膚科、リウマチ性、抗腫瘍、呼吸、又は眼科の病気について哺乳動物
患者を治療する方法が提供される。

【００１０】 本発明の他の１つの態様では、治療有効量の式ＩＡの化合物を全身的に投与す
ることからなる免疫無防備状態のヒト移植患者の自発扁平上皮癌の予防方法が提
供される。

【００１１】

【発明の詳細な記載】

上記した如く、式

【００１２】

【化３】

【００１３】 のラセミ化合物はその製法及び治療用途と共に米国特許第５，６２４，９５７号
明細書に記載されている。化合物Ｉは非特異的レチノイドの肝臓毒性特徴を欠く
有用性をもつＲＡＲγ−特異的作用薬である。

【００１４】 本発明は、驚くべきことに且つ予期され得なかったことに、化合物Ｉのレチノ
イド活性の全てが（＋）又は（Ｒ）−エナンチオマー、即ち、

【００１５】

【化４】

【００１６】 に存することを発見した。

【００１７】 化合物１の個々のエナンチオマーは、化合物Ｉ（６、下記）のアリルエステル
をキラルクロマトグラフィーに付してエナンチオマー酸のアリルエステルを単離
し、次いで穏やかな条件下で分解してこの生成物のエナンチオマーの純度を保つ
ことによって単離し得る。６の合成は米国特許第５，６２４，９５７号明細書に
記載され合成法に一般にしたがう。

【００１８】

【化５】

【００１９】 周知の酸１（米国特許第５，６２４，９５７号）が接触水素化又は塩化第一ス
ズ等の化学還元剤のいずれかを用いてアミノ酸２に還元される。酸２は例えば臭
化アリルを用いてアミノエステル３に転換され得る。周知の酸４は次いでその酸
塩化物に転換され、そして３と縮合されて５を与える。５は水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて還元されて６を与える。

【００２０】 次いで、中間体６をキラルパック（Chiralpak ) ＡＤ上でクロマトグラフィー
に付して、７ａ及び７ｂを得て、これらを穏やかな条件下（例えば、モルホリン
及びパラジウム触媒）で分解して別個の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーを得る
。

【００２１】

【化６】

【００２２】 光学純度分析は、非ラセミ化条件下で遊離酸の対応するメチルエステルへの誘
導化のあとでキラル分析ＨＰＬＣによって実施した。絶対配置の決定は８、７ａ
の（Ｒ）−モシャーエステル（Ｍｏｓｈｅｒ ｅｓｔｅｒ）、のＸ−線結晶分析
によって実施した。

【００２３】

【化７】

【００２４】 活性（Ｒ）Ｉは、基本工程として、ケトエステル１０の周知のキラル還元剤（
Ｒ）−アルピンボラン（Ａｌｐｉｎｅ ｂｏｒａｎｅ）によるエナンチオ選択還
元を用いることによって下記の経路によってエナンチオ選択合成され得る。

【００２５】

【化８】

【００２６】 周知のエチルエステル９（米国特許第５，６２４，９５７号）は塩基加水分解
、次いで臭化アリルアルキル化を用いることによってアリルエステル１０に転換
される。次いで１０は（Ｒ）−アルピンボランを用いることによって１１にエナ
ンチオ選択還元される。粗製物１１（〜９４％ｅｅ）を粗製物１２（９４％ｅｅ
）に加水分解し、次いで１２を結晶かによって＞９９％ｅｅに精製する。１２の
ジホスゲンによる活性化及びアミノエステル３による縮合が７ａを与え、このエ
ステル基は分解されて最終生成物、（Ｒ）Ｉ（ｅｅ＞９９％）、を与える。

【００２７】 化合物ＩＡはこの技術で周知の方法によって塩基と共にその製薬的に許容し得
る塩に転換し得る。適当な塩の例はアンモニウム塩及びアルカリ金属塩、特にナ
トリウム、カリウム及びリチウム、及びアルカリ土類金属、特にカルシウム及び
マグネシウム、並びに適当な塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン又はシク
ロヘキシルアミン等の低級アルキルアミンとの塩、ジエタノールアミン又はトリ
エタノールアミン等の置換低級アルキルアミンとの塩、及びピペリジン又はモル
ホリンとの塩である。

【００２８】 上記の通り、本発明の化合物はレチノイド様活性をもち、それ故にレチノイド
誘導体によって影響されるこが知られている皮膚科、リウマチ性、抗腫瘍性、呼
吸性及び眼科の病気の治療に使用することができる。例えば、この化合物は下記
の病気の治療に使用することができる。

【００２９】 分化及び増殖を含む角質化の疾患に関連した皮膚病の治療、例えば尋常性アク
ネ、面皰性又は多形性アクネ、ノジュールオシステック（nodulocystic) アクネ
、集蔟性アクネ、及び太陽光線、薬剤及び職業上のアクネ等の第二次アクネの治
療、

【００３０】 魚鱗癬、魚鱗癬形（ichthyosiform)状態、ダリエ症、掌蹠角皮症、ロイコフラ
キア(leucoplakia) 及びロイコラキ形状態、及びリケンプラナス（lichenplanus
) 等の角質化疾患の他のタイプの治療、

【００３１】 炎症性及び／又は免疫アレルギー成分による角質化疾患の関連した皮膚病の治
療、例えば、皮膚、粘膜及び爪のいずれかの全ての乾癬、及び乾癬リウマチ、又
は湿疹等の皮膚アトピー、又は呼吸性アトピー、

【００３２】 生体由来のものを含む良性又は悪性の皮膚又は表皮増殖の治療、例えば、通常
のいぼ、扁平いぼ及びゆうぜい状表皮発育異常症、

【００３３】 他の皮膚科疾患の治療、例えば小胞性セマトセス（demaroses)及びコラーゲン
疾患。

【００３４】 ある種の眼科疾患、特に角膜症の治療、

【００３５】 光誘発（光老化）及び時間の経過によって生ずる皮膚老化の予防及び治療、

【００３６】 部分又は全身コルチコステロイドによって誘発される表皮及び／又は皮膚アト
ピー、又は全ての他の型の皮膚アトピーの徴候の予防又は治療、

【００３７】 悪性腫瘍の治療、

【００３８】 光線性角化症等の前悪性病変の治療、

【００３９】 リウマチ疾患、特に、関節、筋肉、腱及び運動器官の他の部分を攻撃する炎症
性又は変性種、例えばリウマチ性関節炎、

【００４０】 瘢痕化の促進、及び

【００４１】 皮脂機能の攻撃疾患、例えばアクネの脂漏症又は単純脂漏症。

【００４２】 皮膚癌特に扁平上皮癌は免疫無防備状態の患者例えば臓器移植受容者に最もあ
りがちな悪性腫瘍である。イソトレチノイン等の全身的レチノイドが自然発生の
扁平上皮癌の予防のために研究されているが、肝臓毒性等の長期間使用による副
作用がこれらの有用性を制限している。しかしながら、非特異的レチノイドの肝
臓毒性を欠く化合物ＩＡはこの指摘について特に有用である。従って、本発明は
、治療有効量の化合物ＩＡを全身的に投与することからなる、免疫無防備状態の
ヒト移植患者の自然発生の扁平上皮癌を予防する方法を包含する。

【００４３】 本発明の化合物は、治療すべき病状、部位−特異的治療の必要性、投与すべき
薬剤の量、及び類似の状態等の考慮に依存して経口的、非経口的又は局所的に投
与できる。これらは製薬技術で通常に使用される１以上の適当な製薬担体又は希
釈剤をもつ製薬組成物として一般に使用される。

【００４４】 皮膚病の治療では、ひどいアクネ又は乾癬の治療のような場合には経口処方が
採用されるであろうけれども、この化合物は局所的に投与されることが通常好ま
しいであろう。他の適用については、非経口、経口又は局所投与が好ましい。製
薬組成物はカプセル、錠剤、粉末、ゲル、軟膏等の固体形態、又は溶液、懸濁液
又はエマルジョン等の液体であることができる。非経口投与については、この薬
剤はアンプルの単位投与量形態に又は多投与量容器に調製でき、且つ懸濁剤、安
定剤及び分散剤等の添加剤を含有できる。非経口組成物は即時使用の形態で又は
滅菌水等の適用なビヒクルによって投与時に再構成するための粉末であることが
できる。適当な製薬製剤の説明例は例えば英国特許めいさいし第２，１６４，９
３８Ａに記載されている。

【００４５】 本発明の化合物は単独で又は他の薬剤、例えば皮膚乾燥治療剤、光老化保護防
止剤、感染防止剤、刺激及び炎症減少剤等と共に投与できる。

【００４６】 本発明の化合物が投与される投薬レジメンは化合物、投与形態、投与の態様、
治療すべき病状及び治療すべき患者の特質に基づいて変化する。従って、最適な
治療濃度は通常の投与量決定方法によって投与時に最良に決定され得るであろう
。しかしながら、化合物は１回以上の投与で約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇ日／体重
ｋｇの量で投与できる。

【００４７】 イソトレチノイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ^R ）及びエトレチナート（Ｔｅｇｉｓｏ
ｎ^R ）が紅皮症及び全身性化した膿疱性タイプをそれぞれ包含する過酷な不応性
包嚢アクネ及び過酷な不応性乾癬を治療するために臨床上使用される。これらの
使用の態様はＭｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｉｍｉｃｓ Ｄａｔａによって発表さえ
たＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第４７版（１９９
３）に明確に説明されている。本発明の化合物はこれらのガードラインに沿って
イソトレチノイン及びエトレチナートに類似するやり方で投与できる。腫瘍の様
な他の適応の治療については、本発明の化合物は、その様な適応にたいして活性
であるとことが示されている文献のレチノイド化合物に類似する方法で、ヒトを
含む哺乳動物に投与できる。

【００４８】

【特定の態様の記載】

下記の特定の実施例が本発明のエナンチオマーの合成を説明する。 下記で使用される略語のいくつかの定義は次の通りである。 ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＣＤＣｌ₃ 重水素を含むクロロホルム ＥｔＯＨ エチルアルコール ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ｅｅ エナンチオマーの過剰（enantiomeric excess) ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル Ｅｔ₃ Ｎ トリエチルアミン ＩＰＡ イソプロピルアルコール ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｐｈ フェニル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＳ トリメチルシリル

【００４９】 Ａ．４−アミノ−３−フルオロ安息香酸，２−プロペニルエステル，３ １０％Ｐｄ／Ｃ（１．９８ｇ）を４５０ｍＬ水素化フラスコに加え、そしてこ
のフラスコをＮ₂ でフラッシュした。このフラスコにニトロ安息香酸１（２１．
９ｇ、１１８．３ｍｍｏｌ）の１４０ｍＬエタノール及び酢酸（１ｍＬ）溶液を
加えた。水素添加を１５ｐｓｉ下で注意深く制御した方法で行い、Ｈ₂ の圧力が
ゼロに下った後に、再加圧する前にこのフラスコの振とうを２分間継続した。水
素吸収が終わった後、圧力を４０ｐｓｉに上昇させ、さらに３０分間連続振とう
してこの還元を完全に行った。セライトを通過させて触媒を濾過して取り除き、
そして溶媒を減圧下で除去してアミノ安息香酸２をオフホワイト固体として得た
。

【００５０】 粗製の酸２をＤＭＦ（１４０．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ₂ ＣＯ₃ （１６．０ｇ、
１１５．８ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（１１．８ｍＬ、１３２．３ｍｍｏｌ）で
処理し、そして室温で２４時間激しく攪拌した。この粗製反応混合物を１ＮＨＣ
ｌ（１２０ｍＬ）で注意深く処理した。次いで、これを水（７０ｍＬ）で希釈し
、そしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ、５×
）及びブラインで洗った。これをＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、濾過し、そして減圧下
で蒸発させて粗製オイルを得た。この粗製オイルをフラッシュクロマトグラフィ
ー（シルカゲル；１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製してアニリン３を
薄黄色固体（２０．４ｇ、合計収率）として得た。

【００５１】

【表１】

【００５２】 Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＦＮＯ₂ について計算した分析値：Ｃ,61.53；Ｈ,5.16;Ｎ,7.18 実測値：Ｃ,61.60; Ｈ,5.18;Ｎ,7.16

【００５３】 Ｂ．３−フルオロ−４（２’（５''，６''，７''，８''−テトラヒドロ−５'' ，５''，８''，８''−テトラメチル−２''−ナフチル）２’−オキソ）アセトア ミド安息香酸，２−プロペニルエステル ，５ Ｅｔ₃ Ｎ（１６．０ｍＬ，１１４．８ｍＬ）を酸４（１０．１５ｇ、３９．０
０ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ₂ （８．０ｍＬ、１０９．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃
）したＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１００．０ｍＬ）溶液に５分かけて加えた。冷却バスを１
０分後に取り除き、そして攪拌を室温でさらに１時間５０分間継続した。この反
応混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で希釈し、水で速やかに洗い、そしてＭｇＳＯ₄ 上で乾
燥した。これを濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して暗褐色の粘性オイルを得
た。このオイルを精製することなしにカップリング工程に提供した。

【００５４】 Ｅｔ₃ Ｎ（８．０ｍＬ，５７．４ｍＬ）を上記方法で作った安息香酸アリル３
（７．３０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）及び酸塩化物のＥｔＯＡｃ（１１０．０ｍＬ
）溶液に数分間かけて１滴づつ加えた。次いで、これを一晩攪拌した。この混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及びブラインで洗った。有機層をＭｇＳＯ₄
で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー
（オイルを直接にシリカゲルに装填した；５−７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付
して、結局密度の高い固体に固化する赤褐色粘性オイルとしてケトアミン５を得
た。その収量は１１．３８ｇ（６７％の合計収率）であった。

【００５５】

【表２】

【００５６】 ３．３−フルオロ−４（２’（５''，６''，７''，８''−テトラヒドロ−５'' ，５''，８''，８''−テトラメチル−２''−ナフチル）２’−ヒドロキシ）アセ トアミド安息香酸，１（２−プロペニル）エステル ，６ ＮａＢＨ₄ （１６．５ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）をケトアミド５（４５０．
０ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）のアリルアルコール（１１．０ｍＬ）溶液に一度
の加えた。この反応混合物を１０分間激しく攪拌し、次いで濃縮ＨＣｌの２滴で
反応を止め、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び希釈ＮａＨＣＯ₃ 溶液（即ち
、５ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液＋４５ｍＬ水）に分割した。水の層をＥｔＯＡｃ
で抽出し直した。合わせた有機層をブラインで洗い。ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。次
いで、これを濾過し、そして蒸発させた。この組成物質のフラッシュクロマトグ
ラフィー（サンプルをシリカゲルメッシュとして充填した；２０−２５％ＥｔＡ
ｃ／ヘキサン）に付して、室温でゆっくり固化する無色のオイルとしてアルコー
ル６を得た。その収量は４１２ｇ（収率＝９１．１％）であった。

【００５７】

【表３】

【００５８】 Ｄ． （Ｒ）及び（Ｓ）−３−フルオロ−４（２’（５''，６''，７''，８'' −テトラヒドロ−５''，５''，８''，８''−テトラメチル−２''−ナフチル）２ ’−ヒドロキシ）アセトアミド安息香酸，２−プロペニルエステル ，７ａ及び７
ｂ アルコール６の溶液を下記記載する条件にしたがって４０００シリーズシステ
ム−コントロール及び４８０Ｅシリーズ検出器を備える水ＨＰＬＣシステム上で
実施した。溶出パターンを類似の吸収プロフィールが観測された４の波長（２１
０，２５４，２８０及び３００ｎｍ）でモニターした。

【００５９】 カラム： ６０：４０ヘキサン／ＩＰＡで５時間予備平衡されたキラルパック
ＡＤ（５ｃｍ×５０ｃｍ）。

【００６０】 サンプル装填： ３．０ｇのアルコール６を４０ｍＬの１：１ヘキサン／ＩＰ
Ａに加えた。この混合物を全溶解が実施されるまで穏やかな加熱（〜４０℃）で
超音波処理した。この溶液を超音波バスから取り除き、そして室温で冷やした。
次いで、これを１０ｍＬ／分でカラム上に直接に装填した。

【００６１】 溶離： カラムの溶離は６０：４０ヘキサン／ＩＰＡ溶液によって５０ｍＬ／
分で実施した。サンプルの収集は３つのフラクションでマニアル通りに行った。
第１のエナンチオマー７ａは１５−２５分の間に出てきた；中間のフラクション
は捨てられた；そして最後のフラクションは〜４０−６５分の間に溶離した第２
のエナンチオマー７ｂであった。

【００６２】 減圧下での溶媒の除去によって両方の場合に粘性オイルを与えた。

【００６３】 光学純度の分析： 両方のフラクションが下記の条件に従って分析されたとき
光学的に純粋であることが決定された。 装置； ＤＡＤを備えるＨＰ１０９０リキッドクロマトグラフィー カラム： キラセルＡＤ，０．４６ｃｍ×２５ｃｍ 移動相： ８０／２０（ヘキサン／ＩＰＡ） 流速： １．５ｍＬ／分 検出： ＵＶ吸収 ＠２１０ｎｍ サンプルは１：１ヘキサン／ＩＰＡ 溶出時間： アルコール７ａ（２．８６分）及びアルコール７ｂ（１０．９２
分）。

【００６４】 Ｅ．（Ｒ）３−フルオロ−４（２’（５''，６''，７''，８''−テトラヒドロ −５''，５''，８''，８''−テトラメチル−２''−ナフチル）２’− （（Ｒ）−
α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセトキシ））アセトアミド安 息香酸，２−プロペニルエステル ，８ ＤＣＣ（１１５．０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｍｏｓｈｅｒ ａ
ｃｉｄ（１２７．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、アルコール７ａ（１９７．０
ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）
のＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３．０ｍＬ）の溶液に一度に加えた。この反応物を全部で４時
間攪拌し、そしてコットンプラッグを通して濾過して尿素副生成物を除去した。
この溶媒を減圧下で除き、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル：１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して白色の泡（２７８ｍｇ
、９４％）としてモシャーエステル８を得た。Ｘ−線特性結晶が室温で二三滴の
水によってＥｔＯＨ（〜２ｍＬ）中に成長した。７Ａのベンジル位置の絶対構造
は（Ｒ）であると決定された。

【００６５】 Ｆ．（Ｒ）３−フルオロ−４（２’（５''，６''，７''，８''−テトラヒドロ −５''，５''，８''，８''−テトラメチル−２''−ナフチル）２’−ヒドロキシ ）アセトアミド安息香酸，（Ｒ）−ＩＡ Ｐｄ（Ｐｈ₃ Ｐ）₄ （２１６．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をアリルエステ
ル７ａ（３．００ｇ、６．８２６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５．０ｍＬ、５７
．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に一度に加えた。この溶液を４
０分間攪拌しＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ
、２×）及びブラインで洗った。有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、濾過し、そし
て減圧下で蒸留して固体を得た。このサンプルをフラッシュクロマトグラフィー
（ショートカラム；サンプルをシリカゲルメッシュとして装填した；７５ヘキサ
ン：２４ＥｔＯＡｃ：０．５の９０％ＨＣＯ₂ Ｈ：０．５ＭｅＯＨ）で精製して
収量２．５０ｇ（９１．６％）の白色固体として酸（Ｒ）Ｉを得た。再結晶：Ｅ
ｔＯＡｃの約８ｍＬをこの固体に加え、そしてこの混合物を全溶解が実施される
まで加熱した。ヘキサン（６５ｍＬ）をこの溶液に添加すると同時に、白色結晶
が直ちに形成始めた。３０分後に、この固体を濾過し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで洗った。このサンプルを高真空にさらして１．８２４ｇの酸を得た。

【００６６】 （Ｒ）Ｉ：ＭＰ １９３．０−１９５．５℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＦＮＯ₄ について計算した分析値：Ｃ，69.16;Ｈ，6.56; Ｎ，3.51 実測値：Ｃ，69.07;Ｈ，6.57; Ｎ，3.31 （Ｓ）Ｉ：ＭＰ １９４．５−１９７℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＦＮＯ₄ について計算した分析値：Ｃ，69.16;Ｈ，6.56; Ｎ，3.51 実測値：Ｃ，69.01;Ｈ，6.51; Ｎ，3.28 特異的回転（ＭｅＯＨ，２５°） アリル アリル 酸（Ｒ） 酸（Ｒ） 波長 エステル７ａ エステル７ｂ ＩＡ ＩＡ 589nm ＋2.577 -2.476 +1.720 -1.630 578nm ＋3.319 -3.461 +2.271 -2.390 546nm + 5.072 -5.399 +3.875 -4.235 436nm + 22.307 -23.525 +21.008 -21.855 365nm -81.153 +77.404 -78.629

【００６７】 メチルエステルの光学純度分析：酸ＩＡ（３１．４ｍｇ、０．０７８５ｍｍｏ
ｌ）を３．０ｍＬのＣ₆ Ｈ₆ ／ＭｅＯＨ（７：２）混合物に溶解し、そしてＴＭ
Ｓ−ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍの２００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で
処理した。反応混合物を１１分間攪拌した後、過剰の試薬を２滴の酢酸で消滅さ
せた。最も多い揮発性成分は減圧下で除去し、そして粗製物質を直接にフラシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に提供し無色
オイルとしてＩＡのメチルエステルを得た。ＡＤカラム上のこのエステルのＨＰ
ＬＣ分析はこのエステルが光学的に純粋であることを示した。（溶離時間：（Ｒ
）−メチルエステル＝３．００分；（Ｓ）−メチルエステル＝１１．１７分）

【００６８】 Ｇ．２−オキソ−（５' ，６' ，７’，８' −テトラヒドロ−５' ，５' ，８ ' ，８' −テトラメチル−ナフチル−２’−イル）酢酸，２−プロペニルエステ ル ，１０ ＫＯＨ溶液（１．７６Ｍの１５０．０ｍＬ、２６４．０ｍｍｏｌ）をエチルケ
トエステル９（５０．３ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）溶
液に加えた。充分に攪拌した後にこの溶液を室温で３０分間放置した。これを水
（５００ｍＬ）で希釈し、そして５％ＨＣｌでｐＨ３−４の酸性にした。この水
性層をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ及び２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、濾過しそして減圧下に蒸発させた。生じ
た粗製オイルを高真空に一晩さらして黄色固体として酸４を得た。

【００６９】 Ｋ₂ ＣＯ₃ （２４．０ｇ、１７３．６ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（１８．０ｍ
Ｌ、２０８．０ｍｍｏｌ）を粗製酸のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に加えた。この
アリル化は１５０分内で完了した。この反応混合物を攪拌しながら１ＮＨＣｌ（
１７０ｍＬ）でゆっくり処理した。生じた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、
そしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５００及び１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水
（１００ｍＬ、５×）で洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、濾過しそして減圧下に蒸
発させた。この粗製オイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して濃厚な固体としてエステル１０を得た（５
０．０ｇ、９５％合わせた収率）。

【００７０】

【表４】

【００７１】 Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₃ について計算した分析値：Ｃ，75.97;Ｈ，8.05 実測値：Ｃ，75.92;Ｈ，8.21

【００７２】 Ｈ．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−（５' ，６' ，７’，８' −テトラヒドロ−５ ' ，５' ，８' ，８' −テトラメチル−ナフチル−２’−イル）酢酸，１（２− プロペニル）エステル ，１１ ケトエステル１０（３３．６０ｇ、１１１．８５ｍｍｏｌ）を乳鉢及び乳棒で
すりつぶし、そして磁気攪拌機を備えた１Ｌの丸底フラスコに移した。次いでこ
のフラスコを窒素でフラッシュした。（Ｒ）−アルピン−ボラン（Ａｌｐｉｎｅ
−Ｂｏｒａｎｅ）（５７．０ｍＬ、２０２．７ｍｍｏｌ；９７％ニートリキッド
）を注射器を介してこの反応フラスコに移した。この混合物を室温で全部で６４
時間激しく攪拌した。

【００７３】 過剰のアルピン−ボランを消滅させるために、この混合物を１５℃に冷却し、
そしてアセトアルデヒド（１６．８ｍＬ、３００．５ｍｍｏｌ）で処理した。数
分の後に、この冷却バスを取り除きそしてこの反応混合物を室温で４５分間攪拌
した。次いで、この反応混合物を３．７５時間かけて室温に冷却される４５℃の
ウォターバスで加熱しながらＮ₂ でフラッシュした。

【００７４】 エーテル（２００ｍＬ）をこの反応混合物に加えた。生じた溶液を〜１０℃に
冷却し、そして二三分かけてエタノールアミン（１４．５ｍＬ、２４０．２ｍｍ
ｏｌ）一滴づづ加えて処理した。この冷却バスを取り除き、そしてこの混合物を
さらに３０分間室温で攪拌した。

【００７５】 この混合物を濾過し、そして白色固体をヘキサン（１４０ｍＬ）で洗った。こ
の濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして希釈ＨＣｌ溶液（２００ｍ
Ｌの水及び５ｍＬの５％ＨＣｌから作った）で洗った。この有機層をブラインで
洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、濾過しそして減圧下に蒸発させて半粘性オイルを
得た。

【００７６】 粗製物質を直接フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；７．５−２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に与えて無色オイルとして不純なヒドロキシエステル１
１（３３．８ｇ）を得た。

【００７７】 Ｉ．（Ｒ）−２−ヒドロキシ−（５' ，６' ，７’，８' −テトラヒドロ−５ ' ，５' ，８' ，８' −テトラメチル−ナフチル−２’−イル）酢酸， １２ モルホリン（４２．０ｍＬ、４８１．６ｍｍｏｌ）を次いでＰｄ（Ｐｈ₃ Ｐ） ₄ （１．００ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を３３．８ｇの不純なヒドロキシエステ
ル１１のＴＨＦ（４２０ｍＬ）に加えた。このフラスコをＮ₂ で数分間フラッシ
ュし、そしてこの反応混合物をさらに５０分間攪拌した。次いで、これをＥｔＯ
Ａｃ（７００ｍＬ）で希釈し、そして１ＮＨＣｌ溶液（２３０ｍＬ、２×）及び
ブラインで洗った。この有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、濾過しそして減圧下で
蒸発させてオイル含有沈殿物を得た。

【００７８】 粗製物質を直接にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付した。このカ
ラムを最初に２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでフラッシュし、次いで最初に７５：
２５：０．５：０．５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭＯＨ／９０％蟻酸で、その後に
７５：２５：０．５：０．５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ／９０％蟻酸で溶
離した。白色泡（２．４６ｇ）としてのわずかに不純なフラクション１２、及び
オフホワイトの濃厚な固体としての純粋なヒドロキシ酸１２（１９．５ｇ；二つ
の工程を合わせた収率＞６７％）である所望の物質の二つのフラクションを集め
た。

【００７９】 ＨＰＬＣによる酸１２の光学純度分析：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンをフラシ
ュクロマトグラフィー精製で用いたことを除き、ＩＡについて記載された方法に
従って酸１２をそのメチルエステルに転換した。下記に指摘された条件によれば
得られた無色オイルの分析は〜９４％ｅｅを与えた。

【００８０】 キラルＨＰＬＣ分析 装置； ＤＡＤを備えるＨＰ１０９０リキッドクロマトグラフィー カラム： キラセルＡＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ 移動相： ９５：５ヘキサン／ＩＰＡ 流速： １．ＯｍＬ／分 検出： ＵＶ吸収 ＠２１０ｎｍ サンプルは１：１ヘキサン／ＩＰＡ中で作られた 溶出時間： ６．９２分（Ｓ−ヒドロキシメチルエステル）；８．７３分（Ｒ −ヒドロキシメチルエステル）

【００８１】 再結晶によるヒドロキシ酸１２の光学純度の増強： ９３−９４％の範囲及び５７．０ｇの全重量のｅｅをもつヒドロキシ酸１２の
いくつかのバッチを混合し、そして乳鉢及乳棒ですりつぶした。この物質を二つ
の等しいバッチに分け、そしてそれぞれを室温で１４０ｍＬＥｔＯＡｃ溶解させ
、２８０ｍＬヘキサンで処理し、次いで２１時間冷蔵庫に貯蔵した。沈殿物を濾
過し、１００ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗い、そして空気乾燥した。
二つのセットは合計で２３．３ｇの白色綿毛固体を与えた。そのメチルエステル
誘導体のキラルＨＰＬＣ分析はｅｅ＞９９．５％を示した。

【００８２】 第２の群は７．３ｇを与えた。キラルＨＰＬＣ分析はｅｅ＞９９．５％を示し
た。そして第３の群は９９．４％のｅｅをもつ８．３ｇを与えた。

【００８３】

【表５】

【００８４】 Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｏ₃ について計算した分析値：Ｃ，73.25;Ｈ，8.45 実測値：Ｃ，73.47;Ｈ，8.34 ［α］²⁵ _D ＝−100.85°（c, 1.016, MeOH)

【００８５】 Ｊ．（Ｒ）−３−フルオロ−４（２’（５''，６''，７''，８''−テトラヒド ロ−５''，５''，８''，８''−テトラメチル−２''−ナフチル）２’−ヒドロキ シ）アセトアミド安息香酸，１（２−プロペニル）エステル ，７ａトリクロロメ
チルクロロホルム（１２．０ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ
）溶液をヒドロキシ酸１２（２６．２ｇ、９９，９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００
．０ｍＬ）溶液に４分かけて一滴ずつ加えた。この溶液を５時間１０分の間オイ
ルバス（６３−６５℃）で加熱した。このオイルバスを３５℃のウォーターバス
と入れ換え、そしてこの反応混合物を１．５時間Ｎ₂ でフラッシュした。反応混
合物の蒸発する揮発生成物のほとんどを減圧下で除去し、そして生じた粗製オイ
ルを間欠的にＮ₂ フラッシュングしながら１時間高真空にさらした。この粗製物
をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で希釈し、そして蒸発させた。生じたオイルを間欠的にＮ₂ フラ
ッシュングしながら４５分間高真空にさらして１２ａを得た。

【００８６】 アニリン３（１７．７ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を粗製ジオキソランジオン（１
２ａ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１９５．０ｍＬ）溶液に数分かけて加えた。反応混合物
を全部で１６時間攪拌した。それをＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４５０ｍＬ）で希釈し、そし
て水（２２０ｍＬ）で洗った。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ をＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、濾過しそ
して減圧下で蒸発させた。次いで、粗製物質を繰り返すフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカデル；ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 溶出アニリンが１２及びアルコール７ａの混
合物を与える。その後２０％ＥｔＯＡｃ溶出が清澄アルコール７ａを与える）に
付して精製した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 溶出からの物質は同じ条件に再び付されてより清
澄な結合物質を得た。白色泡（３３．７ｇ、７７％）を得た。ｅｅ＞９９．５％
。

【００８７】

【表６】

【００８８】 Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＦＮＯ₄ について計算した分析値：Ｃ，71.05;Ｈ，6.88; Ｎ,3.19 実測値：Ｃ，70.79;Ｈ，6.87; Ｎ,3.14 ［α］^D ₂₅＝ + 2.50 （c, 1.898, MeOH)

【００８９】 Ｋ．（Ｒ）−３−フルオロ−４（２’（５''，６''，７''，８''−テトラヒド ロ−５''，５''，８''，８''−テトラメチル−２''−ナフチル）２’−ヒドロキ シ）アセトアミド安息香酸，（Ｒ）ＩＡ Ｐｄ（Ｐｈ₃ Ｐ）₄ （０．５５ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をアリルベンゾエー
ト７ａ（２０．５５ｇ、４６．７６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２９．０ｇ、３
３２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１９０．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応
混合物を２０分間攪拌した。それをＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ）で希釈し、そ
して１ＮＨＣｌ（１７０．０ｍＬ、×２）及びブラインで洗い、そしてＭｇＳＯ ₄ で乾燥させた。この混合物を濾過しそして減圧下で蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィー（サンプルはシリカゲルメッシュとして装填した；７５：２５
：０．５：０．５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／９０％蟻酸→６０：４０：
０．５：０．５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ／９０％蟻酸）による精製によ
って酸（Ｒ）ＡＩをオフホワイト固体として得た。この酸を加熱しながらＥｔＯ
Ａｃ（５８ｍＬ）に溶解し、次いで加温したヘキサン（４７０ｍＬ）を１分かけ
て加えた。この溶液を冷却し、沈殿物を濾過し、そして１００ｍＬの２０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで洗った。この溶液を冷却し、そして沈殿物を濾過し、１００
ｍＬの２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗った。酸（Ｒ）ＡＩを白色の光沢のある
固体として得た（１６．４ｇ、８７．８％収率）。

【００９０】

【表７】

【００９１】 Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＦＮＯ₄ について計算した分析値：Ｃ，69.19;Ｈ，6.56; Ｎ,3.51 実測値：Ｃ，69.23;Ｈ，6.37; Ｎ,3.44 ［α］^D ₂₅＝ + 1.13 （c, 2.113, MeOH) 。メチルエステル誘導体のキラルＨ
ＰＬＣ：ｅｅ＞９９．５％

【００９２】 生物学 トランス作用活性（transactivation)アッセイはレチン酸リセプターサブタイ
プ（α、β、又はγ）の１の存在下でレポーター遺伝子を活性化するためのレチ
ノイドの能力を測定する。リセプター基材トランス作用活性アッセイは文献、例
えばＮａｔｕｒｅ １９８８，３３２，８５０−８５３、に記載されている。レ
チノイドのトランス作用活性アッセイでは、ＨｅＬａ細胞がＲＡＲα、β、又は
γ、及びＲＡＲ応答ＣＡＴ（クロラムフェニコールアセチルトランフェラーゼ）
リポーター遺伝子をコードするＤＮＡによって同時にトランスフェクションされ
る。レチノイドの効能はＥＬＩＳアッセイによって決定される如く、誘発された
ＣＡＴ遺伝生成物の濃度によって測定される。ＣＡＴレベルが１／２最大レベル
である投与量がＥＣ₅₀と呼ぶ。リポーターのそれぞれのこの中位ＥＣ₅₀値はコン
ピューター生成誘導フィットプログラム（computer generated induced-fit pro
gram) を用いて計算される。

【００９３】 トランス作用活性ＥＤ₅₀（％最大） 化合物 ＲＡＲ−α ＲＡＲ−β ＲＡＲ−γ （Ｒ）Ｉ ＮＡ ３００（８６） ２０（９８） ラセミ化合物 ＮＡ ４００（３１） ３０（８０） （Ｓ）Ｉ ＮＡ ＮＡ ＮＡ 全ての活性はＲエナンチオマーに存在する。

【００９４】 非−リセプター選択性レチノイドがマウス皮膚発癌の２段階システムにおいて
乳頭腫の悪性腫瘍への転換を妨げることが示された。この場合、ＤＭＢＡ（７，
１２−ジメチルベンゾアントラセン）をイニシエーターとして使用し、そして１
２−テトラデカノイル−ホルボール−１３アセテート（ＴＰＡ）をプロモーター
として使用した。このモデル及び結果は例えばＬ．Ｃ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．
；Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒ，７８，ｐｐ．６３−７（１９９４）；Ｄ．Ｒ．
Ｓｈａｌｉｎｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｎｎ．Ｍｅｅｔ．Ａｍ．Ａｓ
ｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，３５，ｐ．Ａ−８３１（１９９４）；及びＬ
．Ｃ．Ｃｈｅｎ．ｅｔ ａｌ．；Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１５，ｐｐ．
２３８３−６（１９９４）に記載されている。臨床的研究はＳ．Ｅｕｖｒａｒｄ
，ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＤｒｕｇｓ，８，ｐｐ．１７６−８４（１９９７）；Ｊ
．Ｎ．Ｂ．Ｂａｖｉｎｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１３
，１９３３−８（１９９５）；及びＧ．Ｅ．Ｇｉｂｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．ＶＥＮＥＲＥＯＬ．，１０，ｐｐ．４２
−７（１９９８）に記載されている。本発明者らは活性エナンチオマーＩＡがこ
のモデルで優れた活性をもつことを発見した。

【００９５】 使用したモデルは上記文献に記載されたものと本質的に同じものでる。化合物
ＩＡ及び１３−シス−レチン酸（対照）をＴＰＡプロモーション段階の初めに腹
膜組織内注射によってマウスのいくつかのグループに投与し、そして乳頭腫の数
及び大きさを１０週間追跡した。１５ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の投与量の化合物
ＩＡは乳頭腫の数及び大きさの両方を著しく減少させた。これに対して５０ｍｇ
／ｋｇの１３−シス−レチン酸はこれらの状態下で不活性であった。この研究の
結果を下記の表に要約する。 腫瘍発病率 腫瘍負荷、ｍｍ³ 治療剤 （腫瘍をもつマウスの％） （マウス毎の平均腫瘍サイズ） ＩＡ（5 mg/kg) ７０ ７．０ ＩＡ (15 mg/kg) ４５ １．２^* ＩＡ (30 mg/kg) １５ ０．８^* １３−シス− レチン酸 ８０ ６．８ ビヒクル ９０ ６．６ 未処理 ９０ ６．８ ＊ ビヒクル又は未処理に対して統計学的に著しい相違（ｐ＜０．０５）を示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トランポシュ，ケネス エム アメリカ合衆国ノースカロライナ州 27106 ウインストン−サレム ウインド ラッシュ ロード 164 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA34 KA17 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZA91 ZB26 4H006 AA01 AB22 BJ30 BJ50 BM30 BM71 BN10 BS30 BV55

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 治療有効量の請求項１記載の化合物及び製薬的に有効な担体
   又は希釈剤。
3. 【請求項３】 治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴と
   する動物の皮膚科疾患を治療する方法。
4. 【請求項４】 皮膚科疾患がアクネである請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 皮膚科疾患が乾癬である請求項３記載の方法。
6. 【請求項６】 皮膚科疾患が前悪性病変である請求項３記載の方法。
7. 【請求項７】 皮膚科疾患が光線性角化症である請求項３記載の方法。
8. 【請求項８】 治療有効量の請求項１記載の化合物を全身系に投与すること
   を特徴とする免疫無防備状態のヒト移植患者の自発扁平上皮癌の予防方法。