JP2002525263A - アエロトリシン類似体、その製造及び用途 - Google Patents

アエロトリシン類似体、その製造及び用途

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｍは請求項１に定義したとおりである）で表される新規なアエロトリシン、および薬学的に許容されるそれらの塩に関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）のアエロトリシンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。その上、本発明は、薬剤を調製するためのそのようなアエロトリシンの使用に加え、式（Ｉ）のアエロトリシンを調製するための方法および中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、抗真菌活性を有する新規環状化合物（以下、アエロトリシンと称す
る）、医学治療におけるアエロトリシンの使用、アエロトリシンを含有する医薬
組成物、並びにアエロトリシンを製造するための方法及び中間体に関する。
【０００２】 アゾール抗真菌剤は、現在、全身性真菌症の処置に広く用いられている。しか
し、アゾール抗真菌剤の長期の予防的使用は、その静真菌作用のために、アゾー
ル耐性であるCandida spp.の発生を招く。そのため、殺真菌剤は、重い全身性真
菌症の処置には特に重要である。更に、現在入手できる抗真菌剤は、免疫低下の
患者間に出現する病原体の一つである、Fusarium spp. に対して有効ではない。
アムホテリシンＢは、現在臨床的に用いられている、非常に有効な殺真菌剤であ
るが、その治療指数（有効用量対毒性用量）は、かなり狭い。ＬＹ３０３３６６
（EP 736541）、ＷＦ１１２４３（EP 584360）のようなある種の環状化合物は、
β−１，３−グルカンシンターゼの阻害により、殺真菌活性を示すことが知られ
ている。しかし、それらは、依然として、抗真菌スペクトル及び／又は安全性プ
ロフィールに関して何らかの短所を有する。したがって、より優れた安全性プロ
フィールと、新たに出現する Fusarium spp. のような病原体を包含する、主要
な全身性病原体に対する有効性とを有する、新規な殺真菌剤の開発が、緊急に要
請されている。
【０００３】 詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１５】
【０００５】 〔式中、Ｒ1は、グアニジノ、トリ低級アルキルアンモニオ、
【０００６】
【化１６】
【０００７】 であり； Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立に、水素；１又は２個のアミノで置換されたヘ
テロアリール；１個又はそれ以上、好ましくは１又は２個のアミノ、アミノ低級
アルキル、シアノ、グアニジノ、含窒素複素環、又はアミノ、アミジノ若しくは
グアニジノ基を有するフェニル基で場合により置換された低級アルキルから選ば
れ；
【０００８】 Ｒ13は、天然又は非天然アミノ酸から誘導される残基であり；
【０００９】 Ｒ14は、１個又はそれ以上、好ましくは１又は２個のアミノ、グアニジノ、含
窒素複素環、又はアミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニル基で
置換された低級アルキルであり；
【００１０】 Ｒ15は、水素、１個又はそれ以上、好ましくは１又は２個のアミノ、グアニジ
ノ、含窒素複素環、又はアミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニ
ル基で場合により置換された低級アルキルであり；
【００１１】 Ｒ2は、水素、ヒドロキシスルホニル、低級アルキル又は低級アルケニル（こ
こで、低級アルキル及び低級アルケニルは、アシル、カルバモイル、アミノ、モ
ノ低級アルキルアミノ若しくはジ低級アルキルアミノで場合により置換されてい
てよい）であり；
【００１２】 Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、（低級アルキ
ルカルバモイル）アミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカル
ボニル、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル（ここで、低級ア
ルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルは、場合により、ヒドロキシル、ア
ミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボ
ニル若しくはカルバモイルで置換されていてもよい）であり；
【００１３】 Ｒ4は、低級アルキル、アリール、シクロアルキル若しくはフッ素原子で場合
により置換されていてよい、アルキル、アルケニル、アルコキシ又はアルケニル
オキシ基を表し；
【００１４】 Ｒ5は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ又は−ＣＨ2ＮＨ2であり；
【００１５】 Ｘは、単結合、或いは１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を場合により含み、
及び／又はハロゲン原子若しくは低級アルキルで場合により置換された、アリー
ル、ビフェニル又はテルフェニル基であり；
【００１６】 Ｙは、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＯＮＨ−又は−
ＣＯＮ（低級アルキル）−であり；
【００１７】 Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり；
【００１８】 ｍは、０〜４の整数であり；そして
【００１９】 ｎは、２〜５の整数であるが；
【００２０】 −Ｙ−（ＣＨ2)m−Ｘ−Ｒ4が非置換アルキル又はアラルキルであるとき、同時
には、Ｒ1は、アミノではなく、Ｒ2及びＲ3は、水素ではなく、Ｒ5は、−ＣＯＮ
Ｈ2ではなく、Ｚは、−Ｏ−又は−ＮＨ−ではない〕 で示される新規アエロトリシン、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００２１】 本発明は、式（Ｉ）のアエロトリシン、及び薬学的に許容され得る単体を含む
医薬組成物にも関する。更に、本発明は、医薬の製造のためのそのようなアエロ
トリシンの使用はもとより、式（Ｉ）のアエロトリシンの製造のための方法及び
中間体にも関する。加えて、本発明は、病原性微生物によって生じる感染症の予
防及び／又は治療処置の方法に関する。
【００２２】 本明細書中、用語「低級」は、別途指示されない限り、１〜６個、好ましくは
１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するのに用いられる。
【００２３】 用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原
子の分枝鎖又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素の基を意味する。用語「低級
アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分枝鎖又
は直鎖状の一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチルなどのような基に
よって更に例示される。
【００２４】 用語「アルケニル」は、１つ又はそれ以上の二重結合をアルキレン鎖中に有す
るアルキル基を意味する。
【００２５】 用語「アルキニル」は、１つ又はそれ以上の三重結合をアルキレン鎖中に有す
るアルキル基を意味する。
【００２６】 用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ′（Ｒ′はアルキル）を意味する。用語「
低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである、基−Ｏ−Ｒ′を意味する。
【００２７】 用語「アルケニルオキシ」は、１つ又はそれ以上の二重結合をアルキレン鎖中
に有するアルコキシ基を意味する。
【００２８】 用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′（Ｒ′は低級アルキル）を意味する。
用語「アシルアミノ」は、イミノ基、すなわち−ＮＨ−に結合したアシル基を意
味する。
【００２９】 用語「モノ低級アルキルアミノ」は、イミノ基、すなわち−ＮＨ−に結合した
低級アルキル基を意味する。用語「ジ低級アルキルアミノ」は、窒素原子に結合
した、二つの独立に選ばれる低級アルキル基、すなわち−Ｎ（−低級アルキル）
−低級アルキルを意味する。用語「トリ低級アルキルアンモニオ」は、３個の独
立に選ばれる（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を有する、トリ低級アルキルアンモニオを
意味する。
【００３０】 用語「低級アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′（Ｒ′は低級アル
キル）を意味する。
【００３１】 用語「（低級アルキルカルバモイル）アミノ」は、基−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒ′（
Ｒ′は低級アルキル）を意味する。
【００３２】 用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００３３】 用語「アリール」は、場合により、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロ
ゲンなどで独立にモノ−、ジ−若しくはトリ−置換された、１つの一価炭素環式
芳香族基（例えばフェニル）、又は二つの融合炭素環式環（例えばナフチル）を
意味する。
【００３４】 用語「含窒素複素環」は、少なくとも１個の窒素原子を含む、飽和、不飽和若
しくは芳香族の一価の環状基を意味する。
【００３５】 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子、すなわち窒素、硫
黄若しくは酸素を含む、芳香属の一価モノ−又はポリ−炭素環基を意味する。１
個又はそれ以上の窒素原子を有するヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル及びイミダゾイルである。
【００３６】 用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭
素原子の一価炭素環基を意味する。
【００３７】 用語「薬学的に許容され得る塩」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸
、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、酒石酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、生命体に無害である
無機又は有機酸との式（Ｉ）のアエロトリシンの塩を包含する。
【００３８】 以下、上記の式（Ｉ）の各置換基を、より詳しく説明する。
【００３９】 Ｒ1の定義中、用語「トリ低級アルキルアンモニオ」は、好ましくは、トリメ
チルアンモニオ及びトリエチルアンモニオを意味する。
【００４０】 Ｒ10及びＲ11の定義中、用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、２−ピリジ
ル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリダジニル、２−トリアジニル
、２−イミダゾイルなど、より好ましくは２−ピリジル及び２−イミダゾリル、
最も好ましくは２−ピリジルを意味する。用語「低級アルキル」は、好ましくは
、１〜６個の炭素原子よりなるアルキル鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ネ
オペンチル、tert−ペンチル及びｎ−ヘキシル；好ましくはメチル、エチル、ｎ
−プロピル又はｎ−ブチル、最も好ましくはメチル、エチルまたはｎ−プロピル
を意味する。用語「含窒素複素環」は、好ましくは、モルホリノ、ピペラジニル
、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラ
ジニルなど、より好ましくはピペラジニル及びモルホリノ、最も好ましくはピペ
ラジニルを意味する。用語「アミノ、アミジノ又はグアニジノ基を有するフェニ
ル基」は、好ましくは、４−アミノフェニル、４−アミジノフェニル、４−グア
ニジノフェニルなどを意味する。
【００４１】 Ｒ13の定義中、用度「天然又は非天然アミノ酸から誘導される残基」は、好ま
しくは、水素、又はヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、メチルチオ、メルカプ
ト、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、ヒドロキシフェニル、アミノフェ
ニル、イミダゾリル若しくはインドリルなどで置換されていてよい低級アルキル
を意味する。Ｒ13の好ましい実施態様は、アミノ又はグアニジノで置換された低
級アルキル、例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４
−アミノブチル、４−グアニジノブチルである。
【００４２】 Ｒ14の定義中、用語「低級アルキル」は、Ｒ10及びＲ11について定義されたの
と同じものを意味する。好ましくは、２〜５個の炭素原子よりなるアルキル鎖、
例えばエチル、プロピル、ブチル及びペンチルを意味する。用語「含窒素複素環
」は、Ｒ10及びＲ11について定義されたのと同じものを意味する。好ましくは、
モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、ピリジニル、ピラジニルなど、より好ましくはピペラジニル及びモルホ
リノを意味する。用語「アミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニ
ル基」は、好ましくは、４−アミノフェニル、４−アミジノフェニル、４−グア
ニジノフェニルなどを意味する。Ｒ14の好ましい実施態様は、２−アミノエチル
、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−グアニジノエチル、３−グアニ
ジノプロピル、２−ピペラジノエチル、２−モルホリノエチル、４−アミノフェ
ネチルなどである。
【００４３】 Ｒ15の定義中、用語「低級アルキル」、「含窒素複素環」及び「アミノ、アミ
ジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニル基」は、Ｒ14について定義されたの
と同じである。Ｒ15の好ましい実施態様は、２−アミノエチル、３−アミノプロ
ピル、４−アミノブチル、２−グアニジノエチル、３−グアニジノプロピル、２
−ピペラジノエチル、２−モルホリノエチル、４−アミノフェネチルなどである
。
【００４４】 −Ｎ（Ｒ10）−Ｒ11〔式中、Ｒ10及びＲ11は、上記に定義されたとおりである
〕の好ましい実施態様は、アミノ、５−アミノピリド−２−イルアミノ、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、（２−アミノエチル）アミノ、（３−
アミノプロピル）アミノ、〔３−〔（３−アミノプロピル）アミノ〕プロピル〕
アミノ、（２−ピペラジニルエチル）アミノ、（２−モルホリノエチル）アミノ
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）アミノ、
Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（４−アミノブチル
）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピペラジニルエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（モ
ルホリノエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−グアニジノエチル）アミノ、Ｎ，
Ｎ−ビス（３−グアニジノプロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジン−２
−イルエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（イミダゾール−２−イルメチル）アミノ
、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ、Ｎ−（３−
アミノプロピル）−Ｎ−（２−ピペラジニルエチル）アミノ、Ｎ−（３−アミノ
プロピル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノなどである。より好
ましい実施態様は、アミノ、５−アミノピリド−２−イルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ、（２−アミノエチル）アミノ、（３−アミノプロピル）アミノ、〔
３−〔（３−アミノプロピル）アミノ〕プロピル〕アミノ、（２−ピペラジニル
エチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（３
−アミノプロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（４−アミノブチル）アミノ、Ｎ，Ｎ
−ビス（２−ピペラジニルエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−グアニジノエチ
ル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（３−グアニジノプロピル）アミノ、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）
−Ｎ−（２−ピペラジニルエチル）アミノなどである。最も好ましい実施態様は
、（３−アミノプロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）アミノ、
Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）アミノ及びＮ，Ｎ−ビス（２−ピペラジニ
ルエチル）アミノである。
【００４５】 −Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13の定義中、基−ＣＯ−Ｃ
Ｈ〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13〔式中、Ｒ10及びＲ11は、水素であり；Ｒ13は、天
然又は非天然アミノ酸から誘導される残基である〕は、好ましくは、サルコシル
、グリシル、アラニル、オルニチニル、リシル、バリル、ロイシル、イソロイシ
ル、トリプトフィル、フェニルアラニル、メチオニル、セリル、チロシル、トレ
オニル、システイニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルチル、グルタ
ミル、アルギニル、ヒスチジル、２，３−ジアミノプロピオニル、２，４−ジア
ミノブチリル、２−アミノ−４−トリアゾール−１−イルブチリルなどを意味す
る。
【００４６】 −Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13の好ましい実施態様は、
塩基性アミノ酸から誘導されるアシルアミノ基である。そのようなアシルアミノ
基の例は、オルニチニルアミノ、リシルアミノ、アルギニルアミノ、ヒスチジル
アミノ、３−アミノプロリルアミノ、２，３−ジアミノプロピオニルアミノ、２
，４−ジアミノブチリルアミノ、２−アミノ−４−トリアゾール−１−イルブチ
リルアミノ、〔３−アミノ−２−〔ビス（２−アミノエチル）アミノ〕プロピオ
ニル〕アミノ、〔４−アミノ−２−〔ビス（２−アミノエチル）アミノ〕ブチリ
ル〕アミノ、〔５−アミノ−２−〔ビス（２−アミノエチル）アミノ〕バレリル
〕アミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，３−ジアミノプロピオニル
）アミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，４−ジアミノブチリル）ア
ミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，５−ジアミノバレリル）アミノ
、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，６−ジアミノヘキサノイル）アミノ
などであり；より好ましくは、オルニチニルアミノ、リシルアミノ、アルギニル
アミノ、ヒスチジルアミノ、２，３−ジアミノプロピオニルアミノ、２，４−ジ
アミノブチリルアミノ、〔３−アミノ−２−〔ビス（２−アミノエチル）アミノ
〕プロピオニル〕アミノ、〔４−アミノ−２−〔ビス（２−アミノエチル）アミ
ノ〕ブチリル〕アミノ、〔５−アミノ−２−〔ビス（２−アミノエチル）アミノ
〕バレリル〕アミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，３−ジアミノプ
ロピオニル）アミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，４−ジアミノブ
チリル）アミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，５−ジアミノバレリ
ル）アミノ及びＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，６−ジアミノヘキサノ
イル）アミノであり；最も好ましくはオルニチニルアミノ、リシルアミノ、２，
４−ジアミノブチリルアミノ、〔４−アミノ−２−〔ビス（２−アミノエチル）
アミノ〕ブチリル〕アミノ、〔５−アミノ−２−〔ビス（２−アミノエチル）ア
ミノ〕バレリル〕アミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，４−ジアミ
ノブチリル）アミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，５−ジアミノバ
レリル）アミノ及びＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２，６−ジアミノヘキ
サノイル）アミノである。
【００４７】 Ｒ1の定義中、
【００４８】
【化１７】
【００４９】 の好ましい実施態様は、ビス〔２−（オルニチルアミノ）エチル〕アミノ、ビス
〔３−（オルニチルアミノ）プロピル〕アミノ、〔２−（リシルアミノ）エチル
〕アミノ、ビス〔３−（リシルアミノ）プロピル〕アミノなどである。
【００５０】 Ｒ1の定義中、
【００５１】
【化１８】
【００５２】 の好ましい実施態様は、Ｎ−オルニチル−Ｎ−〔２−（オルニチルアミノ）エチ
ル〕アミノ、Ｎ−オルニチル−Ｎ−〔３−（オルニチルアミノ）プロピル〕アミ
ノ、Ｎ−オルニチル−Ｎ−〔３−（リシルアミノ）プロピル〕アミノ、Ｎ−オル
ニチル−Ｎ−〔３−（リシルアミノ）プロピル〕アミノ、Ｎ−リシル−Ｎ−〔２
−（オルニチルアミノ）エチル〕アミノ、Ｎ−リシル−Ｎ−〔３−（オルニチル
アミノ）プロピル〕アミノ、Ｎ−リシル−Ｎ−〔２−（リシルアミノ）エチル〕
アミノ、Ｎ−リシル−Ｎ−〔３−（リシルアミノ）プロピル〕アミノなどである
。
【００５３】 Ｒ1の定義中、
【００５４】
【化１９】
【００５５】 の好ましい実施態様は、プロリルアミノ、３−アミノプロリルアミノ、４−アミ
ノプロリルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−プロリルアミノ、（２−
アミノエチル）プロリルアミノなどである。
【００５６】 用語「−ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ13）−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ2）−Ｒ13」〔式中、Ｒ1 3 は、上記に定義されたとおりである〕は、好ましくは、オルニチル−オルニチ
ルアミノ、リシル−オルニチルアミノ、オルニチル−リシルアミノ、リシル−リ
シルアミノなどを意味する。
【００５７】 用語「−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−Ｒ14」〔式中、Ｒ14及びＲ15は、上記に定義され
たとおりである〕中、用語「含窒素複素環」及び用語「アミノ、アミジノ又はグ
アニジノ基を有するフェニル基」は、上記に定義されたとおりである。
【００５８】 −Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−Ｒ14の好ましい実施態様は、３−アミノプロピオニルア
ミノ、３−グアニジノプロピオニルアミノ、３−ピペラジニルプロピオニルアミ
ノ、（３−ピリジン−３−イルプロピオニル）アミノ、〔３−（４−アミノフェ
ニル）プロピオニル〕アミノ、Ｎ−（３−アミノプロピオニル）−Ｎ−（３−ア
ミノプロピル）アミノなどである。
【００５９】 好適な態様では、Ｒ1は、Ｒ10及びＲ11が上記に定義されたとおりである、−
Ｎ（Ｒ10）−Ｒ11である。もう１つの好適な態様では、Ｒ1は、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ1 3 及びＲ15が上記に定義されたとおりである、−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（
Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13である。もう１つの好適な態様では、Ｒ1は、Ｒ14及びＲ15
が上記に定義されたとおりである、−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−Ｒ14である。もう１つ
の好適な態様では、Ｒ1は、Ｒ10及びＲ15が上記に定義されたとおりである、
【００６０】
【化２０】
【００６１】 である。もう１つの好適な態様では、Ｒ1は、Ｒ13が上記に定義されたとおりで
ある、−ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ13）−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ2）−Ｒ13である。もう１
つの好適な態様では、Ｒ1は、トリ低級アルキルアンモニオである。更にもう１
つの好適な態様では、Ｒ1は、アミノ又はグアニジノである。
【００６２】 Ｒ2の定義中、用語「アシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノ、モノ低
級アルキルアミノ若しくはジ低級アルキルアミノで場合により置換された低級ア
ルキル」は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、オキソ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、カルバモイル低級アルキル
、アミノ低級アルキルなど、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチル、２−オキソプロピル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、３
−アミノプロピルなどを意味する。
【００６３】 用語「アシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノ、モノ低級アルキルアミ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノで場合により置換された低級アルケニル」は、
好ましくは、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど、より好ましくはアリル
を意味する。
【００６４】 好適な態様では、Ｒ2は、水素、ヒドロキシスルホニル、又はメチル若しくは
エチルのような低級アルキルである。
【００６５】 Ｒ3の定義中、用語「アシルアミノ」は、好ましくは、低級アルキルカルボニ
ルアミノ、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ若しくはイソブチリルア
ミノ、又は天然若しくは非天然アミノ酸から誘導されるアシルアミノ基、例えば
サルコシルアミノ、グリシルアミノ、アラニルアミノ、オルニチルアミノ、リシ
ルアミノ、プロリルアミノ、バリルアミノ、ロイシルアミノ、イソロイシルアミ
ノ、トリプトフィルアミノ、フェニルアラニルアミノ、メチオニルアミノ、セリ
ルアミノ、チロシルアミノ、トレオニルアミノ、システイニルアミノ、アスパラ
ギニルアミノ、グルタミルアミノ、アスパルチルアミノ、グルタミルアミノ、ア
ルギニルアミノ、ヒスチジルアミノなど；好ましくはサルコシルアミノ、グリシ
ルアミノ、アラニルアミノ、リシルアミノ、プロリルアミノなどを意味する。
【００６６】 用語「（低級アルキルカルバモイル）アミノ」は、好ましくは、メチルカルバ
モイルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、プロピルカルバモイルアミノ、ブチ
ルカルバモイルアミノなど、より好ましくは、メチルカルバモイルアミノ又はエ
チルカルバモイルアミノを意味する。
【００６７】 用語「低級アルコキシ」は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシなど、より好ましくはメトキシ及びエトキシを意味する。
【００６８】 用語「低級アルコキシカルボニル」は、好ましくは、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど、より好ま
しくはメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを意味する。
【００６９】 用語「場合によりヒドロキシル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級ア
ルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル若しくはカルバモイルで置換されてい
てよい低級アルキル」は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、アミノメチ
ル、アミノエチル、アミノプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メ
チレンアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロ
ピル、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチル
アミノ）プロピル、２−（メトキシカルボニル）エチル、２−（カルバモイル）
エチルなどを意味する。
【００７０】 用語「場合によりヒドロキシル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級ア
ルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル若しくはカルバモイルで置換されてい
てよい、低級アルケニル」は、好ましくは、ビニル、２−（メトキシカルボニル
）ビニル、２−（カルバモイル）ビニルなどを意味する。
【００７１】 用語「場合によりヒドロキシル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級ア
ルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル若しくはカルバモイルで置換されてい
てよい、低級アルキニル」は、好ましくは、エチニル、プロピニル、ヒドロキシ
プロピニル、アミノプロピニル、ジエチルアミノプロピニルなどを意味する。
【００７２】 好適な態様では、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノまたはアシル
アミノである。もう１つの好適な態様では、Ｒ3は、（低級アルキルカルバモイ
ル）アミノ、カルボキシル、低級アルコキシ又は低級アルコキシカルボニルであ
る。
【００７３】 Ｒ4の定義中、用語「アルキル、アルケニル、アルコキシ又はアルケニルオキ
シ」は、好ましくは、３〜１６個の炭素原子を有する、アルキル、アルケニル、
アルコキシ又はアルケニルオキシ基、例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、オクト−４−エニル、オクト−６−エニル、ノナ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、
ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、オクト−４−エニルオキシ、オクト−６−エ
ニルオキシ、ノナニルオキシ、ノナ−５−エニルオキシ、デシルオキシなどを意
味する。
【００７４】 用語「低級アルキル」は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、より好ましくはメチル又はエチルを意味する。
【００７５】 用語「アリール」は、低級アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲン原子で
場合により置換されていてよいアリール基、例えば、フェニル、ナフチル、３−
フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフ
ェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−
メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルを意味する。
【００７６】 用語「シクロアルキル」は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどを意味する。
【００７７】 用語「低級アルキル、アリール、シクロアルキル若しくはフッ素原子で場合に
より置換されていてよい、アルキル、アルケニル、アルコキシ又はアルケニルオ
キシ」は、好ましくは、５−メチルへキシル、１−メチルトリデシル、２−エチ
ルブトキシ、４−メチルペンチルオキシ、２−プロピルペンチルオキシ、２−エ
チルヘキシルオキシ、３，７−ジメチルオクチルオキシ、２−フェニルエトキシ
、２−（４−フルオロフェニル）エトキシ、２−（４−クロロフェニル）エトキ
シ、２−（３−フルオロフェニル）エトキシ、２−（４−トリフルオロフェニル
）エトキシ、３−フェニルプロポキシ、２−ナフチルエトキシ、３−ナフチルプ
ロポキシ、２−シクロプロピルエトキシ、２−シクロブチルエトキシ、２−シク
ロペンチルエトキシ、３−シクロペンチルプロポキシ、２−シクロヘキシルエト
キシ、３−シクロヘキシルプロポキシ、３，３−ジフェニルプロポキシ、３，３
，３−トリフルオロプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、５，５，
５−トリフルオロペンチルオキシなどを意味する。
【００７８】 好適な態様では、Ｒ4は、低級アルキル、アリール、シクロアルキル若しくは
フッ素原子で場合により置換されていてよい、アルキル又はアルコキシである。
【００７９】 Ｒ5の好ましい実施態様は、−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2ＮＨ2である。
【００８０】 Ｘの定義中、用語「ヘテロ原子」は、好ましくは、窒素、硫黄及び酸素を意味
する。
【００８１】 用語「１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を場合により含む、アリール、ビフ
ェニル若しくはテルフェニル」は、好ましくは、
【００８２】
【化２１】
【００８３】 などを意味し、これらは、ハロゲン原子又は低級アルキルでさらに置換されてい
てよい。上式中、開放端の線は、対応する位置での好適な結合を示す。
【００８４】 Ｘの最も好ましい実施態様は、単結合、又はハロゲン原子若しくは低級アルキ
ル、好ましくはメチルで更に置換されていてよい、
【００８５】
【化２２】
【００８６】 である。
【００８７】 Ｙの定義中、用語「低級アルキル」は、好ましくは、１〜３個の炭素原子より
なるアルキル基、例えば、メチル、エチル又はプロピルを意味する。Ｙの好まし
い実施態様は、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＯＮＨ−又は−Ｃ
ＯＮ（ＣＨ3）−、より好ましくは単結合、−ＣＨ（ＣＨ3）−、又は−ＣＯＮＨ
−である。
【００８８】 Ｚの定義中、用語「−Ｎ（低級アルキル）−」は、好ましくは、１〜３個の炭
素原子よりなるＮ−アルキル基、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル又はＮ−プロ
ピルを意味する。Ｚの好ましい実施態様は、−Ｏ−であり；Ｚのもう１つの好ま
しい実施態様は、−ＮＨ−である。
【００８９】 ｍは、０〜４、好ましくは０〜２の整数である。
【００９０】 本発明による好適なアエロトリシンは、下記の表１に例示されるアエロトリシ
ン２及び４〜１３１である。
【００９１】
【化２３】
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】 特に好ましいのは、アエロトリシン２、４〜３２、６３、９６〜９９、１０１
〜１３１よりなる群から選ばれるアエロトリシンである。やはり特に好ましいの
は、アエロトリシン１４、１５、２１、２６〜２９、６３、９８、９９、及び１
０１〜１３１よりなる群から選ばれるアエロトリシンである。
【００９９】 式（Ｉ）で示されるアエロトリシンは、下記の方法に従って製造することがで
きる。
【０１００】 方法Ａ 式（II）のアエロトリシンは、アエロトリシン１、２及び３〔アエロトリシン
３（＝ＷＦ１１２４３）は、参考実施例１に記載されている〕を生産できる不完
全菌類Deuteromycotinaに属する微生物を、好気的条件下、水性又は固体培地中
で培養し、アエロトリシン１、２及び３を培養体から単離することにより製造す
ることができる。
【０１０１】
【化２４】
【０１０２】 〔式中、Ｒ3は、水素又はヒドロキシルであり、Ｙは、−ＣＨ（ＣＨ3）−又は−
ＣＨ2−である〕
【０１０３】 方法Ｂ 式（Ｉ）のアエロトリシン〔式中、Ｒ1は、アミノであり；Ｙは、−ＣＯＮＨ
−、−ＣＯＮ（低級アルキル）−、−ＣＨ2−又は単結合であり；Ｚは、−ＮＨ
−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ及びｍは、上記
に定義されたとおりである〕は、式（III）：
【０１０４】
【化２５】
【０１０５】 〔式中、Ｒ6は、アミノ保護基であり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、上記に定義されたと
おりである〕 で示される化合物と、式（IV）：
【０１０６】
【化２６】
【０１０７】 〔式中、Ｒ7は、アミノ保護基であり、Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ 4 、Ｘ、Ｙ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕 で示される化合物とを、ペプチド合成用のカルボキシル活性化剤を用いて縮合さ
せた後、得られた線状ペプチドのアミノ保護基Ｒ7を選択的に除去し、ペプチド
合成用のカルボキシル活性化剤で逐次環化し、そしてアミノ保護基Ｒ6を除去す
ることによって製造することができる。
【０１０８】 方法Ｃ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ3は、ニトロ基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ
及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンは、式（Ｉ）〔式
中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定
義されたとおりである〕のアエロトリシンのニトロ化によって製造することがで
きる。
【０１０９】 方法Ｄ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ3は、アミノ基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ
及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンは、式（Ｉ）〔式
中、Ｒ3は、ニトロ基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記
に定義されたとおりである〕のアエロトリシンのニトロ基の還元によって製造す
ることができる。
【０１１０】 方法Ｅ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ3は、アシルアミノ又は（低級アルキルカルバモイル）ア
ミノであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとお
りである〕のアエロトリシンは、式（Ｉ）〔式中、Ｒ3は、アミノ基であり；Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のア
エロトリシンのアミノ基を、酸塩化物、酸無水物、カルボン酸／縮合剤、又は低
級アルキルカルバモイル＝クロリドでアシル化した後、必要ならば、アミノ保護
基を除去することによって製造することができる。
【０１１１】 方法Ｆ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、（３−アミノプロピル）アミノ、（２−シアノエチ
ル）アミノ、３−アミノ−２−（アミノメチル）プロピル〕アミノ、又は−Ｎ（
Ｒ15）−ＣＯＣＨ〔ＮＨ（ＣＨ2)3ＮＨ2〕−Ｒ13〔式中、Ｒ13及びＲ15は、上記
に定義されたとおり〕である〕のアエロトリシンは、式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、
アミノ基又は−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯＣＨ（ＮＨ2）−Ｒ13〔式中、Ｒ13及びＲ15は
、上記に定義されたとおりである〕であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及
びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンのアミノ基をアクリ
ロニトリル、エトキシメチレンマロノニトリル、又は（１−エトキシエチリデン
）マロノニトリルと反応させた後、得られたニトリル基をアミノ基へと還元し、
必要ならば、保護基を除去することによって製造することができる。
【０１１２】 方法Ｇ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〔式中、Ｒ10及びＲ11は、それぞ
れ独立に、水素、１個又はそれ以上のアミノ、グアニジノ、含窒素複素環、若し
くはアミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニル基で場合により置
換された低級アルキルから選ばれる〕、又は−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ 10 ）Ｒ11〕−Ｒ13〔式中、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ、１個又はそれ以上のアミ
ノ、アミノ低級アルキル、グアニジノ、含窒素複素環、若しくはアミノ、アミジ
ノ若しくはグアニジノ基を有するフェニル基で場合により置換された低級アルキ
ルであり；Ｒ13及びＲ15は、上記に定義されたとおりである〕であり；Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロト
リシンは、式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、アミノ、（２−シアノエチル）アミノ、又
は−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13〔式中、Ｒ10及びＲ11は
、それぞれ独立に、水素原子又は（２−シアノエチル）アミノであり；Ｒ13及び
Ｒ15は、上記に定義されたとおりである〕であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ
、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンのアミノ基を
、式（Ｖ）：
【０１１３】
【化２７】
【０１１４】 〔式中、Ｒ9は、水素、１個又はそれ以上の保護されたアミノ、含窒素複素環、
若しくは保護されたアミノを含むフェニル基で更に置換されていてよい低級アル
キルである〕 で示されるアルデヒドで還元的アルキル化した後、必要ならば、アミノ保護基を
除去するか、又はシアノ基を還元することによって製造することができる。
【０１１５】 方法Ｈ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〔式中、Ｒ10及びＲ11は、それぞ
れ独立に、水素、又は１若しくは２個のアミノ基で置換されたヘテロアリールか
ら選ばれる〕であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義さ
れたとおりである〕のアエロトリシンは、式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、アミノ基で
あり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりであ
る〕のアエロトリシンのアミノ基を、式（VI）：
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】 〔式中、Ｒ12は、保護されたアミノ若しくはニトロ基で更に置換されていてよい
含窒素へテロアリールであり、Ｑは、クロロ若しくはブロモのようなハロゲン原
子である〕 で示される化合物と反応させた後、必要ならば、アミノ保護基を除去するか、又
はニトロ基を還元することによって製造することができる。
【０１１８】 方法Ｉ−１ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、
【０１１９】
【化２９】
【０１２０】 、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒ13〔式中、Ｒ13は、天然又は非天然アミノ酸
から誘導される残基である〕、又は−ＮＨＣＯ−Ｒ14〔式中、Ｒ14は、上記に定
義されたとおりである〕であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上
記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンは、式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、
アミノ基であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義された
とおりである〕のアエロトリシンを、式（VII）又は（VII′）：
【０１２１】
【化３０】
【０１２２】 〔式中、Ｒ13は、その官能基が適切に保護された、天然又は非天然アミノ酸から
誘導される残基であり、Ｒ7は、アミノ保護基である〕 で示される酸、又は式（VIII）：
【０１２３】
【化３１】
【０１２４】 〔式中、Ｒ14は、１個又はそれ以上の保護されたアミノ基、含窒素複素環、若し
くは保護されたアミノ基を有するフェニル基を有する低級アルキル基である〕 で示される酸でアシル化した後、必要ならば、保護基を除去することによって製
造することができる。
【０１２５】 方法Ｉ−２ Ｒ1が、
【０１２６】
【化３２】
【０１２７】 〔式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ15及びｍは、上記に定義されたとおりである〕、
又は
【０１２８】
【化３３】
【０１２９】 〔式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ15及びｍは、上記に定義されたとおりである〕 である式（Ｉ）のアエロトリシンは、Ｒ1が−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ11〔式中、Ｒ10、
及びＲ11は、両者とも、アミノ基で置換された低級アルキルである〕、又は−Ｎ
（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13〔式中、Ｒ15は、アミノ基で置
換された低級アルキルであり；Ｒ10、Ｒ11及びＲ13は、請求項１に定義されたと
おりであるが、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13中に存在するアミノ基は、保護されている〕
である式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基を式（VII）：
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】 〔式中、Ｒ13は、その官能基が適切に保護された、天然又は非天然アミノ酸から
誘導される残基であり、Ｒ7は、アミノ保護基である〕 で示される酸でアシル化した後、保護基を除去することによって製造することが
できる。
【０１３２】 方法Ｊ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ1 3 〔式中、Ｒ10及びＲ11は、水素であり、Ｒ13は、上記に定義されたとおりであ
り、Ｒ15は、１個又はそれ以上のアミノ、グアニジノ、含窒素複素環、若しくは
アミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニル基で場合により置換さ
れた低級アルキルである〕、
【０１３３】
【化３５】
【０１３４】 〔式中、Ｒ10は、水素であり、Ｒ15は、１個又はそれ以上のアミノ、グアニジノ
、含窒素複素環、若しくはアミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェ
ニル基で場合により置換された低級アルキルである〕、又は−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ
−Ｒ14〔式中、Ｒ15は、１個又はそれ以上のアミノ、グアニジノ、含窒素複素環
、若しくはアミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニル基で場合に
より置換された低級アルキルであり、Ｒ14は、上記に定義されたとおりである〕
であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりで
ある〕のアエロトリシンは、方法Ｆに記載の式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、アミノ基
であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりで
ある〕のアエロトリシンのアミノ基をモノＮ−アルキル化した後、方法Ｉに記載
の式（VII）、（VII′）又は（VIII）の対応する化合物でアシル化した後、必要
ならば、保護基を除去することによって製造することができる。
【０１３５】 方法Ｋ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、グアニジノ基、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ11〔式中、Ｒ10及
びＲ11は、それぞれ独立にグアニジノ、又はグアニジノ基を有するフェニル基で
置換された低級アルキルから選ばれる〕、−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ10 ）Ｒ11〕−Ｒ13〔式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13は、上記に定義されたとおりであり
、Ｒ15は、１個又はそれ以上のグアニジノ基、含窒素複素環、若しくはグアニジ
ノ基を有するフェニル基で場合により置換された低級アルキルである〕、又は−
Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−Ｒ14〔式中、Ｒ14は、１個又はそれ以上のグアニジノ、含窒
素複素環、若しくはグアニジノ基を有するフェニル基で置換された低級アルキル
である〕であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義された
とおりである〕のアエロトリシンは、式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、アミノ基；−Ｎ
（Ｒ10）−Ｒ11〔式中、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立に、アミノ基、又はアミ
ノ基を有するフェニル基で置換された低級アルキルから選ばれる〕、−Ｎ（Ｒ15 ）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13〔式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13は、上記
に定義されたとおりであり、Ｒ15は、１個又はそれ以上のアミノ基、含窒素複素
環、又はアミノ基を有するフェニル基で場合により置換された低級アルキルであ
る〕、又は−ＮＨＣＯ−Ｒ14〔式中、Ｒ14は、１個又はそれ以上のアミノ基、含
窒素複素環、若しくはアミノ基を有するフェニル基で置換された低級アルキルで
ある〕であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたと
おりである〕のアエロトリシンを、活性化されたアミジン誘導体と反応させるこ
とによって製造することができる。
【０１３６】 方法Ｌ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ2は、低級アルキル、又はアシル、カルボキシル、カルバ
モイル、ヒドロキシル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノで場合により置換された低級アルケニルであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンは、式
（Ｉ）〔式中、Ｒ2は、水素であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは
、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンのフェノール性ヒドロキシ
ル基を、アルキル化剤でＯ−アルキル化することによって製造することができる
。
【０１３７】 方法Ｍ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ3は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルキル、アルケニル、又はヒドロキシル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル若しくはカルバモイルで場合に
より置換されていてよいアルキニルであり；Ｒ2は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5 、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンは、
式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及び
ｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンを、ヨウ素化剤でヨウ
素化した後、得られた式（Ｉ）〔式中、Ｒ3は、ヨードであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、
Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のヨード誘導体を
、一酸化炭素、アクリル酸メチルなどとパラジウム（０）触媒でカップリングさ
せた後、必要ならば、保護基を除去することによって製造することができる。
【０１３８】 方法Ｎ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ5は、−ＣＮであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ及
びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンは、式（Ｉ）〔式中
、Ｒ5は、−ＣＯＮＨ2であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記
に定義されたとおりである〕のアエロトリシンのカルバモイル基を、脱水剤で脱
水し、必要ならば、アミノ保護基を除去することによって製造することができる
。
【０１３９】 方法Ｏ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ5は、−ＣＨ2ＮＨ2であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ
、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンは、式（Ｉ）
〔式中、Ｒ5は、−ＣＯＮＨ2又は−ＣＮであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、
Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンのカルバモイル
基又はシアノ基を、還元剤で還元し、必要ならば、アミノ保護基を除去すること
によって製造することができる。
【０１４０】 方法Ｐ 式（Ｉ）〔式中、Ｒ2は、ヒドロキシスルホニルであり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンは、
式（Ｉ）〔式中、Ｒ2は、水素であり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍ
は、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンのチロシン残基を、ヒド
ロキシスルホン化した後、保護基を除去することによって製造することができる
。
【０１４１】 方法Ｑ 式（Ｉ）〔式中、−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｘ−Ｒ4は、ｎ−トリデカニル又は１−
メチルトリデカニルであり；Ｒ5は、−ＣＯＮＨ2であり；Ｚは、酸素原子であり
；Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義されたとおりである〕のアエロトリシンは、
スキーム１に概要を示した方法によって、式（IX）の線状ペプチドから製造する
ことができる。
【０１４２】 Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が、上記に定義されたとおりであり、Ｒ6が、アミノ保護基で
あるが、Ｒ5が−ＣＯＮＨ2であるとき、Ｒ2又はＲ3は、水素以外である、上記の
式（III）の化合物、及びその塩は、新規であり、やはり本発明の主題である。
更に、スキーム１に示した式（IX）、（Ｘ）及び（XII）の線状ペプチド及び場
合によりその塩も、新規であり、やはり本発明の主題である。
【０１４３】
【化３６】
【０１４４】 方法Ａ〜Ｑは、下記のとおり、より詳しく説明することができる。
【０１４５】 方法Ａ 本発明に用いられる微生物は、アエロトリシン１、２及び３を生産できる、不
完全菌類に属する、突然変異株及び変異株を包含する、いかなる菌株であること
もできる。特に好ましいのは、日本の鹿児島県で採集された落葉から単離され、
不完全菌類に属する菌株として同定された、ＮＲ７３７９株である。 ＮＲ７３７９株の培養及び形態学的特性は、下記のとおりである。
【０１４６】 １．培養特性 コーンミール寒天（ＣＭＡ）：増殖は、伸展性ではなかった。コロニーは、２
５℃で１４日後に、接種物（寒天栓で直径４．５mm）から直径１１mmに達し、平
坦で淡黄白色であった。裏側は、淡黄白色であった。無色で粘質性の滲出物が存
在した。
【０１４７】 三浦培地（ＬＣＡ）：増殖は、伸展性ではなかった。コロニーは、２５℃で１
４日後に、接種物から直径１１mmに達し、平坦で淡黄白色であった。裏側は、淡
黄白色であった。滲出物は、不在であった。
【０１４８】 麦芽エキス寒天（ＭＥＡ）：増殖は、伸展性ではなかった。コロニーは、膿状
であり、２５℃で１４日後に、接種物から直径１８mmに達した。コロニーの色は
、明るい帯黄褐色であった。裏側は、同じ色であった。滲出物は、無色かつ粘質
性であった。
【０１４９】 馬鈴薯−デキストロース寒天（ＰＤＡ）：増殖は、伸展性ではなかった。コロ
ニーは、膿状であり、２５℃で１４日後に、接種物から直径１４mmに達した。コ
ロニーの色及びきめは、ＭＥＡでのそれに似ていた。滲出物は、無色かつ粘質性
であった。
【０１５０】 発芽は、ＣＭＡ、ＬＣＡ、ＭＥＡ及びＰＤＡで５〜３０℃の間で観察された。
【０１５１】 ２．形態学的特性 菌糸体は、部分的に埋没し、部分的に表在し、分枝し、有隔であり、淡褐色な
いし黄白色であった。分生子柄は、埋没した菌糸体から形成され、無紋、有隔で
あり、分枝し、不規則であった。分生子形成細胞は、明確な分生子柄か、又は不
規則な菌糸に存在した。それらは、内生出芽型、フィアロ型、頂性又は亜頂性で
あった。頂性又は亜頂性フィアライドは、長さ及び形状が可変であり、円筒形な
いし壺形（lageniform）で、長さ及び幅は、それぞれ、５．５〜１０μm及び２
．５〜５．５μmに及んだ。隔壁直下に側生の分生子形成細胞を有する、不規則
な糸状の分生子柄がしばしば形成された。分生子は、一細胞型、無色透明、平滑
、球形ないし亜球形であり、長さが２．０〜５．５μm、幅が２．０〜５．０μm
であった。
【０１５２】 これらの明確な培養及び形態学的特性に基づき、本菌株は、不完全菌類ＮＲ７
３７９株と呼ばれる不完全菌類に属した。
【０１５３】 不完全菌類ＮＲ７３７９と呼ばれる菌株は、ブダペスト条約の下、下記：不完
全菌類ＮＲ７３７９株（ＦＥＲＭ第ＢＰ−６３９１号）のとおり、日本ロシュ株
式会社（１０５，東京都港区芝２−６−１）から１９９８年６月１６日に工業技
術院生命工学工業技術研究所に寄託されている。
【０１５４】 本発明が提供する方法による培養は、培養しようとする微生物によって利用さ
れ得る、慣用の栄養素を含有する培地で実施することができる。炭素源としては
、例えば、グルコース、ショ糖、澱粉、グリセリン、糖蜜、デキストリン、及び
それらの混合物を挙げることができる。窒素源は、例えば、大豆ミール、綿実ミ
ール、肉エキス、ペプトン、乾燥酵母、酵母エキス、コーンスティープリカー、
硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、及びそれらの混合物である。その上、微生
物の増殖を促進し、アエロトリシン１の生産を増強するために、その他の有機又
は無機物質を培地に加えてもよい。そのような物質の例は、無機塩類、例えば炭
酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸塩などである。
【０１５５】 培養は、好気的条件下、好ましくは液体培地で液内発酵によってか、又は固体
培地で静的発酵によって実施する。２０〜３０℃の温度（最適温度２７℃）が、
培養に適する。培養は、好ましくは、３〜９のpHで実施する。培養時間は、培養
を実施する条件に依存する。一般的には、２０〜３６０時間培養を実施するのが
充分である。
【０１５６】 目的のアエロトリシン１、２及び３を培養体から採集するには、微生物が生産
した代謝物をその培養体から単離するのに常用される、分離方法を適正に用いる
ことができる。例えば、アエロトリシン１は、メタノール抽出できる両性物質で
あって、好都合には、下記の手順で回収する。
【０１５７】 すなわち、固相発酵によって得られる全培養固型分を、適切な溶媒で抽出して
、企図される産物を回収する。目的の化合物を全培養固型分から抽出するのに用
い得る溶媒は、水溶性有機溶媒、又は水溶性有機溶媒の水溶液、例えばメタノー
ル、エタノール、水性アルコールを包含する。
【０１５８】 得られた抽出物から塩類、水溶性物質等々を除去するには、水と水混和性有機
溶媒、例えばｎ−ブタノール、酢酸エチル等々との間の溶媒分配を用いるのが好
都合である。抽出物から着色物質、脂溶性物質などを除去するには、メタノール
、エタノール、アセトニトリル−０．１％水性トリフルオロ酢酸の混合物等々に
よる溶媒精製を実施するのが好都合である。
【０１５９】 アエロトリシンを完全に精製するには、カラムクロマトグラフィーを用いるの
が好都合である。そのようなカラムクロマトグラフィーに用い得る担体は、ＹＭ
Ｃ−ＧＥＬ ＯＤＳ（山村化学研究所）又は分取用Ｃ１８（Waters Millipore C
orporation）のようなものである。溶離液としては、水性トリフルオロ酢酸と、
メタノール、エタノール、アセトニトリル等々のような、適切な水溶性有機溶媒
との混合物で構成される溶媒系を用いる。こうして精製された溶出液画分は、各
成分を含有していて、濃縮又は凍結乾燥に付して、アエロトリシン１、２及び３
を微粉化する。
【０１６０】 アエロトリシン１、２及び３は、トリフルオロ酢酸塩として単離したが、遊離
アエロトリシン１、２及び３は、下記の手順によって製造することができる。す
なわち、アエロトリシン１、２及び３のトリフルオロ酢酸塩を、水に溶解し、こ
れに、１当量の水酸化ナトリウムを加え、混合物を、セファデックスＬＨ−２０
のカラムクロマトグラフィーに付した後、水性アルコール、例えばメタノール−
水等々で溶出させて、それによって、それぞれ、アエロトリシン１、２及び３（
遊離形態）を得る。
【０１６１】 方法Ｂ 式（III）の出発化合物は、式（Ｉ）のアエロトリシン〔アエロトリシン１〜
３はもとより、方法Ｃ〜Ｑから選ばれる方法の使用によって、アエロトリシン１
〜３から変換されたものを含む〕から、ＷＯ９６／３０３９９に記載されたのと
類似の方法によって製造することができる。この方法は、ラクトン環のアルカリ
加水分解とそれに続く脂肪酸鎖の酵素切断を含む。式（III）のＲ6、及び式（IV
）のＲ8のための好ましいアミノ保護基は、それぞれtert−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
【０１６２】 式（III）の出発化合物は、不完全菌類の発酵によって得られる式（IX）の線
状ペプチドからも、以下に述べる慣用のペプチド合成によって製造することがで
きる。
【０１６３】 式（IV）〔式中、Ｙは、−ＣＯＮＨ−であり；Ｒ4、Ｒ8及びＸは、上記に定義
されたとおりである〕の出発化合物は、式（XIV）：
【０１６４】
【化３７】
【０１６５】 〔式中、Ｒ7は、アミノ保護基、例えばＦｍｏｃ基であり、Ｒ8は、上記に定義さ
れたとおりである〕 で示される化合物を、式（XV）：
【０１６６】
【化３８】
【０１６７】 〔式中、Ｒ4、Ｒ8及びＸは、上記に定義されたとおりである〕 で示される化合物と縮合させた後、tert−ブチル基を除去することによって製造
することができる。式（XIV）の化合物は、商業的に入手できる。
【０１６８】 式（XV）〔式中、Ｘは、単結合、場合により１個又はそれ以上のヘテロ原子を
含むか、及び／又は場合によりハロゲン原子若しくは低級アルキルで置換された
アリール、ビフェニル、又はテルフェニル基である〕の出発化合物は、商業的に
入手できるか、又はEP 736,541、及びスキーム２に記載されたのと類似の方法、
例えば、以下に述べるスキーム２のカルボン酸中間体から製造されるカルボキシ
アミドのＬｉＡｌＨ4還元後とそれに続く、塩化Ｆｍｏｃなどによるアミノ基の
保護によって製造することができる。
【０１６９】 式（IV）〔式中、Ｙは、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮ（低級アルキル）−であり
；Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8及びＸは、上記に定義されたとおりである〕の代表的な化合物
は、下記のとおりである：
【０１７０】
【化３９】
【０１７１】 式（IV）〔式中、Ｙは、単結合又は−ＣＨ2−であり；Ｒ4、Ｒ8及びＸは、上
記に定義されたとおりである〕の出発化合物は、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル
−１−フェニルエチルアミンから式（XVI）：
【０１７２】
【化４０】
【０１７３】 〔式中、Ｒ4、Ｘ及びｍは、上記に定義されたとおりである〕 で示される化合物への、ＬＤＡのような強塩基の存在下でのマイケル付加〔Tetr
ahedron Asymmetry, 2(3), 183 (1991)を参照されたい〕とそれに続く、（ｉ）
接触水素化によるＮ−脱ベンジル、（ii）得られた第一級アミンの塩化Ｆｍｏｃ
などによる保護、及び（iii）tert−ブチル基の除去によって製造することがで
きる。
【０１７４】 式（XVI）の出発化合物は、下記のスキーム２に概要を示した方法によって製
造することができる。
【０１７５】
【化４１】
【０１７６】 ｍが４である式（XVI）の化合物は、スキーム２の工程１〜３を反復してから
の、最後のウィッティッヒ反応によって製造することができる。
【０１７７】 式（IV）〔式中、Ｙは、単結合又は−ＣＨ2−であり；Ｒ4、Ｒ7及びＸは、上
記に定義されたとおりである〕の代表的な化合物は、下記のとおりである：
【０１７８】
【化４２】
【０１７９】
【化４３】
【０１８０】 最初のペプチド結合の形成反応はもとより、得られる線状ペプチドの環化も、
ペプチド化学の当業者に公知の方法によって実施することができる〔The Practi
ce of Peptide Synthesis, M. Bodansky and A. Bodansky /2nd ed., 1994 (Spr
inger-Verlag)を参照されたい〕。好ましい縮合剤は、ＢＯＰ−ＨＯＢｔ、Ｐｙ
ＢＯＰ（登録商標）−ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）−ＨＯＢｔなどであ
る〔カップリング剤：商業的に入手できる（The Combinatorial Chemistry Cata
log, Feb., 1997; Novabiochem.を参照されたい）〕。
【０１８１】 反応は、メタノール、エタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ−メチルピロリドンなどのような溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジンなどのような塩基の存在又は不在下で、−２０〜＋
５０℃の温度、好ましくは０〜＋２５℃で実施することができる。
【０１８２】 方法Ｃ 式（Ｉ）のアエロトリシンのニトロ化は、当業者に公知の方法によって；代表
的には、亜硝酸ナトリウム／酢酸、テトラニトロメタン／ピリジンなどによって
実施することができる。
【０１８３】 反応は、−２０〜０℃の温度、好ましくは０℃で実施することができる。
【０１８４】 方法Ｄ ニトロ基の還元は、当業者に公知の方法によって；代表的には、パラジウム−
Ｃ、酸化白金などのような触媒を用いた、接触水素化によって実施することがで
きる。
【０１８５】 反応は、メタノール、エタノール、酢酸などの溶媒中で、室温で実施すること
ができる。
【０１８６】 方法Ｅ及びＩ 式（Ｉ）のＲ1又はＲ3中に存在するアミノ基のＮ−アシル化は、当業者に公知
の方法によって、酸無水物若しくは塩化カルバモイルによるか、又はジシクロヘ
キシルカルボジイミド、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標
）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、ＴＢＴＵ、ＴＳＴＵ、ＨＯＢｔなどのような縮合
剤を用いて、カルボン酸によるか、或いはこれらの二つの組合せにより、実施す
ることができる。
【０１８７】 反応は、メタノール、エタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ−メチルピロリドンなどのような溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジンなどのような塩基の存在又は不在下で、−２０〜＋
５０℃の温度、好ましくは０〜＋２５℃で実施することができる。
【０１８８】 アミノ保護基の除去は、縮合反応にＮ−保護アミノ酸を用いたときは、当業者
に公知の方法によって、例えば、Ｂｏｃ基に対するトリフルオロ酢酸、又はＦｍ
ｏｃ基に対するピペリジンによる処理によって実施することができる。
【０１８９】 方法Ｆ 式（Ｉ）のＲ1中に存在するアミノ基のＮ−モノアルキル化は、Organic Synth
esis col. Vol. III, p.93に記載の方法に従って、アクリロニトリル、エトキシ
メチレンマロノニトリル又は（１−エトキシエチリデン）マロノニトリルを用い
、次いで、得られたニトリル基の接触水素化による還元、又はホウ水素化ナトリ
ウム／塩化コバルト、ボラン−硫化メチル錯体などによる還元によって実施する
ことができる〔J. Med. Chem., 37, 222 (1994)を参照されたい〕。
【０１９０】 方法Ｇ 式（Ｉ）のＲ1中に存在する第一級又は第二級アミノ基のＮ−アルキル化は、
酢酸のような弱酸の存在又は不在下で、シアノホウ水素化ナトリウムのような還
元剤を用いた、式（Ｖ）のアルデヒド誘導体による慣用の還元的アルキル化によ
って実施することができる。
【０１９１】 反応は、メタノール、エタノール、酢酸などのような溶媒中で、室温で実施す
ることができる。
【０１９２】 方法Ｈ 置換反応のための式（VI）の化合物（Ｒ12−Ｑ）の例は、２−ブロモ−５−ニ
トロピリジン、２−クロロピリミジン、クロロピラジンなどである。
【０１９３】 置換反応は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中
で、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのよう
な酸捕獲剤の存在又は不在下で、−２０〜＋５０℃、好ましくは０〜＋２５℃の
間の温度で実施することができる。
【０１９４】 方法Ｊ 式（Ｉ）のＲ1中に存在するアミノ基の最初のモノ−Ｎ−アルキル化は、方法
Ｆに記載した方法によって、実施することができる。続くＮ−アシル化は、方法
Ｅ及びＩに記載した方法によって実施することができる。
【０１９５】 方法Ｋ 式（Ｉ）のＲ1中に存在するアミノ基のグアニジノ基への変換は、３，５−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、ホルムアミジンスルホン酸
、ベンゾトリアゾール−１−カルボキサミジニウム＝トシラートなどのような、
活性化されたアミジン誘導体によって実施することができる。
【０１９６】 反応は、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
ような溶媒中で、０〜５０℃の間の温度、好ましくは２０〜３０℃で実施するこ
とができる。
【０１９７】 方法Ｌ 式（Ｉ）中のチロシン残基のヒドロキシル基のＯ−アルキル化は、当業者に公
知の方法によって、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンなどのような
酸捕獲剤の存在下で実施することができる〔Can. J. Chem., 36, 1521 (1958)〕
。
【０１９８】 反応は、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などのような溶媒中で、０〜＋５０℃の間の温度、好ましくは０〜＋２５℃で実
施することができる。
【０１９９】 方法Ｍ チロシン残基中のフェノール基のオルト位でのヨウ素化は、メタノール、エタ
ノールなどのような溶媒中で、室温での、一塩化ヨウ素又はヨウ化ナトリウム／
水性次亜塩素酸ナトリウムによる、Ｒ2が水素である式（Ｉ）のアエロトリシン
の処理によって実施することができる。
【０２００】 一酸化炭素、アクリル酸メチルなどとのパラジウム（０）触媒カップリング反
応は、Ｐｄ（ＯＡｃ)2、Ｐｄ（ＯＡｃ)2（ｄｐｐｐ)2のようなパラジウム（０）
触媒を用いて、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリルなどのような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下、２
０〜＋１００℃の間の温度、好ましくは２０〜＋７０℃で実施することができる
〔Bioorg. Med. Chem. Lett., 7 (22), 2879 (1997)〕。
【０２０１】 方法Ｎ 式（Ｉ）のカルバモイル基（Ｒ5）の脱水は、バージェス試薬〔Aldrichから入
手可能〕、塩化シアヌル、塩化オキサリルなどによって実施することができる〔
J. Med. Chem., 37, 222 (1994)〕。
【０２０２】 反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのような
溶媒中で、室温で実施することができる。
【０２０３】 方法Ｏ 式（Ｉ）のカルバモイル基又はシアノ基（Ｒ5）の還元は、ホウ水素化ナトリ
ウム／塩化コバルト、ボラン−硫化メチル錯体などによる還元によって実施する
ことができる〔J. Med. Chem., 37, 222 (1994)を参照されたい〕。
【０２０４】 反応は、メタノール、エタノールなどのような溶媒中で、室温で実施すること
ができる。
【０２０５】 方法Ｐ 式（Ｉ）のチロシン残基のヒドロキシスルホン化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど
のような溶媒中、−３０〜＋７０℃の間の温度、好ましくは室温で、三酸化硫黄
−ＤＭＦ錯体、三酸化硫黄−ピリジン錯体又は三酸化硫黄−トリエチルアミン錯
体によって実施することができる〔J. Chem. Soc. Perkin Trans., (6) 1739 (1
990)を参照されたい〕。
【０２０６】 方法Ｑ この方法に関与する反応は、方法Ｂ〜Ｏに記載されたのと類似の方法によって
実施することができる。
【０２０７】 出発材料、すなわち式（IX）の線状ペプチドは、不完全菌類に属する微生物を
、好気的条件下、水性又は固体培地で培養し、培養体から式（IX）の線状ペプチ
ドを単離することによって得ることができる。
【０２０８】 本発明に用いられる微生物は、式（IX）の線状ペプチドを生産できる、不完全
菌類に属する、突然変異株及び変異株を包含する、いかなる菌株であることもで
きる。特に好ましいのは、鹿児島県で採集された落葉から単離され、不完全菌類
に属する菌株として同定された、ＮＲ７３７９株である。
【０２０９】 不完全菌類ＮＲ７３７９と呼ばれる菌株は、ブダペスト条約の下、下記：不完
全菌類ＮＲ７３７９株（ＦＥＲＭ第ＢＰ−６３９１号）のとおり、１９９８年６
月１６日に工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託されている。
【０２１０】 本発明が提供する方法による培養は、培養しようとする微生物によって利用さ
れ得る、慣用の栄養素を含有する培地で実施することができる。炭素源としては
、例えば、グルコース、ショ糖、澱粉、グリセリン、糖蜜、デキストリン、及び
それらの混合物を挙げることができる。窒素源は、例えば、大豆ミール、綿実ミ
ール、肉エキス、ペプトン、乾燥酵母、酵母エキス、コーンスティープリカー、
硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、及びそれらの混合物である。その上、微生
物の増殖を促進し、式（IX）の線状ペプチドの生産を増強するために、その他の
有機又は無機物質を培地に加えてもよい。そのような物質の例は、無機塩類、例
えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸塩などである。
【０２１１】 培養は、好気的条件下、好ましくは液体培地で液内発酵によってか、又は固体
培地で静的発酵によって実施する。２０〜３０℃の温度（最適温度２７℃）が、
培養に適する。培養は、好ましくは、３〜９のpHで実施する。培養時間は、培養
を実施する条件に依存する。一般的には、１２０〜６７２時間培養を実施するの
が充分である。
【０２１２】 式（IX）の目的の線状ペプチドを培養体から採集するには、微生物が生産した
代謝物をその培養体から単離するのに常用される、分離方法を適正に用いること
ができる。例えば、式（IX）の線状ペプチドは、メタノール抽出できる両性物質
であって、好都合には、下記の手順で回収する。
【０２１３】 すなわち、液体発酵によって得られた培養ブロスを、適切な溶媒で抽出して、
企図された産物を回収する。目的の化合物を培養されたブロスから抽出するのに
用い得る溶媒は、水溶性有機溶媒、又は水溶性有機溶媒の水溶液、例えばメタノ
ール、エタノール、水性アルコール、ｎ−ＢｕＯＨのような水混和性有機溶媒を
包含する。
【０２１４】 得られた抽出物から塩類、水溶性物質等々を除去するには、水と水混和性有機
溶媒、例えばｎ−ブタノール、酢酸エチル等々との間の溶媒分配を用いるのが好
都合である。抽出物から着色物質、脂溶性物質などを除去するには、メタノール
、エタノール、アセトニトリル−０．１％水性トリフルオロ酢酸の混合物等々に
よる溶媒精製を実施するのが好都合である。
【０２１５】 式（IX）の線状ペプチドを完全に精製するには、カラムクロマトグラフィーを
用いるのが好都合である。そのようなカラムクロマトグラフィーに用い得る担体
は、Capcel Pak C18 UG80（資生堂株式会社）のようなものである。溶離液とし
ては、水性トリフルオロ酢酸と、メタノール、エタノール、アセトニトリル等々
のような、適切な水溶性有機溶媒との混合物よりなる溶媒系を用いる。こうして
精製された溶出液画分は、式（IX）の線状ペプチドを含有していて、濃縮又は凍
結乾燥に付して、式（IX）の線状ペプチドを微粉化する。
【０２１６】 式（IX）の線状ペプチドは、トリフルオロ酢酸塩として単離したが、式（IX）
の遊離線状ペプチドは、下記の手順によって製造することができる。すなわち、
式（IX）の線状ペプチドのトリフルオロ酢酸塩を、水に溶解し、これに、１当量
の水酸化ナトリウムを加え、混合物を、セファデックスＬＨ−２０のカラムクロ
マトグラフィーに付した後、水性アルコール、例えばメタノール−水等々で溶出
させて、それによって、式（IX）の線状ペプチドを得る。
【０２１７】 本発明が提供する式（IX）の線状ペプチドは、様々な真菌に対してはいかなる
殺真菌活性も示さないが、アエロトリシンのような強力な抗真菌剤を製造するた
めの重要な中間体となることができる。
【０２１８】 本発明は、アエロトリシンの酸付加塩にも関する。該酸付加塩は、単離の正常
な過程の後に、トリフルオロ酢酸塩として得ることができる。こうして得られた
塩は、水に溶解し、望みの陰イオンを有する陰イオン交換カラムを通過させてよ
い。望みの塩を含有する溶出液は、濃縮して、塩を固体生成物として回収してよ
い。
【０２１９】 式（Ｉ）のアエロトリシンは、第三級窒素原子の存在の力で、対応する塩へと
変換してよい。
【０２２０】 式（Ｉ）のアエロトリシンの酸付加塩は、少なくとも化学量論量の適切な酸、
例えば、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸
、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸
、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、サリチル酸などによる、アエロトリシンの遊離塩基の処理によって得
ることができる。代表的には、遊離塩基は、エタノール、メタノールなどのよう
な不活性有機溶媒に溶解し、類似の溶媒中で酸付加する。温度は、約４０℃に保
つ。得られた塩は、自発的に沈澱するか、又はより低い極性の溶媒で溶液にさせ
てよい。
【０２２１】 式（Ｉ）のアエロトリシンの酸付加塩は、少なくとも化学量論量の、水酸化ナ
トリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどのよ
うな適切な塩基で処理することによって、対応する遊離塩基に変換してよい。
【０２２２】 本発明が提供するアエロトリシンは、様々な真菌に対して幅広い殺真菌活性を
示し、真菌感染症の治療及び予防のための薬剤として用いることができる。式（
Ｉ）の代表的なアエロトリシンのin vitro及びin vivo抗真菌活性（表２及び３
を参照されたい）、並びに肝細胞に対する毒性を、下記に示す：
【０２２３】 １．in vitro抗真菌活性 本研究の代表的なアエロトリシンのin vitro抗真菌活性を、５０％阻害濃度（
ＩＣ50）を決定することによって評価したが、これは、分光測光によって、真菌
の増殖を薬物を含まない対照の増殖と比較して、２０％の濁度まで阻害するため
の抗真菌剤の最低濃度として算出した。
【０２２４】 ＩＣ50値は、下記の僅かな変更を加えたＮＣＣＬＳ認可規格（臨床的研究室規
格のための米国国家委員会（１９９７）、酵母に対するブロス希釈抗真菌剤感受
性試験のための基準方法、認可規格、文書第M27-A号）に基づき、ブロス微量希
釈手順によって決定した。１％グルコース及び０．２５％K2ＨＰＯ2を補強したY
east Nitrogen Base（ＹＮＢ；Difco Lab.）を、酵母用試験培地として用い、０
．２％低融点アガロース（ＢＲＬ）で固化した同じ培地を、糸状真菌に用いた。
接種量は、１〜３×１０4細胞／mlであり、インキュベーションは、３５℃で１
〜２日間実施した。
【０２２５】
【表７】
【０２２６】 ２．In vivo抗真菌有効性 本発明のアエロトリシンのin vivo抗真菌有効性を、下記の表３に示す。慣用
の免疫適格マウス系統であるＣｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）系マウスを、全身性カ
ンジダ症の実験的感染モデルに用いた。４週齢のＣｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）系
マウスを、１個体あたり分生子５×１０6個のカンジダ・アルビカンスCandida a
lbicansを尾静脈から注射することによって全身性カンジダ症に用いた。投与は
、第１日に２回（感染後０、４時間）、その後２日間は毎日１回静脈内に（i.v.
）実施して、全身性カンジダ症を発症させた（b.i.d.×１日、その後q.d.×２日
）。１４日目の各用量での生存数から、５０％有効用量（ＥＤ50）値を算出した
。
【０２２７】
【表８】
【０２２８】 ３．in vitro肝毒性試験 マウス肝細胞を、コラゲナーゼ消化によって単離し、微量試験プレートで培養
した。肝細胞の単細胞層を、培養系内で試験アエロトリシンと１日間接触させた
。培養期間の後、肝細胞を顕微鏡下で観察し、形態学的に評価した。試験アエロ
トリシンによる肝細胞の形態学的変化（変性）の程度を、ＷＦ１１２４３及びＬ
Ｙ３０３３６６と比較した。
【０２２９】
【表９】
【０２３０】 ５mg/kg及び３０mg/kgのアエロトリシン１の、マウスに対する４週間の投与は
、急性毒性を全く示さなかった。
【０２３１】 上記により、式（Ｉ）の新規アエロトリシンはもとより、薬学的に許容され得
るその塩も、マウスにおいて、アスペルギルス症を包含する様々な真菌感染に対
して強力な抗真菌活性を、広範囲の用量にわたって示し、抗真菌剤として有用で
ある。その上、本発明が提供するアエロトリシンは、肝細胞に対し、公知の環状
ペプチド誘導体（ＷＦ１１２４３及びＬＹ３０３３６６）よりはるかに弱い細胞
毒性を示す。
【０２３２】 本発明のアエロトリシンは、免疫低下の患者におけるニューモシスティス・カ
リニPneumocystis cariniiの感染を阻害又は緩和するのにも有用である。
【０２３３】 本発明は、更に、式（Ｉ）の新規アエロトリシン、及び薬学的に許容され得る
その塩を含有する医薬組成物に関する。
【０２３４】 式（Ｉ）の新規アエロトリシン、及び薬学的に許容され得るその塩は、極めて
活性な抗真菌剤である。それらは、Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium
spp., Mucor spp.及びAbsidia spp. を包含する、様々な真菌種に対して活性を
有する。
【０２３５】 したがって、本発明のアエロトリシンは、動物はもとより、ヒトの真菌症の局
所的及び全身的治療に役立つ。例えば、それらは、Candida spp., Trichophyton
spp. 及びMicrosporum spp.によって生じる局所性及び粘膜性真菌感染を治療す
るのに役立つ。例えば Candida spp., Aspergillus spp., 又はFusarium spp.に
よって生じる全身性真菌感染の治療にも用いてよい。
【０２３６】 臨床的用途には、式（Ｉ）の新規アエロトリシン及び薬学的に許容され得るそ
の塩は、単独で投与することができるが、一般的には、特定の用途、及び望みの
目的に適切であるように、賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、コーティング材料
、乳化剤、懸濁化剤、溶剤、安定剤、吸収強化剤及び／又は軟膏基剤を混合する
ことによって配合された、医薬混合物として投与される。該混合物は、経口、注
射用、経鼻、経直腸又は局所投与に用いることができる。
【０２３７】 経口投与のためのアエロトリシンの医薬配合物は、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプ
セル剤、丸剤、懸濁剤又はエマルションであってよい。例えば静脈内、筋内、又
は皮下の、非経口注射のためには、式（Ｉ）のアエロトリシンを、溶液を等張に
するためのその他の物質、例えば塩類又はグルコースを含有してよい、無菌水溶
液の形態で用いてよい。これらの組成物は、好ましくは防腐剤を加えた、アンプ
ルでの単位剤型、又は複数投与量容器中に存在してもよい。これに代えて、活性
成分は、投与の前に適切な担体で再構成するための粉末形態であってもよい。ア
エロトリシンは、坐薬又はペッサリーの形態で投与することもでき、又はローシ
ョン剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤又はダスティングパウダーの形態で、局所的
に適用してもよい。
【０２３８】 式（Ｉ）のアエロトリシンの１日当たりの投与量は、経口又は非経口いずれか
の経路によって投与するときは、０．１〜５０mg/kg（分割用量として）である
。したがって、アエロトリシンの錠剤又はカプセル剤は、適切である限りで、一
時に１回、又は２回若しくはそれ以上の投与のために、活性化合物５mg〜０．５
gを含有することを期待することができる。いずれにしても、実際の投与量は、
医師が決定することができ、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じて変化し得
る。
【０２３９】 アエロトリシンが抗真菌剤として使用されるときは、いかなる投与方法を用い
てもよい。真菌感染の治療には、経口又は静脈内投与を用いるのを常とする。
【０２４０】 ニューモシスティス感染の制御にアエロトリシンを用いようとするときは、肺
及び気管支に直接投与するのが望ましい。そのためには、吸入法が好適である。
吸入又は経鼻での投与には、本発明のアエロトリシンを、好都合には、加圧パッ
ク又はネビュライザーからのエアゾルスプレーの形態で送達する。吸入又は経鼻
の好適な送達系は、計量された用量の吸入エアゾルであって、適切な噴射剤、例
えばフルオロカーボン又は炭化水素中の、式（Ｉ）の化合物の粉末、懸濁液又は
溶液として配合してよい。
【０２４１】 本発明のアエロトリシンは、錠剤、カプセル剤、局所用組成物、吸入用粉末、
坐剤などとして用いてよいが、本発明のアエロトリシンの水及び水性媒体中の溶
解度のため、注射用配合物、及びエアゾルスプレーに適した液体組成物での用途
に適合している。
【０２４２】 下記の実施例は、本発明のアエロトリシンの好適な製造法を例示するが、本発
明の対象範囲をそれらに限定するものではない。
【０２４３】 下記の実施例中、生成物は、下記に列挙したものから選ばれる逆相カラムを用
いたＨＰＬＣによって、分析かつ精製した。混合溶媒は、各実施例に記載された
適切な比率での、０．０５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢
酸−アセトニトリルで構成した。
【０２４４】 ＨＰＬＣカラム： カラムＡ： CAPCELL PAK C18, UG-120、４．６×２５０mm カラムＢ： CAPCELL PAK C18, UG-120、１０×２５０mm カラムＣ： CAPCELL PAK C18, UG-80、２０×２５０mm カラムＤ： CAPCELL PAK C18, SG-120、４．６×２５０mm カラムＥ： CAPCELL PAK C18, SG-120、１０×２５０mm カラムＦ： TSK GEL ODS-80Ts、２０×２５０mm
【０２４５】 次の実施例においてアエロトリシンは、他に指示がない限りトリフルオロ酢酸塩
として得た。
【０２４６】 参考実施例１ （Ｒ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−５−（４′−ヘ
プチルオキシビフェニル−４−イル）−ペンタン酸の調製
【０２４７】 ａ）４−ブロモ−４′−ヘプチルオキシビフェニルの調製
【０２４８】 ＤＭＦ（１００ml）中の４−ブロモ−４′−ヒドロキシビフェニル（５．０５
ｇ、２０．２mmol）の攪拌した溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４．２０ｇ、３０．４mmol）
および１−ブロモヘプタン（４．１４ml、２６．４mmol）を添加し、その後混合
物を８０℃に加熱した。８０℃で２０時間攪拌した後、混合物を室温に冷却した
。混合物をＥｔ2Ｏ（２５０ml）で希釈し、その後溶液を飽和ブライン（１５０m
l）で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空下で濃縮した。
ＣＨ2Ｃｌ2−石油エーテルから残渣を再結晶化して、４−ブロモ−４′−ヘプチ
ルオキシビフェニル（６．２１ｇ、８８％）を白色固体として与えた；ＦＡＢ−
ＭＳ：ｍ／ｚ３４７〔ＭＨ+〕。
【０２４９】 ｂ）４−ホルミル−４′−ヘプチルオキシビフェニルの調製 ＴＨＦ（１２０ml）中の４−ブロモ−４′−ヘプチルオキシビフェニル（６．
２１ｇ、１７．９mmol）の低温（０℃）の攪拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキ
サン中の１．６６Ｍ溶液を３２．３ml、５３．６mmol）を添加した。混合物を０
℃で２０分間攪拌した後、ＤＭＦ（４．８５ml、６２．６mmol）を−７８℃で添
加した。混合物を−７８℃でさらに２０分間攪拌し、その後飽和水性ＮＨ4Ｃｌ
で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２２０ml）で希釈し、その後飽和水性
ＮＨ4Ｃｌ（１２５ml）および飽和ブライン（１００ml）で順次洗浄した。有機
相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２０）で精製して、４−ホル
ミル−４′−ヘプチルオキシビフェニル（２．２１ｇ、４２％）を白色非晶質粉
末として得た。
【０２５０】 ｃ）３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）アクリル酸エチルエス
テルの調製 ベンゼン（４０ml）中の４−ホルミル−４′−ヘプチルオキシビフェニル（２
．２１ｇ、７．４６mmol）の攪拌した溶液に、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＣＯＯＥｔ（５．
１９ｇ、１４．９mmol）を添加し、その後混合物を６０℃に加熱した。６０℃で
３時間攪拌した後、混合物を室温に冷却して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン、１：２）で精製して、
３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）アクリル酸エチルエステル
（２．６６ｇ、９７％）を白色非晶質粉末として得た。
【０２５１】 FAB-MS: m/z 367〔MH+〕, 1 H NMR: δ 0.90 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.25-1.55 (m, 8H), 1.35 (t, J=7.1Hz, 3
H), 1.81 (quint, J=6.6Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.28 (q, J=7.1Hz,
2H), 6.46 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 6H), 7.72
(d, J=16.0Hz, 1H).
【０２５２】 ｄ）３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸エチルエ
ステルの調製 ＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）中の３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル
）アクリル酸エチルエステル（２．６５ｇ、７．２３mmol）の攪拌した溶液に、
パラジウム−活性炭（Ｐｄが約１０重量％、１．０７ｇ）を添加し、その後混合
物を水素雰囲気下に置いた。２時間攪拌した後、混合物をセライトのパッドで濾
過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液および洗液を混合して真空下で濃縮し、３−
（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸エチルエステル（
粗製、２．７４ｇ）を得、さらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２５３】1 H NMR:δ 0.90 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.29-1.56 (m, 8H
), 1.75-1.86 (m, 2H), 2.65 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.99
(t, J=6.6Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.3Hz, 2H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.25 (d, J=
8.6Hz, 2H), 7.43-7.52 (m, 4H).
【０２５４】 ｅ）３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）プロパン−１−オール
の調製 ＴＨＦ（２０ml）中のＬｉＡｌＨ4（０．４７ｇ、１２．４mmol）の低温（０
℃）の攪拌した懸濁液に、ＴＨＦ（３０ml）中の３−（４′−ヘプチルオキシビ
フェニル−４−イル）プロピオン酸エチルエステル（粗製、２．７４ｇ）の溶液
を添加した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を０℃のＨ2Ｏで反応停止させ
た。混合物をセライトのパッドで濾過して、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液および
洗液を混合して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）で精製して、３−（４′−ヘプチルオキ
シ−ビフェニル−４−イル）プロパン−１−オール（２．２７ｇ、２段階で９６
％）を白色非晶質粉末として得た。
【０２５５】 EI-MS: m/z 326〔M+〕, 1 H NMR: δ 0.90 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.21-1.55 (m, 8H), 1.81 (quint, J=6.6H
z, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.75 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.6Hz, 2H),
3.99 (t, J=6.6Hz, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.44-7
.55 (m, 4H).
【０２５６】 ｆ）３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）プロピオンアルデヒド
の調製 ＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）中の３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル
）プロパン−１−オール（２．２６ｇ、６．９２mmol）の低温（０℃）の攪拌し
た溶液に、分子ふるい４Ａ粉末（５．１７ｇ）およびＰＣＣ（５．２５ｇ、２４
．４mmol）を添加した。室温で２時間攪拌した後、Ｅｔ2Ｏ（２０ml）を混合物
に添加した。反応混合物をショートシリカゲルカラムに移して、ＣＨ2Ｃｌ2で溶
出した。溶出液を真空下で濃縮して、３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−
４−イル）プロピオンアルデヒド（粗製、２．４５ｇ）を得、さらに精製せずに
次の段階で使用した。
【０２５７】 ｇ）３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）ペント−２−エン酸te
rt−ブチルエステルの調製 ベンゼン（１５０ml）中の３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル
）プロピオンアルデヒド（粗製、２．４５ｇ）の攪拌した溶液に、Ｐｈ3Ｐ＝Ｃ
ＨＣＯＯｔ−Ｂｕ（５．２１ｇ、１３．８mmol）を添加し、その後混合物を６０
℃に加熱した。６０℃で３０分間攪拌した後、混合物を室温に冷却して真空下で
濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン、１：３０）で精製して、３−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル
）ペント−２−エン酸tert−ブチルエステル（１．９５ｇ、２段階で６７％）を
白色非晶質粉末として与えた。
【０２５８】 EI-MS: m/z 422〔M+〕, 1 H NMR: δ 0.90 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1.51 (m, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.74-
1.87 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.99 (t, J=6.6Hz
, 2H), 5.81 (d.t., J=1.5Hz, 15.5Hz, 1H), 6.87-7.01 (m, 3H), 7.23 (d, J=7
.9Hz, 2H), 7.44-7.53 (m, 4H).
【０２５９】 ｈ）（Ｒ）−３−〔ベンジル（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ〕−５−（
４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸tert−ブチルエステル
の調製 ＴＨＦ（４０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン塩酸
塩（３．２８ｇ、１３．２mmol）の低温（０℃）の攪拌した懸濁液に、ｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（ヘキサン中の１．６１M溶液を１５．０ml、２４．２mmol）を添加した。
混合物を０℃で２５分間攪拌した後、ＴＨＦ（３０ml）中の３−（４′−ヘプチ
ルオキシビフェニル−４−イル）ペント−２−エン酸tert−ブチルエステル（１
．９４ｇ、４．３８mmol）の溶液を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃でさ
らに２０分間攪拌した後、反応混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌで反応停止させて、
真空下で濃縮した。残渣を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２００ml）で希釈し、その後Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２００ml）で２回抽出した。混合した抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン、１：４０）で精製して、（Ｒ）−３−〔ベンジル（（Ｒ）−
１−フェニルエチル）アミノ〕−５−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−
イル）ペンタン酸tert−ブチルエステル（２．８３ｇ、定量（quant.））を無色
油状物として与えた。
【０２６０】 EI-MS: m/z 633〔M+〕, 1 H NMR: δ 0.91 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.24-1.55 (m, 13H), 1.38 (s, 9H), 1.57
-2.04 (m, 6H), 2.52-2.69 (m, 1H), 2.97-3.1O (m, 1H), 3.37-3.49 (m, 1H),
3.55 (ABq, J=15.0 Hz, 1H), 3.85 (ABq, J=15.0Hz, 1H), 3.88 (q, J=6.9Hz, 1
H), 4.00 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.2Hz, 2H),
7.21-7.53 (m, 16H).
【０２６１】 ｉ）（Ｒ）−３−アミノ−５−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）
ペンタン酸tert−ブチルエステルの調製 ＥｔＯＡｃ（５０ml）中の（Ｒ）−３−〔ベンジル（（Ｒ）−１−フェニルエ
チル）アミノ〕−５−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）ペンタン
酸tert−ブチルエステル（２．８２ｇ、４．４５mmol）の攪拌した溶液に、Ａｃ
ＯＨ（２．５ml）およびＰｄ（ＯＨ)2−炭素（Ｐｄ（ＯＨ)2が約２０重量％、１
．０７ｇ）を添加して、その後混合物をＨ2雰囲気下に置いた。１５時間攪拌し
た後、混合物をセライトのパッドで濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液および
洗液を混合して真空下で濃縮し、（Ｒ）−３−アミノ−５−（４′−ヘプチルオ
キシビフェニル−４−イル）ペンタン酸tert−ブチルエステル（粗製、３．１４
ｇ）を得、さらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２６２】 ｊ）（Ｒ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−５−（４′
−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸tert−ブチルエステルの調
製 ５０％水性１，４−ジオキサン（４０ml）中の（Ｒ）−３−アミノ−５−（４
′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸tert−ブチルエステル（
粗製、３．１４ｇ）の攪拌した懸濁液に、Ｎａ2ＣＯ3（１．１９ｇ、１１．２mm
ol）およびＦｍｏｃＣｌ（１．２８ｇ、４．９５mmol）を添加した。１時間攪拌
した後、混合物を飽和ブライン（１００ml）で希釈して、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml
）で３回抽出した。混合した抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して真空下で濃縮し
、（Ｒ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−５−（４′−
ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸tert−ブチルエステルを得（
粗製、３．３４ｇ）、さらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２６３】 FAB-MS: m/z 668〔M++Li〕, 1 H NMR: δ 0.81 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.15-1.44 (m, 8H), 1.35 (s, 9H), 1.62-
1.93 (m, 4H), 2.29-2.68 (m, 4H), 3.84-4.02 (m, 1H), 3.88 (t, J=6.6Hz, 2H
), 4.13 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.25-4.41 (m, 2H), 5.27 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.85
(d, J=8.6Hz, 2H), 7.06-7.42 (m, 10H), 7.51 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.66 (d, J
=7.6Hz, 2H).
【０２６４】 ｋ）（Ｒ）−３−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−５−（
４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸の調製 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中の（Ｒ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル−アミノ）−５−（４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸
tert−ブチルエステル（粗製、３．３４ｇ）の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（２０ml
）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１：２０）で精
製して、（Ｒ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−５−（
４′−ヘプチルオキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（２．０７ｇ、３段階
で７７％）を白色非晶質粉末として与えた。
【０２６５】 FAB-MS: m/z 606〔MH+〕, 1 H NMR: δ 0.88 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1.51 (m, 8H), 1.64-2.04 (m, 2H),
1.78 (q, J=6.6Hz, 2H), 2.27-2.78 (m, 4H), 3.91-4.07 (m, 1H), 3.96 (t, J=
6.6Hz, 2H), 4.20 (t, J=6.6Hz, 1H), 4.34-4.56 (m, 2H), 5.09-5.28 (m, 1H),
6.92 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.10-7.49 (m, 10H), 7.57 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.73
(d, J=7.3Hz, 2H).
【０２６６】 工程Ｂで用いられた式（ＩＶ）（式中、Ｙは単結合または−ＣＨ2−）の出発
化合物は、上述のものと同様の方法に従って調製した。
【０２６７】 参考実施例２ （Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ウンデシ
ルスクシンアミド酸の調製 ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ml）中の、（Ｓ）−２−（９Ｈ−
フルオレン−９−イルメトキシカルボニル−アミノ）コハク酸（１５０mg、０．
３６mmol）、ＢＯＰ試薬（１６２mg、０．３６mmol）、およびＨＯＢＴ水和物（
５６mg、０．３６mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４
μl、０．３６mmol）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、１−アミノウン
デカン（７９μl、０．３７mmol）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した
。反応混合物を水で希釈して、Ｅｔ2Ｏで抽出した。混合した抽出物を水で洗浄
して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１を用いた）によ
る残渣の精製により、（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン―９−イルメトキシカル
ボニルアミノ）−Ｎ−ウンデシルスクシンアミド酸tert−ブチルエステル（１６
９mg、収率８２％）を無色非晶質固体として与えた。
【０２６８】 FAB-MS (m/z): 565〔MH+〕, 1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.24 (16H, m), 1.45 (11H, m), 2.5
8 (1H, dd, J1=17Hz, J2=7Hz), 2.91 (1H, dd, J1=17Hz, J2=4Hz), 3.23 (2H, q
, J=7Hz), 4.22 (1H, t, J=7Hz), 4.42〜4.45 (3H, m), 5.94 (1H, broad d, J=
8Hz), 6.43 (1H, broad s), 7.31 (2H, t, J=7Hz), 7.41 (2H, t, J=7Hz), 7.58
(2H, d, J=7Hz), 7.77 (2H, d, J=7Hz).
【０２６９】 ｂ）ＴＦＡ（２ml）中の（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン―９−イルメトキシカ
ルボニルアミノ）−Ｎ−ウンデシルスクシンアミド酸tert−ブチルエステル（１
１３mg、０．２mmol）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応の終了後、ＴＦ
Ａを真空下での蒸発により除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離剤としてジクロロメタン：メタノール＝９：１を用いた）による残渣の精製に
より、（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン―９−イルメトキシカルボニルアミノ）
−Ｎ−ウンデシルスクシンアミド酸（１０１mg、収率９９％）を無色非晶質固体
として与えた。
【０２７０】 FAB-MS (m/z): 507〔MH+〕, 1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.23 (16H, m), 1.46 (2H, m), 2.62
〜2.80 (1H, m), 2.90〜3.05 (1H, m), 3.21 (2H, m), 4.20 (1H, t, J=7Hz), 4
.44 (2H, d, J=6Hz), 4.53 (1H, broad s), 5.98 (1H, m), 6.52 (1H, broad s)
, 7.30 (2H, t, J=7Hz), 7.40 (2H, t, J=7Hz), 7.56 (2H, d, J=7Hz), 7.76 (2
H, d, J=7Hz).
【０２７１】 工程Ｂで用いられた一般式（ＩＶ）（式中、Ｙは−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ
（ＣＨ3）−）の出発化合物は、上述の方法に従って調製した。
【０２７２】 参考実施例３ Ｎ−Ｂｏｃ−アエロトリシン３（化合物Ａ）の調製 ＭｅＯＨ（１５００ml）中のアエロトリシン３（１０．０ｇ、６．０７mmol）
の溶液に、トリエチルアミン（２．５４ml、１８．２mmol）、ジ−tert−ブチル
ジカルボネート（１３．９ml、６０．７mmol）を順次添加した。混合物を室温で
１８時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（約１０ml）
に溶解して、溶液をジエチルエーテル（１５００ml）に添加した。得られた沈殿
を濾過してジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−Ｂｏｃ−アエロトリシン３（化合物
Ａ、９．９ｇ）を薄黄色非晶質固体として得、さらに精製せずに以下の作業実施
例での更なる構造修飾に使用した。
【０２７３】 実施例４ アエロトリシン１、２、および３の調製 ａ）固体発酵 １０容量％グリセロール溶液中の不完全菌類 Deuteromycotina ＮＲ７３７９
（ＦＥＲＭ ＢＰ−６３９１）の凍結した培養液の一部０．１mlを解凍して、２
％グルコース、１％バレイショデンプン、１．５％グリセロール、１％焼き大豆
粉末（toast soya）（Nissin Seiyu）、０．３５％酵母抽出物（Nippon Seiyaku
）、０．２５％ポリペプトン（Nihon Seiyaku）、０．３％ＮａＣｌ、０．５％
ＣａＣＯ3、０．００５％ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、０．０００５％ＣｕＳＯ4・５Ｈ 2 Ｏ、および０．０００５％ＭｎＳＯ4・４Ｈ2Ｏからなる培地１００mlを含有す
る５００ml容三角フラスコに接種した。培地のpHは調整しなかった。種培養液を
２２０rpmのロータリーシェーカーにて２７℃で７日間インキュベートした。種
培養液２mlを、押麦２００ｇ、酵母抽出物０．１２ｇ（Difco）、酒石酸ナトリ
ウム０．０６ｇ、ＫＨ2ＰＯ4０．０６ｇ、および水１２０mlからなる固体培地を
含有する３Ｌ容三角フラスコに移した。静的条件下、２７℃で発酵を実施した。
発酵の約２４０時間目に生成が最大量に達し、培養液をアエロトリシン１、２、
および３の単離手順に供した。 得られた培養固体（１０kg）にメタノール（４０Ｌ）を添加して、混合物を攪
拌した後、濾過による除去でメタノール抽出物（３９Ｌ）を得た。こうして得ら
れたメタノール抽出物を減圧下で濃縮乾固し、残渣（６４．８ｇ）に酢酸エチル
（１Ｌ）および水（１Ｌ）を添加した。さらに混合物を攪拌した後、酢酸エチル
層を除去した。 その上、水層を同様に酢酸エチル（１Ｌ）で２回洗浄した。残った水層をｎ−
ブタノール（１Ｌ）で３回抽出した。こうして得られた抽出物を混合して減圧下
で濃縮乾固し、残渣（２８．５ｇ）をアセトニトリル−０．１％水性トリフルオ
ロ酢酸（１：１）の混合物（２５０ml）に溶解した。遠心分離で不溶性物質を除
去した後、こうして得られた溶液を減圧下で蒸発乾固して、残渣にメタノール（
３００ml）を添加し、混合物を攪拌した後、濾過により除去してメタノール溶液
（２８０ml）を得た。こうして得られたメタノール可溶性物質（９．３ｇ）を、
その後逆相シリカゲルＣ１８（１Ｌ）のカラムクロマトグラフィーに供した。メ
タノール−０．１%水性トリフルオロ酢酸（２：８、４：６、５：５、６：４、
７：３、および８：２）の混合物を用いて、カラムを段階的に溶出した。アエロ
トリシン１、２、および３をメタノール−０．１%水性トリフルオロ酢酸（７：
３）でこの順序に溶出させ、真空下で濃縮乾固して、白色粉末状のアエロトリシ
ン３トリフルオロ酢酸塩（７３１mg）およびアエロトリシン１トリフルオロ酢酸
塩（７４７mg）をそれぞれ得た。アエロトリシン２を含有する画分を減圧下で濃
縮して、以下の条件下のＨＰＬＣでさらに精製した：カラム： Capcell Pak Ｃ
１８（内径３０×２５０mm、Shiseido Co., LTD.）；移動相：アセトニトリル−
０．１％水性トリフルオロ酢酸（４５：５５）；流速：４０ml／分；検出：ＵＶ
２２０nm。上記条件下で得られた適当な溶出液を真空下で濃縮乾固して、白色粉
末状のアエロトリシン２のトリフルオロ酢酸塩（４２mg）を得た。
【０２７４】 ｂ）フラスコ発酵 １０容量％グリセロール溶液中のDeuteromycotinaＮＲ７３７９（ＦＥＲＭ
ＢＰ−６３９１）の凍結した培養液の一部２mlを解凍して、１％グルコース、１
％えん麦粉、４％トマトペースト、０．５％コーンスティープリカー、（Ando K
asei）、０．００１％ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、０．００１％ＭｎＳＯ4・４Ｈ2Ｏ、
０．０００１％ＣａＣｌ2、０．０００２％ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、０．００００
２％（ＮＨ4）６ＭｏＯ2・４Ｈ2Ｏ、および０．００００６％Ｈ3ＢＯ3からなる
培地１００mlを含有する５００ml容三角フラスコに接種した。滅菌前に培地のpH
を６．８に調整した。種培養液を２２０rpmのロータリーシェーカーにて２７℃
で３日間インキュベートした。最初の種培養液２mlを、同様の培地１００mlを含
有する５００ml容三角フラスコに移し、ロータリーシェーカーにて同条件下で３
日間インキュベートした。第二の種培養液２mlを、８．５％グリセロール、１％
カンキツ由来ペクチン、０．４％ピーナッツ粉、０．４％ミルクカゼイン（ビタ
ミン不含）、０．４％トマトペースト、０．４％コーンスティープリカー（Ando
Kasei）、０．２％グリシン、および０．２％ＫＨ2ＰＯ4からなる培地１００ml
を含有する５００ml容三角フラスコに接種した。滅菌前に培地のpHを７．０に調
整した。２２０rpmで攪拌しながら、２７℃で発酵を実施した。１０日間培養し
た後に生成が最大量に達し、全ての培養液をアエロトリシン１、２、および３の
単離手順に供した。
【０２７５】 ｃ）ジャー発酵 １０容量％グリセロール溶液中のDeuteromycotina ＮＲ７３７９（ＦＥＲＭ
ＢＰ−６３９１）の凍結した培養液の一部２mlを解凍して、上述のものと同様の
種培地１００mlを含有する５００ml容三角フラスコに接種した。フラスコを２７
℃で３日間２２０rpmで振とうした。最初の種培養液２mlを同様の種培地１００m
lを含有する５００ml容三角フラスコに移し、ロータリーシェーカーにて同条件
下で３日間インキュベートした。第二の種培養液６００mlを、上述のものと同様
の生成培地３０リットル、および０．４％ディスフォーム（0.4% disfoam）(Nis
san Disfoam CA-123）を含有する５０リットル容ジャーファーメンタに接種した
。３０リットル／分での通気および４００rpmでの攪拌を行いながら、２７℃で
発酵を実施した。発酵の約１６８時間後に生成が最大量に達し、全ての培養液を
アエロトリシン１、２、および３の単離工程に供した。
【０２７６】 アエロトリシン１ １）外観： 白色固体 ２）分子量（ＦＡＢ−ＭＳ法）： ｍ／ｚ１５４７（Ｍ＋Ｈ）+ ３）分子式： Ｃ72Ｈ118Ｎ14Ｏ23 ４）高分解能質量分析（（Ｍ＋Ｈ）+として）： 実測値：１５４７．８５６８ 計算値（Ｃ72Ｈ119Ｎ14Ｏ23として）：１５４７．８５７２ ５）ＵＶスペクトル（図1）：メタノール中： λ（ε）max（メタノール中）：２２５±５（１０６００ｓｈ）、２７０±５（
２０００）、２７８±５（２１００） λ（ε）max（Ｎ／１０ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ中）：２４０±５（７７００）、２
６８±５（１８００）、２９８±５（１８００） ６）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）（図２）： 主な吸収波数（cm-1）は以下の通り： ３３７９、２９２７、２８５５、１７４０、１６６０、１５３５、１４５３、１
２０３、１１３９、８３７ ７）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図３）： ＣＤ3ＯＤ中で４００MHz ８）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（図４）： ＣＤ3ＯＤ中で１００MHz ９）溶解度： 水、メタノール、ジメチルスルホキシドに可溶 １０）呈色反応： 陽性：ニンヒドリン、アニスアルデヒド−硫酸、ヨウ素蒸気、バニリン−硫酸、
リュードン−スミス試薬（Rydon-Smith reagent）、モリブドリン酸 陰性：サカグチ試薬（Sakaguchi reagent）、ブロモクレゾールグリーン、２，
４−ジニトロフェニルヒドラジン−硫酸 １１）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体 溶媒 Rfシリカケ゛ル F254*1 n-BuOH: アセトン: AcOH:H2O (4:5:1:1) 0.74 MeOH:H2O(95:5) 0.12*1 E. Merck AG., Germany １２）高速液体クロマトグラフィー： 担体：Capcell Pak Ｃ１８gelＳ１２０Ａ、４．６×２５０mm（Shiseido, Co.,
LTD） 移動相：アセトニトリル：０．０５％水性トリフルオロ酢酸＝１：１ 流速：１ml／分 Ｒｔ＝１２．１±０．５ １３）アミノ酸分析： アエロトリシン１を６ＮＨＣl中で１２０℃で２４時間加熱した後、アミノ酸
分析に供して、トレオニン、３単位のアロトレオニン、グリシン、アラニン、バ
リン、チロシン、オルニチン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリ
ン、３−ヒドロキシグルタミンを検出した。
【０２７７】 アエロトリシン２ １）外観： 白色固体 ２）分子量（ＦＡＢ−ＭＳ法）： ｍ／ｚ１５４９（Ｍ＋Ｈ）+ ３）分子式： Ｃ71Ｈ116Ｎ14Ｏ24 ４）高分解能質量分析（（Ｍ＋Ｈ）+として）： 実測値：１５４９．８３８４ 計算値（Ｃ71Ｈ117Ｎ14Ｏ24として）：１５４９．８３６５ ５）ＵＶスペクトル（図５）：メタノール中： λ（ε）max（ＭｅＯＨ中）：２２５±５（１０２００ｓｈ）、２７５±５（１
９００）、２７８±５（２０００） λ（ε）max（Ｎ／１０ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ中）：２４０±５（７７００）、２
９３±５（２０００） ６）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）（図６）： 主な吸収波数（cm-1）は以下の通り： ３３２３、２９２８、２８５６、１７４０、１６７０、１５３１、１４５０、１
２０３、１１３７、８３７ ７）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図７）： ＣＤ3ＯＤ中で４００MHz ８）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（図８）： ＣＤ3ＯＤ中で１００MHz ９）溶解度： 水、メタノール、ジメチルスルホキシドに可溶 １０）呈色反応： 陽性：ニンヒドリン、アニスアルデヒド−硫酸、ヨウ素蒸気、バニリン−硫酸、
リュードン−スミス試薬、モリブドリン酸 陰性：サカグチ試薬、ブロモクレゾールグリーン、２，４−ジニトロフェニルヒ
ドラジン−硫酸 １１）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体 溶媒 Rfシリカケ゛ル F254*1 n-BuOH: アセトン: AcOH: H2O (4:5:1:1) 0.29 MeOH: H2O(95:5) 0.15*1 E. Merck AG., Germany １２）高速液体クロマトグラフィー： 担体：Capcell PakＣ１８gel Ｓ１２０Ａ、４．６×２５０mm（Shiseido, Co.,
LTD.製） 移動相：アセトニトリル：０．０５％水性トリフルオロ酢酸＝１：１ 流速：１ml／分 Ｒｔ＝９．９±０．５ １３）アミノ酸分析： アエロトリシン２を６ＮＨＣl中で１２０℃で２４時間加熱した後、アミノ酸
分析に供して、トレオニン、３単位のアロトレオニン、グリシン、アラニン、バ
リン、3-hydroxytyrosml（ＤＯＰＡ）、オルニチン、３−ヒドロキシプロリン、
４−ヒドロキシプロリン、３−ヒドロキシグルタミンを検出した。
【０２７８】 アエロトリシン３ １）外観： 白色固体 ２）分子量（ＦＡＢ−ＭＳ法）： ｍ／ｚ１５３３（Ｍ＋Ｈ）+ ３）分子式： Ｃ71Ｈ116Ｎ14Ｏ23 ４）ＵＶスペクトル：メタノール中： λ（ε）max（ＭｅＯＨ中）：２２５±５（１１０００ｓｈ）、２７５±５（２
０００）、２８０±５（１９００） λ（ε）max（Ｎ／１０ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ中）：２４３±５（７８００）、２
９５±５（１８００） ５）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： 主な吸収波数（cm-1）は以下の通り： ３３３４、２９２８、２８５２、１７４２、１６６２、１５２０、１４４９、１
２０２、１１３６、８３６ ６）溶解度： 水、メタノール、ジメチルスルホキシドに可溶 ７）呈色反応： 陽性：ニンヒドリン、アニスアルデヒド−硫酸、ヨウ素蒸気、バニリン−硫酸、
リュードン−スミス試薬、モリブドリン酸 陰性：サカグチ試薬、ブロモクレゾールグリーン、２，４−ジニトロフェニルヒ
ドラジン−硫酸 ８）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）： 担体 溶媒 Rfシリカケ゛ル F254*1 n-BuOH: アセトン: AcOH: H2O (4:5:1:1) 0.26 MeOH: H2O(95:5) 0.09*1 E. Merck AG., Germany ９）高速液体クロマトグラフィー： 担体：Capcell PakＣ１８gel Ｓ１２０Ａ、４．６×２５０mm（Shiseido, Co.,
LTD.製） 移動相：アセトニトリル：０．０５％水性トリフルオロ酢酸＝１：１ 流速：１ml／分 Ｒｔ＝９．１±０．５ １０）アミノ酸分析： アエロトリシン３を６ＮＨＣl中で１２０℃で２４時間加熱した後、アミノ酸
分析に供して、トレオニン、３単位のアロトレオニン、グリシン、アラニン、バ
リン、チロシン、オルニチン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリ
ン、３−ヒドロキシグルタミンを検出した。
【０２７９】 実施例５ 化合物（IX）の調製 １）フラスコ発酵 １０容量％グリセロール溶液中の Deuteromycotina ＮＲ７３７９（ＦＥＲＭ
ＢＰ−６３９１）の凍結した培養液の一部２mlを解凍して、１％グルコース、
１％えん麦粉、４％トマトペースト、０．５％コーンスティープリカー（Ando K
asei）、０．００１％ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、０．００１％ＭｎＳＯ4・４Ｈ2Ｏ、
０．０００１％ＣａＣｌ2、０．０００２％ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、０．００００
２％（ＮＨ4）6ＭｏＯ2・４Ｈ2Ｏ、および０．００００６％Ｈ3ＢＯ3からなる培
地１００mlを含有する５００ml容三角フラスコに接種した。滅菌前に培地のpHを
６．８に調整した。種培養液を２２０rpmのロータリーシェーカーにて２７℃で
４日間インキュベートした。種培養液２mlを、８．５％グリセロール、１％カン
キツ由来ペクチン、２％ピーナッツ粉、０．４％ミルクカゼイン（ビタミン不含
）、０．４％トマトペースト、０．４％グリシン、および０．２％ＫＨ2ＰＯ4か
らなる培地１００mlを含有する５００ml容三角フラスコに接種した。滅菌前に培
地のpHを７．０に調整した。２２０rpmで攪拌しながら、２７℃で発酵を実施し
た。１４日間培養した後に生成が最大量に達し、全ての培養液を分離作業に供し
た。 得られた全ての培養ブロス（１．９Ｌ）にｎ−ブタノール（２Ｌ）を添加して
、混合物を攪拌した。こうして得られた抽出物を減圧下で濃縮乾固した。さらに
、残渣にヘキサン（５００ml）およびメタノール（５００ml）を添加して、こう
して得られた混合物を攪拌した後、ヘキサン層を除去した。減圧下でメタノール
を除去した後、こうして得られた残渣をヘキサンおよび酢酸エチル（１：１；２
００ml）の混合物で２回洗浄して、減圧下で乾燥した。 残渣（３．９ｇ）に水（２０ml）を添加して、混合物を攪拌した後遠心分離し
て水溶液を得た。こうして得られた溶液を、その後逆相シリカゲルＣ１８（２０
０Ｌ）のカラムクロマトグラフィーに供した。最初に、カラムを０．１％水性ト
リフルオロ酢酸で溶出し、その後メタノール−０．１％水性トリフルオロ酢酸（
１：９、３：７、５：５、６：４、７：３、および８：２）の混合物を用いて、
段階的に溶出した。メタノール−０．１%水性トリフルオロ酢酸の混合物（７：
３）で溶出された化合物（IX）を混合して、その溶液を１Ｎ水性水酸化ナトリウ
ムで中和した後、真空下で濃縮乾固した。こうして得られた残渣に水（１０ml）
およびｎ−ブタノール（１０ml）を添加して、混合物を攪拌した。こうして得ら
れた抽出物を減圧下で濃縮して、化合物（IX）（９６．９mg）を白色粉末として
得た。分光分析法で化合物（IX）を得るためのさらなる精製を、次の条件下でＨ
ＰＬＣにより達成した：カラム：Capcell PakＣ１８ ＵＧ８０（内径２０×２
５０mm、Shiseido co., LTD.）；移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセト
ニトリル−０．０５％トリフルオロ酢酸／水（３８：６２）；流速：２２．８６
ml／分；検出：ＵＶ２１０nm。上記条件下で得られた適当な溶出液を真空下で濃
縮乾固し、白色粉末状の化合物（IX）のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０２８０】 ｃ）ジャー発酵 １０容量％グリセロール溶液中の Deuteromycotina ＮＲ７３７９（ＦＥＲＭ
ＢＰ−６３９１）の凍結した培養液の一部２mlを解凍して、上述のものと同様
の種培地１００mlを含有する５００ml容三角フラスコに接種した。フラスコを２
７℃で４日間２２０rpmで振とうした。最初の種培養液２mlを同様の種培地１０
０mlを含有する５００ml容三角フラスコに移し、ロータリーシェーカーにて同条
件下で３日間インキュベートした。第二の種培養液６００mlを、上述のものと同
様の生成培地３０リットルおよび０．４％ディスフォーム（Nissan Disfoam Ｃ
Ａ−１２３）を含有する５０リットル容ジャーファーメンタに接種した。３０リ
ットル／分での通気および４００rpmでの攪拌を行いながら、２７℃で発酵を実
施した。発酵の約２７８時間後に生成が最大量に達し、全ての培養液を化合物（
IX）の単離手順に供した。
【０２８１】 化合物（IX） １）外観： 白色固体 ２）分子量（ＦＡＢ−ＭＳ法）： ｍ／ｚ１３１７（Ｍ＋Ｈ）+ ３）分子式： Ｃ59Ｈ104Ｎ12Ｏ21 ４）高分解能質量分析（（Ｍ＋Ｈ）+として）： 実測値：１３１７．７５５５ 計算値（Ｃ59Ｈ105Ｎ12Ｏ21として）：１３１７．７５１７ ５）ＵＶスペクトル：メタノール中： λ（ε）max（ＭｅＯＨ中）：末端吸収 ６）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）（図９）： 主な吸収波数（cm-1）は以下の通り： ３４５０、２９２８、１６６５、１５２０、１４５０、１２２５、１１３５ ７）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図１０）： ＤＭＳＯ−ｄ6中で５００MHz ８）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（図１１）： ＤＭＳＯ−ｄ6中で１２５MHz ９）溶解度： 水、メタノール、ジメチルスルホキシドに可溶 １０）呈色反応： 陽性：ニンヒドリン、アニスアルデヒド−硫酸、ヨウ素蒸気、バニリン−硫酸、
リュードン−スミス試薬、モリブドリン酸 陰性：サカグチ試薬、ブロモクレゾールグリーン、２，４−ジニトロフェニルヒ
ドラジン−硫酸 １１）高速液体クロマトグラフィー： 担体：Capcell PakＣ１８ ＵＧ８０Ａ、４．６×２５０mm（Shiseido, Co., LT
D.製） 移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル：０．０５％トリフルオ
ロ酢酸／水＝３８：６２ 流速：１ml／分 Ｒｔ＝７．７±０．５
【０２８２】 実施例６ 化合物（IX）のオルニチン残基のＮ−Ｂｏｃ誘導体（Ｎ（ｏｒｎ）−Ｂｏｃ−IX
）（つまり式（XII：Ｒ6＝Ｂｏｃ）の化合物）の調製 ジオキサン−Ｈ2Ｏ（０．４３ml−０．５ml）中の実施例５で得られた化合物
（IX）（１０．４mg、０．００７３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３μl
）とジオキサン中のtert−ブチルＮ−スクシンイミジルカルボネート（０．００
７３μl、０．００７３mmol）の０．１M溶液とを室温で添加した。１．５時間攪
拌した後、混合物を酢酸で酸化して減圧下で蒸発させた。ＨＰＬＣによる残渣の
精製により、Ｎ（ｏｒｎ）−Ｂｏｃ−IX（４．８mg、収率４５％）を無色非晶質
として得た； ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１８．０分（カラム：Soken−ＯＤＳ、２０×２５０mm、流
速：９ml／分、溶離剤：Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ＝グラジエント１％酢酸）；ＦＡＢ−
ＭＳ〔Ｍ＋Ｎａ〕+１４４０。
【０２８３】 実施例７ 化合物（IX）のバリン残基のＮ−Ｂｏｃ誘導体（Ｎ（ｖａｌ）−Ｂｏｃ−IX）（
つまり式（Ｘ：Ｒ7＝Ｂｏｃ）の化合物）の調製 ＭｅＯＨ中（３ml）の、実施例５で得られた化合物（IX）（１５．０mg、０．
０１０５mol）、ジ−tert−ブチル−ジカルボネート（０．０７３Mメタノール溶
液、０．２０ml、０．０１５mmol）、およびトリエチルアミン（７．８μl）の
混合物を、０℃で２４時間攪拌した。混合物をｎ−ヘキサンで洗浄して、減圧下
で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製により、Ｎ（ｖａｌ）−Ｂｏｃ−
IX（１．０mg、収率６％）を無色非晶質として得た； ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１６．０分（カラム：Soken−ＯＤＳ、２０×２５０mm、流
速：９ml／分、溶離剤：Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ＝グラジエント１％酢酸）；ＦＡＢ−
ＭＳ〔Ｍ＋Ｈ〕+１４１８。
【０２８４】 実施例８ アエロトリシン３３の調製 ＤＭＦ（０．５ml）中の（Ｒ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル
アミノ）−７−（４−ペンチルオキシフェニル）ヘプタン酸（２５．５mg、０．
０４８mmol）の攪拌した溶液に、ＢＯＰ試薬（２１．３mg、０．０４８mmol）、
ＨＯＢＴ水和物（７．５mg、０．０４９mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．００９５ml、０．０５５mmol）を添加した。混合物を室温で
１時間攪拌した後、ＤＭＦ（０．６ml）中の、化合物Ｂ〔ＷＯ９６／３０３９９
に記載の手順に従ってアエロトリシン１または３から調製される式（III）（式
中、Ｒ2およびＲ3は水素であり、Ｒ5はカルバモイル基であり、Ｒ7はtert−ブト
キシカルボニルである）の線状ペプチド〕（５０．７mg、０．０３６mmol）およ
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００９５ml、０．０５５mmol）の
溶液を、反応混合物に添加した。混合物を室温で２．５時間攪拌した後、ピペリ
ジン（０．２０ml）を添加して、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を
真空下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（カラムＣ、流速：９ml／分、グ
ラジエント：溶離剤：１％ＡｃＯＨ−Ｈ2Ｏ：１％ＡｃＯＨ−ＣＨ3ＣＮ＝８０：
２０→２：９８）により精製した。適当な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、線
状ペプチドＣ（環化の前駆体）（４９．５mg）を白色非晶質固体として得た。 ＤＭＦ（２７ml）中の上記綿状ペプチドＣ（４９．５mg、０．０２９mmol）の
攪拌した溶液に、ＨＯＢＴ水和物（１１．３mg、０．０７４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．０１８ml、０．１０５mmol）、およびＤＭＦ（
４ml）中のＢＯＰ試薬（３３．１mg、０．０７５mmol）の溶液を添加した。混合
物を室温で３時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。 上述のように得られた残渣をＴＦＡ（６ml）に溶解して、０℃で３０分間攪拌
した。その後ＴＦＡを真空下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（詳細な条
件は以下に示す）で精製した。適当な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、アエロ
トリシン３３（１９．４mg）を白色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１２．４分（カラムＣ、流速：９ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝６１
：３９）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６８〔ＭＨ+〕。 以下のアエロトリシン３４〜３８、４０〜５３、６４〜７３、８９〜９５、９
７〜９９、および１２３は、式（ＩＶ）で表される対応する構成単位を用いて、
この実施例８での記載と同様の方法に従って調製した。
【０２８５】
【表１０】
【０２８６】 実施例９ アエロトリシン１６の調製 （ａ）ピリジン（２．５ml）中の化合物Ａ（参考実施例３に記載、１ｇ、０．
６１mmol）の攪拌した溶液に、テトラニトロメタン（０．３６５ml、３．０５mm
ol）を添加した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。暗
褐色の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Lobar RP18、１０ml／分、０．０５％トリフルオ
ロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５０：５０→３３
：６６、０．０５％ＴＦＡ）で精製した。適当な画分を混合、凍結、凍結乾燥し
て、化合物Ａの粗製ニトロ誘導体（７１１mg）を薄黄色非晶質固体として得た。 （ｂ）上述のように得られた粗生成物（１２mg、０．００７１mmol）およびＴ
ＦＡ（０．５ml）の混合物を、０℃で３０分間攪拌した。ＴＦＡを乾燥窒素気流
下で蒸発させた。黄色の残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画を混合
、凍結、凍結乾燥して、アエロトリシン１６のＴＦＡ塩（８mg）を薄黄色非晶質
固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１５．５分（カラムＢ、流速：４ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５５
：４５）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７８〔ＭＨ+〕。 以下のアエロトリシン３９、５４、５５、および７７は、出発物質として実施
例８で得られたアエロトリシンを用い、実施例９での記載と同様の方法に従って
調製した。
【０２８７】
【表１１】
【０２８８】 実施例１０ アエロトリシン１７の調製 （ａ）ＭｅＯＨ（５ml）中の、実施例９（ａ）で得られた化合物Ａの粗製ニト
ロ誘導体（５５mg、０．０３３mmol）の溶液に、１０％パラジウム−木炭（２０
mg）を添加して、反応器に水素を充填した。室温で１３．５時間攪拌した後、混
合物をメンブランフィルター（孔径：０．２μm）で濾過し、溶媒を蒸発させて
、アエロトリシン３の粗製アミノ誘導体（５２mg）を褐色非晶質物として得、さ
らに精製せずに次の段階で使用した。 （ｂ）上述のように得られた化合物Ａ（参考実施例３に記載）の粗製アミノ誘
導体（３．４mg、０．００２１mmol）およびＴＦＡ（０．２ml）の混合物を、０
℃で３０分間攪拌した。ＴＦＡを乾燥窒素気流下で蒸発させた。褐色の残渣を分
取逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、アエロト
リシン１７（１．３mg）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１２．８分（カラムＡ、流速：１ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５９
：４１）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４８〔ＭＨ+〕。 以下のアエロトリシン２９、５６、および７８は、出発物質として実施例９で
得られたアエロトリシンを用い、実施例１０での記載と同様の方法に従って調製
した。
【０２８９】
【表１２】
【０２９０】 実施例１１ アエロトリシン１８の調製 （ａ）メタノール（０．０５ml）およびピリジン（０．０２５ml）中の実施例
１０（ａ）で得られた化合物Ａの粗製アミノ誘導体の溶液に、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−
ＯＨ（１８mg、０．１０mmol）、ＷＳＣＩ（３０mg、０．１５mmol）、およびＨ
ＯＢＴ水和物（２４mg、０．１５mmol）を順次添加した。混合物を室温で１５時
間攪拌した後、溶媒を乾燥窒素気流で除去した。 （ｂ）上述のように得られた粗製の残渣をＴＦＡ（０．１ml）に溶解して、０
℃で３０分間攪拌した。ＴＦＡを乾燥窒素気流で除去した。残渣を分取逆相ＨＰ
ＬＣで精製した。適当な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、アエロトリシン１８
（０．５４mg）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）８．９分（カラムＢ、流速：４ml／分、溶離剤：０．０５％
トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５７：
４３）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０５〔ＭＨ+〕。 以下のアエロトリシン１９〜２３、３０、５７〜６２、７９および８１は、対
応するアシル化剤および出発物質として実施例１０で得られたアエロトリシンを
用い、実施例１１での記載と同様の方法に従って調製した。
【０２９１】
【表１３】
【０２９２】 実施例１２ アエロトリシン１２の調製 ＭｅＯＨ（１．０ml）中の、アエロトリシン５（７．５mg、０．００４８mmol
）、３７％ホルマリン（１５０μl）、および酢酸（５０μl）の溶液に、ＭｅＯ
Ｈ（１００μl）中のナトリウムシアノボロヒドリド（７．５mg、０．１１９mmo
l）を室温で添加し、混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ
た後残渣をｎ−ブタノールに溶解して、希塩酸および水で順次洗浄した。有機層
を真空下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（詳細な条件は以下に示す）で
精製した。適当な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、アエロトリシン１２（５．
４mg）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）７．１分（カラムＢ、流速：４ml／分、溶離剤：０．０５％
トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５０：
５０）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７５〔ＭＨ+〕。 以下のアエロトリシン１３、２５、３０、および７５は、実施例１２での記載
と同様の方法に従って調製した。
【０２９３】
【表１４】
【０２９４】 実施例１３ アエロトリシン１１１の調製 （ａ）ＭｅＯＨ（４５ml）中の、アエロトリシン３（５００mg、０．３２６mm
ol）、（２−オキソエチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル*（１．６６
ｇ、１０．４mmol）、および酢酸（５ml）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ml）中のナト
リウムシアノボロヒドリド（４１０mg、６．５２mmol）を室温で添加した。混合
物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣をｎ−ブタノ
ールに溶解して、希塩酸および水で順次洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた
。 粗製の残渣をさらに精製せずに次の段階で使用した。 *ＣＡＳ番号８９７１１−０８−０ （ｂ）ＴＦＡ（２０ml）中の上述のように得られた粗製の残渣の溶液を、０℃
で３０分間攪拌した。ＴＦＡを真空下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（
詳細な条件は以下に示す）で精製した。適当な画分を混合し、凍結し、凍結乾燥
して、アエロトリシン１１１（２５３mg）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１８．６分（カラムＦ、流速：１０ml／分、溶離剤：０．０
５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５
７：４３）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１９〔Ｍ＋Ｈ〕+。 以下のアエロトリシン１００、１１２、１１４、および１１５は、実施例１３
での記載と同様の方法に従って調製した。
【０２９５】
【表１５】
【０２９６】 実施例１４ アエロトリシン１２０の調製 ＭｅＯＨ（１０ml）中の、アエロトリシン３（５００mg、０．３２６mmol）、
およびトリエチルアミン（６８２μl、４．８９mmol）の混合物に、アクリロニ
トリル（２１４μl、３．２７mmol）を室温で添加した。混合物を室温で２０時
間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣をｎ−ブタノールに溶解して、
希塩酸および水で順次洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた。粗製の残渣を分
取逆相ＨＰＬＣ（詳細な条件は以下に示す）で精製した。適当な画分を混合、凍
結、凍結乾燥して、アエロトリシン１２０（２０７mg）を無色非晶質固体として
得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２７．５分（カラムＦ、流速：１０ml／分、溶離剤：０．０
５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５
３：４７）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８６〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０２９７】 実施例１５ アエロトリシン１１３の調製 ＭｅＯＨ（５ml）中のアエロトリシン１２０（１００mg、０．０６３mmol）の
混合物に、１０％パラジウム−木炭（２０mg）を添加して、反応器に水素を充填
した。室温で２０時間攪拌した後、混合物をメンブランフィルター（孔径：０．
２μm）で濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製の残渣を分取逆相ＨＰＬＣ
（詳細な条件は以下に示す）で精製した。適当な画分を混合、凍結、凍結乾燥し
て、アエロトリシン１１３（８７．２mg）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２３．０分（カラムＦ、流速：１０ml／分、移動相：０．０
５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５
７：４３）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９０〔Ｍ＋Ｈ〕+。 アエロトリシン１２９を、実施例１４〜１５での記載と同様の方法に従って調
製した後、オルニチン残基のＢｏｃ基をトリフルオロ酢酸で除去した。この場合
の出発物質は、実施例１６と同様の工程で得られたアエロトリシン１０６の（Ｄ
）−オルニチン部分のＮδ−Ｂｏｃ誘導体であった。
【０２９８】
【表１６】
【０２９９】 実施例１６ アエロトリシン１４の調製 ＣＨ3ＣＮ（１０ml）中の、Ｎ−Ｂｏｃ−サルコシン（１２３mg、０．６５mmo
l）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２４０mg、１．２５mmol）、およびＤＭＡＰ（１５０mg
、１．２３mmol）の溶液に、ＣＨ3ＯＨ（３ml）中のアエロトリシン３（１００m
g、０．０６５mmol）の溶液を添加した。混合物を室温で１５時間攪拌し、その
後真空下で濃縮した。残渣をｎ−ＢｕＯＨ（１０ml）に溶解して、Ｈ2Ｏ（５ml
、１NＨＣｌでpH３〜４に調整したもの）で２回洗浄した。ｎ−ＢｕＯＨ層を真
空下で濃縮して、残渣を０℃でＴＦＡ（５ml）に溶解した。溶液を室温で１時間
攪拌した後、ＴＦＡを真空下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製して
、アエロトリシン１４（４０．８mg、収率３９％）を白色非晶質粉末として得た
。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２３．１分（カラムＣ、流速：９ml／分、０．０５％トリフ
ルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝６０：４０）
；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０５〔ＭＨ+〕。 以下のアエロトリシン１５、２１、２６〜２９、１０１〜１０７、１０９、１
１０、１１８、１３０、および１３１は、構成単位として対応する酸を用い、実
施例１６での記載と同様の方法に従って調製した。
【０３００】
【表１７】
【０３０１】 実施例１７ アエロトリシン７４の調製 ＭｅＯＨ（１ml）中の、アエロトリシン６６（２０mg、０．０１２mmol）、３
，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジン硝酸塩（１３mg、０．０６
４mmol）、およびトリエチルアミン（１８ml、０．１３mmol）の混合物を、室温
で１５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製の残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（詳
細な条件は以下に示す）で精製した。適当な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、
アエロトリシン７４（１０．２mg）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２１．２分（カラムＣ、流速：９ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５４
：４６）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４５〔ＭＨ+〕。 以下のアエロトリシン４および１１６は、それぞれ出発物質としてアエロトリ
シン３および１１１を用い、実施例１７での記載と同様の方法に従って調製した
。
【０３０２】
【表１８】
【０３０３】 実施例１８ アエロトリシン５の調製 （ａ）ＤＭＦ（１ml）中の、参考実施例３で得られた化合物Ａ（１０mg、０．
００６１mmol）および炭酸カリウム（１０mg、０．０７２mmol）の溶液に、ヨウ
化メチル（８μl、０．１２９mmol）を室温で添加し、混合物を室温で４３時間
攪拌した。混合物をセライト・パッドで濾過して、濾液を真空下で蒸発させた。
残渣をｎ−ブタノールに溶解して、希塩酸および水で順次洗浄した。有機層を真
空下で蒸発させた。粗製の残渣をさらに精製せずに次の段階で使用した。 （ｂ）ＴＦＡ（１．０ml）中の、上述のように得られた粗製の残渣の溶液を、
０℃で３０分間攪拌した。ＴＦＡを真空下で蒸発させた。残渣を分取逆相ＨＰＬ
Ｃ（詳細な条件は以下に示す）で精製した。適当な画分を混合し、凍結し、凍結
乾燥して、アエロトリシン５（３．８mg）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１４．５分（カラムＢ、流速：４ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５５
：４５）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４７〔ＭＨ+〕。 以下のアエロトリシン６〜１０および７６は、対応するアルキル化剤を用い、
実施例１８での記載と同様の方法に従って調製した。
【０３０４】
【表１９】
【０３０５】 実施例１９ アエロトリシン２４の調製 （ａ）メタノール（２ml）中の、参考実施例３で得られた化合物Ａ（１００mg
）、ヨウ化ナトリウム（２９．５mg、０．１９７mmol）、および次亜塩素酸ナト
リウム溶液（２５０μl）の低温混合物を、０℃で２時間攪拌した。反応混合物
を飽和水性チオ硫酸ナトリウムで反応停止させ、１NＨＣｌで酸性化して、ｎ−
ブタノールで抽出した。混合した有機抽出物を真空下で蒸発させた。この時点で
は、出発物質はまだ残存した。ヨウ素化反応を終了させるために、同様の実験手
順を反復した。同様に処理した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物Ａの
ヨウ素化誘導体（５４mg、収率５０％）を無色固体として得た。 （ｂ）アセトニトリル（２５０μl）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
７５０μl）中の、上述のように得られた化合物Ａのヨウ素化誘導体（２３．８m
g）、アクリル酸メチル（１６μl）、トリエチルアミン（４０μl）、および酢
酸パラジウム（２．１mg）の混合物を、７０℃で２８時間加熱した。得られた混
合物をＣ−１８ショートカラムに通し、残渣をトリフルオロ酢酸（１ml）で０℃
で１時間処理した。得られた混合物を真空下で蒸発させた。分取逆相ＨＰＬＣに
よる残渣の精製により、アエロトリシン２４（８．８mg、収率４０％）を無色固
体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）８６．３分（カラムＦ、流速：９ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５８
：４２）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１７〔ＭＨ+〕。
【０３０６】 実施例２０ アエロトリシン９６の調製 脱気したジメチルスルホキシド（２ml）中の、実施例１９（ａ）で得られた化
合物Ａのヨウ素化誘導体（３０mg）、酢酸カリウム（６．９mg）、およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．６mg）の混合物を、一酸化炭
素雰囲気下、６０℃で２０時間加熱した。得られた混合物をＣ−１８逆相ショー
トカラムに通し、残渣をトリフルオロ酢酸で０℃で１時間処理した。得られた混
合物を減圧下で蒸発させた。分取逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製により、アエロ
トリシン９６（２．３mg、収率８％）を無色固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２３．２分（カラムＦ、流速：１０ml／分、溶離剤：０．０
５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５
２．２：４７．８）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７７〔ＭＨ+〕。
【０３０７】 実施例２１ アエロトリシン３２の調製 （ａ）アセトニトリル（３ml）中の、参考実施例３で得られた化合物Ａ（２０
mg）および（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム水酸
化物（２６．５mg、０．１０８mmol）の混合物を、室温で８時間攪拌した。反応
混合物を１NＨＣｌで酸性化して、真空下で蒸発させた。残渣をｎ−ブタノール
で抽出して、抽出物を真空下で蒸発させた。 （ｂ）粗生成物をトリフルオロ酢酸で０℃で１時間処理した。ＴＦＡを真空下
で蒸発させた。分取逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製により、アエロトリシン３２
（２．０mg、収率１０％）を無色固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）４２．９分（カラムＢ、流速：４ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５５
：４５）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１６〔ＭＨ+〕。
【０３０８】 実施例２２ アエロトリシン３１の調製 （ａ）テトラヒドロフラン（５ml）中の参考実施例３で得られた化合物Ａ（２
５．７mg）の低温溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２５ml）を−１０
℃で添加した。−１０℃で５時間攪拌した後、反応混合物を２ＮＨＣｌで反応停
止させて、ｎ−ブタノールで抽出した。混合した抽出物を真空下で蒸発させた。 （ｂ）粗生成物をトリフルオロ酢酸で０℃で１時間処理した。ＴＨＦを減圧下
で蒸発させた。分取逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製により、アエロトリシン３１
（３．７mg、収率１５％）を無色固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２５．１分（カラムＢ、流速：４ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝６２
：３８）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１９〔ＭＨ+〕。
【０３０９】 実施例２３ アエロトリシン１２１の調製 ＤＭＦ（１ml）中のアエロトリシン３（５０mg）およびトリエチルアミン（０
．０２５ml）の溶液に、ヨウ化メチル（０．０１０ml）を添加した。室温で１６
時間攪拌した後、混合物にトリエチルアミン（０．０２５ml）およびヨウ化メチ
ル（０．０５ml）をさらに添加して、室温で２４時間攪拌した。混合物のＬＣＭ
Ｓ分析で、所望の化合物への変換率が＞９０％であることが示された。溶媒を窒
素気流で除去して、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（詳細な条件は以下に示す）で精製
した。適当な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、アエロトリシン１２１（２３mg
）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２０．５分（カラムＢ、流速：４ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５２
：４８）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７６〔Ｍ+〕。
【０３１０】 実施例２４ アエロトリシン１２２の調製 ピリジン（１ml）中のアエロトリシン３（５０mg）の溶液に、三酸化硫黄−Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（２３mg）を添加した。室温で２時間攪拌した
後、溶媒を乾燥窒素気流で除去した。 ＴＦＡ（１ml）中の上述のように得られた粗製の残渣の溶液を、０℃で３０分
間攪拌した。ＴＦＡを乾燥窒素気流で除去して、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（詳細
な条件は以下に示す）で精製した。純粋な画分を混合し、凍結して、凍結乾燥し
て、アエロトリシン１２２（５mg）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２４．６分（カラムＦ、流速：１０ml／分、溶離剤：０．０
５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５
２：４８）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１３〔ＭＨ+〕。
【０３１１】 実施例２５ アエロトリシン６３の調製 （ａ）ＤＭＦ（１０ml）中のＮα−Ｆｍｏｃ−Ｎβ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−２，３
−ジアミノプロピオン酸（３４３mg、０．８０mmol）の攪拌した溶液に、ＢＯＰ
試薬（３５５mg、０．８０mmol）、ＨＯＢＴ水和物（１２４mg、０．８１mmol）
、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ml、１．００mmol）
を添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した後、ＤＭＦ（９．５ml）中の、
アエロトリシン３（１．１０ｇ、０．６７mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．１７４ml、１．００mmol）の溶液を、混合物に添加した。室
温でさらに１時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。 （ｂ）ＤＭＦ（２０ml）中の上述のように得られた残渣の攪拌した溶液に、ピ
ぺリジン−４−カルボン酸ポリアミン樹脂（２００〜４００メッシュ）、ＨＬ（
１．５０mmol／ｇ、２．６６ｇ）を添加して、反応混合物に超音波音を６時間照
射した。樹脂をセライト・パッドで濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄して、混合
した濾液および洗液を凍結、凍結乾燥して、アエロトリシン３の粗製誘導体（１
．０８ｇ）を白色非晶質固体として得、さらに精製せずに次の段階で利用した。 （ｃ）ＭｅＯＨ中（１ml）中の、上述のように得られたアエロトリシン３の粗
製誘導体（２５．６mg、０．０１５mmol）の攪拌した溶液に、（２−オキソ−エ
チル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（粗製、２０７mg）、ＡｃＯＨ（０．
１ml）、およびＮａＢＨ3ＣＮ（１９．１mg）を添加した。混合物を室温で２時
間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をｎ−ＢｕＯＨ（４ml）で
希釈して、Ｈ2Ｏ（１ml、０．１NＨＣｌでpH３〜４に調整したもの）で２回洗浄
した。ｎ−ＢｕＯＨ層を真空下で濃縮した。粗製の残渣をさらに精製せずに次の
段階で使用した。 （ｄ）ＴＦＡ（２ml）中の上述のように得られた粗製の残渣の溶液を、０℃で
２時間攪拌した。ＴＦＡを真空下で蒸発して、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（詳細な
条件は以下に示す）で精製した。純粋な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、アエ
ロトリシン６３（８．８mg）を白色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２４．８分（カラムＦ、流速：９ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５４
：３６）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０６〔ＭＨ+〕。
【０３１２】 実施例２６ アエロトリシン１２７の調製 アエロトリシン１２７は、Ｎα−Ｆｍｏｃ−Ｎδ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−オルニチ
ンを使用し、アエロトリシン６３での記載と同様の方法により調製した。アエロ
トリシン１２７は、白色非晶質固体として得られた。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２３．９分（カラムＦ、流速：９ml／分、溶離剤：０．０５
％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５４
：３６）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３４〔ＭＨ+〕。
【０３１３】 実施例２７ アエロトリシン１２４の調製 （ａ）ＤＭＦ（２ml）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（４６mg、０
．１３８mmol）の攪拌した溶液に、ＢＯＰ試薬（６２mg、０．１４mmol）、ＨＯ
ＢＴ水和物（２２mg、０．１４４mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（２４μl、０．１３８mmol）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、
ＤＭＦ（２ml）中のアエロトリシン１２０（１００mg、０．０６３mmol）および
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４μl、０．１３８mmol）の溶液を、
反応混合物に添加した。室温で１８時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた
。 残渣をＴＦＡ（４ml）に溶解して、溶液を０℃で３０分間攪拌した。ＴＦＡを
乾燥窒素気流で除去した後、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（詳細な条件は以下に示す
）で精製した。純粋な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、ニトリル誘導体（４８
．６mg）を白色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２０．２分（カラムＦ、流速：１０ml／分、溶離剤：０．０
５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５
７：４３）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７００〔Ｍ＋Ｈ〕+。 （ｂ）ジオキサン（１ml）および水（１ml）中の上述のように得られたニトリ
ル誘導体（４８．６mg、０．０２８６mmol）の混合物に、１０％パラジウム−木
炭（１０mg）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。その
後、混合物をメンブランフィルター（孔径：０．２μm）で濾過し、溶媒を真空
下で蒸発させた。粗製の残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（詳細な条件は以下に示す）で
精製した。純粋な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、アエロトリシン１２４（２
６．５mg）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１８．２分（カラムＦ、流速：１０ml／分、溶離剤：０．０
５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝６
０：４０）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０４〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３１４】 実施例２８ アエロトリシン１２５の調製 （ａ）ＤＭＦ（１ml）およびトリエチルアミン（０．１２６ml）中のアエロト
リシン３のモノＴＦＡ塩（天然生成物：５０mg）の溶液に、２−ブロモ−５−ニ
トロピリジン（１８５mg）を添加した。室温で２５時間攪拌した後、溶媒を乾燥
窒素気流で除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な画分を混合、
凍結、凍結乾燥して、アエロトリシン３の５−ニトロピリド−２−イル誘導体（
２５mg）を淡黄色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２９．９分（カラムＦ、流速：１０ml／分、溶離剤：０．０
５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝４
７：５３）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５５〔Ｍ＋Ｈ〕+。 （ｂ）上述のように得られたアエロトリシン３の５−ニトロピリド−２−イル
誘導体（１０mg）を、ジオキサン−Ｈ2Ｏ（１ml−５ml）に溶解した。５％パラ
ジウム−木炭（２０mg）を添加し、反応器に水素を充填した。室温で３時間攪拌
した後、メンブランフィルター（孔径：０．２μm）による濾過および溶媒の蒸
発により粗生成物（１４mg）を得、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した（詳細な条
件は以下に示す）。純粋な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、アエロトリシン１
２５（２．５mg）を無色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１８．７分（カラムＦ、流速：１０ml／分、溶離剤：０．０
５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５
２：４８）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２５〔Ｍ＋Ｈ〕+。
【０３１５】 実施例２９ アエロトリシン１２８の調製 （ａ）ＤＭＦ（１０ml）中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（３８９
mg、０．８６mmol）の攪拌した溶液に、ＢＯＰ試薬（３７８mg、０．８５mmol）
、ＨＯＢＴ水和物（１３１mg、０．８６mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（１７１μl、０．９８mmol）を添加した。混合物を室温で４０分
間攪拌した後、ＤＭＦ（１０ml）中のアエロトリシン３（１．０８g、０．６６m
mol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μl、０．９８mmol）
の溶液を、混合物に添加した。室温で２．５時間攪拌した後、ピペリジン（４ml
）を添加して、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し
た。残渣をｎ−ＢｕＯＨ（５０ml）で希釈して、Ｈ2Ｏ（２５ml、１NＨＣｌでpH
３に調整したもの）で２回洗浄した。ｎ−ＢｕＯＨ層を真空下で濃縮した。 （ｂ）ＤＭＦ（１ml）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（９．６mg、
０．０２９mmol）の攪拌した溶液に、ＢＯＰ試薬（１３．３mg、０．０３０mmol
）、ＨＯＢＴ水和物（４．６mg、０．０３０mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（４．８μl、０．０２８mmol）を添加した。混合物を室温で
３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（１ml）中の、上述のように得られた粗製の残渣（
３１．９mg）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８μl、０．０
２８mmol）の溶液を、混合物に添加した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物
を真空下で濃縮した。 （ｃ）上述のように得られた粗製の残渣をＴＦＡ（１．５ml）に溶解して、０℃
で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を分取逆相ＨＰＬＣで
精製した。適当な画分を混合、凍結、凍結乾燥して、アエロトリシン１２８（１
６．６mg）を白色非晶質固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）２７．２３分（カラムＦ、流速：９ml／分、溶離剤：０．０
５％トリフルオロ酢酸−水：０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル＝５
５：３５）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６２〔ＭＨ+〕。
【０３１６】 実施例３０ 化合物（IX）からのアエロトリシン１０６の調製 （ａ）ＤＭＦ（０．５ml）中の、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｕt）（２１mg、０．
０４５７mmol）、ＨＯＢｔ一水和物（６．６mg、０．０４３１mmol）、ＢＯＰ試
薬（１８．８mg、０．０４２４mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン（Ｄ
ＩＥＡ、２０μl）の混合物を、室温で１時間攪拌し、その後ＤＭＦ（１ml）中
の実施例６で得られたＮ（ｏｒｎ）−Ｂｏｃ−IX（１９．３mg、０．０１３１mm
ol）およびＤＩＥＡ（１０μl）の混合物に添加した。室温で３時間攪拌した後
、得られた混合物をピペリジン（０．３７５ml）で１時間処理し、その後真空下
で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄して、試薬を
除去した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、所望の線状ペプチドＡ（１６．６mg
）を白色固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１９分（カラム：Soken−ＯＤＳ／２０×２５０mm、流速：
９ml／分、溶離剤：Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ＝グラジエント、１％ＡｃＯＨ） （ｂ）ＤＭＦ（０．５ml）中の、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ一水和物（１．２mg、０
．０３４mmol）、ＨＯＢｔ一水和物（４．７mg、０．０３１mmol）、ＢＯＰ試薬
（１３．６mg、０．０３１mmol）、およびＤＩＥＡ（８μl）の混合物を、室温
で１時間攪拌し、その後ＤＭＦ（１ml）中の上述のように得られた線状ペプチド
Ａ（１６．６mg、０．００９８mmol）およびＤＩＥＡ（６μl）の混合物に添加
した。反応混合物を室温で攪拌して、出発物質がほとんど消費されるまでその活
性化エステルを添加した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロ
メタンおよびジエチルエーテルで洗浄して、試薬を除去した。粗生成物をトリフ
ルオロ酢酸で０℃で１時間処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬ
Ｃで精製して、所望の線状ペプチドＢ（６．１mg）を白色固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１９分（カラム：Soken−ＯＤＳ／２０×２５０mm、流速：
９ml／分、溶離剤：Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ＝グラジエント、１％ＡｃＯＨ） （ｃ）ＤＭＦ（０．５ml）中の、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｂｕt）（５．７mg、
０．０１７mmol）、ＨＯＢｔ一水和物（２．３mg、０．０１５mmol）、ＢＯＰ試
薬（５．４mg、０．０１２mmol）、およびＤＩＥＡ（６μl）の混合物を、室温
で１時間攪拌し、その後ＤＭＦ（１ml）中の、線状ペプチドＢ（６．１mg、０．
００３３mmol）およびＤＩＥＡ（３μl）の混合物に添加した。室温で２時間攪
拌した後、得られた混合物をピペリジン（０．３７５ml）で１時間処理して、真
空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、線状ペプチドＣ（４．１mg）を白
色固体として得た。 ＨＰＬＣ（Ｒｔ）１６．７分（カラム：Soken−ＯＤＳ／２０×２５０mm、流
速：９ml／分、溶離剤：Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ＝グラジエント、１％ＡｃＯＨ） （ｄ）線状ペプチドＣを０．０１Ｎ塩酸塩で酸性化して、ｎ−ブタノールで抽
出した。ブタノール抽出物を真空下で濃縮した。抽出物をＤＭＦ（２ml）に溶解
した。その後、ＨＯＢｔ一水和物（ＤＭＦ中０．１M、６０μl）、ＢＯＰ試薬（
ＤＭＦ中０．１M、６０μl）およびＤＩＥＡ（２μl）を、混合物に添加した。
室温で１時間攪拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をトリフル
オロ酢酸で０℃で１時間処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ
で精製して、アエロトリシン１０６（２．２mg、Ｎ（ｏｒｎ）−Ｂｏｃ−IXから
９％）を白色固体として得た。 分析データを、実施例１６の表に記載した。
【０３１７】 実施例Ａ 以下の成分それぞれを含有する注射液は、それ自体慣用の方法で製造した： アエロトリシン４５ ２０mg 無水リン酸水素二ナトリウム ７．６mg 二リン酸ナトリウム二水和物 ２．０mg エチルアルコール １５０mg 蒸留水（脱イオン化および滅菌済み） ８５０mg 総量 １０２９．６mg
【図面の簡単な説明】
【図１】 アエロトリシン１のＵＶスペクトルを示す。
【図２】 アエロトリシン１のＩＲスペクトルを示す。
【図３】 アエロトリシン１の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】 アエロトリシン１の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】 アエロトリシン２のＵＶスペクトルを示す。
【図６】 アエロトリシン２のＩＲスペクトルを示す。
【図７】 アエロトリシン２の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８】 アエロトリシン２の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図９】 化合物（IX）のＩＲスペクトルを示す。
【図１０】 化合物（IX）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１１】 化合物（IX）の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１月３１日（２００１．１．３１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒ1は、グアニジノ、トリ低級アルキルアンモニオ、
【化２】 であり； Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立に、水素；１又は２個のアミノで置換されたヘ
テロアリール；１個又はそれ以上のアミノ、アミノ低級アルキル、シアノ、グア
ニジノ、含窒素複素環、又はアミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフ
ェニル基で場合により置換された低級アルキルから選ばれ； Ｒ13は、天然又は非天然アミノ酸から誘導される残基であり； Ｒ14は、１個又はそれ以上のアミノ、グアニジノ、含窒素複素環、又はアミノ
、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニル基で置換された低級アルキル
であり； Ｒ15は、水素、１個又はそれ以上のアミノ、グアニジノ、含窒素複素環、又は
アミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニル基で場合により置換さ
れた低級アルキルであり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシスルホニル、低級アルキル又は低級アルケニル（こ
こで、低級アルキル及び低級アルケニルは、アシル、カルバモイル、アミノ、モ
ノ低級アルキルアミノ若しくはジ低級アルキルアミノで場合により置換されてい
てよい）であり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、（低級アルキ
ルカルバモイル）アミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカル
ボニル、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル（ここで、低級ア
ルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルは、場合により、ヒドロキシル、ア
ミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボ
ニル若しくはカルバモイルで置換されていてもよい）であり； Ｒ4は、低級アルキル、アリール、シクロアルキル若しくはフッ素原子で場合
により置換されていてよい、アルキル、アルケニル、アルコキシ又はアルケニル
オキシ基であり； Ｒ5は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ又は−ＣＨ2ＮＨ2であり； Ｘは、単結合、或いは１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を場合により含み、
及び／又はハロゲン原子若しくは低級アルキルで場合により置換された、アリー
ル、ビフェニル又はテルフェニル基であり； Ｙは、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＯＮＨ−又は−
ＣＯＮ（低級アルキル）−であり； Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり； ｍは、０〜４の整数であり；そして ｎは、２〜５の整数であるが； −Ｙ−（ＣＨ2)m−Ｘ−Ｒ4が非置換アルキル又はアラルキルであるとき、同時
には、Ｒ1は、アミノではなく、Ｒ2及びＲ3は、水素ではなく、Ｒ5は、−ＣＯＮ
Ｈ2ではなく、Ｚは、−Ｏ−又は−ＮＨ−ではない〕 で示されるアエロトリシン、及び薬学的に許容され得るその塩。
【化３】 であって、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ15及びｎが、請求項１に定義されたとおりであ
る、請求項１記載のアエロトリシン。
【化４】 であって、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ15及びｎが、請求項１に定義されたとおりであ
る、請求項１記載のアエロトリシン。
【化５】 であって、Ｒ10及びＲ15が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１記載
のアエロトリシン。
【化６】 のうち一つである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のアエロトリシン。
【化７】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ6は、アミ
ノ保護基であるが、Ｒ5が−ＣＯＮＨ2のとき、Ｒ2又はＲ3は、水素以外である〕
で示される化合物、及びその塩。
【化８】 で示される化合物、及びその塩。
【化９】 〔式中、Ｒ7は、アミノ保護基である〕 で示される化合物、及びその塩。
【化１０】 〔式中、Ｒ6は、アミノ保護基である〕 で示される化合物、及びその塩。
【化１１】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ6は、アミ
ノ保護基である〕 で示される化合物と、式（IV）：
【化４４】 〔式中、Ｒ7は、アミノ保護基であり、Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ 4 、Ｘ、Ｙ及びｍは、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される化合物とを縮合させた後、アミノ保護基Ｒ7を除去し、逐次環化し、
アミノ保護基Ｒ6を除去する工程；或いは （ｃ）式（Ｉ）：
【化１２】 〔式中、Ｒ3は、水素原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、
請求項１に定義されたとおりである〕 で示されるアエロトリシンをニトロ化する工程、或いは （ｄ）Ｒ3がニトロ基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請
求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのニトロ基を
還元する工程、或いは （ｅ）Ｒ3がアミノ基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請
求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基を
アシル化した後、必要ならば、アミノ保護基を除去する工程、或いは （ｆ）Ｒ1がアミノ基又は−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯＣＨ（ＮＨ2）−Ｒ13であり、Ｒ 13 、Ｒ15、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求項１に定義されたと
おりである式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基をシアノエチル化若しくは２，
２−ジシアノエチレン化した後、シアノ基を還元し、必要ならば、保護基を除去
する工程、或いは （ｇ）Ｒ1がアミノ、（２−シアノエチル）アミノ又は−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−
ＣＨ〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13であって、Ｒ10及びＲ11が、それぞれ独立に、水
素又は（２−シアノエチル）アミノから選ばれ、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、上記に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のア
エロトリシンのアミノ基を、式（Ｖ）：
【化１３】 〔式中、Ｒ9は、水素、１個又はそれ以上の保護されたアミノ、含窒素複素環、
若しくは保護されたアミノを含むフェニル基で更に置換されていてよい低級アル
キルである〕 で示されるアルデヒドで還元的アルキル化した後、必要ならば、アミノ保護基を
除去するか、又はシアノ基を還元する工程、或いは （ｈ）Ｒ1がアミノ基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請
求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基を
、式（VI）：
【化１４】 〔式中、Ｒ12は、保護されたアミノ若しくはニトロ基で更に置換されていてよい
含窒素へテロアリールであり、Ｑは、クロロ若しくはブロモのようなハロゲン原
子である〕 で示される化合物でアリール化した後、必要ならば、アミノ保護基を除去するか
、又はニトロ基を還元する工程、或いは （ｉ−１）Ｒ1がアミノであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、
請求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基
をアシル化した後、必要ならば、アミノ保護基を除去する工程、或いは （ｉ−２）Ｒ1が−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ11〔式中、Ｒ10、及びＲ11は、両者とも、
アミノ基で置換された低級アルキルである〕、又は−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔
Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13〔式中、Ｒ15は、アミノ基で置換された低級アルキルで
あり；Ｒ10、Ｒ11及びＲ13は、請求項１に定義されたとおりであるが、Ｒ10、Ｒ 11 及びＲ13中に存在するアミノ基は、保護されている〕である上記の式（Ｉ）の
アエロトリシンのアミノ基をアシル化した後、アミノ保護基を除去する工程、或
いは （ｊ）Ｒ1がアミノであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求
項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンを、モノＮ−ア
ルキル化し、続いてＮ−アシル化した後、必要ならば、アミノ保護基を除去する
工程、或いは、 （ｋ）Ｒ1がアミノ基；−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ11〔式中、Ｒ10及びＲ11は、それぞ
れ独立に、１個又はそれ以上のアミノ基、又はアミノ基を有するフェニル基で場
合により置換された低級アルキルから選択される〕；−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ
〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13〔式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13は、請求項１に定義され
たとおりであり、Ｒ15は、１個又はそれ以上のアミノ基、含窒素複素環基、又は
アミノ基を有するフェニル基で場合により置換された低級アルキルである〕；又
は−ＮＨＣＯ−Ｒ14〔式中、Ｒ14は、１個又はそれ以上のアミノ基、含窒素複素
環基、又はアミノ基を有するフェニル基で置換された低級アルキルである〕であ
り、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求項１に定義されたとおりで
ある上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基を、活性化されたアミジン誘導
体による処理によってグアニジノ基へと変換する工程、或いは （ｌ）Ｒ2が水素であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求項
１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのフェノール性ヒ
ドロキシル基をＯ−アルキル化する工程、或いは、 （ｍ）Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求
項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンをヨウ素化した
後、Ｒ3がヨードであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求項１
に定義されたとおりである、得られた式（Ｉ）のヨード誘導体を、パラジウム（
０）触媒でカップリングさせ、必要ならば、アミノ保護基を除去する工程、或い
は、 （ｎ）Ｒ5が−ＣＯＮＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、
請求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのカルバモ
イル基を脱水した後、必要ならば、アミノ保護基を除去する工程、或いは （ｏ）Ｒ5が−ＣＯＮＨ2又は−ＣＮであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ
及びｍが、請求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシン
のカルバモイル基又はシアノ基を還元した後、必要ならば、アミノ保護基を除去
する工程、或いは （ｐ）Ｒ2が水素であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求項
１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのチロシン残基を
ヒドロキシスルホン化した後、保護基を除去する工程、或いは （ｑ）上記の式（IX）の線状ペプチドを、上記の式（Ｉ）のアエロトリシンへ
と、ペプチド合成によって変換した後、上記の工程（ｃ）〜（ｏ）から選ばれる
方法に従って修飾する工程 を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】
【化１６】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５４】
【化１９】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６０】
【化２０】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８２】
【化２１】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１１９】
【化２９】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２１】
【化３０】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３３】
【化３５】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１７５】
【化４１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 7/02 Ｃ０７Ｋ 7/52 7/52 Ｃ１２Ｎ 1/14 Ａ Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ａ Ｃ１２Ｐ 21/02 (Ｃ１２Ｎ 1/14 Ａ //(Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ａ (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ１２Ｒ 1:645） Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 水口 栄作 神奈川県鎌倉市城廻690−203 (72)発明者 村田 毅 神奈川県茅ヶ崎市東海岸南６−６−17−Ｉ −106 (72)発明者 大熊 廣明 東京都板橋区稲荷台３−19 (72)発明者 岡田 剛宏 神奈川県藤沢市鵠沼藤ケ谷４−17−17− 102 (72)発明者 堺谷 政弘 神奈川県茅ヶ崎市小和田３−８−12−1002 (72)発明者 新間 信夫 神奈川県茅ヶ崎市東海岸南２−11−19 (72)発明者 渡辺 公英 神奈川県鎌倉市今泉台６−26−３ (72)発明者 柳沢 美恵子 神奈川県横浜市泉区和泉町5626−２ スプ リングスプラザいずみ野206 (72)発明者 安田 有理 神奈川県茅ヶ崎市松林２−12−35 メゾン ピーチＩＩ201 Ｆターム(参考） 4B064 AG01 BA10 BG01 BG09 BH02 BH05 BH06 BH07 BH08 BH20 CA05 DA03 4B065 AA58X AC14 BA22 CA24 CA44 4C084 AA01 AA06 AA07 BA04 BA07 BA18 BA24 BA32 CA04 DC50 ZB35 4H045 BA15 BA16 CA15 EA29 FA71

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、グアニジノ、トリ低級アルキルアンモニオ、 【化２】 であり； Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立に、水素；１又は２個のアミノで置換されたヘ
    テロアリール；１個又はそれ以上のアミノ、アミノ低級アルキル、シアノ、グア
    ニジノ、含窒素複素環、又はアミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフ
    ェニル基で場合により置換された低級アルキルから選ばれ； Ｒ13は、天然又は非天然アミノ酸から誘導される残基であり； Ｒ14は、１個又はそれ以上のアミノ、グアニジノ、含窒素複素環、又はアミノ
    、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニル基で置換された低級アルキル
    であり； Ｒ15は、水素、１個又はそれ以上のアミノ、グアニジノ、含窒素複素環、又は
    アミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を有するフェニル基で場合により置換さ
    れた低級アルキルであり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシスルホニル、低級アルキル又は低級アルケニル（こ
    こで、低級アルキル及び低級アルケニルは、アシル、カルバモイル、アミノ、モ
    ノ低級アルキルアミノ若しくはジ低級アルキルアミノで場合により置換されてい
    てよい）であり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、（低級アルキ
    ルカルバモイル）アミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニル（ここで、低級ア
    ルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルは、場合により、ヒドロキシル、ア
    ミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボ
    ニル若しくはカルバモイルで置換されていてもよい）であり； Ｒ4は、低級アルキル、アリール、シクロアルキル若しくはフッ素原子で場合
    により置換されていてよい、アルキル、アルケニル、アルコキシ又はアルケニル
    オキシ基であり； Ｒ5は、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ又は−ＣＨ2ＮＨ2であり； Ｘは、単結合、或いは１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を場合により含み、
    及び／又はハロゲン原子若しくは低級アルキルで場合により置換された、アリー
    ル、ビフェニル又はテルフェニル基であり； Ｙは、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＯＮＨ−又は−
    ＣＯＮ（低級アルキル）−であり； Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（低級アルキル）−であり； ｍは、０〜４の整数であり；そして ｎは、２〜５の整数であるが； −Ｙ−（ＣＨ2)m−Ｘ−Ｒ4が非置換アルキル又はアラルキルであるとき、同時
    には、Ｒ1は、アミノではなく、Ｒ2及びＲ3は、水素ではなく、Ｒ5は、−ＣＯＮ
    Ｈ2ではなく、Ｚは、−Ｏ−又は−ＮＨ−ではない〕 で示されるアエロトリシン、及び薬学的に許容され得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ11であって、Ｒ10及びＲ11が、請
    求項１に定義されたとおりである、請求項１記載のアエロトリシン。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ1 3 であって、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13及びＲ15が、請求項１に定義されたとおりである
    、請求項１記載のアエロトリシン。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、−ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ13）−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ2）−
    Ｒ13であって、Ｒ13が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１記載のア
    エロトリシン。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、 【化３】 であって、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ15及びｎが、請求項１に定義されたとおりであ
    る、請求項１記載のアエロトリシン。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、 【化４】 であって、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ15及びｎが、請求項１に定義されたとおりであ
    る、請求項１記載のアエロトリシン。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−Ｒ14であって、Ｒ14及びＲ15
    が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１記載のアエロトリシン。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が、 【化５】 であって、Ｒ10及びＲ15が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１記載
    のアエロトリシン。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が、アミノ又はグアニジノである、請求項１記載のアエ
    ロトリシン。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2が、水素、ヒドロキシスルホニル又は低級アルキルで
    ある、請求項１〜９のいずれか１項に記載のアエロトリシン。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3が、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ又はアシル
    アミノである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアエロトリシン。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3が、（低級アルキルカルバモイル）アミノ、カルボキ
    シル、低級アルコキシ又は低級アルコキシカルボニルである、請求項１〜１０の
    いずれか１項に記載のアエロトリシン。
  13. 【請求項１３】 Ｒ5が、−ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2ＮＨ2である、請求項１〜
    １２のいずれか１項に記載のアエロトリシン。
  14. 【請求項１４】 Ｘが、単結合、又はハロゲン原子若しくは低級アルキルで
    更に置換されていてよい下記の基： 【化６】 のうち一つである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のアエロトリシン。
  15. 【請求項１５】 Ｘが、単結合、ハロゲン原子若しくは低級アルキルで更に
    置換されていてよい、フェニル、ビフェニル、又はナフチルである、請求項１〜
    １３のいずれか１項に記載のアエロトリシン。
  16. 【請求項１６】 Ｒ4が、低級アルキル、アリール、シクロアルキル若しく
    はフッ素原子で場合により置換されていてよい、アルキル又はアルコキシである
    、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のアエロトリシン。
  17. 【請求項１７】 ｍが、０〜２の整数である、請求項１〜１６のいずれか１
    項に記載のアエロトリシン。
  18. 【請求項１８】 Ｙが、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＯＮ（ＣＨ3）−、−ＣＯ
    ＮＨ−、−ＣＨ2−又は単結合である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の
    アエロトリシン。
  19. 【請求項１９】 Ｚが、−ＮＨ−である、請求項１〜１８のいずれか１項に
    記載のアエロトリシン。
  20. 【請求項２０】 Ｚが、−Ｏ−である、請求項１〜１８のいずれか１項に記
    載のアエロトリシン。
  21. 【請求項２１】 アエロトリシン２、４〜３２、６３、９６〜９９、１０１
    〜１３１よりなる群から選ばれる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のアエ
    ロトリシン。
  22. 【請求項２２】 アエロトリシン１４、１５、２１、２６〜２９、６３、９
    ８、９９、及び１０１〜１３１よりなる群から選ばれる、請求項１〜２０のいず
    れか１項に記載のアエロトリシン。
  23. 【請求項２３】 医学治療に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項
    に記載のアエロトリシン。
  24. 【請求項２４】 式（III）： 【化７】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ6は、アミ
    ノ保護基であるが、Ｒ5が−ＣＯＮＨ2のとき、Ｒ2又はＲ3は、水素以外である〕
    で示される化合物、及びその塩。
  25. 【請求項２５】 式（IX）： 【化８】 で示される化合物、及びその塩。
  26. 【請求項２６】 式（Ｘ）： 【化９】 〔式中、Ｒ7は、アミノ保護基である〕 で示される化合物、及びその塩。
  27. 【請求項２７】 式（XII）： 【化１０】 〔式中、Ｒ6は、アミノ保護基である〕 で示される化合物、及びその塩。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学
    的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 真菌症の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜
    ２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  30. 【請求項３０】 DeuteromycotinaＮＲ７３７９株（ＦＥＲＭ第ＢＰ−６３
    ９１号）の生物学的に純粋な培養体。
  31. 【請求項３１】 病原性微生物によって生じる感染症の予防及び／又は治療
    処置の方法であって、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物をヒト又は
    動物に投与することを含む方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１〜２２のいずれか１項に記載のアエロトリシンを
    製造する方法であって、 （ａ）Deuteromycotina属に属する微生物を培養し、アエロトリシン１、２、
    及び／又は請求項２５に記載の式（IX）の線状ペプチドを培養ブロスから単離す
    る工程；或いは （ｂ）式（III）： 【化１１】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ6は、アミ
    ノ保護基である〕 で示される化合物と、式（IV）： 〔式中、Ｒ7は、アミノ保護基であり、Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ 4 、Ｘ、Ｙ及びｍは、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される化合物とを縮合させた後、アミノ保護基Ｒ7を除去し、逐次環化し、
    アミノ保護基Ｒ6を除去する工程；或いは （ｃ）式（Ｉ）： 【化１２】 〔式中、Ｒ3は、水素原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは、
    請求項１に定義されたとおりである〕 で示されるアエロトリシンをニトロ化する工程、或いは （ｄ）Ｒ3がニトロ基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請
    求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのニトロ基を
    還元する工程、或いは （ｅ）Ｒ3がアミノ基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請
    求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基を
    アシル化した後、必要ならば、アミノ保護基を除去する工程、或いは （ｆ）Ｒ1がアミノ基又は−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯＣＨ（ＮＨ2）−Ｒ13であり、Ｒ 13 、Ｒ15、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求項１に定義されたと
    おりである式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基をシアノエチル化若しくは２，
    ２−ジシアノエチレン化した後、シアノ基を還元し、必要ならば、保護基を除去
    する工程、或いは （ｇ）Ｒ1がアミノ、（２−シアノエチル）アミノ又は−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−
    ＣＨ〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13であって、Ｒ10及びＲ11が、それぞれ独立に、水
    素又は（２−シアノエチル）アミノから選ばれ、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、上記に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のア
    エロトリシンのアミノ基を、式（Ｖ）： 【化１３】 〔式中、Ｒ9は、水素、１個又はそれ以上の保護されたアミノ、含窒素複素環、
    若しくは保護されたアミノを含むフェニル基で更に置換されていてよい低級アル
    キルである〕 で示されるアルデヒドで還元的アルキル化した後、必要ならば、アミノ保護基を
    除去するか、又はシアノ基を還元する工程、或いは （ｈ）Ｒ1がアミノ基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請
    求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基を
    、式（VI）： 【化１４】 〔式中、Ｒ12は、保護されたアミノ若しくはニトロ基で更に置換されていてよい
    含窒素へテロアリールであり、Ｑは、クロロ若しくはブロモのようなハロゲン原
    子である〕 で示される化合物でアリール化した後、必要ならば、アミノ保護基を除去するか
    、又はニトロ基を還元する工程、或いは （ｉ−１）Ｒ1がアミノであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、
    請求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基
    をアシル化した後、必要ならば、アミノ保護基を除去する工程、或いは （ｉ−２）Ｒ1が−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ11〔式中、Ｒ10、及びＲ11は、両者とも、
    アミノ基で置換された低級アルキルである〕、又は−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ〔
    Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13〔式中、Ｒ15は、アミノ基で置換された低級アルキルで
    あり；Ｒ10、Ｒ11及びＲ13は、請求項１に定義されたとおりであるが、Ｒ10、Ｒ 11 及びＲ13中に存在するアミノ基は、保護されている〕である上記の式（Ｉ）の
    アエロトリシンのアミノ基をアシル化した後、アミノ保護基を除去する工程、或
    いは （ｊ）Ｒ1がアミノであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求
    項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンを、モノＮ−ア
    ルキル化し、続いてＮ−アシル化した後、必要ならば、アミノ保護基を除去する
    工程、或いは、 （ｋ）Ｒ1がアミノ基；−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ11〔式中、Ｒ10及びＲ11は、それぞ
    れ独立に、１個又はそれ以上のアミノ基、又はアミノ基を有するフェニル基で場
    合により置換された低級アルキルから選択される〕；−Ｎ（Ｒ15）−ＣＯ−ＣＨ
    〔Ｎ（Ｒ10）Ｒ11〕−Ｒ13〔式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13は、請求項１に定義され
    たとおりであり、Ｒ15は、１個又はそれ以上のアミノ基、含窒素複素環基、又は
    アミノ基を有するフェニル基で場合により置換された低級アルキルである〕；又
    は−ＮＨＣＯ−Ｒ14〔式中、Ｒ14は、１個又はそれ以上のアミノ基、含窒素複素
    環基、又はアミノ基を有するフェニル基で置換された低級アルキルである〕であ
    り、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求項１に定義されたとおりで
    ある上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのアミノ基を、活性化されたアミジン誘導
    体による処理によってグアニジノ基へと変換する工程、或いは （ｌ）Ｒ2が水素であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求項
    １に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのフェノール性ヒ
    ドロキシル基をＯ−アルキル化する工程、或いは、 （ｍ）Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求
    項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンをヨウ素化した
    後、Ｒ3がヨードであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求項１
    に定義されたとおりである、得られた式（Ｉ）のヨード誘導体を、パラジウム（
    ０）触媒でカップリングさせ、必要ならば、アミノ保護基を除去する工程、或い
    は、 （ｎ）Ｒ5が−ＣＯＮＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、
    請求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのカルバモ
    イル基を脱水した後、必要ならば、アミノ保護基を除去する工程、或いは （ｏ）Ｒ5が−ＣＯＮＨ2又は−ＣＮであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ
    及びｍが、請求項１に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシン
    のカルバモイル基又はシアノ基を還元した後、必要ならば、アミノ保護基を除去
    する工程、或いは （ｐ）Ｒ2が水素であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍが、請求項
    １に定義されたとおりである上記の式（Ｉ）のアエロトリシンのチロシン残基を
    ヒドロキシスルホン化した後、保護基を除去する工程、或いは （ｑ）上記の式（IX）の線状ペプチドを、上記の式（Ｉ）のアエロトリシンへ
    と、ペプチド合成によって変換した後、上記の工程（ｃ）〜（ｏ）から選ばれる
    方法に従って修飾する工程 を含む方法。
  33. 【請求項３３】 以上に記載された限りでの発明。
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