JPH09176189A - 新規ポリペプチド物質 - Google Patents
新規ポリペプチド物質Info
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- JPH09176189A JPH09176189A JP35076495A JP35076495A JPH09176189A JP H09176189 A JPH09176189 A JP H09176189A JP 35076495 A JP35076495 A JP 35076495A JP 35076495 A JP35076495 A JP 35076495A JP H09176189 A JPH09176189 A JP H09176189A
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- substance
- useful
- threonyl
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 下記化１で示される構造式を有するポリ
ペプチドＦＲ１７６５９６物質。 【化１】 （式中、Ａはアシル基を示す。） 【効果】 本物質は、新規物質であって、医薬や農薬の
中間体として有用である。
ペプチドＦＲ１７６５９６物質。 【化１】 （式中、Ａはアシル基を示す。） 【効果】 本物質は、新規物質であって、医薬や農薬の
中間体として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＦＲ１７６５９６
物質に関するものである。本発明に係る化合物は、従来
未知の新規ポリペプチド化合物であって、医薬や農薬の
中間体として有用である。
物質に関するものである。本発明に係る化合物は、従来
未知の新規ポリペプチド化合物であって、医薬や農薬の
中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】環状ペプチド化合物ＦＲ９０１４６９物
質は、ＷＦ１１２４３物質の塩酸塩であって、化学式Ｃ
71Ｈ116Ｎ14Ｏ23・ＨＣｌを有し、その化学構造式は下
記化２に示される（ＷＯ９２１９６４８号公報）。ＷＦ
１１２４３物質は、ＷＦ１１２４３物質生産菌、例えば
Ｎｏ．１１２４３株（ＦＥＲＭ ＢＰ−３３７３）の培
養物から得ることができ、抗真菌性、抗原虫性等の生理
活性を有する物質である。
質は、ＷＦ１１２４３物質の塩酸塩であって、化学式Ｃ
71Ｈ116Ｎ14Ｏ23・ＨＣｌを有し、その化学構造式は下
記化２に示される（ＷＯ９２１９６４８号公報）。ＷＦ
１１２４３物質は、ＷＦ１１２４３物質生産菌、例えば
Ｎｏ．１１２４３株（ＦＥＲＭ ＢＰ−３３７３）の培
養物から得ることができ、抗真菌性、抗原虫性等の生理
活性を有する物質である。
【０００３】
【化２】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ＦＲ９０１４６９物質
は、ペプチド系医薬として有用なものであることから、
本発明は、ペプチド系の新規物質を開発する目的でなさ
れたものである。
は、ペプチド系医薬として有用なものであることから、
本発明は、ペプチド系の新規物質を開発する目的でなさ
れたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、ＦＲ９０１４
６９物質から出発して、さらに進歩性のある化合物を創
製するための中間体を得る目的でなされたものである。
以下、本発明について詳述する。
６９物質から出発して、さらに進歩性のある化合物を創
製するための中間体を得る目的でなされたものである。
以下、本発明について詳述する。
【０００６】すなわち本発明は、下記化３で示される構
造式を有するポリペプチドＦＲ１７６５９６物質に関す
るものである。（なお式中、Ａは、脂肪族、芳香族、複
素環式又は脂環式アシル基を示す。）
造式を有するポリペプチドＦＲ１７６５９６物質に関す
るものである。（なお式中、Ａは、脂肪族、芳香族、複
素環式又は脂環式アシル基を示す。）
【０００７】
【化３】
【０００８】本発明に係るＦＲ１７６５９６物質は、上
記構造式を有する従来未知の新規ポリペプチド化合物で
あり、式中、Ａはアシル基を示す。アシル基としては、
カルボン酸由来のアシル基、アルコール由来のアシル基
等、各種アシル基がすべて包含される。アシル基の非限
定的好適例としては、Ａｃ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｚ、ｐＭＺ
等アミノ基の保護基として使用されるアシル基が挙げら
れる。
記構造式を有する従来未知の新規ポリペプチド化合物で
あり、式中、Ａはアシル基を示す。アシル基としては、
カルボン酸由来のアシル基、アルコール由来のアシル基
等、各種アシル基がすべて包含される。アシル基の非限
定的好適例としては、Ａｃ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｚ、ｐＭＺ
等アミノ基の保護基として使用されるアシル基が挙げら
れる。
【０００９】つまり本構造式中Ａとしては、アセチル基
（Ａｃ）、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基
（Ｂｏｃ）等の脂肪族アシル基；ベンゾイル基（Ｂ
ｚ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）等の芳香族ア
シル基；プロリル基、フロイル基等の脂環式ないし複素
環式アシル基が例示されるが、上記以外のアミノ基の保
護基やその他のアシル基も広く包含するものである。
（Ａｃ）、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基
（Ｂｏｃ）等の脂肪族アシル基；ベンゾイル基（Ｂ
ｚ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）等の芳香族ア
シル基；プロリル基、フロイル基等の脂環式ないし複素
環式アシル基が例示されるが、上記以外のアミノ基の保
護基やその他のアシル基も広く包含するものである。
【００１０】本発明に係るペプチド化合物は、それ自
体、抗カビ剤等の医薬や農薬の合成用中間体として有用
であり、その開裂部分に、例えばアイソトープでラベル
したバリルプロリンを挿入閉環して標識ＦＲ９０１４６
９物質とし、これを投与することによってこの物質の体
内での行動をモニターすることができるし、また、この
開裂部分に各種の化合物や生理活性物質を挿入したり、
更に閉環したりすることにより、新しい医薬や農薬を創
製することもできる。以下、本発明の製造例について述
べる。
体、抗カビ剤等の医薬や農薬の合成用中間体として有用
であり、その開裂部分に、例えばアイソトープでラベル
したバリルプロリンを挿入閉環して標識ＦＲ９０１４６
９物質とし、これを投与することによってこの物質の体
内での行動をモニターすることができるし、また、この
開裂部分に各種の化合物や生理活性物質を挿入したり、
更に閉環したりすることにより、新しい医薬や農薬を創
製することもできる。以下、本発明の製造例について述
べる。
【００１１】
【製造例１】下記化４に示すように、ＦＲ９０１４６９
物質のＬ−オルニチン部分のアミノ基にｔ−ブトキシカ
ルボニル基（Ｂｏｃ基）を導入し、アミノ基が保護され
たＦＲ１７６５９４物質を得た。
物質のＬ−オルニチン部分のアミノ基にｔ−ブトキシカ
ルボニル基（Ｂｏｃ基）を導入し、アミノ基が保護され
たＦＲ１７６５９４物質を得た。
【００１２】
【化４】
【００１３】すなわち、ＦＲ９０１４６９物質（２１
ｇ）をジオキサン（２６５ｍｌ）と水（２６５ｍｌ）の
混液に溶解し、トリエチルアミン（２．１ｍｌ）および
ジ−ｔ−ブチル−ジカーボナート（６．３ｇ）を加えて
室温で２時間攪拌した。得られた反応液を減圧下濃縮
し、水（５００ｍｌ）を添加した。得られた溶液を水で
充填したＹＭＣ ＧＥＬ ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５
０（ＹＭＣ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製造）のカラム（１リット
ル）に架け、水（３リットル）、引き続いて５０％メタ
ノール水溶液（３リットル）で洗浄した後、９５％メタ
ノール水溶液で溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、メタ
ノールを飛ばし、凍結乾燥して、ＦＲ１７６５９４物質
の白色粉末２１．０ｇを得た。
ｇ）をジオキサン（２６５ｍｌ）と水（２６５ｍｌ）の
混液に溶解し、トリエチルアミン（２．１ｍｌ）および
ジ−ｔ−ブチル−ジカーボナート（６．３ｇ）を加えて
室温で２時間攪拌した。得られた反応液を減圧下濃縮
し、水（５００ｍｌ）を添加した。得られた溶液を水で
充填したＹＭＣ ＧＥＬ ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５
０（ＹＭＣ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製造）のカラム（１リット
ル）に架け、水（３リットル）、引き続いて５０％メタ
ノール水溶液（３リットル）で洗浄した後、９５％メタ
ノール水溶液で溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、メタ
ノールを飛ばし、凍結乾燥して、ＦＲ１７６５９４物質
の白色粉末２１．０ｇを得た。
【００１４】ＦＲ１７６５９４物質の物理化学的性質
は、下記表１に示すとおりである。
は、下記表１に示すとおりである。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【製造例２】下記化５に示すように、ＦＲ１７６５９４
物質を生化学的に開環し、ＦＲ１７６５９５物質を得
た。
物質を生化学的に開環し、ＦＲ１７６５９５物質を得
た。
【００１７】
【化５】
【００１８】開環工程は、例えば、Flavobacterium men
ingosepticumの菌体内酵素であるプロリン特異性エンド
ペプチダーゼ（proline specific endo-peptidase, Ｐ
ＳＥＰ）を用いて行う。
ingosepticumの菌体内酵素であるプロリン特異性エンド
ペプチダーゼ（proline specific endo-peptidase, Ｐ
ＳＥＰ）を用いて行う。
【００１９】すなわち、ＦＲ１７６５９４物質を０．２
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）（１リットル）に溶解
し、ＦＲ１７６９５４物質の２．５ｍｇ／ｍｌ溶液を得
た。ＰＳＥＰ（生化学工業製）を加え、３０℃で１１５
時間静置した。反応経過は液体クロマトグラフィー（充
填剤；ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭ３０３；展開溶媒：５５％
アセトニトリル水＋０．５％ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4）で追跡し
た。この開環反応の反応液から生成物であるＦＲ１７６
５９５物質および未反応のＦＲ１７６５９４物質とＰＳ
ＥＰを分離するためにはＣＭ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦ
のカラムを用いた。すなわち、反応液を０．２Ｍリン酸
緩衝液で希釈し、２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）
で平衡化したＣＭ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦのカラムに
かけ、２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）で洗浄し、
ＦＲ１７６５９５物質、未反応のＦＲ１７６５９４物質
を順次溶出させ、さらに次に０．２Ｍリン酸緩衝液を流
しＰＳＥＰを溶出させた。ＣＭ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
ＦＦのカラムから溶出させたＦＲ１７６５９４物質とＦ
Ｒ１７６５９５物質の分離は中圧ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭ
Ｓ−５０（ＹＭＣ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製造）のカラムを
用いた。すなわち、該溶出液を２０ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ６．５）で希釈し、水で平衡化したＹＭＣ ＯＤ
Ｓ−ＡＭカラムに吸着させ、０．５％リン酸アンモニウ
ムを含む２５％アセトニトリル水で洗浄し、ついで０．
５％リン酸アンモニウムを含む４５％アセトニトリル水
でＦＲ１７６５９５物質を溶出した。さらに、０．５％
リン酸アンモニウムを含む６０％アセトニトリル水で未
反応のＦＲ１７６５９４物質を溶出した。ＦＲ１７６５
９５物質の溶出液は、さらに水で平衡化したＹＭＣ Ｏ
ＤＳ−ＡＭカラムに架け、水で洗浄・脱塩し、９０％メ
タノールで溶出し、減圧下濃縮乾固した。未反応のＦＲ
１７６５９４物質は原料として再度上と同様の操作を繰
り返し最終的にＦＲ１７６５９４物質（２１．０ｇ）か
らＦＲ１７６５９５物質（１０．４ｇ）を得た。
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）（１リットル）に溶解
し、ＦＲ１７６９５４物質の２．５ｍｇ／ｍｌ溶液を得
た。ＰＳＥＰ（生化学工業製）を加え、３０℃で１１５
時間静置した。反応経過は液体クロマトグラフィー（充
填剤；ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭ３０３；展開溶媒：５５％
アセトニトリル水＋０．５％ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4）で追跡し
た。この開環反応の反応液から生成物であるＦＲ１７６
５９５物質および未反応のＦＲ１７６５９４物質とＰＳ
ＥＰを分離するためにはＣＭ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦ
のカラムを用いた。すなわち、反応液を０．２Ｍリン酸
緩衝液で希釈し、２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）
で平衡化したＣＭ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅＦＦのカラムに
かけ、２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）で洗浄し、
ＦＲ１７６５９５物質、未反応のＦＲ１７６５９４物質
を順次溶出させ、さらに次に０．２Ｍリン酸緩衝液を流
しＰＳＥＰを溶出させた。ＣＭ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
ＦＦのカラムから溶出させたＦＲ１７６５９４物質とＦ
Ｒ１７６５９５物質の分離は中圧ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭ
Ｓ−５０（ＹＭＣ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製造）のカラムを
用いた。すなわち、該溶出液を２０ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ６．５）で希釈し、水で平衡化したＹＭＣ ＯＤ
Ｓ−ＡＭカラムに吸着させ、０．５％リン酸アンモニウ
ムを含む２５％アセトニトリル水で洗浄し、ついで０．
５％リン酸アンモニウムを含む４５％アセトニトリル水
でＦＲ１７６５９５物質を溶出した。さらに、０．５％
リン酸アンモニウムを含む６０％アセトニトリル水で未
反応のＦＲ１７６５９４物質を溶出した。ＦＲ１７６５
９５物質の溶出液は、さらに水で平衡化したＹＭＣ Ｏ
ＤＳ−ＡＭカラムに架け、水で洗浄・脱塩し、９０％メ
タノールで溶出し、減圧下濃縮乾固した。未反応のＦＲ
１７６５９４物質は原料として再度上と同様の操作を繰
り返し最終的にＦＲ１７６５９４物質（２１．０ｇ）か
らＦＲ１７６５９５物質（１０．４ｇ）を得た。
【００２０】得られたＦＲ１７６５９５物質の物理化学
的性質は、下記表２に示すとおりである。
的性質は、下記表２に示すとおりである。
【００２１】
【表２】
【００２２】このＦＲ１７６５９５物質およびそのＢｏ
ｃ基をアシル基Ａで置き換えた化合物も、また、ＦＲ１
７６５９６物質と同様に同じ目的で使用することができ
る。
ｃ基をアシル基Ａで置き換えた化合物も、また、ＦＲ１
７６５９６物質と同様に同じ目的で使用することができ
る。
【００２３】
【製造例３】下記化６に示すように、ＦＲ１７６５９５
物質にSaccharomyces cerevisiaeの生産するカルボキシ
ペプチダーゼＹ（ＣＰＹ）を作用させて、ＦＲ１７６５
９５物質のＣ末端の４−ヒドロキシプロリンとバリンの
２個のアミノ酸を切り取り、ＦＲ１７６５９６物質を得
た。
物質にSaccharomyces cerevisiaeの生産するカルボキシ
ペプチダーゼＹ（ＣＰＹ）を作用させて、ＦＲ１７６５
９５物質のＣ末端の４−ヒドロキシプロリンとバリンの
２個のアミノ酸を切り取り、ＦＲ１７６５９６物質を得
た。
【００２４】
【化６】
【００２５】すなわち、上で得たＦＲ１７６５９５物質
（４．４ｇ）を５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０、
４．４リットル）にその濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるよう
に溶解し、ＣＰＹ（ペプチド研究所製；７５ｍｇ ｐｒ
ｏｔｅｉｎ）を添加し２５℃で１５時間静置し反応させ
た。反応経過は液体クロマトグラフィー（充填剤；ＹＭ
Ｃ ＯＤＳ−ＡＭ３０３；展開溶媒：５５％アセトニト
リル水＋０．５％ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4）で追跡した。反応液
からＦＲ１７６５９６物質を得るには、反応液を水で充
填したＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭカラムに架け、水および３
０％メタノール水で洗浄・脱塩し、９５％メタノール水
で溶出した。この操作を繰り返し、１０．４ｇのＦＲ１
７６５９５物質から７．８ｇのＦＲ１７６５９６物質を
得た。
（４．４ｇ）を５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０、
４．４リットル）にその濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるよう
に溶解し、ＣＰＹ（ペプチド研究所製；７５ｍｇ ｐｒ
ｏｔｅｉｎ）を添加し２５℃で１５時間静置し反応させ
た。反応経過は液体クロマトグラフィー（充填剤；ＹＭ
Ｃ ＯＤＳ−ＡＭ３０３；展開溶媒：５５％アセトニト
リル水＋０．５％ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4）で追跡した。反応液
からＦＲ１７６５９６物質を得るには、反応液を水で充
填したＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭカラムに架け、水および３
０％メタノール水で洗浄・脱塩し、９５％メタノール水
で溶出した。この操作を繰り返し、１０．４ｇのＦＲ１
７６５９５物質から７．８ｇのＦＲ１７６５９６物質を
得た。
【００２６】得られたＦＲ１７６５９６物質の物理化学
的性質は、下記表３に示すとおりである。
的性質は、下記表３に示すとおりである。
【００２７】
【表３】
【００２８】
【製造例４】下記化７に示すように、アミノ基をベンジ
ルオキシカルボニル基（Ｚ基）で保護したバリンとヒド
ロキシプロリンとを用いて、Ｚ−バリル−プロリン化合
物（ＦＲ１８３０５６物質）を製造した。
ルオキシカルボニル基（Ｚ基）で保護したバリンとヒド
ロキシプロリンとを用いて、Ｚ−バリル−プロリン化合
物（ＦＲ１８３０５６物質）を製造した。
【００２９】
【化７】
【００３０】（１）チオニルクロライド（９ｍｌ）を−
５℃でメタノール（６０ｍｌ）中に滴下した。５分後４
−ヒドロキシプロリン（ＦＲ０５６５０２物質）（６．
５６ｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。得られた結
晶をろ過しエーテルで洗浄し、４−ヒドロキシプロリン
メチルエステル 塩酸塩（ＦＲ０６５１２６物質）
（８．９５ｇ）を得た。Ｎα−ベンジルオキシカルボニ
ル−バリン（ＦＲ００３４５５物質）（２．５１ｇ）お
よびジメチルクロライド（２０ｍｌ）とトリエチルアミ
ン（２ｍｌ）の混液に溶解した４−ヒドロキシプロリン
メチルエステル 塩酸塩（ＦＲ０６５１２６物質）
（１．８２ｇ）に、室温で、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミドの塩酸塩（Ｗ
ＳＣＤ ＨＣｌ）（２．１０ｇ）及び１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．４９ｇ）を加
え、得られた反応液を５時間攪拌した。減圧下溶媒を飛
ばし、残渣を酢酸エチルに溶解し１Ｎ ＨＣｌ次いで重
炭酸ナトリウム水で洗浄した。溶媒層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィを使って精製し、Ｎα−ベンジルオキ
シカルボニル−バリル−ヒドロキシプロリン メチルエ
ステル（ＦＲ１８３０５５物質）（３．３２ｇ）を得
た。
５℃でメタノール（６０ｍｌ）中に滴下した。５分後４
−ヒドロキシプロリン（ＦＲ０５６５０２物質）（６．
５６ｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。得られた結
晶をろ過しエーテルで洗浄し、４−ヒドロキシプロリン
メチルエステル 塩酸塩（ＦＲ０６５１２６物質）
（８．９５ｇ）を得た。Ｎα−ベンジルオキシカルボニ
ル−バリン（ＦＲ００３４５５物質）（２．５１ｇ）お
よびジメチルクロライド（２０ｍｌ）とトリエチルアミ
ン（２ｍｌ）の混液に溶解した４−ヒドロキシプロリン
メチルエステル 塩酸塩（ＦＲ０６５１２６物質）
（１．８２ｇ）に、室温で、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミドの塩酸塩（Ｗ
ＳＣＤ ＨＣｌ）（２．１０ｇ）及び１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．４９ｇ）を加
え、得られた反応液を５時間攪拌した。減圧下溶媒を飛
ばし、残渣を酢酸エチルに溶解し１Ｎ ＨＣｌ次いで重
炭酸ナトリウム水で洗浄した。溶媒層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィを使って精製し、Ｎα−ベンジルオキ
シカルボニル−バリル−ヒドロキシプロリン メチルエ
ステル（ＦＲ１８３０５５物質）（３．３２ｇ）を得
た。
【００３１】ＦＲ１８３０５５物質の物理化学的性質
は、下記表４に示すとおりである。
は、下記表４に示すとおりである。
【００３２】
【表４】
【００３３】（２）メタノール（４０ｍｌ）に溶解した
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−バリル−ヒドロキシ
プロリン メチルエステル（ＦＲ１８３０５５物質）
（２．９５ｇ）に室温で１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を
加え、３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ ＨＣｌを加え
て中和し、減圧下半量まで濃縮した。酢酸エチルで抽出
し、溶媒層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を飛
ばし、Ｎα−ベンゾイルオキシカルボニル−バリル−ヒ
ドロキシプロリン（ＦＲ１８３０５６物質）（２．７５
ｇ）を得た。
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−バリル−ヒドロキシ
プロリン メチルエステル（ＦＲ１８３０５５物質）
（２．９５ｇ）に室温で１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を
加え、３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ ＨＣｌを加え
て中和し、減圧下半量まで濃縮した。酢酸エチルで抽出
し、溶媒層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を飛
ばし、Ｎα−ベンゾイルオキシカルボニル−バリル−ヒ
ドロキシプロリン（ＦＲ１８３０５６物質）（２．７５
ｇ）を得た。
【００３４】ＦＲ１８３０５６物質の物理化学的性質
は、下記表５に示すとおりである。
は、下記表５に示すとおりである。
【００３５】
【表５】
【００３６】
【製造例５】下記化８に示すように、ＦＲ１７６５９６
物質にＮα−ベンジルオキシカルボニル−バリル−４−
ヒドロキシプロリン（ＦＲ１８３０５６物質）を導入し
て、ＦＲ１８３０５７物質を得た。式中、Ｚはアミノ基
の保護基ベンジルオキシカルボニル基を示す。
物質にＮα−ベンジルオキシカルボニル−バリル−４−
ヒドロキシプロリン（ＦＲ１８３０５６物質）を導入し
て、ＦＲ１８３０５７物質を得た。式中、Ｚはアミノ基
の保護基ベンジルオキシカルボニル基を示す。
【００３７】
【化８】
【００３８】すなわち、先に得たＮα−ベンジルオキシ
カルボニル−バリル−４−ヒドロキシプロリン（ＦＲ１
８３０５６物質）（３６４．４ｍｇ）をジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃で１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドの塩
酸塩（ＷＳＣＤ ＨＣｌ）（１９１ｍｇ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１３ｍｌ）
を加え、３時間攪拌した。これに、ジメチルホルムアミ
ド（１３ｍｌ）およびトリエチルアミン（１３９μｌ）
に溶解したＦＲ１７６５９６物質（１４３８ｍｇ）を０
℃で滴下し、３時間攪拌した。溶媒を減圧下飛ばした
後、残渣をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １２０
−２３０／７０、２００ｍｌ）に架け、ＦＲ１８３０５
７物質（１．３６ｇ）を得た。
カルボニル−バリル−４−ヒドロキシプロリン（ＦＲ１
８３０５６物質）（３６４．４ｍｇ）をジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃で１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドの塩
酸塩（ＷＳＣＤ ＨＣｌ）（１９１ｍｇ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１３ｍｌ）
を加え、３時間攪拌した。これに、ジメチルホルムアミ
ド（１３ｍｌ）およびトリエチルアミン（１３９μｌ）
に溶解したＦＲ１７６５９６物質（１４３８ｍｇ）を０
℃で滴下し、３時間攪拌した。溶媒を減圧下飛ばした
後、残渣をＯＤＳカラム（ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １２０
−２３０／７０、２００ｍｌ）に架け、ＦＲ１８３０５
７物質（１．３６ｇ）を得た。
【００３９】得られたＦＲ１８３０５７物質、つまり、
（３Ｒ）−Ｏ−〔Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−バ
リル−４−ヒドロキシプロピル−スレオニル−スレオニ
ル−３−ヒドロキシプロピル−３−ヒドロキシグルタミ
ニル−グリシル−スレオニル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−オルニチル〕−ヘキサデカノイル−
スレオニル−アラニル−チロシンの物理化学的性質は、
下記表６に示すとおりである。
（３Ｒ）−Ｏ−〔Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−バ
リル−４−ヒドロキシプロピル−スレオニル−スレオニ
ル−３−ヒドロキシプロピル−３−ヒドロキシグルタミ
ニル−グリシル−スレオニル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−オルニチル〕−ヘキサデカノイル−
スレオニル−アラニル−チロシンの物理化学的性質は、
下記表６に示すとおりである。
【００４０】
【表６】
【００４１】
【製造例６】下記化９に示すように、ＦＲ１８３０５７
物質から保護基Ｚ（ベンジルオキシカルボニル基）を外
して、遊離アミノ基としたＦＲ１８３０５８物質を得
た。
物質から保護基Ｚ（ベンジルオキシカルボニル基）を外
して、遊離アミノ基としたＦＲ１８３０５８物質を得
た。
【００４２】
【化９】
【００４３】すなわち、メタノール（８０ｍｌ）に溶解
した（３Ｒ）−Ｏ−〔Ｎα−ベンジルオキシカルボニル
−バリル−４−ヒドロキシプロピル−スレオニル−スレ
オニル−３−ヒドロキシプロピル−３−ヒドロキシグル
タミニル−グリシル−スレオニル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−オルニチル〕−ヘキサデカノイ
ル−スレオニル−アラニル−チロシン（ＦＲ１８３０５
７物質）（１．３６ｇ）に、１０％パラジウム炭素
（１．５ｇ）および水（５ｍｌ）を加え、１気圧の水素
下、室温で３時間反応させた。反応液をろ過し、得られ
たろ液から減圧下溶媒を飛ばし、（３Ｒ）−Ｏ−〔バリ
ル−４−ヒドロキシプロピル−スレオニル−３−ヒドロ
キシプロピル−３−ヒドロキシグルタミニル−グリシル
−スレオニル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−オルニチル〕−ヘキサデカノイル−スレオニル−ア
ラニル−チロシン（ＦＲ１８３０５８物質）（１．０６
ｇ）を得た。
した（３Ｒ）−Ｏ−〔Ｎα−ベンジルオキシカルボニル
−バリル−４−ヒドロキシプロピル−スレオニル−スレ
オニル−３−ヒドロキシプロピル−３−ヒドロキシグル
タミニル−グリシル−スレオニル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−オルニチル〕−ヘキサデカノイ
ル−スレオニル−アラニル−チロシン（ＦＲ１８３０５
７物質）（１．３６ｇ）に、１０％パラジウム炭素
（１．５ｇ）および水（５ｍｌ）を加え、１気圧の水素
下、室温で３時間反応させた。反応液をろ過し、得られ
たろ液から減圧下溶媒を飛ばし、（３Ｒ）−Ｏ−〔バリ
ル−４−ヒドロキシプロピル−スレオニル−３−ヒドロ
キシプロピル−３−ヒドロキシグルタミニル−グリシル
−スレオニル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−オルニチル〕−ヘキサデカノイル−スレオニル−ア
ラニル−チロシン（ＦＲ１８３０５８物質）（１．０６
ｇ）を得た。
【００４４】得られたＦＲ１８３０５８物質の物理化学
的性質は、下記表７に示すとおりである。
的性質は、下記表７に示すとおりである。
【００４５】
【表７】
【００４６】
【製造例７】下記化１０に示すように、ＦＲ１８３０５
８物質を閉環してＦＲ１７６５９４物質を製造した。
８物質を閉環してＦＲ１７６５９４物質を製造した。
【００４７】
【化１０】
【００４８】すなわち（３Ｒ）−Ｏ−〔バリル−４−ヒ
ドロキシプロピル−スレオニル−３−ヒドロキシプロピ
ル−３−ヒドロキシグルタミニル−グリシル−スレオニ
ル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニ
チル〕−ヘキサデカノイル−スレオニル−アラニル−チ
ロシン（ＦＲ１８３０５８物質）（１．０６ｇ）のジメ
チルホルムアミド（６４０ｍｌ）溶液に、０℃でＷＳＣ
Ｄ ＨＣｌ（３６９ｍｇ）およびＨＯＢＴ（２６０ｍ
ｇ）を加え、同温度で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下
で飛ばし、残渣をＯＤＳカラムで精製し、Ｎ〔（３Ｒ）
−Ｏ−〔ヘキサデカノイル〕−スレオニル−アラニル−
チロシル−バリル−４−ヒドロキシプロピル−スレオニ
ル−３−ヒドロキシプロピル−３−ヒドロキシグルタミ
ニル−グリシル−スレオニル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−オルニチン ラクトン（ＦＲ１７６
５９４物質）（５７５ｍｇ）を得た。
ドロキシプロピル−スレオニル−３−ヒドロキシプロピ
ル−３−ヒドロキシグルタミニル−グリシル−スレオニ
ル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニ
チル〕−ヘキサデカノイル−スレオニル−アラニル−チ
ロシン（ＦＲ１８３０５８物質）（１．０６ｇ）のジメ
チルホルムアミド（６４０ｍｌ）溶液に、０℃でＷＳＣ
Ｄ ＨＣｌ（３６９ｍｇ）およびＨＯＢＴ（２６０ｍ
ｇ）を加え、同温度で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下
で飛ばし、残渣をＯＤＳカラムで精製し、Ｎ〔（３Ｒ）
−Ｏ−〔ヘキサデカノイル〕−スレオニル−アラニル−
チロシル−バリル−４−ヒドロキシプロピル−スレオニ
ル−３−ヒドロキシプロピル−３−ヒドロキシグルタミ
ニル−グリシル−スレオニル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−オルニチン ラクトン（ＦＲ１７６
５９４物質）（５７５ｍｇ）を得た。
【００４９】得られたＦＲ１７６５９４物質の物理化学
的性質は、下記表８に示すとおりである。
的性質は、下記表８に示すとおりである。
【００５０】
【表８】
【００５１】
【製造例８】下記化１１に示すように、ＦＲ１７６５９
４物質から保護基Ｂｏｃ基を除去し、塩酸塩としたＦＲ
９０１４６９物質を得た。
４物質から保護基Ｂｏｃ基を除去し、塩酸塩としたＦＲ
９０１４６９物質を得た。
【００５２】
【化１１】
【００５３】すなわち、Ｎ−〔（３Ｒ）−Ｏ−〔ヘキサ
デカノイル〕−スレオニル−アラニル−チロシル−バリ
ル−４−ヒドロキシプロピル−スレオニル−３−ヒドロ
キシプロピル−３−ヒドロキシグルタミニル−グリシル
−スレオニル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−オルニチン ラクトン（ＦＲ１７６５９４物質）
（１００ｍｇ）を、０℃で４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに
溶かし、同温度で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を飛ば
し、Ｎ−〔（３Ｒ）−Ｏ−〔ヘキサデカノイル〕−スレ
オニル−アラニル−チロシル−バリル−４−ヒドロキシ
プロピル−スレオニル−３−ヒドロキシプロピル−３−
ヒドロキシグルタミニル−グリシル−スレオニル−Ｎδ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン ハ
イドロクロライド（９２ｍｇ）を得た。本物質は、ＦＲ
９０１４６９物質と物性値が一致した。
デカノイル〕−スレオニル−アラニル−チロシル−バリ
ル−４−ヒドロキシプロピル−スレオニル−３−ヒドロ
キシプロピル−３−ヒドロキシグルタミニル−グリシル
−スレオニル−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−オルニチン ラクトン（ＦＲ１７６５９４物質）
（１００ｍｇ）を、０℃で４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに
溶かし、同温度で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を飛ば
し、Ｎ−〔（３Ｒ）−Ｏ−〔ヘキサデカノイル〕−スレ
オニル−アラニル−チロシル−バリル−４−ヒドロキシ
プロピル−スレオニル−３−ヒドロキシプロピル−３−
ヒドロキシグルタミニル−グリシル−スレオニル−Ｎδ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン ハ
イドロクロライド（９２ｍｇ）を得た。本物質は、ＦＲ
９０１４６９物質と物性値が一致した。
【００５４】得られたＦＲ９０１４６９物質の物理化学
的性質は、下記表９に示すとおりである。
的性質は、下記表９に示すとおりである。
【００５５】
【表９】
【００５６】
【発明の効果】本発明によってＦＲ１７６５９６物質の
創製がはじめて可能となった。本発明に係る化合物は、
従来未知の新規ポリペプチド化合物であって、医薬や農
薬の中間体として有用なだけでなく、アシル基を変化さ
せることによって新規有用生理活性物質の創製も期待す
ることができる。
創製がはじめて可能となった。本発明に係る化合物は、
従来未知の新規ポリペプチド化合物であって、医薬や農
薬の中間体として有用なだけでなく、アシル基を変化さ
せることによって新規有用生理活性物質の創製も期待す
ることができる。
【００５７】また、本化合物にラベルした化合物や生理
活性を有する化合物を導入、閉環することも可能である
ので、本化合物は生理活性物質等の代謝モニター用物質
としても有用である。
活性を有する化合物を導入、閉環することも可能である
ので、本化合物は生理活性物質等の代謝モニター用物質
としても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:865） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:00）
Claims (1)
- 【請求項１】 下記化１で示される構造式を有するポリ
ペプチドＦＲ１７６５９６物質。 【化１】 （式中、Ａは、脂肪族、芳香族、複素環式又は脂環式ア
シル基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35076495A JPH09176189A (ja) | 1995-12-26 | 1995-12-26 | 新規ポリペプチド物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35076495A JPH09176189A (ja) | 1995-12-26 | 1995-12-26 | 新規ポリペプチド物質 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09176189A true JPH09176189A (ja) | 1997-07-08 |
Family
ID=18412712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35076495A Pending JPH09176189A (ja) | 1995-12-26 | 1995-12-26 | 新規ポリペプチド物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09176189A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000005251A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aerothricin analogs, their preparation and use |
-
1995
- 1995-12-26 JP JP35076495A patent/JPH09176189A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000005251A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aerothricin analogs, their preparation and use |
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