JP2002522111A - 疾患の標的局所治療の改善された方法 - Google Patents

疾患の標的局所治療の改善された方法

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Abstract

(57)【要約】 疾患組織へのＰＤＴ薬剤の局所又は全身適用後に光の局所適用を含む、疾患組織の局所治療のための方法及び装置。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、１９９６年１０月３０日に米国出願された出願番号（ＵＳＳＮ）０
８／７３８，８０１の一部継続出願である。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、光力学的治療法（ＰＤＴ）及びＰＤＴ薬剤を用いた、組織、特に疾
患組織の局所治療のための方法及び装置に関する。さらに具体的に言えば、本発
明は、疾患組織へＰＤＴ薬剤を局所又は全身使用するための方法及び装置に関す
るとともに、疾患組織への光の局所使用に関する。
【０００３】 （背景技術） ＰＤＴは、治療的介入の浸襲性を制限し、健常な非疾患組織への付随的損傷の
可能性を少なくすることを保証する癌及び他の疾患を治療するために開発された
。ＰＤＴの重要な要素として、疾患組織への光活性薬剤の選択的適用又は選択的
摂取のいずれか、及び活性化光の部位方向性適用があげられる。ＰＤＴ薬剤は典
型的に全身に（例えば、静脈内注射又は経口投与を介して）適用又は疾患組織に
直接（例えば、局所クリーム、軟膏、又はスプレーを介して）局在局所適用され
る。薬剤の投与後（典型的に３０分乃至７２時間後）、活性化光を疾患部位に適
用し、薬剤を局所的に活性化するとともに、疾患組織を破壊する。光は部位の直
接照射、又はファイバーカテーテル若しくは同様の手段を用いて内部位置に光エ
ネルギーを送達することにより適用される。
【０００４】 最新のＰＤＴ治療方式は、ポルフィリンベース薬剤の全身適用又はソラレンベ
ース薬剤の局所若しくは全身適用に基づく。ポルフィリンベース薬剤の例として
、ポルフィマーナトリウム（ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商標））、ヘマトポルフ
ィリン誘導体（ＨＰＤ）、又はＳｎＥＴ２があげられる。ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（
登録商標）はＦＤＡにより現在認可されているいくつの薬剤の一つである。ポル
フィリンベース薬剤は一般に天然又は合成調製された物質の複合混合物から誘導
される。ポルフィリンベース薬剤の多くの成分は脂肪親性である。この脂肪親性
の結果として、ポルフィリンベース薬剤は一部の腫瘍において優先的に蓄積する
傾向がわずかにあることが示されている。しかし、かかる薬剤の疾患組織への標
的化は、健常組織における摂取と比較すると依然として許容されないほどに低い
（すなわち、健常組織に対して疾患組織における摂取は２〜１０倍大きい）。 さらに、ポルフィリンベース薬剤は主に、深く位置した癌性腫瘍の治療を可能
にするために高度に透過する活性化光と同等である薬剤を得ることが望まれた結
果として開発された。例えば、ポルフィリンベース薬剤は典型的に、１ｃｍ以上
の深さの組織を透過しうる６００〜７５０ｎｍの波長での光を用いて活性化され
る。これとは対照的に、６００ｎｍ以下の波長での光は深さが１ｃｍよりもはる
かに少ない組織のみを透過する。
【０００５】 しかし、ほとんどのポルフィリンベース薬剤の暗毒性は高い。暗毒性は活性化
光の非存在下の細胞毒性である。細胞毒性におけるわずかな増大のみが、特定の
組織における治療を行うために高用量の薬剤を必要とする照射時に達成される。
さらに、有意な薬剤濃度が皮膚及び他の外部組織に存在する薬剤投与語の持続時
間である全身クリアランス時間は、数週間乃至数ヶ月延長することがあり、患者
は重篤な皮膚刺激や他の合併症を避けるために、長期間、明るい光や太陽光への
曝露を避けることが必要となる。全身投与には薬剤投与と光活性化との間に３０
分乃至７２時間の遅延も必要であり、基本的に疾患組織の発見時にかかる疾患組
織の即時治療の可能性を不可能にする。さらに、バレット食道など胃腸疾患の発
見と治療は少なくとも２つの内視鏡的方法を必要とする。すなわち、診断する方
法、ＰＤＴ薬剤の投与後に光で疾患組織を治療するその後の方法である。
【０００６】 明暗細胞毒性と最も一般的なＰＤＴ薬剤の低い優先的濃度比との間の有意差の
非存在は、高い薬剤投与量を必要とする。例えば、ＰＨＯＴＯＦＲＩＮ（登録商
標）による成人男性の治療の投与量は、薬剤のみで５０００ドルを超える値段の
１００ｍｇ以上の薬剤を必要とする。この大用量は、数週間残存することがある
健常組織における（皮膚光毒性など）有害な副作用の発現の有意な可能性をも上
昇させる。また、ポルフィリンベース薬剤は６００ｎｍ以上の波長（すなわち、
近赤外光（ＮＩＲ））での光で活性化するため、ポルフィリン＋ＮＩＲに基づく
方法は、かかるＮＩＲ光の組織透過による重篤な合併症の有意なリスクに患者を
さらすこともある。合併症として、局所治療部位のゾーン外である健常組織層に
存在する薬剤の望ましくない活性化による、食道疾患の治療時の食道など、内部
構造物の穿孔があげられる。
【０００７】 また、ポルフィリンベースＰＤＴ薬剤は、典型的に細胞Ｏ２の細胞毒性一重酸
素への転換であるＩＩ型メカニズムを介して光活性化細胞特性を活性化する。細
胞Ｏ２レベルは、ＩＩ型ＰＤＴ薬剤の活性化時に欠乏しやすいため、光活性化の
持続時間全体にわたってＯ２レベル十分に維持されるために、かかる薬剤の使用
は比較的低い強度の照射及び比較的長い照射時間を必要とする。例えば、ＰＨＯ
ＴＯＦＲＩＮ（登録商標）によるバレット食道の治療において、光強度は典型的
に治療時に１００〜１５０ｍＷ／ｃｍ２以下である必要あり、１０〜２０分間以
上の照射を必要とする。多数の開業医は、ＩＩ型薬剤により、照射時に治療部位
での血液循環を損なうことがある組織処置を避けること、また利用可能なＯ２の
潜在的な欠乏を避けるためにも同じく重要であることも見出している。このため
、照射装置及び方法の注意深い調節が、血液循環に影響を及ぼすようなやり方で
組織に影響を及ぼすことなく、適切な光強度の照射を確実に送達するために重要
である。
【０００８】 バレット食道は、在来の外科的手段を介してアクセスするのが困難であるが、
内視鏡カテーテルを用いて容易にアクセス可能である位置に生じるため、ＰＤＴ
の魅力的な候補である表在性疾患の完全な例である。これは胃からの慢性酸逆流
が胃食道接合部で食道を刺激し、食道中の上皮組織を増殖させる状態である。バ
レット食道の患者は食道癌を発現するリスク有意に増大する。ＦＤＡはバレット
患者における組織増殖を破壊するＰＤＴ（６３０ｎｍでの光によるＰＨＯＴＯＦ
ＲＩＮ（登録商標））を認可した。同様の治療方式を用いて、食道癌により生じ
る食道狭窄を除去することもできる。
【０００９】 ＰＤＴを用いたバレット食道の治療の一般的な方法が、図１（а）に断面図の
形で示されている。食道１０は近位組織表面１２及び遠位組織表面１４を有する
。図１（а）に示された例において、食道１０の部分は健常組織１６であるが、
別の部分は疾患組織１８である。典型的に、食道１０に挿入される非協力的バル
ーン２０を用いて、治療される組織を安定化する。バルーンは気体または液体が
充填され、食道の膨張を回避しながら周知の半径（ほぼ食道を満たす）に拡大す
る。前記の膨張は、光活性化時にＯ２供給を損なう治療部位への血流の制限をも
たらすことがある。バルーン２０の中心に挿入される光ファイバーは光源２２と
して使用され、バルーンの表面での均一の光強度が得られる。このバルーン２０
の外側構造は活性化光２４を散乱させる物質で構成され、又は活性化光に対して
透明であってもよい。
【００１０】 それにより、バルーンの近位に位置した組織（近位組織表面１２上）に存在す
るＰＤＴ薬剤は、バルーン２０の表面から放出される光により活性化される。バ
ルーン２０は非協力的であるため、バルーンの幾何学的特性及び光源２２の光放
出特性についての知識に基づき、バルーンの表面で光強度を推計することが可能
である。光ファイバーの拡散先端部がかかる光源の例である。しかし、バルーン
２０の外側表面は一般に食道の形状に正確に適合しないため、近位組織表面１２
の周囲に沿ったすべての点で光強度を正確に推計することは不可能である。さら
に、例えば、光源２２の不均一な光放出特性又は食道１０における光源２２の不
正確な位置により、近位組織表面１２に存在する光野が一様でない場合は、一様
でない治療に帰することがある。極端な場合には、かかる一様でない治療は十分
に組織を損ない、組織穿孔や患者の死亡をもたらすこともある。
【００１１】 図１（ｂ）に示されているように、照射時の食道におけるＰＤＴ薬剤の活性化
は治療ゾーン２６を生成し、これは一般に図１（а）における疾患組織の全体の
ゾーンを含み、疾患組織１８のゾーンの縁を大幅に越える距離を半径方向及び周
囲に延びることがある。実際に、薬剤活性化のためのＮＩＲ光の使用により、食
道１０の近位組織表面１２から遠位組織表面１４への大幅な距離を延びる治療ゾ
ーンが形成される。これはＮＩＲ光の特徴である大きな透過深度及び健常組織に
おける薬剤の大幅な全身濃度の存在の結果である。極端な場合には、治療ゾーン
の拡大は健常組織を十分に損ない、組織穿孔や患者の死亡をもたらすこともある
。
【００１２】 表在性病変の治療用のＰＤＴ使用のこの例は、現在の方法及び装置の多数の欠
点を示している。例えば； （１） 全身薬剤適用は高い薬剤投与量の要件により費用がかかる； （２） 全身薬剤適用により所望の治療ゾーンの外側の健常組織の感作が生じ
る； （３） 全身薬剤適用は皮膚光感作の延長を来たす； （４） 全身薬剤の適用は、周囲の健常組織を除外しながら疾患組織に薬剤を
送達するために、疾患診断と疾患治療との間に大きな遅延を必要とする； （５） 全身薬剤適用は、ＰＤＴ開業医に薬剤の送達及び濃度の部位に対する
調節の制限を与える； （６） 全身薬剤適用は、疾患組織への薬剤の一様でない分配により一様でな
い治療を来たす； （７） ＩＩ型薬剤の使用は、Ｏ２欠乏を回避する緩徐で長い薬剤活性化を必
要とする； （８） ＩＩ型薬剤の使用は、組織照射時に血流の制限とその結果としてのＯ ２ 欠乏を回避する注意深い組織の取扱いを必要とする； （９） ＩＩ型薬剤の使用は、一般にＮＩＲ活性化光と組み合わせると、ほと
んどの局所適用における過剰な治療深度を来たし、周囲の健常組織に有害な影響
を及ぼす。 したがって、本発明の目的は、処置の有効性及び安全性を増大させ、治療の費
用を削減しながら、ＰＤＴの改善された適用のための新しい方法及び装置を提供
することである。
【００１３】 （発明の開示） 本発明は、ＰＤＴ薬剤の疾患組織への局所又は全身適用の後、光の局所適用を
含む疾患組織の局所治療のための方法及び装置に関する。一般に、この方法はＰ
ＤＴ薬剤を疾患組織に適用して治療ゾーンを形成するステップと、過剰な薬剤を
取り除くステップと、治療ゾーンに光を適用して疾患組織と関連した薬剤を活性
化するステップとを含む。光は治療ゾーンの外側の薬剤の活性化を最小限に抑え
ながら治療ゾーンを透過する。
【００１４】 好ましい実施例において、ローズベンガルがＰＤＴ薬剤である。 別の実施例において、ＰＤＴ薬剤は治療ゾーンのみに直接適用される。または
、ＰＤＴは全身に適用することができる。 さらに別の実施例において、ＰＤＴ薬剤の活性化の深度は、基礎となっている
健常組織に位置しうる薬剤の活性化を回避するために、活性化光の波長の適切な
選択により調節することができる。 さらに別の実施例において、疾患組織はＰＤＴ薬剤を適用する前に診断される
。 別の実施例において、病変の発見及び治療は、分離診断及び治療法に関係なく
（内視鏡など）単一の方法を用いて短期間に行うことができる。 別の実施例において、治療速度は酸素依存性メカニズムにより制限されない。 別の実施例において、活性化光は疾患部位に位置した「バルーン」又は他の送
達装置により送達される。 別の実施例において、本発明の方法は胃腸管における疾患の治療に用いること
ができる。
【００１５】 本発明の方法は循環系の血管における疾患の治療に用いることができる。 本発明は疾患組織の局所治療の装置にも関する。 したがって、本発明は光送達の一様性を改善する方法及び装置に関するととも
に、バレット食道や他の状態の治療のためのＰＤＴの安全性及び有効性を改善す
るとともにその費用の削減に関する。
【００１６】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の方法及び装置は、乾癬又は皮膚癌などさまざまな皮膚科疾患の改善さ
れた治療、及び消化管又は気管の疾患など、体内の各部位における疾患組織に応
用可能である。本発明は、腹腔内、腹腔内、心臓内、循環内、脳内、及び生殖管
を含む他の解剖学的部位の治療にも用いることができる。
【００１７】 一般に、本発明の方法は、１つ又はそれ以上の以下のステップを含む。最初に
、疾患は、例えば、組織学的検査を用いて、又は疾患組織の自己蛍光特性の測定
により、若しくはかかる疾患組織への蛍光染料又はＰＤＴ薬剤など指標薬剤の選
択的摂取の検出により診断される。その後に、疾患組織を覆い、還流し、又は飽
和するために、所望のＰＤＴ薬剤の十分な量の局所又は全身組成物を疾患部位に
適用される。疾患組織内で薬剤をコートし、還流し、さもなければ活性にするた
めに短い蓄積期間後に、疾患部位から過剰な薬剤を取り除き、又は洗い流し、疾
患組織と関連した薬剤を活性化するために、実質的に均一な光野を疾患部位に適
用する。
【００１８】 表在性疾患組織の治療には、疾患組織への光透過を可能にするが、基礎の健常
組織への疾患組織を超えるさらなる光透過を最小限に抑えるために光の波長が選
択されることが好ましい。例えば、スペクトル範囲４００〜６００ｎｍの可視光
を用いて、約数ミリメートル以下の浅い透過深度を与えることができる。かかる
光の使用により、同時に基礎組織の有害な光感作の可能性を最小限に抑えながら
、表在性疾患組織における薬剤活性化の有効性が得られる。レーザー光が使用さ
れることが好ましい。レーザー光は光ファイバーカテーテルにより送達される。
または、光は直接照射により送達される。それに代わる他の光源構成及び送達装
置として、光ファイバー束、中空コア光学導波管、及び液体充填導波管があげら
れる。別の光源として、光放出ダイオード、マイクロレーザー、単色レーザー、
連続レーザー又は活性化光の生成のためのランプ、及び連続波又はパルスレーザ
ー若しくはランプがあげられる。薬剤活性化には、単一光子励起法又は２光子励
起法のいずれかを用いることができる。かかる励起法のさらに詳細な説明は、１
９９６年１０月３０日に米国出願され、本出願人に譲渡された出願番号０８／７
３９，８０１に示されており、これは本願中で援用される。
【００１９】 さらに、薬剤及び光の適用の時間と順序を変動することもできる。例えば、薬
剤及び光治療方式の適用は１回又はそれ以上反復し、残留疾患組織を除去するこ
とができる。さらに、一部の適用では、薬剤適用と光治療との間の遅延の増大が
有利となりうる。また、診断するステップのほぼ直後にＰＤＴ薬剤を適用し、過
剰な薬剤を取り除くとともに光を適用するステップを行い、診断及び治療の前記
方法を単一の手順で行うことができる。ＰＤＴ薬剤摂取を用いて疾患組織を診断
又は検出する場合は、診断のステップの直後に活性化光を適用するステップを行
う。または、それらは診断とＰＤＴ治療との間の不定の遅延であってもよい。
【００２０】 ＰＤＴ又は光感作薬剤として、安価で、非毒性であり、ヒトの使用で安全性が
証明されており、意味ある固有の脂肪親性を有し、Ｉ型及びＩＩ型反応を示し、
したがって、Ｉ型、酸素依存性メカニズムにより活性化することができ、５００
ｎｍと６００ｎｍとの間の光による活性化時に強く光毒性であるため、ローズベ
ンゲルを用いることが好ましい。そのＯ２依存性反応により、ローズベンゲルは
高強度の光活性化と適合性であり、これによりポルフィリンベース薬剤に対して
治療時間が短縮される。さらに具体的に言えば、ローズベンゲルは、表在性疾患
の活性化に十分であり、基礎の健常組織の活性化の可能性を実質的に回避する、
５００ｎｍと６００ｎｍとの間の光を用いて最適に活性化される。かかるＰＤＴ
の例は、ｌ−オクタノール又はリポソームなど適切な脂肪親性送達賦形剤で調製
したローズベンゲルの溶液である。
【００２１】 または、Ｉ型又はＩＩ型薬剤を含む他のＰＤＴ薬剤を用いることができる。か
かるＰＤＴ薬剤の例として、ソラレン誘導体；ポルフィリン及びヘマトポルフィ
リン誘導体；クロリン誘導体；フタロシアニン誘導体；ローダミン誘導体；クマ
リン誘導体；ベンゾフェノキサジン誘導体；クロルプロマジン及びクロルプロマ
ジン誘導体；クロロフィル及びバクテリオクロロフィル誘導体；フェオホルビド
а（Ｐｈｅｏ а）、メロシアニン５４０（ＭＣ ５４０）;ビタミンＤ；５−ア
ミノ−レブリン酸（ＡＬＡ）；フォトサン；フェオホルビド−а（Ｐｈ−а）；
さまざまなフェノキサジン染料をフクムフェノキサジンナイルブルー誘導体；Ｐ
ＨＯＴＯＦＲＩＮ；ベンゾポルフィリン誘導体一重酸；ＳｎＥＴ２；及びルテッ
クスがあげられる。本発明の発明人は、現在及び将来のＰＤＴ薬剤がすべて本発
明の方法及び装置において作用するものと考えている。 また、本発明はＰＤＴ薬剤の使用には限定されていない。その代わりに、１種
類以上のＰＤＴ薬剤を治療方式時に用いることができる。
【００２２】 別の実施例において、本発明で使用されるＰＤＴには、少なくとも１つの標的
成分を含めることができる。かかる標的成分の例として、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アミ
ノ酸、タンパク質、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体又は複合薬剤、
脂質受容体又は複合薬剤、タンパク質受容体又は複合受容体、キレート化剤、及
び被包化賦形剤があげられる。かかる標的成分は、疾患組織への薬剤送達の選択
性を改善するために用いることができ、光感作化ＰＤＴ薬剤と結合させるか（例
えばＰＤＴ薬剤が標的成分からなる賦形剤中に被包化される）、又は光感作化Ｐ
ＤＴ薬剤に付着させるか（例えばＰＤＴ薬剤が標的成分に共有結合性に付着され
る）のいずれかにより機能することができる。
【００２３】 別の好ましい実施例において、ＰＤＴ薬剤は疾患組織に直接適用される。直接
局所適用の使用により、多数の利点が得られる。特に、これにより疾患組織に特
異的な薬剤の標的が改善され、薬剤投与と光活性化との間に必要な潜時期間が軽
減されることにより、治療サイクルが短縮され、全身光感作の可能性が実質的に
除去され、薬剤消費が削減されるとともに、薬剤に対する曝露からの副作用の全
体的可能性が軽減される。薬剤は局所スプレー又は洗浄として適用されることが
好ましい。短い蓄積期間後（一般に３０分を超えない）、過剰な薬剤を水又は食
塩水など液体で洗浄することにより組織表面から除去する。この洗浄後、疾患組
織と関連した残留性薬剤は、４００ｎｍと６００ｎｍとの間の可視光で疾患部位
の照射により活性化されることが好ましい。光学的に、光は上述したように適用
することができる。 または、ＰＤＴは全身に適用することができる。例えば、この適用は静脈内注
射又は非経口投与（例えば、ＰＤＴ薬剤の錠剤又は液体組成物の消費による）を
介して可能である。 別の実施例において、治療ゾーンに熱を加えて高熱を介してＰＤＴの有効性を
増大させることができる。熱は、例えば、照射バルーン中の過熱液体、照射源と
組織との間に配置した透明過熱パッド、又は赤外線エネルギーによる治療部位の
同時照射により適用することができる。
【００２４】 本願のこれらの実施例の一部の例が、図２（а）、及び図２（ｃ）に断面図の
形で示されている。 図２（а）は、非協力的バルーン２０照射装置を用いた疾患食道の治療の例を
示すものである。最初に、治療ゾーン３０が確認される。これは例えば、食道の
内視鏡検査及び疾患組織ゾーンの肉眼的又は分光学的確認により行うことができ
る。かかる確認として、疾患の組織学的変化又は他の肉眼的指標の検出、自己蛍
光の変化の検出、又はＰＤＴ若しくは他の薬剤の疾患組織への摂取の検出などが
あげられる。治療ゾーン３０の確認後、ＰＤＴ薬剤を確認された疾患組織に適用
する。この薬剤は、例えば、全身適用又はさらに好ましくは、内視鏡の遠位端に
備えたノズル又は他の手段を用いてスプレーにより適用することができる。その
後に、過剰な薬剤は、例えば、自然な全身クリアランス又は液体による洗浄によ
り、その部位から取り除かれる。
【００２５】 次に、治療ゾーン３０をスパンするために、透明な非協力的バルーン装置２０
を食道に挿入する。非協力的バルーン２０は、所望の予め規定された半径を確立
するために、予め規定された圧力まで気体又は液体で充填する。そして、バルー
ンの中心軸に沿って配置された、例えば光ファイバー圧縮機など、光源２２を用
いたバルーン２０の壁を通じて、可視光２４を治療部位に半径方向に均一に送達
する。
【００２６】 また、バルーン２０は、バルーンの表面で送達される光強度の均一性を改善す
るために、脂質内の希釈液など散乱媒体で充填することができる。さらに、バル
ーン２０は、バルーンの表面で送達される光強度の均一性をさらに改善するため
に、バルーンの表面で送達される光２４を散乱させる物質で構成すること、又は
これを含めることができる。かかる物質の例として、ラテックスなど自然に半透
明である物質；粒状の散乱物質を含むポリマー；又は粗い表面のポリマーがあげ
られる。
【００２７】 図２（а）に示された例において、光源２２の強度は、非協力的バルーン２０
の充填半径及びバルーンの表面での所望の光強度や光量に基づく予め規定された
持続時間に予め規定されたレベルで操作される。 この実施例の別の例が、図２（ｂ）に断面図の形で示されており、ここでは疾
患食道組織が拡大された非協力的バルーン４０を用いて治療される。この例では
、疾患組織の確認後に、ＰＤＴ薬剤が確認された疾患組織に適用される。その後
に、過剰な薬剤がその部位から取り除かれる。
【００２８】 次に、治療ゾーン３０をスパンするために、透明な非協力的バルーン装置４０
を食道に挿入する。非協力的バルーン４０は、食道を実質的に拡張又はわずかに
拡大するために、気体又は液体で充填され、食道表面の畳み込みを除去すること
により、照射のためにさらに均一な組織表面１２を提供する。充填圧を測定して
充填バルーンの半径を確立する。そして、バルーンの中心軸に沿って配置された
、例えば光ファイバー圧縮機など、光源２２を用いたバルーン２０の壁を通じて
、可視光２４を治療部位に半径方向に均一に送達する。
【００２９】 また、バルーン４０は、バルーンの表面で送達される光強度の均一性を改善す
るために、脂質内の希釈液など散乱媒体で充填することができる。さらに、バル
ーン４０は、バルーンの表面で送達される光強度の均一性をさらに改善するため
に、バルーンの表面で送達される光２４を散乱させる物質で構成すること、又は
これを含めることができる。かかる物質の例として、ラテックスなど自然に半透
明である物質；粒状の散乱物質を含むポリマー；又は粗い表面のポリマーがあげ
られる。
【００３０】 バルーンを充填するために用いられる圧力を測定し、これを用いて充填バルー
ンの操作上の半径を確立し、光源２２の強度は、非協力的バルーン２０の充填半
径及びバルーンの表面での所望の光強度や光量に基づく予め規定された持続時間
に予め規定されたレベルで操作される。この別の実施例では、食道組織の潜在的
な狭窄又は他の非特異的刺激を回避するために、食道を大きく拡大することなく
、治療される食道部分の畳み込みを最小限に抑えるために、十分な圧力が使用さ
れることが好ましい。 この実施例のさらに別の例が、図２（ｃ）に断面図の形で示されており、ここ
では疾患食道組織が協力的バルーン５０を用いて治療される。この例では、疾患
組織の確認後に、ＰＤＴ薬剤が確認された疾患組織に適用される。その後に、過
剰な薬剤がその部位から取り除かれる。
【００３１】 次に、治療ゾーン３０をスパンするために、透明な協力的バルーン装置５０を
食道に挿入する。協力的バルーン５０は、食道を実質的に拡張又はわずかに拡大
するために、気体又は液体で充填され、食道表面とバルーンとの間の不均一な接
触を除去することにより、照射のためにさらに均一な組織表面を提供する。充填
圧を測定して充填バルーンの半径に近づける。そして、バルーンの中心軸に沿っ
て配置された、例えば光ファイバー圧縮機など、光源２２を用いたバルーン５０
の壁を通じて、可視光２４を治療部位に半径方向に均一に送達する。
【００３２】 また、バルーン５０は、バルーンの表面で送達される光強度の均一性を改善す
るために、脂質内の希釈液など散乱媒体で充填することができる。さらに、バル
ーン５０は、バルーンの表面で送達される光強度の均一性をさらに改善するため
に、バルーンの表面で送達される光２４を散乱させる物質で構成すること、又は
これを含めることができる。かかる物質の例として、ラテックスなど自然に半透
明である物質；粒状の散乱物質を含むポリマー；又は粗い表面のポリマーがあげ
られる。
【００３３】 バルーンを充填するために用いられる圧力を測定し、これを用いて充填バルー
ンの操作上の半径を確立する。このため、この例では、光源２２の強度は、所望
の光強度及びバルーンの表面での光量を送達するために、充填された協力的バル
ーン５０の操作上の半径に基づき選択されるレベルで操作される。この別の実施
例では、（食道組織の潜在的な狭窄又は他の非特異的刺激を回避するために）食
道を大きく拡大することなく、治療される食道部分の畳み込みを最小限に抑える
ために、十分な圧力が使用されることが好ましい。
【００３４】 循環系の血管における疾患（動脈又は静脈プラークなど）の治療について、図
３（а）及び図３（ｂ）では本発明の別の好ましい実施例が示されている。 図３（а）の特殊な例では、光感作薬剤が非経口的又は静脈内注射で適用され
る。薬剤は血管壁６０の疾患組織に蓄積して治療ゾーン６２を形成する。この薬
剤は所望の治療ゾーンに存在する疾患物質中の優先的な濃度に基づき選択される
。短い蓄積期間後、疾患物質と関連した薬剤を活性化するために疾患部位に光６
４が適用される。この適用は光ファイバーカテーテル６６又は光送達の空間的調
節のための集束、視準、又は拡散ターミナルを有する同様の手段を用いて行うこ
とができる。光ファイバーカテーテル６６は光６４を治療ゾーン６２に直接送達
することができ、光は局所的に適用できる。基礎の健常組織への光透過を最小限
に抑えるには、約数ミリメートル以下の浅い透過深度を得るために、スペクトル
範囲４００〜６００ｎｍの可視光を用いることが好ましい。かかる光の使用によ
り、同時に基礎組織の有害な光感作の可能性を最小限に抑えながら、表在性疾患
組織における薬剤活性化の有効性が得られる。
【００３５】 または、図３（ｂ）に示されているように、治療ゾーン６２における疾患物質
に、薬剤の局在的な直接適用を介して、光感作薬剤投与を行うことができる。薬
剤投与は、治療ゾーン６２に直接又はその近くに、流れ７０又は他のフローとし
て少量の薬剤を送達するために用いられる光ファイバーカテーテル６６に付着さ
れ、その端の近くで終わる毛細管など薬剤送達装置６８を介して容易に行うこと
ができる。または、この送達装置６８は光ファイバーカテーテル６６から分離す
ることができ、これにより光送達光ファイバー６６及び薬剤送達装置６８のそれ
ぞれの終端の独立した位置を促進する。いずれかの実施例では、治療ゾーン６２
における疾患物質への少量の光感作薬剤の送達が行われ、短い蓄積期間後に、疾
患物質と関連した薬剤を活性化するために、疾患部位に光６２を適用する。
【００３６】 これらの例では、光感作薬剤としてローズベンゲルを用いることが好ましい。
ローズベンゲルは、表在性疾患物質の活性化に十分であり、実質的に基礎の健常
組織の活性化の可能性を回避する５００ｎｍと６００ｎｍとの間の光を用いて最
適に活性化される。さらに、この薬剤は高強度の光活性化と適合性であり、これ
によりＩＩ型ＰＤＴ薬剤など他の薬剤で必要とされる治療時間を実質的に削減す
るために用いることができる。 この説明は例示を目的として提供されたものにすぎず、以下の請求の範囲に規定
されている本願の発明の限定を意図したものではない。 新しく請求され、特許証により保護されることが望ましいものが、添付の請求
の範囲に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 （а）はＰＤＴを用いたバレット食道の治療のための通常の方法を示す食道の
断面図であり、（ｂ）は（а）の方法の治療ゾーンを示す図である。
【図２】 （а）は疾患食道組織の治療のための本発明の実施例の実例を示す図であり、
（ｂ）は（а）の実施例の別の補足的な実例を示す図であり、（ｃ）は（а）の
実施例の別の補足的な実例を示す図である。
【図３】 （а）は循環系の血管における疾患の治療のための別の実施例の実例を示す図
であり、（ｂ）はＰＤＴ薬剤が疾患組織に直接適用される（а）の実施例の別の
実例を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7105 Ａ６１Ｋ 31/711 ４Ｃ０８６ 31/711 39/395 ４Ｃ２０６ 38/00 45/00 39/395 Ａ６１Ｐ 35/00 45/00 41/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｂ 17/36 ３５０ 41/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ジョーン スモリク アメリカ合衆国 テネシー州 37774 ロ ウドン タナシコート 119 (72)発明者 エリック エー ウォクター アメリカ合衆国 テネシー州 37830 オ ークリッジ ベイパスドライブ 138 (72)発明者 ウォルター フィッシャー アメリカ合衆国 テネシー州 37931 ノ ックスビレ カールヴァレンタインロード 8514 Ｆターム(参考） 4C026 AA01 BB08 FF17 4C060 MM24 4C066 AA01 AA07 CC04 LL30 4C084 AA01 AA17 MA65 NA13 NA15 ZB262 ZC802 4C085 AA13 AA40 4C086 AA01 EA16 MA03 MA05 MA65 NA13 NA14 NA15 ZB26 4C206 AA03 FA44 MA02 MA05 MA85 NA13 NA14 NA15 ZB26

Claims (67)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 疾患組織の局所治療のための方法であって、 ＰＤＴ薬剤を疾患組織に適用して治療ゾーンを形成するステップと、 過剰な薬剤を取り除くステップと、 前記治療ゾーンに光を適用して前記組織と関係した薬剤を活性化し、前記光が
    前記治療ゾーン外の前記薬剤の活性化を最小限に抑えながら前記治療ゾーンを貫
    通するステップとを含むことを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 前記光が、周囲組織へのさらなる貫通を最小限に抑えながら
    前記治療ゾーンを貫通する波長であることを特徴とする請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 前記波長が約４００〜６００ｎｍであることを特徴とする請
    求項２の方法。
  4. 【請求項４】 前記光が単一光子励起により前記薬剤を活性化することを特
    徴とする請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 前記光が２光子励起により前記薬剤を活性化することを特徴
    とする請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 前記ＰＤＴ薬剤を適用するステップ、過剰な薬剤を取り除く
    ステップ及び光を適用するステップが１回またはそれ以上反復されることを特徴
    とする請求項１の方法。
  7. 【請求項７】 前記ＰＤＴ薬剤を適用する前に前記疾患組織を診断するステ
    ップをさらに含むことを特徴とする請求項１の方法。
  8. 【請求項８】 前記診断するステップが、前記疾患組織の自己蛍光を用いる
    ことを含むことを特徴とする請求項７の方法。
  9. 【請求項９】 前記診断するステップが、指標薬剤の選択的摂取を検出する
    ことを含むことを特徴とする請求項７の方法。
  10. 【請求項１０】 前記指標薬剤が、蛍光染料及びＰＤＴ薬剤からなる群より
    選択されることを特徴とする請求項９の方法。
  11. 【請求項１１】 前記診断するステップのほぼ直後に前記ＰＤＴ薬剤を適用
    するステップ、過剰な薬剤を取り除くステップ及び光を適用するステップが行わ
    れ、前期診断及び治療の方法が単一の処置で行われることを特徴とする請求項７
    の方法。
  12. 【請求項１２】 前記診断するステップとＰＤＴ薬剤を適用するステップと
    の間に遅延があることを特徴とする請求項７の方法。
  13. 【請求項１３】 前記ＰＤＴ薬剤がローズベンガルであることを特徴とする
    請求項１の方法。
  14. 【請求項１４】 前記光が約５００〜６００ｎｍの波長であることを特徴と
    する請求項１の方法。
  15. 【請求項１５】 １種類又はそれ以上の前記ＰＤＴ薬剤が前記疾患組織に適
    用されることを特徴とする請求項１の方法。
  16. 【請求項１６】 前記ＰＤＴが標的成分を含むことを特徴とする請求項１の
    方法。
  17. 【請求項１７】 前記標的成分が、ＤＮА、ＲＮА、アミノ酸、抗体、タン
    パク質、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体又は複合薬剤、脂質受容体又は複
    合薬剤、タンパク質受容体又は複合受容体、キレート化剤、及び被包化賦形剤か
    らなる群より選択されることを特徴とする請求項１６の方法。
  18. 【請求項１８】 前記ＰＤＴ薬剤が直接前記疾患組織に適用されることを特
    徴とする請求項１の方法。
  19. 【請求項１９】 前記ＰＤＴ薬剤が全身適用されることを特徴とする請求項
    １の方法。
  20. 【請求項２０】 前記過剰な薬剤が自然な全身クリアランスにより取り除か
    れることを特徴とする請求項１の方法。
  21. 【請求項２１】 前記過剰な薬剤が前記組織を液体で洗い流すことにより取
    り除かれることを特徴とする請求項１の方法。
  22. 【請求項２２】 前記治療ゾーンに熱を加えて前記薬剤の活性化を増大させ
    るステップをさらに含むことを特徴とする請求項１の方法。
  23. 【請求項２３】 前記光がバルーンカテーテル装置を介して適用されること
    を特徴とする請求項１の方法。
  24. 【請求項２４】 前記バルーンカテーテル装置が非協力的であることを特徴
    とする請求項２３の方法。
  25. 【請求項２５】 前記非協力的なバルーンカテーテル装置が、実質的に前記
    治療ゾーンを拡張するように拡大されることを特徴とする請求項２４の方法。
  26. 【請求項２６】 前記バルーンカテーテルが協力的であることを特徴とする
    請求項２３の方法。
  27. 【請求項２７】 前記バルーンカテーテルが散乱媒体で充填されることを特
    徴とする請求項２３の方法。
  28. 【請求項２８】 前記バルーンカテーテルが光を散乱させる物質を含むこと
    を特徴とする請求項２３の方法。
  29. 【請求項２９】 前記光が直接照射により適用されることを特徴とする請求
    項１の方法。
  30. 【請求項３０】 前記光が、光ファイバー束、中空コア光学導波管、液体充
    填導波管、光放出ダイオード、マイクロレーザー、単色レーザー、連続レーザー
    、ランプ、連続波レーザー、及びパルスレーザーからなる群より選択される光源
    により適用されることを特徴とする請求項１の方法。
  31. 【請求項３１】 循環系の血管における疾患の治療のための方法であって、 ＰＤＴ薬剤を前記血管における疾患組織に適用して治療ゾーンを形成するステ
    ップと、 前記治療ゾーンに光を適用して前記組織と関係した薬剤を活性化し、前記光が
    前記治療ゾーン外の前記薬剤の活性化を最小限に抑えながら前記治療ゾーンを貫
    通するステップとを含むことを特徴とする方法。
  32. 【請求項３２】 前記ＰＤＴ薬剤が非経口的に適用されることを特徴とする
    請求項３１の方法。
  33. 【請求項３３】 前記ＰＤＴ薬剤が静脈内注射を介して適用されることを特
    徴とする請求項３１の方法。
  34. 【請求項３４】 前記光がファイバーカテーテルにより適用されることを特
    徴とする請求項３１の方法。
  35. 【請求項３５】 前記光が約４００〜６００ｎｍの波長であることを特徴と
    する請求項３１の方法。
  36. 【請求項３６】 前記ＰＤＴ薬剤が疾患組織に直接適用されることを特徴と
    する請求項３１の方法。
  37. 【請求項３７】 前記薬剤が毛細管を通じて適用されることを特徴とする請
    求項３１の方法。
  38. 【請求項３８】 前記ＰＤＴ薬剤がローズベンガルであることを特徴とする
    請求項３１の方法。
  39. 【請求項３９】 前記光が約５００〜６００ｎｍの波長であることを特徴と
    する請求項３１の方法。
  40. 【請求項４０】 疾患組織の局所治療のための装置であって、 治療ゾーンを形成するために前記疾患組織に適用するためのＰＤＴ薬剤と、 過剰な薬剤を取り除くための手段と、 前記治療ゾーンにおける前記ＰＤＴ薬剤を活性化する光であって、該光が前記
    疾患組織外の前記薬剤の活性化を最小限に抑えながら前記疾患組織を貫通するこ
    とができる光源とを含むことを特徴とする装置。
  41. 【請求項４１】 前記光が、周囲組織へのさらなる貫通を最小限に抑えなが
    ら前記治療ゾーンを貫通する波長であることを特徴とする請求項４０の装置。
  42. 【請求項４２】 前記波長が約４００〜６００ｎｍであることを特徴とする
    請求項４１の装置。
  43. 【請求項４３】 前記光が単一光子励起により前記薬剤を活性化することを
    特徴とする請求項４０の装置。
  44. 【請求項４４】 前記光が２光子励起により前記薬剤を活性化することを特
    徴とする請求項４０の装置。
  45. 【請求項４５】 前記疾患組織を診断する指標薬剤であって、該指標薬剤の
    選択的摂取を検出することにより診断する指標薬剤をさらに含むことを特徴とす
    る請求項４０の装置。
  46. 【請求項４６】 前記指標薬剤が、蛍光染料及びＰＤＴ薬剤からなる群より
    選択されることを特徴とする請求項４５の装置。
  47. 【請求項４７】 前記ＰＤＴ薬剤がローゼベンゲルであることを特徴とする
    請求項４０の装置。
  48. 【請求項４８】 前記光が約５００〜６００ｎｍの波長であることを特徴と
    する請求項４７の装置。
  49. 【請求項４９】 前記疾患組織に適用される１種類又はそれ以上のＰＤＴ薬
    剤をさらに含むことを特徴とする請求項４０の装置。
  50. 【請求項５０】 前記ＰＤＴ薬剤が標的成分を含むことを特徴とする請求項
    ４０の装置。
  51. 【請求項５１】 前記標的成分が、ＤＮА、ＲＮА、アミノ酸、抗体、タン
    パク質、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体又は複合薬剤、脂質受容体又は複
    合薬剤、タンパク質受容体又は複合受容体、キレート化剤、及び被包化賦形剤か
    らなる群より選択されることを特徴とする請求項５０の装置。
  52. 【請求項５２】 前記ＰＤＴ薬剤が直接前記疾患組織に適用されることを特
    徴とする請求項４０の装置。
  53. 【請求項５３】 前記ＰＤＴ薬剤が全身適用されることを特徴とする請求項
    ４０の装置。
  54. 【請求項５４】 前記治療ゾーンに加えて前記薬剤の活性化を増大させる熱
    をさらに含むことを特徴とする請求項４０の装置。
  55. 【請求項５５】 前記熱がバルーンカテーテル装置における過熱液体により
    加えられることを特徴とする請求項５４の装置。
  56. 【請求項５６】 前記熱が透明加熱パッドにより加えられることを特徴とす
    る請求項５４の装置。
  57. 【請求項５７】 前記光がバルーンカテーテル装置を介して適用されること
    を特徴とする請求項４０の装置。
  58. 【請求項５８】 前記バルーンカテーテル装置が非協力的であることを特徴
    とする請求項５７の装置。
  59. 【請求項５９】 前記非協力的バルーンカテーテル装置が実質的に前記治療
    ゾーンに拡張するように拡大されることを特徴とする請求項５８の装置。
  60. 【請求項６０】 前記バルーンカテーテルが協力的であることを特徴とする
    請求項５７の装置。
  61. 【請求項６１】 前記バルーンカテーテルが散乱媒体で充填されることを特
    徴とする請求項５７の装置。
  62. 【請求項６２】 前記バルーンカテーテルが光を散乱させる物質を含むこと
    を特徴とする請求項５７の装置。
  63. 【請求項６３】 前記光が直接照射により適用されることを特徴とする請求
    項４０の装置。
  64. 【請求項６４】 前記光が、光ファイバー束、中空コア光学導波管、液体充
    填導波管、光放出ダイオード、マイクロレーザー、単色レーザー、連続レーザー
    、ランプ、連続波レーザー、及びパルスレーザーからなる群より選択される光源
    により適用されることを特徴とする請求項４０の装置。
  65. 【請求項６５】 前記ＰＤＴ薬剤が少なくとも１種類のＰＤＴ薬剤であるこ
    とを特徴とする請求項１の方法。
  66. 【請求項６６】 前記ＰＤＴが少なくとも１種類のＰＤＴ薬剤であることを
    特徴とする請求項３１の方法。
  67. 【請求項６７】 前記ＰＤＴが少なくとも１種類のＰＤＴ薬剤であることを
    特徴とする請求項４０の装置。
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