JP2002521321A - 放射線性粘膜炎及び化学剤性粘膜炎の予防及び治療のための医薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、放射線治療又は複合放射線化学治療により誘発される放射線治療に伴う粘膜炎及び化学治療に伴う粘膜炎を予防及び治療するために特に用いられる、粘膜に付着させることを目的とした医薬組成物であって、室温では液体であり、そして粘膜の温度ではゲル化し、そのゲル化状態のために粘膜に付着することができる媒体と混合された有効量の抗フリーラジカル活性を有する化合物を含有する前記医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、特に放射線性粘膜炎（ｒａｄｉｏｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）及び、抗ガ
ン多化学剤治療により誘発される粘膜炎を予防及び治療するための医薬組成物に
関する。

【０００２】 世界保険機構（ＷＨＯ）により（１９９４年度）、その構成国において１９８
７年から１９９２年までに集められたデータから、世界規模での男女のガン発生
数の概算が計算された（世界保険機構による世界保険統計年報、１９８７−１９
９２，Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ＷＨＯ）。男性では、最も発生
率の高い部位は前立腺であり（３２％）、女性では、最も発生率の高いものは乳
ガン（３２％）である。男性では、頭部と頸部のガン、並びに口腔咽頭部のガン
の発生率は６％近くであり、そして結腸直腸ガンの発生率は１２％である。女性
では、頭頸部のガン、及び口腔咽頭部のガンの発生率は５％であり、結腸直腸ガ
ンの発生率は１３％であり、一方子宮ガンの発生率は８％である。これらの数字
から明らかに即座に示される通り、細胞分裂抑制治療、特に細胞増殖抑制多化学
剤治療及び放射線治療の副作用に関する問題が提起される。

【０００３】 ガン治療では、発生部位に応じて、第一の治療として、又は手術及び化学治療
の補助治療として、中度又は高度エネルギーの放射線治療がしばしば行われる。
放射線治療は、特に、特定の部位、すなわち頭頸部、脳、口腔咽頭部、食道及び
胃、大腸及び直腸、子宮を治療するために広く用いられている。

【０００４】 １９９４年に、国立ガン研究所（ＮＣＩ）により、米国住民における前記部位
のガンの新規症例の発生数が推定された。 頭頸部、脳 ： １７，５００新規症例 口腔咽頭部 ： ２９，６００新規症例 喉頭 ： １２，５００新規症例 食道及び胃 ： ３５，０００新規症例 結腸及び直腸：１５０，０００新規症例 子宮 ： ４６，０００新規症例

【０００５】 コンピュータ断層トモグラフィーの進歩により、照射野の決定、照射動態、並
びに放射線照射速度が常に改良されてきた。従って、頭頸部のガンでは、切除手
術から放射線治療での期間が６週間を超えるべきではないこと、そして放射線治
療のいかなる中断も、激しい悪影響が起きた時でも、その効率に不利であること
が現在知られている。更に、ある種の腫瘍では、より多数の腫瘍細胞に、それら
が分裂相にある時により効率的に到達させるために、放射線治療の強化（線量の
増加）が必要である。これは、高分割放射線治療である。同じ考えの下で、治療
効果の増加を常に追及することにより、代りの放射線化学治療の評価、及び非常
に小さな焦点への照射を可能にするプロトン治療が導入されている。

【０００６】 放射線治療に基づく食道ガン又は喉頭ガンへの照射は、イオン化性の放射線に
よる粘膜への攻撃を介して、痛みを伴うえん下障害の発生を誘導し、これは、激
しい機能性の不便の原因となる（体重の実質的な減少を引き起し得る）。同様に
、腹部のアデノパシー又は腫瘍への照射は胃レベルでの合併症を誘導する。最も
頻繁な発現症状は、悪心及び嘔吐である。しかし、初期の上皮障害及び、特に痛
みを伴う潰瘍形成が発生することがあり、これらは、しばしば非常に重症であり
、放射線治療サイクルが終了した後も持続することがある。

【０００７】 しかし、頸顔面の放射線治療における頬の合併症が最も典型的である。この治
療の開始は、いくらかの強さの粘膜反応である口腔咽頭の粘膜炎症を徴候とする
。この炎症は、太陽の強力な紫外線照射への長期の露出（非常に暑い夏季又は熱
帯の国々）により誘発される重度のやけどに続く非常に重症な皮膚の紅斑に似て
いる。放射線性粘膜炎、特に口腔咽頭部の放射線性粘膜炎の特異性は、その粘膜
の特異性とその虚弱な性質とに結びついている。厚い被膜性の組織である外皮と
は異なり、粘膜（頬、歯肉、胃、腸、子宮、膣及び肛門直腸のもの）は、ケラチ
ンを欠損し、且つ水分及び血管が豊富である細胞構造から成るので、非常に虚弱
である。この様な組織では、高エネルギー放射線により誘導される分子震動によ
り、細胞機構の非常に急速な破壊が引き起こされる。これが、粘膜破壊の始まり
である。皮膚組織とは異なり、これらの粘膜は、この様な種類の攻撃に耐性では
なく、そして各照射サイクル中に受けとるエネルギーにより引き起こされる損傷
に対して有効である生理学的な保護系（例えば、親脂・親水性、再生速度など）
を保持していない。

【０００８】 口腔咽頭部の粘膜炎による最も有害な結果は、機能性の不便であり、この認識
は患者毎に非常に多様であり、この不便は、臨床症状の強さには関連しない。従
って放射線性粘膜炎症は、特に紅斑の後に浮腫、次に粘膜の侵食が続く場合、非
常に機能喪失的であり、強烈な痛みに加えて、食物摂取を著しく妨害することが
ある。

【０００９】 更に、標的塊に存在する唾液線への照射は、口内の乾燥を引き起こし、これは
しばしば強烈であり、長く持続し、又は永久的でさえある。非常に不愉快にも感
じ得る唾液分泌減退又は口内乾燥（唾液欠損）の不便に加えて、複数のカリエス
もまた急速に発生し得る。この段階で、歯障害における主な危険性は、歯の欠失
の他に、骨放射線壊死の体質を有する照射された骨（これは本質的に下顎骨であ
る）上の歯の抜歯が必要であることである。従って、照射後の口内乾燥の合併症
は、真菌症、繰り返される細菌感染、複数のカリエス、及び骨放射線壊死であり
、これらは、特に上気道消化管の放射線治療の際中に頻繁に起こる。

【００１０】 粘膜炎は、いくつかの補助要因（例えば、併用する化学治療（５−ＦＵ、シス
プラチン）、ニコチン依存、アルコール中毒、歯頬部の不衛生など）によって悪
化し得るので、放射線性粘膜炎の発症によって誘導される危険性は、非常に重大
となり得る。従って、これらのことを理由として、イオン化性である放射線照射
によって引き起こされる紅斑性粘膜反応の効果的な予防方法が探索されている。

【００１１】 放射線性粘膜炎症の予防又は治療のための現在の治療方法は最適ではないので
、本発明者はこの問題に関心があった。実際、それらは、鎮痛薬（例えばアスピ
リン）、抗真菌剤（例えばアンフォテリシンＢ、ミコナゾール）、接触性麻酔薬
（例えばキシロカイン）、及び口内洗浄剤（クロロヘキシジン及びヘキサミジン
を基にしたもの）の計画的に繰り返される同時投与から本質的に成る。

【００１２】 この様なことから、室温では液体であるが、その温度が粘膜の温度に達した場
合に、ゲル化状態へ転換されることにより、粘膜へ付着することが可能であり、
且つ抗フリーラジカル活性を有する物質を含有し、一方放射線治療の各線量によ
って放射されるエネルギーを妨害しない組成物を開発することが考えられる。頭
頸部のガンを放射線治療した後に、頬咽頭の粘膜炎症の発生を抑制するために開
発されたが、この様な特異的に適合する医薬製剤を、例えば結腸、直腸及び肛門
などのガンの治療において放射線治療及び／又は化学治療あるいは複合的放射線
化学治療により、あるいは、これらの治療が付随的に腔粘膜に及んだ場合に誘発
される他の種類の粘膜炎症にも適用することができる。

【００１３】 本発明の対象は、特に放射線性粘膜炎（ｒａｄｉｏｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）及び
化学剤性粘膜炎（ｃｈｅｍｏｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）を予防及び治療することを目
的とした医薬組成物であって、有効量の抗フリーラジカル活性を有する化合物を
含んで成り、そして室温では液体であり、粘膜の温度ではゲル化し、そしてゲル
化状態のために粘膜に付着することができる媒体との混合物の形態の前記医薬組
成物である。

【００１４】 抗フリーラジカル活性を有する化合物を、特に下記の中から選択し得る： １−天然起源のフラボノイド、例えば： ｉ）フラボノール又はフラボノールオール、例えば： − ルトシド：ルチン（クエルセチン３−０−ルチノシド）、クエルシトリン
（クエルセチン３−０−ラムノシド）、イソクエルシトリン（クエルセチン３−
０−グルコシド）、 − ジオスミン（ジオスメチン７β−ルチノシド）、アストラガリン（ケンフ
ェロール３−０−グルコシド）、ケンフェロール３−０−ルチノシド、ミリシト
リン（ミリセチン３−０−ラムノシド）、 − ロビニン（ケンフェロール３−０−ロビノシド７−ラムノシド）、 − ケンフェリトリン（ケンフェロール３，７−０−ジラムノシド）、 − ノビレチン、 − タンゲレチン、

【００１５】 ii）フラボン、例えば： − ロイホリン（アピゲニン７−０−ネオヘスペリドシド）、ルテオリン７−
０−グルコシド、 − スクテラリン（スクテラレイン５−０−グルコシド）、 − ペクトリナリン（ペクトリナリゲニン７−０−ルトシド）、 − ガルテオリン（ルテオリン５−０−グルコシド）、 − アカシイン（アカセチン７−０−ラムノグルコシド）、 iii ）フラバノン、例えば： − リキリチン（リキリチン４’−０−グルコシド）、ナリンギン（ナリンゲ
ニン７−０−ネオヘスペリドシド）、ヘスペリジン（ヘスペレチン７−０−ルチ
ノシド）、 − エリオジクチン（エリオジクチオール７−０−ラムノシド）

【００１６】 ２−天然起源のイソフラボノイド、例えば： − フォルモノネチン７−０−グルコシド（オノニン）、アフロモシン７−０
−グルコシド（ウィスチン）、 − ゲニステイン（ゲニステイン７−０−グルコシド）、ダイヅジン、グリシ
チン、 − ゲニステイン６−０−マロニルグルコシド、ダイヅゼイン６−０−マロニ
ルグルコシド、ゲニステイン６−０−アセチルグルコシド、 − イリジン（イリゲニン７−０−グルコシド）、 − イリソロン、 − テクトリヂン（テクトリゲニン７−０−グルコシド）又はシェカニン、

【００１７】 ３−トコフェロール； ４−ポリフェノール及びポリフェノール含有植物抽出物、例えばプロシアニドリ
ック（ｐｒｏｃｙａｎｉｄｏｌｉｃ）オリゴマー、並びにＳｔ．Ｊｏｈｎ麦汁、 Ｋａｌｌａｎｃｈｏｅ ｐｉｎｎａｔａ 、ローマカミツレ、マツ樹皮、茶、Ｃｅ ｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ 、カラマツ及びエーデルワイスの抽出物、 ５−ビタミン：例えば、ビタミンＡ、カロテノイド、α−リポ酸、 ６−植物油の活性分画、例えばα−ルパリン、ヒエロガリン、 ７−ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン。

【００１８】 室温では液体であり、そして粘膜の温度ではゲル化する媒体は、特に、下記の
ものの混合物の水性分散液又は水溶液から成り得る： ａ）０．０５〜５重量％（好ましくは０．１〜３重量％）の、粘性を付与する
薬剤； ｂ）１〜２０重量％（好ましくは５〜２０重量％）の、温度に応じて粘性を改
変させる薬剤。

【００１９】 ｉ）粘性を付与する薬剤は、特に下記の化合物から選択され得る： − コロイド又はヒドロコロイド（多糖物質及び類縁物質）： ・ガラクトマンナン及びその誘導体：グアールゴム、カロブゴム、タラゴム、
及び類似物 ・スターチ及びその誘導体 ・アラビアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、及び類似物 ・ペクチン及びその誘導体、及び類似物 ・アルギン酸塩：アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム
／カルシウム、及び類似物 ・カラゲーナン及びその誘導体、及び類似物 ・セルロース及びその誘導体：カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ＣＭＣカルシウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、及び類似物 ・高分子量デキストラン ・キサン及びその誘導体、及び類似物 ・ヒアルロン酸及びその誘導体、キチン及びキトサン及びそれらの誘導体、及
び類似物

【００２０】 − アクリル酸及びメタクリル酸及びその誘導体のポリマー：ポリメタクリレ
ート、カルボフィリックカルボキシビニルポリマー、（カルボポール、カルボマ
ー）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、 − ポリビニル誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルピロリドン及び
ビニルアセテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール
、 − 高分子量ポリエチレングリコール、 − ポリアクリルアミド及びその誘導体、 − マレイン酸のポリマー、例えば：ポリビニルエーテル／マレイン酸のコポ
リマー、ポリビニルエーテル／マレイン酸コポリマー錯体のナトリウム／カルシ
ウム塩、 − ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、 − 無機誘導体：シリカ及びシリケート及びシリコーン誘導体及び類似物

【００２１】 ii）温度に応じて粘性を改変させる薬剤の例として、下記のものがある： ・ポロキサマー（例えばポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、及び類似
物）及びポロキサミン、 ・親脂性溶媒中に可溶性であるジビニルベンゼンソルビトール型の化合物（ジ
ソルベン）。

【００２２】 室温（２０℃）での粘性が２００×１０^-3Pa.s未満であり、そして３５〜３７
℃での粘性が２０００×１０^-3Pa.s超である組成物が好ましい。粘性を、ＬＶ型
Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計及びＬＶ４ローターを用いて、回転速度０．５rpm
、１５秒後の読み取りにて決定する。

【００２３】 例として、１．７％濃度の粘性を付与する薬剤ヒドロキシメチルプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣ）、それと共に５％のルチン及び１４％のポロキサマー
４０７を含有する本発明の溶液は、温度増加に対して下記の動態を示す。 温度（℃） 粘度（１０^-3Pa.s） ２５ ３１４ ３０ １４３３ ３５ ３０２７

【００２４】 従って２５℃では、当溶液は液体であり（３００×１０^-3Pa.sの位の粘度）、
そして３０℃、次に３５℃にすることによってゲル化が達成される（２５℃から
３５℃までで粘度が１０倍になる）。 当水性組成物は、好ましくは、粘膜での値に匹敵するpH値を有する（一般にpH
７〜８）。

【００２５】 更に本発明の対象は、水と混合することによって、室温で液体であり、そして
保護する粘膜と接触させた時にゲルを形成する溶液を形成させることを目的とし
た固形の組成物である。胃粘膜及び／又は腸粘膜のためには、固形、例えば粉末
又は顆粒であってもよく、あるいは、液体媒体に添加すると液体組成物を形成す
る顆粒（例えば、使用する直前に調製される経口投与用のシロップ、懸濁液又は
溶液のための粉末）であってもよい。更に、当組成物は、使用直前に水中に溶解
される裸の錠剤又は顆粒剤の形であってもよい。

【００２６】 本発明の組成物は、抗フリーラジカル活性を有する化合物と組み合わせて、他
の活性成分を含有してもよい。これらは、特に下記の医薬治療薬群に属する： − 鎮痛薬及び鎮痙薬（パラセタモル、アスピリン、コデイン、モルフィン、
アトロピン、ロペラミド、フロログルシノール、及び類似物）、麻酔薬（キシロ
カイン、リドカイン）及び殺菌剤（クロロヘキシジン、ヘキサミジン）、 − コルチコイド類（プレドニゾロン、トリアムシノロン、及び類似物）又は
オキシカム（例えばピロキシカム、及び類似物）に属する抗炎症剤、 − 抗潰瘍剤（抗ヒスタミンＨ₂ 、プロスタグランジン及びその誘導体、プロ
トンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、パントプラゾール、ランゾプラゾー
ル）、

【００２７】 − 制酸剤及び胃腸包帯剤（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）（リン酸アルミニウム、水
酸化アルミニウム及びマグネシウム、クレー（ジオスメクチテ（ｄｉｏｓｍｅｃ
ｔｉｔｅｓ）、アクタプルギテ（ａｃｔａｐｕｌｇｉｔｅｓ）、及び類似物）、 − 胃食道逆流及び消化力のための薬物（アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナト
リウム、メトクロプラミド、及び類似物）、 − 制吐剤（ベンズアミド、抗ヒスタミンＨ₁ 、セトロン、及び類似物）、 − 下痢止め（ロペラミド、及び類似物）、 − 消化標的を有する抗真菌剤、（アンフォテリシンＢ、ナイスタチン、チオ
コナゾール、イトラコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、及び類似物）
、 − 消化機能障害のための（例えばシサプライド）及び腸内輸送のための薬物
、

【００２８】 −腸用抗菌剤（アミノグリコシド、ニトロイミダゾール、ポリミキシン、及び
類似物）及び抗ウイルス剤（例えばアシクロビル）、 − 鎮静作用及び／又は瘢痕形成作用が認められた産物、例えばビオチン、ポ
リフェノール、グリシルリジン酸、チモール、オイカリプトール、及び類似物、
並びにグリシルレチン酸、パンテノール、アラントイン及びそれらの誘導体が豊
富である植物抽出物、 − ビタミン：ビタミンＢ（Ｂ₁ ，Ｂ₆ ，Ｂ₁₂）、ニコチンアミド、ビオチン
、パントテン酸、 − 唾液分泌不全を直す、及び唾液分泌を調製する産物：ピロカルピン、アネ
トールトリチオン、 − 照射により障害を受けた組織の修復に寄与し得るペプチド及び酵素：エラ
スチン、コラーゲン、グルタチオン、カタラーゼ、エンドヌクレアーゼ。

【００２９】 以下の実施例により本発明を説明する。 Ｉ：頬粘膜のための組成物 限定することなく、本発明の説明のために、以下の調製品を例として提供し得
る。 ％ 例 １ ２ ３ ４ 水溶性ルトシド 2-10 2-10 2-10 2-10 塩酸ピロカルピン --- 1-5 --- 1-5 ポロキサマー４０７ 14.0 5-20 5-20 5-20 ＨＰＭＣ 1-3 1-3 1-3 1-3 香料 0.1-0.5 0.1-0.5 0.1-0.5 0.1-0.5 α−トコフェロール --- --- 0.01-0.05 0.01-0.05 緩衝液（pH7.8)qs 100 100 100 100

【００３０】 これらの組成物は、温度依存的な粘度可逆性を有する溶液であり、すなわち室
温（２０〜２５℃）では流体であり、身体内腔の温度（３５〜３７℃）では粘性
を示す。従って、５〜２０％のポロキサマー４０７及び１〜３％のＨＰＭＣポリ
マー（これは６〜２３％のゲル化剤である）を含有する組成物の室温（２５℃）
での粘度は、（供給系により）容易に駆動されるために十分に低く（１５０〜３
００×１０^-3Pa.s）、そして当組成物は、（例えば温度が３０〜３５℃に増加し
た場合、その粘度が２０００〜２１０００×１０^-3Pa.sになることによって）保
護対象の粘膜上で効果的なゲル化が可能となる。

【００３１】 II．消化粘膜のための組成物 １）ゲル化可能な液体組成物 非限定的な例として、下記のものがある。 ％ 例 ５ ６ ７ ８ ルトシド 2-10 1-5 0-5 0-5 アンホテリシンＢ --- 1-2.5 --- --- ミコナゾール --- --- 1-5 --- アラントイン 0-1 0-1 0-1 --- ビオチン 0-0.050 0-0.050 0-0.050 0-0.050 デクスパンテノール 0-1 0-1 0-1 0-1 St John 麦汁 --- --- --- 0-5 （水性抽出） Kallanchoe --- --- --- 0-5 （水性抽出） ＨＰＭＣ 1-3 1-3 1-3 1-3 （Methocel E4M） ポロキサマー４０７ 6-20 6-20 6-20 6-20 （Lutrol F127) 甘味料／香料 qs qs qs qs 保存剤 qs qs qs qs 水 qs 100 100 100 100

【００３２】 ２）水中に分散するための顆粒 胃腸管の温度で、この組成物は、その粘膜絨毛に付着するゲルを形成する。 （mg） 例 ９ 10 11 12 ジオスミン 500 500 500 500 Centella asiaticaの抽出物 --- 20-50 --- --- ヒドロキシプロピルメチル 150 150 150 150 セルロース（HPMC） キサンゴム 250 250 250 250 炭酸カルシウム 1000 1000 500 --- Aldioxa^* --- --- 900 --- Alcloxa^** --- --- 100 --- ポロキサマー４０７ 1500 1500 1500 1500 水酸化アルミニウム --- --- --- 400 水酸化マグネシウム --- --- --- 400 香料 qs qs qs qs キシリトール 1000 1000 1000 1000 ^* ジヒドロキシアルミニウムアラントイン ^** クロロヒドロキシアルミニウムアラントイン （容量１００〜２００mlの水中に分散するための１袋分）

【００３３】 例１３：水中に分散するための顆粒（即座に使用するための製剤） 胃腸管の温度で、この組成物は、その粘膜絨毛に付着するゲルを形成する。使
用時に水１００mlに分散するための１袋分における成分をmgで示す。 ＯＰＣ^* 200-500 α−リポ酸 0-20 ポリビドン 200 β−シクロデキストリン 1000-3000 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 100 ポロキサマー４０７ 1000 香料／甘味料 qs ^* プロシアニドリック（ｐｒｏｃｙａｎｉｄｏｌｉｃ）オリゴマー（ブドウ の種子及びパイン樹皮の抽出物）

【００３４】 III：直腸粘膜のための組成物 即座に使用でき、熱によりゲル化する粘性溶液の２つの例を以下に示す。 例 18（％） 19（％） ルトシド 2-10 1-5 デキスパンテノール --- 1-5 ブチルヒドロキシトルエン --- 1-10 α−トコフェロール --- 0.01-0.05 （ＨＰＭＣ）Methocel E 4M 1-3 1-3 ポロキサマー４０７ 5-20 5-20 純水 qs 100 100

【００３５】 IV：膣粘膜のための組成物 当粘膜の温度でゲル化する溶液の３つの非限定的な例を以下に示す。 例 20（％） 21（％） 22（％） ルトシド 0.5-10 0.5-10 0.5-10 硝酸ブトコナゾール 1-5 --- --- 硝酸エコナゾール --- 1-3 --- チオコナゾール --- --- 2-5 ポロキサマー４０７ 6-20 6-20 6-20 Methocel E 4M 1-2 1-2 1-2 純水 qs 100 100 100

【手続補正書】

【提出日】平成１３年５月８日（２００１．５．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｘ Ａ６１Ｐ 39/06 Ａ６１Ｐ 39/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ニュイアン，タム フランス国，エス−94701 メゾン アル フォール，アブニュ デュ プロフェスー ル カディオ，19，ラボラトワール エル ラフォン (72)発明者 レイデール，ジョエル フランス国，エフ−94701 メゾン アル フォール，アブニュ デュ プロフェスー ル カディオ，19，ラボラトワール エル ラフォン Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA11 BB21 BB22 BB23 BB29 BB30 CC16 CC17 EE23G EE25G EE32 FF17 4C084 AA17 MA05 MA16 MA27 NA14 ZA662 ZA672 ZA812 4C086 AA01 AA02 BA08 BA09 EA11 MA02 MA03 MA05 MA17 MA27 MA56 MA57 MA60 NA14 ZA66 ZA67 ZA81 4C088 AB03 AB26 AB45 AC05 AC06 BA08 CA03 MA05 MA07 MA16 MA27 MA56 MA57 MA60 NA14 ZA66 ZA67 ZA81

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 放射線治療及び複合放射線化学治療により誘発される放射線
   性粘膜炎（ｒａｄｉｏｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）及び化学剤性粘膜炎（ｃｈｅｍｏｍ
   ｕｃｏｓｉｔｉｓ）を予防及び治療するために特に用いられる、粘膜に付着させ
   ることを目的とした医薬組成物であって、室温では液体であり、そして粘膜の温
   度ではゲル化し、そのゲル化状態のために粘膜に付着することができる媒体との
   混合物の形態であり、有効量の抗フリーラジカル活性を有する化合物を含有する
   前記医薬組成物。
2. 【請求項２】 前記媒体が水性媒体であり、そして粘度を付与する薬剤０．
   ０５〜５重量％（好ましくは０．１〜３重量％）と、温度に応じてその粘度を改
   変させる薬剤１〜２０重量％（好ましくは５〜２０重量％）との混合物を含有す
   る、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 温度に応じて粘度を改変させる薬剤が、ポロキサマー、ポロ
   キサミン、及びジビニルベンゼンソルビトール化合物の中から選択される、請求
   項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記の抗フリーラジカル化合物が、フラボノイド、イソフラ
   ボノイド、トコフェロール、ポリフェノール及びポリフェノールを含有する植物
   抽出物、ビタミン（特にビタミンＢ類）、並びに植物油の活性分画の中から選択
   される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記フラボノイドが、ルトシド（ｒｕｔｏｓｉｄｅ）、ジオ
   スミン（ｄｉｏｓｍｉｎ）、クエルシトリン、タンゲレチン（ｔａｎｇｅｒｅｔ
   ｉｎ）及びヘスペリジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ）の中から選択される、請求項
   ４に記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記イソフラボノイドがゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ
   ）、ダイヅジン（ｄａｉｄｚｉｎ）又はグリシチン（ｇｌｙｃｉｔｉｎ）である
   、請求項４に記載の組成物。
7. 【請求項７】 水と混合することによって、請求項１〜６のいずれかに記載
   の組成物が形成される固形の組成物。
8. 【請求項８】 室温では液体であり、そして粘膜の温度ではゲル化し、その
   ゲルの粘度のために粘膜に付着することができる媒体との混合物の形態で、抗フ
   リーラジカル活性を有する化合物を、放射線性粘膜炎及び化学剤性粘膜炎を予防
   及び治療するための医薬組成物を製造するために使用すること。
9. 【請求項９】 放射線治療及び複合放射線化学治療により誘発される放射線
   性粘膜炎及び化学剤性粘膜炎を予防及び治療するための方法であって、請求項１
   に記載の組成物を投与することを含んで成る前記方法。
10. 【請求項１０】 歯肉及び口腔咽頭における放射線性粘膜炎を予防及び治療
    するための請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 肛門直腸における放射線性粘膜炎を予防及び治療するため
    の請求項９に記載の方法。
12. 【請求項１２】 膣における放射線性粘膜炎を予防及び治療するための請求
    項９に記載の方法。